PRODUKTRESUMÉ

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Docetaxel Hospira 10 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 10 mg docetaxel.

20 mg/2 ml injektionsflaska

En injektionsflaska 2 ml innehåller 20 mg docetaxel.

80 mg/8 ml injektionsflaska

En injektionsflaska 8 ml innehåller 80 mg docetaxel.

160 mg/16 ml injektionsflaska

En injektionsflaska 16 ml innehåller 160 mg docetaxel.

Hjälpämne med känd effekt:

20 mg/2 ml injektionsflaska

Varje injektionsflaska med 2 ml koncentrat innehåller 0,46 ml vattenfri etanol (363 mg).

80 mg/8 ml injektionsflaska

Varje injektionsflaska med 8 ml koncentrat innehåller 1,84 ml vattenfri etanol (1452 mg).

160 mg/16 ml injektionsflaska

Varje injektionsflaska med 16 ml koncentrat innehåller 3,68 ml vattenfri etanol (2904 mg).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Koncentratet är en klar, färglös till ljust gul lösning.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Bröstcancer

• operabel nodpositiv bröstcancer.

• operabel nodnegativ bröstcancer

För patienter med operabel nodnegativ bröstcancer, ska adjuvant behandling begränsas till de patienter som enl. internationellt etablerade kriterier bedöms som lämpliga att erhålla kemoterapi för primär behandling av tidig bröstcancer (se avsnitt 5.1).

• Docetaxel Hospira i kombination med doxorubicin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer som tidigare inte behandlats med cytostatika för denna sjukdom.

• Docetaxel Hospira monoterapi är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer efter svikt på cytostatikabehandling. Tidigare kemoterapi bör ha inkluderat ett antracyklin eller ett alkylerande medel.

• Docetaxel Hospira i kombination med trastuzumab är indicerat för behandling av patienter med metastaserad bröstcancer vilkas tumörer överuttrycker HER2 och som inte tidigare fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom.

• Docetaxel Hospira i kombination med capecitabin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer efter svikt på kemoterapi. Tidigare terapi bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat.

Icke-småcellig lungcancer

• Docetaxel Hospira är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer, efter behandlingssvikt på tidigare kemoterapi.

• Docetaxel Hospira i kombination med cisplatin är indicerat för behandling av patienter med icke resektabel, lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer som tidigare ej behandlats med kemoterapi för denna sjukdom.

Prostatacancer

Docetaxel Hospira i kombination med prednison eller prednisolon är indicerat för behandling av patienter med hormonrefraktär metastaserande prostatacancer.

Magsäckscancer av adenocarcinomtyp

Docetaxel Hospira i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för behandling av patienter med metastaserande adenocarcinom i ventrikeln, inklusive adenocarcinom i den gastroesofagala övergången, vilken inte behandlats med kemoterapi för metastaserande sjukdom tidigare.

Huvud- och halscancer

Docetaxel Hospira i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för induktionsbehandling av patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen.

4.2 Dosering och administreringssätt

Docetaxel Hospira är endast avsett för intravenöst bruk.

Användningen av docetaxel bör begränsas till enheter specialiserade på behandling med cytostatika och bör endast administreras under överinseende av legitimerad läkare med särskild erfarenhet av kemoterapi mot cancer (se avsnitt 6.6).

Rekommenderad dosering:

För bröstcancer, icke-småcellig lung-, magsäcks-, samt huvud- och halscancer kan premedicinering i form av en peroral kortikosteroid, såsom dexametason 16 mg per dag (t ex 8 mg två gånger dagligen) i 3 dagar med början en dag före administrering av docetaxel användas om ej kontraindicerat (se avsnitt 4.4). G-CSF kan ges profylaktiskt för att minska risken för hematologiska toxiciteter.

För prostatacancer, är den rekommenderade premedicineringen, vid samtidig administrering av prednison eller prednisolon, 8 mg peroralt dexametason 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusionen av docetaxel (se avsnitt 4.4).

Docetaxel ges som infusion under en timme var tredje vecka.

Bröstcancer

För adjuvant behandling av operabel nodpositiv och nodnegativ bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m²administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m² och cyklofosfamid 500 mg/m²var tredje vecka i 6 cykler (se även Dosjustering under behandling).

För behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel vid monoterapi 100 mg/m². I första linjens behandling ges 75 mg/m²docetaxel i kombination med doxorubicin (50 mg/m² ).

I kombination med trastuzumab är den rekommenderade dosen av docetaxel 100 mg/m²var tredje vecka, med trastuzumab som administreras varje vecka. I en pivotal studie gavs den första infusionen av docetaxel dagen efter den första dosen av trastuzumab. De följande doserna av docetaxel gavs omedelbart efter slutförd infusion av trastuzumab, om den förgående dosen av trastuzumab tolererades väl. För dosering och administrering av trastuzumab, se produktresumén.

I kombination med capecitabin är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m² var tredje vecka, kombinerat med capecitabin i dosen 1250 mg/m²två gånger dagligen (inom 30 minuter efter måltid) i två veckor följt av en veckas viloperiod. För beräkning av capecitabin-dos baserad på kroppsyta, se produktresumé för capecitabin.

Icke-småcellig lungcancer

För patienter som tidigare ej fått kemoterapi och behandlas mot icke-småcellig lungcancer är den rekommenderade doseringen 75 mg/m² docetaxel omedelbart följt av 75 mg/m² cisplatin under 30­­­–60 minuter. Vid behandling efter svikt på tidigare platinabaserad kemoterapi är den rekommenderade dosen 75 mg/m² som monoterapi.

Prostatacancer

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m²docetaxel. Administrering av 5 mg prednison eller prednisolon peroralt två gånger dagligen sker fortlöpande (se avsnitt 5.1).

Magsäckscancer av adenocarcinomtyp

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m²docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt av cisplatin 75 mg/m², som en 1–3-timmars infusion (båda endast dag 1) följt av 5-fluorouracil 750 mg/m²dagligen givet som en 24-timmars kontinuerlig infusion under 5 dagar som startar efter cisplatin infusionen. Behandlingen upprepas var tredje vecka. Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering före cisplatin infusion. G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet (se även Dosjustering under behandling).

Huvud- och halscancer

Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering (före och efter administrering av cisplatin). G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet. Antibiotika gavs profylaktiskt till alla patienter i docetaxel-armen i TAX 323 och TAX 324 studierna.

• Induktionskemoterapi följt av radioterapi (TAX 323)

För induktionsbehandling av patienter med inoperabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen, är den rekommenderade dosen 75 mg/m²docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt av cisplatin 75 mg/m², som en en-timmes infusion dag ett, följt av 5-fluorouracil 750 mg/m² per dag givet som en kontinuerlig infusion under 5 dagar. Denna behandlingsregim administreras var 3:e vecka i 4 cykler. Efter kemoterapi bör patienterna behandlas med radioterapi.

• Induktionskemoterapi följt av kemoradioterapi (TAX 324)

Vid induktionsbehandling av lokalt avancerad (icke resektabel, låg sannolikhet för kirurgisk bot och i organsparande syfte) skivepitelcancer i huvud-halsregionen (SCCHN), rekommenderas dosen 75 mg/m²docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt av cisplatin 100 mg/m², som en 30-minuters till 3-timmarsinfusion dag ett, följt av 5-fluorouracil 1000 mg/m²/dag givet som en kontinuerlig infusion från dag 1 till 4. Denna behandlingsregim administreras var 3:e vecka i 3 cykler. Efter kemoterapi bör patienterna behandlas med kemoradioterapi.

För dosjusteringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.

Dosjustering under behandling:

Allmänt

Docetaxel skall ges när antalet neutrofiler är ≥1 500 celler/mm³. Reducerad dos skall ges till patienter som får febril neutropeni, neutrofilantal <500 celler/mm3 i mer än en vecka, svåra eller kumulativa hudreaktioner eller svår perifer neutropati under docetaxelbehandling. Dosen skall då reduceras från 100 mg/m²till 75 mg/m² och/eller från 75 till 60 mg/m². Om patienten fortsätter att visa dessa reaktioner vid 60 mg/m²skall behandlingen avbrytas.

Adjuvant behandling för bröstcancer

I en pivotal studie på patienter som behandlades adjuvant för bröstcancer rekommenderades G-CSF profylaktiskt (t e x dag 4 till 11) för alla påföljande cykler om patienten haft komplicerad neutropeni (förlängd neutropeni, febril neutropeni eller infektion). Om reaktionen kvarstod rekommenderades fortsatt G-CSF och en dosreduktion av docetaxel gjordes till 60 mg/m².

I klinisk praktik kan dock neutropeni förekomma tidigare. Alltså bör G-CSF vid neutropen risk för patienten och vid gällande rekommendationer övervägas. För patienter med stomatit grad 3 eller 4, bör en dosreduktion av docetaxel göras till 60 mg/m².

I kombination med cisplatin

För patienter som initialt får dosen 75 mg/m² docetaxel i kombination med cisplatin och som efter föregående behandling uppvisat trombocytnadir <25 000 celler/mm³eller hos patienter som får febril neutropeni eller hos patienter med allvarliga icke-hematologiska biverkningar skall docetaxeldosen i påföljande cykler reduceras till 65 mg/m². För dosjustering för cisplatin se produktresumé för cisplatin.

I kombination med capecitabin

För dosjustering av capecitabin, se produktresumé för capecitabin.

• När patienten första gången utvecklar grad 2 toxicitet som består när det är dags för nästa docetaxel-/capecitabinbehandling, ska behandlingen skjutas upp tills biverkningarna har avtagit till grad 0-1, fortsätt sedan med 100 % av den ursprungliga dosen.

• När patienten andra gången utvecklar grad 2 toxicitet eller första gången utvecklar grad 3 toxicitet vid något tillfälle under behandlingscykeln, skall behandlingen skjutas upp tills biverkningarna har avtagit till grad 0-1, återuppta sedan behandlingen med docetaxel i dosen 55 mg/m².

Vid påföljande utveckling av toxicitet eller utveckling av grad 4 toxicitet skall docetaxel-doseringen avbrytas.

För dosändringar av trastuzumab, se produktresumé för trastuzumab.

I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

Om en episod av febril neutropeni, långdragen neutropeni eller neutropen infektion inträffar trots G-CSF behandling, bör docetaxeldosen reduceras från 75 till 60 mg/m². Vid upprepade episoder av komplicerad neutropeni, bör docetaxeldosen reduceras från 60 till 45 mg/m². Vid trombocytopeni av grad 4 bör docetaxeldosen reduceras från 75 till 60 mg/m². Patienter bör inte behandlas igen med upprepade cykler av docetaxel förrän neutrofiler återhämtat sig till en nivå > 1 500 celler/mm³och trombocyter återhämtat sig till en nivå > 100 000 celler/mm³. Avsluta behandlingen om dessa toxiciteter blir långvariga. (Se avsnitt 4.4).

Rekommenderad dosjustering för toxicitet hos patienter som behandlas med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (5-FU):

Toxicitet	Dosjustering
Diarré grad 3	Första episoden: reducera 5-FU med 20 %. Andra episoden: reducera docetaxeldosen med 20 %.
Diarré grad 4	Första episoden: reducera docetaxel och 5-FU med 20 %. Andra episoden: avbryt behandlingen.
Stomatit/mukosit grad 3	Första episoden: reducera 5-FU med 20 %. Andra episoden: avsluta endast 5-FU, vid alla upprepade cykler. Tredje episoden: reducera docetaxeldosen med 20 %.
Stomatit/mukosit grad 4	Första episoden: avsluta endast 5-FU, vid alla upprepade cykler. Andra episoden: reducera docetaxeldosen med 20 %.

För dosändringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.

I den pivotala studien på patienter som fick en induktionsbehandling med docetaxel för inoperabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen och som fick komplicerad neutropeni (förlängd neutropeni, febril neutropeni eller infektion), rekommenderades G-CSF som profylaktisk behandling (t ex dag 6-15) i alla påföljande cykler.

Särskilda patientgrupper:

Patienter med nedsatt leverfunktion: Baserat på farmakokinetiska data med docetaxel 100 mg/m² som monoterapi, är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m² till patienter med både förhöjda transaminaser (ALAT och/eller ASAT) mer än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen (ULN) och alkaliska fosfataser (ALP) högre än 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen (se avsnitt 4.4 och 5.2). Till patienter med serumbilirubin högre än övre normalvärdesgränsen och/eller ALAT och ASAT-värden på mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser högre än 6 gånger den övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger.

I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil vid behandling av adenocarcinom i ventrikeln exkluderade den pivotala kliniska prövningen patienter med ALAT och/eller ASAT >1,5 gånger övre normalvärdesgränsen i association med alkaliska fosfataser > 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen, och bilirubin > 1 gånger övre normalvärdesgränsen. För dessa patienter rekommenderas ingen dosreduktion och docetaxel skall endast användas på strikt indikation. Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som behandlats med docetaxel i kombination, vid de övriga indikationerna.

Barn och ungdomar:Erfarenhet från barn är begränsad.

Äldre: Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys föreligger inga särskilda rekommendationer för behandling av äldre.

I kombination med capecitabin rekommenderas en reduktion av startdosen av capecitabin till 75 % av beräknad fulldos hos patienter som är 60 år eller äldre (se produktresumé för capecitabin).

4.3 Kontraindikationer

Docetaxel kontraindiceras till patienter:

• Med känd överkänslighet mot docetaxel eller något hjälpämne.

• Med ett neutrofilantal <1 500 celler/mm³ innan behandlingens början.

• Har grav leverinsufficiens då ingen dokumentation finns tillgänglig (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Kontraindikationer för andra läkemedel ska beaktas då dessa läkemedel kombineras med docetaxel.

4.4 Varningar och försiktighet

För bröstcancer och icke-småcellig lungcancer kan premedicinering i form av en peroral kortikosteroid såsom dexametason 16 mg per dag (t.ex. 8 mg två gånger dagligen) i 3 dagar med början en dag före administrering av docetaxel, om ej kontraindicerat, minska incidensen och svårighetsgraden av vätskeretention liksom svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. För prostatacancer är premedicineringen dexametason 8 mg peroralt 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusion med docetaxel (se avsnitt 4.2).

Hematologi

Neutropeni är den vanligast förekommande biverkan av docetaxel. Nadir för neutrofiler inträffar efter en mediantid på 7 dagar, men detta intervall kan vara kortare hos patienter som tidigare fått tung behandling. Täta kontroller av fullständigt blodstatus bör göras på alla patienter som behandlas med docetaxel. Ny behandlingskur skall ges när antalet neutrofiler återgått till en nivå ≥ 1 500 celler/mm³(se avsnitt 4.2).

Hos patienter med uttalad neutropeni (< 500 celler/mm³under 7 dagar eller mer) under docetaxelbehandling rekommenderas att dosen reduceras under påföljande cykler eller att lämpliga symptomatiska åtgärder vidtas (se avsnitt 4.2).

Hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (TCF) och docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid (TAC), har febril neutropeni och neutropen infektion inträffat mer sällan då patienterna fått profylaktisk G-CSF. Patienter som behandlas med TCF och TAC (mot bröstcancer) bör erhålla profylaktisk G-CSF för att minska risken för komplicerad neutropeni (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Patienter som får TCF och TAC bör övervakas noga, (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Överkänslighetsreaktioner

Patienter bör övervakas noga avseende överkänslighetsreaktioner, särskilt under den första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioner kan inträffa inom några minuter efter att infusionen av docetaxel påbörjats. Därför bör utrustning för att behandla hypotoni och bronkospasm finnas tillgänglig. Milda överkänslighetsreaktioner såsom rodnad eller lokala hudreaktioner, kräver ej att behandlingen avbryts. Om däremot svåra reaktioner uppträder, såsom svår hypotoni, bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem, måste behandlingen med docetaxel avbrytas omedelbart och adekvat terapi inledas. Patienter som har utvecklat svåra överkänslighetsreaktioner bör ej på nytt få docetaxel.

Kutana reaktioner

Lokal hudrodnad på extremiteterna (handflata och fotsula) med ödem följt av avfjällning av huden har observerats. Svåra symptom, såsom hudutslag följt av avfjällning av huden, vilka lett till uppehåll eller avbrott av docetaxelbehandlingen har rapporterats (se avsnitt 4.2).

Vätskeretention

Patienter med svår vätskeretention såsom pleurautgjutning, perikardiell utgjutning och ascites bör övervakas noga.

_{Andningspåverkan}

AcuteRespiratoryDistressSyndrome(ARDS),interstitiellpneumoni/pneumonit,interstitiell lungsjukdom,lungfibrosochrespiratorisksviktharrapporteratsochkanassocierasmeddödligutgång. Fallmedstrålningspneumonitharrapporteratshospatientersomfåttsamtidigradioterapi.

Omnyaellerförvärradepulmonellasymtomutvecklas,börpatienterövervakasnoga,utredassnabbt ochbehandlaspålämpligtsätt.Docetaxelterapinrekommenderasattavbrytastillsdiagnosställts. Tidiganvändningavstödjandevårdåtgärderkanbidratillattförbättratillståndet.Nyttanmedatt återupptabehandlingmeddocetaxelmåstenogautvärderas.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Patienter som behandlas med docetaxel vid en dos av 100 mg/m² som monoterapi och som har transaminaser (ALAT och/eller ASAT) högre än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser på mer än 2,5 gånger den övre normalvärdesgränsen, löper högre risk att utveckla svåra biverkningar såsom toxiska dödsfall (toxic deaths) inkluderande sepsis och gastrointestinal blödning vilken kan vara livshotande, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatit och asteni. Därför är den rekommenderade dosen av docetaxel till patienter med förhöjda levervärden 75 mg/m² och leverfunktionstester bör göras innan behandlingen påbörjas och före varje cykel (se avsnitt 4.2).

Till patienter med serumbilirubin högre än normalvärdesgränsen och/eller ASAT/ALAT-värden på mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen som samtidigt har alkaliska fosfataser högre än 6 gånger övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger. I en pivotal klinisk prövning där cisplatin och 5-fluorouracil kombinerades för behandling av patienter med adenocarcinom i magsäcken, exkluderades patienter med ALAT och/eller ASAT >1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen i kombination med alkaliska fosfataser > 2,5 gånger den övre normalvärdesgränsen, och bilirubin > 1 gånger den övre normalvärdesgränsen. För dessa patienter, kan ingen dosreduktion rekommenderas och docetaxel bör endast användas om strikt indikation föreligger. Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som behandlats med docetaxel i kombination, vid de övriga indikationerna.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Inga data finns tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion som behandlats med docetaxel.

Docetaxel Hospira 10 mg/ml infusionsvätska innehåller PEG300 vilket kan öka risken för nefrotoxicitet hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Centrala nervsystemet

Utveckling av svår perifer neurotoxicitet kräver dosreduktion (se avsnitt 4.2).

Eftersom docetaxel innehåller etanol (182 mg/ml) bör effekter på det centrala nervsystemet och andra organ övervägas. Mängden alkohol i den här produkten kan förändra effekten av andra läkemedel.

Hjärttoxicitet

Hjärtsvikt har observerats hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med trastuzumab, speciellt efter antracyklininnehållande (doxorubicin eller epirubicin) kemoterapi. Den kan vara måttlig till allvarlig och har varit förenad med dödsfall (se avsnitt 4.8).

Alla patienter som bedöms lämpliga för behandling med docetaxel i kombination med trastuzumab ska genomgå initial hjärtundersökning. Hjärtfunktionen bör kontrolleras ytterligare under behandling (t ex var tredje månad) för att underlätta identifieringen av patienter som utvecklar hjärtsvikt. För mer ingående information, se produktresumé för trastuzumab.

Ögonpåverkan

Cystiskt makulaödem (CMO) har rapporterats hos patienter som behandlats med docetaxel. Patienter med nedsatt syn ska snarast genomgå en noggrann oftamologisk undersökning. I fall där CMO diagnosticeras ska behandlingen med docetaxel avslutas och lämplig behandling sättas in (se avsnitt 4.8).

Övrigt

Preventivmedel skall användas av både män och kvinnor (se avsnitt 4.6).

Undvik samtidig behandling med potenta CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin och vorikonazol) (se avsnitt 4.5).

Ytterligare försiktighetsåtgärder vid adjuvant behandling av bröstcancer

Komplicerad neutropeni

För patienter som får komplicerad neutropeni (långvarig neutropeni, febril neutropeni eller infektion) bör profylaktisk G-CSF och dosreduktion övervägas (se avsnitt 4.2).

Gastrointestinala reaktioner

Symtom såsom tidig buksmärta och ömhet, feber, diarré med eller utan neutropeni kan vara tidiga tecken på allvarlig gastrointestinal toxicitet och bör utvärderas samt behandlas snarast.

Kronisk hjärtinsufficiens

Patienter bör undersökas för symtom av kronisk hjärtinsufficiens under behandling och uppföljningsperiod. HospatienterbehandlademedTAC-regimförlymfkörtelpositivbröstcancerhar riskenförkroniskhjärtinsufficiens(CHF)varithögreunderdetförstaåretefterbehandling(seavsnitt 4.8och5.1).

Leukemi

Hos de patienter som behandlas med docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid (TAC) krävs hematologisk uppföljning pga risk för förskjuten myelodysplasi eller myeloisk leukemi.

Patienter med 4+ noder

Eftersomfördelensomobserveradeshospatientermed4+noderintevarstatistisktsignifikantvad gällersjukdomsfriöverlevnad(DFS)ochtotalöverlevnad(OS)ärdet positiva förhållandet mellan nytta och risk för TAC hos patienter med 4+ noder inte fullt demonstrerat vid den finala analysen (se avsnitt 5.1).

Äldre

Tillgängliga data är begränsade avseende patienter äldre än 70 år och behandling med docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid.

Av de 333 patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka i en prostatacancerstudie, var 209 patienter 65 år eller äldre och 68 patienter äldre än 75 år. Incidensen av relaterade nagelförändringar var ≥10 % högre hos patienter ≥65 år jämfört med yngre patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka. Incidensen av relaterad feber, diarré, anorexi och perifert ödem var ≥ 10 % högre hos patienter som var 75 år eller äldre jämfört med patienter yngre än 65 år.

Av de 300 (221 patienter i fas III-delen och 79 patienter i fas II-delen av studien) patienter som behandlades med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil i magsäckscancerstudien var 74 patienter 65 år eller äldre och 4 patienter var 75 år eller äldre. Incidensen av allvarliga biverkningar var högre hos de äldre patienterna jämfört med yngre patienter. Incidensen av följande biverkningar (alla grader): letargi, stomatit, neutropena infektioner förekom med en frekvens ≥ 10 % högre hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter. Äldre patienter som behandlas med TCF bör övervakas noga.

Pediatrisk användning

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av docetaxel hos barn under 18 års ålder har inte fastställts.

Hjälpämnen

Injektionsflaska med 20 mg/2 ml

Detta läkemedel innehåller 23 vol% vattenfri etanol (alkohol), dvs 363 mg per injektionsflaska motsvarande 9 ml öl eller 4 ml vin per injektionsflaska.

Injektionsflaska med 80 mg/8 ml

Detta läkemedel innehåller 23 vol% vattenfri etanol (alkohol), dvs 1452 mg per injektionsflaska motsvarande 37 ml öl eller 15 ml vin per injektionsflaska.

Injektionsflaska med 160 mg/16 ml

Detta läkemedel innehåller 23 vol% vattenfri etanol (alkohol), dvs 2904 mg per injektionsflaska motsvarande 74 ml öl eller 31 ml vin per injektionsflaska.

Detta kan vara skadligt för personer som lider av alkoholism.

Alkoholinnehållet bör beaktas för gravida eller ammande kvinnor, barn och högriskgrupper såsom patienter med leversjukdom eller epilepsi.

Hänsyn bör tas till möjliga effekter på det centrala nervsystemet.

Mängden alkohol i detta läkemedel kan påverka effekten av andra läkemedel.

Mängden alkohol i detta läkemedel kan påverka patientens förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt 4.7).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

In vitro-studier har visat att metabolismen av docetaxel kan modifieras vid samtidig administrering av medel som inducerar, hämmar eller metaboliseras via (och som därmed kan hämma enzymet kompetitivt) cytokrom P450-3A, såsom ciklosporin, ketokonazol och erytromycin. Försiktighet skall därför iakttas vid samtidig behandling med docetaxel och dessa läkemedel, då det finns en potentiell risk för interaktion av betydelse.

Vid kombination med CYP3A4-hämmare, kan förekomsten av docetaxelrelaterade biverkningar öka, som en följd av minskad metabolism. Om samtidig användning av en potent CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin och vorikonazol) inte kan undvikas, är noggrann klinisk övervakning motiverad och en dosjustering av docetaxel kan vara lämpligt vid samtidig behandling med den potenta CYP3A4-hämmaren (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie med 7 patienter ledde samtidig administrering av docetaxel och den kraftiga CYP3A4-hämmaren ketokonazol till en signifikant minskning av docetaxels clearance med 49%.

Farmakokinetiken av docetaxel i närvaro av prednison har studerats hos patienter med metastaserande prostatacancer. Docetaxel metaboliseras av CYP3A4 och det är känt att prednison inducerar CYP3A4. Någon statistiskt signifikant effekt av prednison på docetaxels farmakokinetik har ej observerats.

Docetaxel är höggradigt proteinbundet (>95 % ). Eventuella interaktioner in vivo mellan docetaxel och andra samtidigt administrerade läkemedel har inte undersökts. Emellertid harinteraktioner in vitro med starkt proteinbundna substanser såsom erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfametoxazol och natriumvalproat, inte visat sig påverka proteinbindningen av docetaxel. Detta gäller även dexametason. Docetaxel påverkade inte bindningen av digitoxin.

Farmakokinetiken för docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid påverkades inte vid samtidig administrering. Begränsade data från en okontrollerad studie tydde på en interaktion mellan docetaxel och karboplatin. När karboplatin kombinerades med docetaxel ökade clearance av karboplatin till värden ca 50 % högre än vad som tidigare rapporterats vid karboplatin som monoterapi.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Ingen information finns beträffande användningen av docetaxel till gravida kvinnor. I in vivo-studier har docetaxel visats vara både embryotoxiskt och fetotoxiskt hos kanin och råtta samt reducera fertiliteten hos råtta (se avsnitt 5.3). Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan docetaxel orsaka fosterskada när det ges till gravida kvinnor. Docetaxel bör därför inte användas under graviditet, om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med docetaxel.

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel

Kvinnor i fertil ålder som får docetaxel bör avrådas från att bli gravida samt rådas att omedelbart informera behandlande läkare om detta skulle inträffa. En effektiv preventivmetod bör användas under och upp till 3 månader efter behandling.

Amning

Docetaxel är en lipofil substans men det är inte känt om docetaxel utsöndras i modersmjölk. På grund av den potentiella risken för biverkningar hos det diande barnet bör amning avbrytas så länge behandling med docetaxel pågår.

Fertilitet

Biverkningar på testiklar observerade i toxiticetsstudier som utfördes på gnagare tyder på att docetaxel kan försämra fertiliteten hos män.

Docetaxel kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med docetaxel avråds från att skaffa barn under och upp till 6 månader efter behandling och bör söka råd om att spara sperma innan behandling på grund av en möjlig irreversibel infertilitet vid docetaxelterapi.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller framföra fordon.

Mängden etanol i Docetaxel Hospira kan försämra patients förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt 4.4).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen för alla indikationer.

Rapporter om biverkningar som bedömts vara troligen eller möjligen relaterade till behandling med docetaxel har inhämtats hos:

• 1312 respektive 121 patienter som behandlats med 100 mg/m² respektive 75 mg/m² docetaxel som monoterapi.

• 258 patienter som fick docetaxel i kombination med doxorubicin.

• 406 patienter fick docetaxel i kombination med cisplatin.

• 92 patienter som fick docetaxel i kombination med trastuzumab.

• 255 patienter som fick docetaxel i kombination med capecitabin.

• 332 patienter som fick docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade biverkningar redovisas).

• 1276 patienter (744 och 532 i TAX 316 respektive GEICAM 9805) som fick docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade biverkningar är presenterade).

• 300 magsäckscancerpatienter (221 patienter i fas III-delen och 79 patienter i fas II-delen av studien) som fick docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade biverkningar är presenterade).

• 174 och 251 huvud- och halscancerpatienter som fick docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade biverkningar är presenterade).

Reaktionerna har beskrivits genom användande av NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3-4 = G3/4; grad 4 = G4) och COSTART- och MedDRA-termerna. Frekvenserna defineras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

De vanligaste rapporterade biverkningarna av docetaxel i monoterapi är: neutropeni (som var reversibel och icke kumulativ; mediantiden till nadirvärde var 7 dagar och mediandurationen av allvarlig neutropeni (< 500 celler/mm³) var 7 dagar), anemi, alopeci, illamående, kräkning, stomatit, diarré och asteni. Svårighetsgraden av biverkningar av docetaxel kan öka när docetaxel ges i kombination med andra cytostatiska medel.

Vid kombination med trastuzumab redovisas oönskade händelser (alla grader) som rapporterats i ≥10 %. En ökad incidens av allvarliga biverkningar (40 % jämfört med 31 %) och biverkningar grad 4 (34 % jämfört med 23 %) vid kombination med trastuzumab jämfört med docetaxel i monoterapi.

Vid kombination med capecitabin redovisas de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (≥ 5 %) som rapporterats i en fas III-studie på bröstcancer hos patienter som sviktat på antracyklinbehandling (se produktresumé för capecitabin).

Följande biverkningar observeras vanligen för docetaxel:

Immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner har vanligen uppträtt inom några minuter efter start av infusion med docetaxel. Reaktionerna var oftast milda till måttliga. De vanligast rapporterade biverkningarna var blodvallningar, utslag med eller utan klåda, tryck över bröstet, ryggsmärta, dyspné, feber eller frossa. Svåra reaktioner utgjordes av hypotoni och/eller bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem (se avsnitt 4.4).

Centrala och perifera nervsystemet:

Utveckling av svår perifer neurotoxicitet kräver dosreduktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Milda till måttliga neurosensoriska symptom karaktäriseras av parestesi, dysestesi eller smärta inklusive brännande känsla. Neuromotoriska symptom är i huvudsak karaktäriserade av svaghetskänsla.

Hud och subkutan vävnad:

Reversibla hudbiverkningar har observerats och bedömdes vanligen som milda till måttliga. Reaktionerna karaktäriseras av utslag med lokala utbrott främst på händer och fötter (inklusive allvarliga hand- och fotsyndrom), men också på armar, ansikte, bröstkorg och ofta med tillhörande klåda. Utslagen kom oftast inom en vecka efter docetaxelinfusionen. Mindre vanligt förekommande var svåra symptom såsom utslag följt av avfjällning, vilket i sällsynta fall har lett till uppehåll eller avbrott i docetaxelbehandlingen har rapporterats (se avsnitt 4.2 och 4.4). Kraftiga nagelförändringar karaktäriserade av hypo- eller hyperpigmentering och ibland smärta och onykolys.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Reaktioner på infusionsstället var i allmänhet milda och utgjordes av hyperpigmentering, inflammation, rodnad eller torrhet i huden, flebit eller extravasering samt svullnad av venen.

Vätskeretention i form av perifera ödem, samt mer sällsynt pleurautgjutning, perikardiell utgjutning, ascites och viktökning har rapporterats. Det perifera ödemet startar vanligen i de nedre extremiteterna och kan bli generaliserat med en viktökning på 3 kg eller mer. Vätskeretentionen är kumulativ med avseende på incidens och svårighetsgrad (se avsnitt 4.4).

Docetaxel 100 mg/m²monoterapi vid bröstcancer

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem	Mycket vanliga biverkningar 10 % av patienterna	Vanliga biverkningar 1 till < 10 % av patienterna	Mindre vanliga biverkningar 0,1 till < 1 % av patienterna
Infektioner och infestationer	Infektioner (G3/4: 5,7 %; inklusive sepsis och pneumoni, dödlig utgång hos 1,7 %)	Infektioner associerade med G4-neutropeni (G3/4: 4,6 %)
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni (G4: 76,4 %) Anemi (G3/4: 8,9 %) Febril neutropeni	Trombocytopeni (G4: 0,2 %)
Immunsystemet	Överkänslighet (G3/4: 5,3 %)
Metabolism och nutrition	Anorexi
Centrala och perifera nervsystemet	Perifer sensorisk neuropati (G3: 4,1 %) Perifer motorisk neuropati (G3/4: 4 %) Smakförändring (svår 0,07 %)
Hjärtat		Arytmi (G3/4: 0,7 %)	Hjärtsvikt (0,5 %)
Blodkärl		Hypotoni Hypertoni Blödning
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Dyspné (svår 2,7 %)
Magtarmkanalen	Stomatit (G3/4: 5,3 %) Diarré (G3/4: 4 %) Illamående (G3/4: 4 %) Kräkning (G3/4: 3 %)	Förstoppning (svår 0,2 %); Buksmärta (svår 1 %) Gastrointestinal blödning (svår 0,3 %)	Esofagit (svår 0,4 %)
Hud och subkutan vävnad	Alopeci Hudreaktioner (G3/4: 5,9 %) Nagelförändringar (svåra 2,6 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Myalgi (svår 1,4 %)	Artralgi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Väskeretention (svår 6,5 %) Asteni (svår 11,2 %); Smärta	Reaktion på infusionsstället Bröstsmärta utan hjärtpåverkan (svår 0,4 %)
Undersökningar		G3/4 bilirubinstegring (< 5 %) G3/4 stegring av alkaliska fosfataser (< 4 %) G3/4 ASAT-stegring (< 3 %) G3/4 ALAT-stegring (< 2 %)

Beskrivning av valda biverkningar för docetaxel 100 mg/mm²som monoterapi vid bröstcancer

Blodet och lymfsystemet:

Sällsynta: Blödningar associerade med G3/4 trombocytopeni.

Ingen känd frekvens: Leukopeni.

Centrala och perifera nervsystemet

Dokumentation avseende reversibilitet finns tillgänglig för 35,3 % av patienterna som utvecklat neurotoxicitet efter behandling med docetaxel monoterapi 100 mg/m². Biverkningarna var spontant reversibla inom 3 månader.

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta: ett fall av icke-reversibel alopeci i slutet av studien. 73 % av hudreaktionerna var reversibla inom 21 dagar.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Kumulativ mediandos till avbrott i behandlingen var mer än 1000 mg/m² och tiden till dess att vätskeretentionen gick tillbaka var i median 16,4 veckor (spridning 0 - 42 veckor). Debuten av måttlig till svår vätskeretention är fördröjd hos patienter med premedicinering (kumulativ mediandos 818,9 mg/m²) jämfört med patienter utan premedicinering (kumulativ mediandos 489,7 mg/m²).Vätskeretention har dock rapporterats under tidiga behandlingscykler hos några patienter.

Docetaxel 75 mg/m²monoterapi vid bröstcancer

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem	Mycket vanliga biverkningar 10 % av patienterna	Vanliga biverkningar 1 till < 10 % av patienterna
Infektioner och infestationer	Infektioner (G3/4: 5 %)
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni (G4: 54,2 %) Anemi (G3/4: 10,8 %); Trombocytopeni (G4: 1,7 %)	Febril neutropeni
Immunsystemet		Överkänslighet (ej svår)
Metabolism och nutrition	Anorexi
Centrala och perifera nervsystemet	Perifer sensorisk neuropati (G3/4: 0,8 %)	Perifer motorisk neuropati (G3/4: 2,5 %)
Hjärtat		Arytmi (ej svår)
Blodkärl		Hypotoni
Magtarmkanalen	Illamående (G3/4: 3,3%) Stomatit (G3/4: 1,7%) Kräkning (G3/4: 0,8%) Diarré (G3/4: 1,7 %)	Förstoppning
Hud och subkutan vävnad	Alopeci Hudreaktioner (G3/4: 0,8 %)	Nagelförändringar (svåra 0,8 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Myalgi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Asteni (svår 12,4 %) Väskeretention (svår 0,8 %) Smärta
Undersökningar		G3/4 bilirubinstegring (<2 %)

Docetaxel 75 mg/m² i kombination med doxorubicin vid bröstcancer:

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem	Mycket vanliga biverkningar 10 % av patienterna	Vanliga biverkningar 1 till < 10 % av patienterna	Mindre vanliga biverkningar 0,1 till < 1 % av patienterna
Infektioner och infestationer	Infektioner (G3/4: 7,8 %)
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni (G4: 91,7 %) Anemi (G3/4: 9,4 %) Febril neutropeni Trombocytopeni (G4: 0,8 %)
Immunsystemet		Överkänslighet (G3/4: 1,2 %)
Metabolism och nutrition		Anorexi
Centrala och perifera nervsystemet	Perifer sensorisk neuropati(G3: 0,4 %)	Perifer motorisk neuropati (G3/4: 0,4 %)
Hjärtat		Hjärtsvikt Arytmi (ej svår)
Blodkärl			Hypotoni
Magtarmkanalen	Illamående (G3/4: 5 %) Stomatit (G3/4: 7,8 %) Diarré (G3/4: 6,2 %) Kräkning (G3/4: 5 %) Förstoppning
Hud och subkutan vävnad	Alopeci Nagelförändringar (svåra 0,4 %) Hudreaktion (ej svår)
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Myalgi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Asteni (svår 8,1 %) Väskeretention (svår 1,2 %) Smärta	Reaktion på infusionsstället
Undersökningar		G3/4 bilirubin-stegring (< 2,5 %) G3/4 stegring av alkaliska fosfataser (< 2,5 %)	G3/4 ASAT-stegring (< 1 %); G3/4 ALAT-stegring (< 1 %)

Docetaxel 75 mg/m²i kombination med cisplatin vid bröstcancer:

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem	Mycket vanliga biverkningar 10 % av patienterna	Vanliga biverkningar 1 till < 10 % av patienterna	Mindre vanliga biverkningar 0,1 till < 1 % av patienterna
Infektioner och infestationer	Infektioner (G3/4: 5,7 %)
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni (G4: 51,5 %) Anemi (G3/4: 6,9 %) Trombocytopeni (G4: 0,5 %)	Febril neutropeni
Immunsystemet	Överkänslighet (G3/4: 2,5 %)
Metabolism och nutrition	Anorexi
Centrala och perifera nervsystemet	Perifer sensorisk neuropati(G3: 3,7 %) Perifer motorisk neuropati (G3/4: 2 %)
Hjärtat		Arytmi (G3/4: 0,7 %)	Hjärtsvikt
Blodkärl		Hypotoni (G3/4: 0,7 %)
Magtarmkanalen	Illamående (G3/4: 9,6 %) Kräkning (G3/4: 7,6 %) Diarré (G3/4: 6,4 %) Stomatit (G3/4: 2 %)	Förstoppning
Hud och subkutan vävnad	Alopeci Nagelförändringar (svåra 0,7 %) Hudreaktioner (G3/4: 0,2 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Myalgi (svår 0,5 %)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Asteni (svår 9,9 %); Väskeretention (svår 0,7 %) Pyrexi (G3/4: 1,2 %)	Reaktion på infusionsstället Smärta
Undersökningar		G3/4 bilirubin-stegring (2,1 %); G3/4 ALAT-stegring (1,3 %)	G3/4 ASAT-stegring (0,5 %); G3/4 stegring av alkaliska fosfataser (0,3 %)

Docetaxel 100 mg/m²i kombination med trastuzumab vid bröstcancer:

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem	Mycket vanliga biverkningar 10 % av patienterna	Vanliga biverkningar 1 till < 10 % av patienterna
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni (G3/4: 32 %) Febril neutropeni (omfattande neutropeni associerad med feber och behandling med antibiotika) eller neutropen sepsis
Metabolism och nutrition	Anorexi
Psykiska störningar	Sömnlöshet
Centrala och perifera nervsystemet	Parestesi Huvudvärk Smakförändringar Hypestesi
Ögon	Ökat tårflöde Konjunktivit
Hjärtat		Hjärtsvikt
Blodkärl	Lymfödem
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Epistaxis faryngolaryngeal smärta nasofaryngit dyspné hosta rinorré
Magtarmkanalen	Illamående Diarré Kräkning Förstoppning Stomatit Dyspepsi Buksmärta
Hud och subkutan vävnad	Alopeci Erytem Hudutslag Nagelförändringar
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Myalgi Artralgi Smärta i extremiteterna Skelettsmärta Ryggsmärta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Asteni Perifert ödem Pyrexi Trötthet Slemhinneinflammation Smärta Influensaliknande symtom Bröstsmärta Frossa	Letargi
Undersökningar	Viktökning

Beskrivning av valda biverkningar av docetaxel 100 mg/m²i kombination med trastuzumab vid bröstcancer

Blodet och lymfsystemet:

Mycket vanliga: Hematologisk toxicitet var ökad hos patienter som behandlades med trastuzumab och docetaxel jämfört med docetaxel i monoterapi (32 % neutropeni grad 3/4 mot 22 %, vid användning av NCI-CTC-kriterier). Notera att detta troligen är en underskattning då docetaxel i monoterapi vid en dos på 100 mg/m²resulterar i neutropeni hos 97 % av patienterna, 76 % av grad 4, baserat på nadir. Incidensen av febril neutropeni/neutropen sepsis var också ökad hos patienter behandlade med trastuzumab plus docetaxel (23 % mot 17 % för patienter behandlade med docetaxel i monoterapi).

Hjärtat:

Symtomatisk hjärtsvikt rapporterades hos 2,2 % av de patienter som behandlades med docetaxel plus trastuzumab jämfört med 0 % av de patienter som behandlades med docetaxel som monoterapi. I docetaxel plus trastuzumabarmen hade 64 % tidigare behandlats med antracyklin som adjuvant terapi jämfört med 55 % i armen med docetaxel som monoterapi.

Docetaxel 75 mg/m²i kombination med capecitabin vid bröstcancer:

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem	Mycket vanliga biverkningar 10 % av patienterna	Vanliga biverkningar 1 till < 10 % av patienterna
Infektioner och infestationer		Oral candidiasis (G3/4: <1 %)
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni (G3/4: 63 %); Anemi (G3/4: 10 %)	Trombocytopeni (G3/4: 3 %)
Metabolism och nutrition	Anorexi (G3/4: 1 %) Minskad aptit	Dehydrering (G3/4: 2 %)
Centrala och perifera nervsystemet	Smakförändringar (G3/4: <1 %) Parestesi (G3/4: <1 %)	Yrsel Huvudvärk (G3/4: <1 %) Perifer neuropati
Ögon	Ökat tårflöde
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Halsont (G3/4: 2 %)	Dyspné (G3/4: 1 %) Hosta (G3/4: <1 %) Epistaxis (G3/4: <1 %)
Magtarmkanalen	Stomatit (G3/4: 18 %) Diarré (G3/4: 14 %) Illamående (G3/4: 6 %) Kräkning (G3/4: 4 %) Förstoppning (G3/4: 1 %) Buksmärta (G3/4: 2 %) Dyspepsi	Övre buksmärta Torr mun
Hud och subkutan vävnad	Hand-fotsyndrom (G3/4: 24 %) Alopeci (G3/4: 6 %) Nagelförändringar (G3/4: 2 %)	Dermatit; Erytematösa utslag (G3/4: <1 %) Nagelfärgförändring Onykolys (G3/4: 1 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Myalgi (G3/4: 2 %) Artralgi (G3/4: 1 %)	Smärta i extremiteterna (G3/4: <1 %); Ryggsmärta (G3/4: 1 %)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Asteni (G3/4: 3 %) Pyrexi (G3/4: 1 %) Trötthet/svaghet (G3/4: 5 %) Perifert ödem (G3/4: 1 %)	Letargi Smärta
Undersökningar		Viktminskning G3/4 bilirubinstegring (9 %)

Docetaxel 75 mg/m²i kombination med prednison eller prednisolonvid bröstcancer:

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem	Mycket vanliga biverkningar 10 % av patienterna	Vanliga biverkningar 1 till < 10 % av patienterna
Infektioner och infestationer	Infektioner (G3/4: 3,3 %)
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni (G3/4: 32 %) Anemi (G3/4: 4,9 %)	Trombocytopeni; (G3/4: 0,6 %) Febril neutropeni
Immunsystemet		Överkänslighet (G3/4: 0,6 %)
Metabolism och nutrition	Anorexi (G3/4: 0,6 %)
Centrala och perifera nervsystemet	Perifer sensorisk neuropati (G3/4: 1,2 %); Smakförändringar (G3/4: 0 %)	Perifer motorisk neuropati (G3/4: 0 %)
Ögon		Ökat tårflöde (G3/4: 0,6 %)
Hjärtat		Minskning av vänster hjärtkammarfunktion (G3/4: 0,3 %)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Epistaxis (G3/4: 0 %) Dyspné (G3/4: 0,6 %) Hosta (G3/4: 0 %)
Magtarmkanalen	Illamående (G3/4: 2,4 %) Diarré (G3/4: 1,2 %) Stomatit/faryngit (G3/4: 0,9 %) Kräkning (G3/4: 1,2 %)
Hud och subkutan vävnad	Alopeci Nagelförändringar (ej svåra)	Exfoliativt utslag (G3/4: 0,3 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Artralgi (G3/4: 0,3 %) Myalgi (G3/4: 0,3 %)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Trötthet (G3/4: 3,9 %) Väskeretention (svår 0,6 %)

Docetaxel 75 mg/m² i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem	Mycket vanliga biverkningar 10 % av patienterna	Vanliga biverkningar 1 till < 10 % av patienterna	Mindre vanliga biverkningar 0,1 till < 1 % av patienterna
Infektioner och infestationer	Infektioner (G3/4: 3,2 %) Neutropen infektion. Inga fall av död till följd av sepsis
Blodet och lymfsystemet	Anemi (G3/4: 4,3 %) Neutropeni (G3/4: 65,5 %) Trombocytopeni (G3/4: 2,0 %) Febril neutropeni
Immunsystemet	Överkänslighet (G3/4: 1,1 %)
Metabolism och nutrition	Anorexi (G3/4: 2,2 %)
Centrala och perifera nervsystemet	Smakförändringar (G3/4: 0,7 %); Perifer sensorisk neuropati (G3/4: 0 %)	Perifer motorisk neuropati (G3/4: 0 %); Neurokortikal (G3/4: 0,3 %) Neurocerebellär (G3/4: 0,1 %)	Synkope (G3/4: 0 %)
Undersökningar	Ökning eller minskning av vikt (G3/4: 0,3 %)
Ögon		Rubbningar i tårflödet (G3/4: 0,1 %) Konjunktivit (G3/4: 0,3 %)
Hjärtat		Arytmi (G3/4: 0,1 %); Kronisk hjärtinsufficiens
Blodkärl	Vasodilatation (G3/4: 0,9 %)	Hypotoni (G3/4: 0 %)	Flebit (G3/4: 0 %) Lymfödem (G3/4: 0 %)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Hosta (G3/4: 0 %)
Magtarmkanalen	Illamående (G3/4: 5,1 %) Stomatit (G3/4: 7,1 %) Kräkning (G3/4: 4,3 %) Diarré (G3/4: 3,2 %) Förstoppning (G3/4: 0,4 %)	Buksmärta (G3/4: 0,5 %)	Kolit/enterit/perforation av tjocktarmen
Hud och subkutan vävnad	Alopeci Hudtoxicitet (G3/4: 0,7 %) Nagelförändringar (G3/4: 0,4 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Myalgi (G3/4: 0,8 %) Artralgi (G3/4: 0,4 %)
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Amenorré
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings­stället	Asteni (G3/4: 11 %) Pyrexi (G3/4: 1,2 %) Perifert ödem (G3/4: 0,4 %)

Centrala och perifera nervsystemet:

Perifera neurosensoriska biverkningar observerades vara pågående vid median uppföljningstid på 55 månader hos 9 patienter av 73 patienter med neurosensoriska biverkningar efter avslutad kemoterapi.

Hjärtat:

Kronisk hjärtsvikt (2,3 % vid 70 månaders median uppföljning) har också rapporterats. En patient i varje behandlingsarm dog på grund av hjärtsvikt.

I GEICAM 9805 studien, utvecklade 3 patienter (0,6%) i TAC-armen och 3 patienter (0,6%) i FAC-armen kronisk hjärtinsufficiens under uppföljningstiden. En patient i TAC-armen avled på grund av dilaterad kardiomyopati.

Hud och subkutan vävnad:

I studie TAX316 observerades alopeci vid uppföljning efter avslutad kemoterapi hos 687 av 744 TAC-patienter och hos 645 av 736 FAC-patienter.

I slutet av uppföljningsperioden (faktisk median uppföljningstid på 96 månader), observerades pågående alopeci hos 29 TAC-patienter (3,9%) och 16 FAC patienter (2,2%).

I GEICAM 9805 studien, rapporterades kvarstående alopeci i uppföljningsperioden (median

uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående för 49 patienter (9,2%) i TAC-armen och 35 patienter (6,7%) i FAC-armen. Alopeci relaterat till studieläkemedlet startade eller förvärrades under uppföljningsperioden på 42 patienter (7,9%) i TAC-armen och 30 patienter (5,8%) i FAC-armen.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Amenorré observerades vara pågående vid median uppföljningstid på 55 månader hos 133 patienter av 233 patienter med amenorré efter avslutad kemoterapi.

I GEICAM 9805 studien, rapporterades kvarstående amenorré under uppföljningstiden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående för 18 patienter (3,4%) i TAC-armen och 5 patienter (1,0%) i FAC-armen.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

I studie TAX 316 observerades kvarstående perifera ödem hos 19 av de 119 patienterna som hade perifert ödem i TAC-armen och hos 4 patienter av 23 patienter med perifert ödem i FAC-armen.

I studie GEICAM 9805 observerades lymfödem vara kvarstående vid uppföljning hos 4 av de 5 patienterna i TAC-armen och hos 1 av 2 patienter i FAC-armen efter avslutad kemoterapibehandling, och var bestående efter uppföljningstiden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) slut. Asteni observerades vara kvarstående vid inledning av uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående på 12 patienter (2,3%) i TAC-armen och 4 patienter (0,8%) i FAC-armen.

Akut leukemi/ Myelodysplastiskt syndrom

Efter 10 års uppföljning i studie TAX316 hade akut leukemi rapporterats hos 4 av 744 TAC-patienter och hos 1 av 736 FAC-patienter. Myelodysplastiskt syndrom rapporterades hos 2 av 744 TAC-patienter och hos 1 av 736 FAC-patienter.

Efter 10 års uppföljning i GEICAM studien, utvecklades akut leukemi hos 1 av 532 (0,2%) patienter i TAC-armen. Inga fall rapporterades hos patienter i FAC-armen. Inga patienter diagnosticerades med myelodysplastiskt syndrom i någon av behandlingsgrupperna.

Docetaxel 75 mg/m²i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil för adenocarcinom i magsäcken:

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem	Mycket vanliga biverkningar 10 % av patienterna	Vanliga biverkningar 1 till < 10 % av patienterna
Hjärtat		Arytmi (G3/4: 1,0 %)
Blodet och lymfsystemet	Anemi (G3/4: 20,9 %) Neutropeni (G3/4: 83,2 %) Trombocytopeni (G3/4: 8,8 %) Febril neutropeni
Centrala och perifera nervsystemet	Perifer sensorisk neuropati (G3/4: 8,7 %)	Yrsel (G3/4: 2,3 %) Perifer motorisk neuropati (G3/4: 1,3 %)
Ögon		Ökat tårflöde (G3/4: 0 %)
Öron och balansorgan		Nedsatt hörsel (G3/4: 0 %)
Magtarmkanalen	Diarré (G3/4: 19,7 %) Illamående (G3/4: 16 %) Stomatit (G3/4: 23,7 %) Kräkning (G3/4: 14,3 %)	Förstoppning (G3/4: 1,0 %) Gastrointestinal smärta ( G3/4: 1,0 %) Esofagit/dysfagit/odynofagi (G3/4: 0,7 %)
Hud och subkutan vävnad	Alopeci (G3/4: 4,0 %)	Utslag/klåda (G3/4: 0,7 %) Nagelförändringar (G3/4: 0,7 %) Hudexfoliering (G3/4: 0 %)
Metabolism och nutrition	Anorexi (G3/4: 11,7 %)
Infektioner och infestationer	Neutropen infektion; Infektioner (G3/4: 11,7 %)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Letargi (G3/4: 19,0 %) Pyrexi (G3/4: 2,3 %) Vätskeretention (svår/livshotande: 1 %)
Immunsystemet	Överkänslighet (G3/4: 1,7)

Blodet och lymfsystemet:

Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 17,2 respektive 13,5 % av patienterna oberoende av G-CSF-användning. G-CSF användes som sekundär profylax för 19,3 % av patienterna (10,7 % av cyklerna). Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 12,1 respektive 3,4 % av patienterna när de fick profylaktisk G-CSF, hos 15,6 respektive 12,9 % av patienterna som inte fick profylaktisk G-CSF (se avsnitt 4.2).

Docetaxel Hospira75 mg/m²i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil för huvud- och halscancer

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem	Mycket vanliga biverkningar 10 % av patienterna	Vanliga biverkningar 1 till < 10 % av patienterna	Mindre vanliga biverkningar 0,1 till < 1 % av patienterna
Infektioner och infestationer	Infektion (G3/4: 6,3 %) Neutropen infektion
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)		Cancersmärta (G3/4: 0,6 %)
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni (G3/4: 76,3 %) Anemi (G3/4: 9,2) Trombocytopeni (G3/4: 5,2 %)	Febril neutropeni
Immunsystemet		Överkänslighet (ej svår)
Metabolism och nutrition	Anorexi (G3/4: 0,6 %)
Centrala och perifera nervsystemet	Dysgeusi/Parosmi; Perifer sensorisk neuropati (G3/4:0,6%)	Yrsel
Ögon		Ökat tårflöde Konjunktivit
Öron och balansorgan		Nedsatt hörsel
Hjärtat		Hjärtmuskelischemi (G3/4: 1,7 %)	Arytmi (G3/4: 0,6 %)
Blodkärl		Venösa sjukdomar (G3/4: 0,6 %)
Magtarmkanalen	Illamående (G3/4: 0,6%) Stomatit (G3/4:4,0%) Diarré (G3/4:2,9 %) Kräkning (G3/4:0,6 %)	Förstoppning Esofagit/dysfagit/odynofagi (G3/4:0,6 %) Gastrointestinal smärta Dyspepsi Gastrointestinal blödning (G3/4:0,6 %)
Hud och subkutan vävnad	Alopeci (G3/4:10,9 %)	Utslag/klåda Torr hud Hudexfoliering (G3/4:0,6 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Myalgi (G3/4:0,6 %)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Letargi (G3/4: 3,4 %) Pyrexi (G3/4:0,6 %) Vätskeretention Ödem
Undersökningar		Viktökning

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem	Mycket vanliga biverkningar 10 % av patienterna	Vanliga biverkningar 1 till < 10 % av patienterna	Mindre vanliga biverkningar 0,1 till < 1 % av patienterna
Infektioner och infestationer	Infektioner (G3/4: 3,6 %)	Neutropen infektion
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)		Cancersmärta (G3/4: 1,2 %)
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni (G3/4:83,5 %) Anemi (G3/4: 12,4 %) Trombocytopeni (G3/4: 4,0 %) Febril neutropeni
Immunsystemet			Överkänslighetsreaktioner
Metabolism och nutrition	Anorexi (G3/4: 12,0 %)
Centrala och perifera nervsystemet	Dysgeusi/Parosmi (G3/4: 0,4 %) Perifer sensorisk neuropati (G3/4: 1,2 %)	Yrsel (G3/4: 2,0 %) Perifer motorisk neuropati (G3/4: 0,4 %)
Ögon		Ökat tårflöde	Konjunktivit
Öron och balansorgan	Nedsatt hörsel (G3/4: 1,2 %)
Hjärtat		Arytmi (G3/4: 2,0 %)	Hjärtmuskelischemi
Blodkärl			Venösa sjukdomar
Magtarmkanalen	Illamående (G3/4: 13,9 %) Stomatit (G3/4:20,7 %) Kräkning (G3/4: 8,4 %) Diarré (G3/4: 6,8 %) Esofagit/dysfagit/odynofagi (G3/4: 12,0 %) Förstoppning (G3/4: 0,4 %)	Dyspepsi (G3/4: 0,8 %) Gastrointestinal smärta ( G3/4: 1,2 %) Gastrointestinal blödning (G3/4:0,4 %)
Hud och subkutan vävnad	Alopeci (G3/4: 4,0 %) Utslag/klåda	Torr hud Deskvamation
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Myalgi (G3/4: 0,4 %)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Letargi (G3/4: 4,0 %) Pyrexi (G3/4: 3,6 %) Vätskeretention (G3/4: 1,2 %) Ödem (G3/4: 1,2 %)
Undersökningar	Viktminskning		Viktökning

Erfarenheter efter godkännande för försäljning

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper):

Fall av akut myeloid leukemi och myelodysplastiskt syndrom har rapporterats i samband med användning av docetaxel i kombination med andra kemoterapeutiska läkemedel och/eller strålbehandling.

Blodet och lymfsystemet:

Benmärgssupression och andra hematologiska biverkningar har rapporterats. Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), ofta i samband med sepsis eller multiorgansvikt har rapporterats.

Immunsystemet:

Fall av anafylaktisk chock, i vissa fall dödlig, har rapporterats.

Metabolism och nutrition:

Fall av hyponatremi har rapporterats, främst associerat med dehydrering, kräkningar och pneumoni.

Centrala och perifera nervsystemet:

Sällsynta fall av krampanfall eller övergående medvetandeförlust har observerats vid administrering av docetaxel. Dessa reaktioner uppträder ibland under infusion av läkemedlet.

Ögon:

Mycket sällsynta fall av övergående synrubbningar (blixt, blinkljus, skotom) har rapporterats, vanligtvis uppträdande under infusion av läkemedlet och i samband med överkänslighetsreaktioner. Dessa synrubbningar var reversibla vid avbrytande av infusionen. Sällsynta fall av ökat tårflöde med eller utan konjunktivit har rapporterats, liksom fall av tårkanalstenos, vilket lett till besvär med alltför stora tårmängder. Fall av cystiskt makulaödem (CMO) har rapporterats hos patienter som behandlats med docetaxel.

Öron och balansorgan:

Sällsynta fall av ototoxicitet, hörselskador och/eller hörselnedsättning har rapporterats.

Hjärtat:

Sällsynta fall av myokardinfarkt har rapporterats.

Blodkärl:

Venösa tromboemboliska händelser har rapporterats i sällsynta fall.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Chocklunga (ARDS), interstitiell pneumoni/pneumonit, interstitiell lungsjukdom, lungödem, andningssvikt (ibland dödlig) och lungfibros har rapporterats i sällsynta fall. Sällsynta fall av strålningsorsakad pneumonit har rapporterats hos patienter som fått samtidig strålbehandling.

Magtarmkanalen:

Sällsynta fall av dehydrering orsakad av gastrointestinala besvär, gastrointestinal perforation, ischemisk kolit, kolit samt neutropen enterokolit har rapporterats. Sällsynta fall av ileus och intestinal obstruktion har rapporterats.

Lever och gallvägar:

Mycket sällsynta fall av hepatit, ibland med dödlig utgång främst hos patienter som redan har störningar i leverfunktionen, har rapporterats.

Hud och subkutan vävnad:

Mycket sällsynta fall av kutan lupus erythematosus och bullösa utslag som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys har rapporterats vid behandling med docetaxel. I vissa fall kan andra bidragande faktorer ha medverkat till utvecklingen av detta. Skleroderm förändring som vanligtvis föregås av perifert lymfödem har rapporterats med docetaxel. Fall av varaktig alopeci har rapporterats.

Njurar och urinvägar:

Njurinsufficiens och njursvikt har rapporterats (i ungefär 20 % av dessa fall förelåg inga riskfaktorer för akut njursvikt såsom samtidiga nefrotoxiska läkemedel eller magtarmbesvär).

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Vätskeretention har inte åtföljts av akuta episoder av oliguri eller hypotoni.

Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer:

Återuppträdande av lokal strålningsreaktion (radiation recall phenomenon) och strålningspneumonit har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som fått samtidig strålbehandling.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Ett fåtal fall av överdosering har rapporterats. Det finns ingen känd antidot mot överdosering av docetaxel. I händelse av överdosering skall patienten övervakas vid specialistklinik och vitalfunktionerna noggrant övervakas. I händelse av överdosering kan en förvärring av biverkningar förväntas. De huvudsakliga förväntade komplikationerna vid överdosering utgörs av benmärgssupression, perifer neurotoxicitet och mukosit. Vid fall av överdos bör patienten behandlas med G-CSF så snart som möjligt. Övriga lämpliga symptomatiska åtgärder vidtas vid behov.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatika, taxaner, ATC-kod: L01CD02

Prekliniska data

Docetaxel är ett cytostatikum som verkar genom att underlätta sammansättningen av tubulin till stabila mikrotubuli samt genom att hämma depolymerisationen, vilket leder till en uttalad minskning av fritt tubulin. Bindningen av docetaxel till mikrotubuli ändrar inte antalet protofilament i mikrotubuli.

Docetaxel har in vitro visats förstöra det mikrotubulära nätverk som är grundläggande för viktiga cellulära processer vid såväl mitos som i interfas.

Docetaxel befanns vara cytotoxisktin vitro mot olika murina och humana tumörcellinjer samt mot nyexciderade humana tumörceller i klonogena assays. Docetaxel uppnår höga intracellulära koncentrationer och finns kvar i cellerna under lång tid. Dessutom har docetaxel befunnits vara aktivt i flera, men inte alla, cellinjer som överuttrycker det s.k. p-glykoproteinet vilket kodas av den s.k. multidrogresistensgenen.In vivo är docetaxel oberoende av dosschema och har ett brett spektrum av antitumöraktivitet mot avancerade murina och humana tumörtransplantat.

Kliniska data

Bröstcancer

Docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid: adjuvant behandling

Patienter med operabel nodpositiv bröstcancer (TAX 316)

Data från en öppen randomiserad multicenterstudie stödjer användning av docetaxel för adjuvant behandling av patienter med operabel nodpositiv bröstcancer och KPS 80 %, mellan 18 och 70 år. Efter stratifiering i enlighet med antalet positiva lymfnoder (1-3, 4+), randomiserades 1491 patienter att behandlas med antingen docetaxel 75 mg/m²administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m² och cyklofosfamid 500 mg/m²(TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m²följt av fluorouracil 500 mg/m²och cyklofosfamid 500 mg/m²(FAC-armen). Båda behandlingarna administrerades var tredje vecka i 6 cykler. Docetaxel administrerades som en 1-timmes infusion, övriga läkemedel gavs som intravenös bolusdos dag ett. G-CSF administrerades som en sekundär profylax till patienter som fick komplicerad neutropeni (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller infektion). Patienter i TAC-armen behandlades med antibiotika profylaktiskt, 500 mg ciprofloxacin peroralt två gånger dagligen i 10 dagar med start dag 5 i varje cykel eller motsvarande. I båda armarna, efter den sista cykeln i kemoterapin, behandlades patienter som hade positiva östrogen- och/eller progesteronreceptorer med 20 mg tamoxifen dagligen i upp till 5 år. Adjuvant strålningsterapi förskrevs i enlighet med de gällande riktlinjer hos deltagande institutioner. Strålningsterapi förskrevs till 69 % av patienterna som behandlades med TAC och till 72 % av patienterna som behandlades med FAC.

Två interimanalyser och en final analys utfördes. Den första interimanalysen var planerad 3 år efter det datumet då hälften av studiedelatagarna var inskrivna. Den andra interimanalysen utfördes efter att 400 DFS-händelser observerats totalt, vilket gav en median uppföljning på 55 månader. Den finala analysen genomfördes när alla patienter hade nått deras 10-års uppföljningsbesök (såvida de inte genomgått en DFS-händelse eller förlorats för uppföljning). Sjukdomsfri överlevnad (DFS) var det primära effektmålet och total överlevnad (OS) var det sekundära effektmålet.

En final analys genomfördes med en faktisk median uppföljningstid på 96 månader. Signifikant längre sjukdomsfri överlevnad demonstrerades för TAC-armen jämfört med FAC-armen. Incidensen för återfall vid 10 år reducerades hos patienter som mottog TAC jämfört med de som fick FAC (39 % respektive 45 %) dvs. en absolut riskreduktion på 6 % (p = 0,0043). Total överlevnad efter 10 år var också signifikant högre med TAC jämfört med FAC (76 % respektive 69 %) dvs en absolut minskning av dör med 7 % (p = 0,002). Eftersom fördelarna som observerades hos patienter med 4+ noder inte var statistiskt signifikant för DFS och OS så kunde inte den positiva risk/nyttan för TAC hos patienter med 4+ noder demonstreras fullt ut i den finala analysen.

Totalt sett visade resultatet ett positivt riskförhållande för TAC jämfört med FAC.

TAC-behandlade patienter analyserades med avseende på prospektivt definierat viktiga prognostiska faktorer:

		Sjukdomsfri överlevnad			Total överlevnad
Patient-undergrupp	Antalet patienter	Hazard ratio*	95 % CI	p=	Hazard ratio*	95 % CI	p=
Antalet positiva noder
Total	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

*ett hazard ratio på mindre än 1 antyder att TAC är associerat med en längre sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad jämfört med FAC

Patienter med operabel nodnegativ bröstcancer som bedöms lämpliga att erhålla kemoterapi

(GEICAM 9805)

Data från en öppen randomiserad multicenterstudie stöder användningen av docetaxel vid adjuvant behandling hos patienter med operabel nodnegativ bröstcancer och som är kandidater för kemoterapi. 1060 patienter randomiserades till att erhålla antingen docetaxel 75 mg/m²administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m²och cyklofosfamid 500 mg/m²(539 patienter I TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m²följt av fluorouracil 500 mg/m²och cyklofosfamid 500 mg/m²(521 patienter i FAC-armen) som adjuvant behandling vid operabel nodnegativ bröstcancer hos patienter med hög återfallsrisk enl. 1998 St. Gallen-kriterier (tumörstorlek >2 cm och/eller negativ ER och PR och/eller hög histologisk/nukleär grad (grad 2 till 3) och/eller ålder<35 år). Båda regimerna administrerades var tredje vecka i 6 cykler. Docetaxel administrerades som en 1-timmes infusion, alla övriga läkemedel gavs intravenöst på dag 1 var tredje vecka. Primär profylaktisk G-CSF blev obligatorisk i TAC-armen efter att 230 patienter randomiserats. Förekomsten av grad 4 neutropeni, febril neutropeni och neutropena infektioner minskade hos patienter som erhöll primär G-CSF profylax (se avsnitt 4.8). I båda armarna, efter den sista kemoterapicykeln, erhöll patienter med ER och/eller PgR + tumörer, tamoxifen 20 mg en gång dagligen i upp till 5 år. Adjuvant strålbehandling administrerades enl. lokala riktlinjer vid de deltagande institutionerna och gavs till 57,3% av patienterna som fick TAC och 51,2% av patienterna som fick FAC.

En primär analys och en uppdaterad analys utfördes. Den primära analysen gjordes när alla patienter hade en uppföljning på mer än 5 år (median uppföljningstid på 77 månader). Den uppdaterade analysen utfördes då alla patienter nått sitt 10-års uppföljningsbesök (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) om de inte hade en sjukdomsfri överlevnad eller om kontakten förlorades med patienten före uppföljningsbesöket. Sjukdomsfri överlevnad (DFS) var det primära effektmåttet och total överlevnad (OS) var det sekundära effektmåttet.

Efter en medianuppföljningstid på 77 månader visades signifikant längre sjukdomsfri överlevnad för TAC-armen jämfört med FAC-armen. TAC-behandlade patienter hade en 32%-ig minskning av återfallsrisken jämfört med de som behandlades med FAC (hazard ratio =0,68; 95% CI (0,49-0,93); p = 0,01). Vid median

uppföljningstid på 10 år och 5 månader, visade patienter behandlade i TAC-armen en 16,5%-ig reduktion av risken för återfall jämfört med de som behandlades med FAC (riskkvot = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p = 0,1646). Data från sjukdomsfri överlevnad var inte statistiskt signifikant, men var fortfarande förknippad med en positiv utveckling till förmån för TAC.

Mediantiden för uppföljning var 77 månader, total överlevnad var även längre i TAC-armen, i vilken TAC-behandlade patienter hade en 24%-ig minskning av dödsrisken jämfört med FAC (hazard ratio = 0,76; 95% CI(0,46-1,26); p = 0,29). Fördelningen av total överlevnad skiljde sig dock inte signifikant åt mellan de två grupperna.

När TAC-behandlade patienter uppnått median uppföljningstid på 10 år och 5 månader var risken för dödsfall sänkt med 9% jämfört med FAC-behandlade patienter (riskkvot = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

Överlevnaden var 93,7% i TAC-armen och 91,4% i FAC-armen vid tidpunkten för 8-års uppföljning och 91,3% i TAC-armen och 89% i FAC-armen vid tidpunkterna för 10-års uppföljning.

Det positiva nytta-risk-förhållandet för TAC jämfört med FAC var oförändrad.

Vid primär analys (median uppföljningstid på 77 månader) analyserades undergrupper av TAC-behandlade patienter med avseende på prospektivt definierade viktiga prognostiska faktorer: (se nedanstående tabell):

Analys av undergrupper-Adjuvant behandling hos patienter med nodnegativ bröstcancer (studie)

(“Intent-to-Treat”-analys)

Patientundergrupp	Antal patienter i TAC-gruppen	Sjukdomsfri överlevnad
		Hazard ratio*	95% CI
Totalt	539	0,68	0,49-0,93
Ålderskategori 1 <50 år ≥50 år	260 279	0,67 0,67	0,43-1,05 0,43-1,05
Ålderskategori 2 <35 år ≥35 år	42 497	0,31 0,73	0,11-0,89 0,52-1,01
Hormonreceptorstatus Negativ Positiv	195 344	0,7 0,62	0,45-1,1 0,4-0,97
Tumörstorlek ≤2 cm >2 cm	285 254	0,69 0,68	0,43-1,1 0,45-1,04
Histologisk grad Grad 1 (inkluderar icke-bedömd grad) Grad 2 Grad 3	64 216 259	0,79 0,77 0,59	0,24-2,6 0,46-1,3 0,39-0,9
Menopausal status Premenopausal Postmenopausal	285 254	0,64 0,72	0,40-1 0,47-1,12

*en hazard ratio (TAC/FAC) på mindre än 1 tyder på att TAC kan associeras med en längre sjukdomsfri överlevnad jämfört med FAC.

Undersökande analyser av undergrupper avseende sjukdomsfri överlevnad hos patienter som uppfyller 2009 St. Gallen kemoterapikriterier – (ITT population) utfördes och presenteras här nedan

	TAC	FAC	Hazard ratio (TAC/FAC)
Undergrupper	(n=539)	(n=521)	(95% CI)	p-värde
Uppfyller relativ indikation för kemoterapia
Nej	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434-1,459)	0,4593
Ja	48/325 (14,8%)		0,606 (0,42-0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid

FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin och cyklofosfamid

CI = konfidensintervall; ER = östrogenreceptor

ER = östrogenreceptor

PR = progesteronreceptor

^aER/PR-negativ eller Grad 3 eller tumörstorlek >5 cm

Vid beräkning av hazard ratio användes “Cox proportional hazard model” med behandlingsgrupper som faktor.

Docetaxel som monoterapi

Två randomiserade jämförande fas III-studier har genomförts på patienter med metastaserad bröstcancer med terapisvikt på behandling baserad på alkylerande medel (326 patienter) eller antracyklin (392 patienter). Rekommenderad dos och behandlingsregim 100 mg/m² docetaxel var tredje vecka användes.

Hos patienter med terapisvikt på efter behandling baserad på alkylerande medel jämfördes docetaxel med doxorubicin (75 mg/m²var tredje vecka). Utan att påverka överlevnadstid (15 månader för docetaxel jämfört med 14 månader för doxorubicin, p=0,38) eller tid till progression (27 veckor för docetaxel jämfört med 23 veckor för doxorubicin, p=0,54), var svarsfrekvens högre (52 % jämfört med 37 %, p=0,01) och tid till svar kortare (12 veckor jämfört med 23 veckor, p=0,007) för docetaxel. Tre docetaxel-patienter (2 %) avbröt behandlingen på grund av vätskeretention, medan 15 doxorubicin-patienter (9 %) avbröt behandlingen på grund av hjärttoxicitet (tre fall av dödlig kronisk hjärtinsufficiens).

Hos patienter med terapisvikt efter behandling baserad på antracyklin jämfördes docetaxel med kombinationen mitomycin C och vinblastin (12 mg/m²var sjätte vecka respektive 6 mg/m² var tredje vecka). Behandling med docetaxel gav en högre svarsfrekvens (33 % jämfört med 12 %, p<0,0001), en förlängd tid till progression (19 veckor jämfört med 11 veckor, p=0,0004) och en förlängd överlevnadstid (11 månader jämfört med 9 månader, p=0,01).

Under dessa två fas III-studier var docetaxels säkerhetsprofil i överensstämmelse med den som sågs i fas II-studierna (se avsnitt 4.8).

En öppen randomiserad multicenterstudie fas III har genomförts med docetaxel som monoterapi jämfört mot paklitaxel för behandling av avancerad bröstcancer hos patienter vars tidigare cytostatikabehandling bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat. Totalt 449 patienter randomiserades till att få antingen docetaxel som monoterapi 100 mg/m²som en 1-timmes infusion eller paklitaxel 175 mg/m²som en 3-timmars infusion. Båda behandlingsregimerna administrerades var tredje vecka. Utan att påverka primär endpoint eller total svarsfrekvens (32 % jämfört med 25 %, p=0,10), förlängde docetaxel mediantiden till progression (24,6 veckor jämfört med 15,6 veckor, p<0,01) och median överlevnad (15,3 månader jämfört med 12,7 månader, p=0,03). Fler grad 3/4 biverkningar observerades för docetaxel som monoterapi (55,4 %) jämfört med paklitaxel (23,0 %).

Docetaxel i kombination med doxorubicin

En stor randomiserad fas III-studie, där 429 tidigare obehandlade patienter med metastaserande sjukdom ingick, har genomförts med doxorubicin (50 mg/m²) i kombination med docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) jämfört med doxorubicin (60 mg/m²) i kombination med cyklofosfamid (600 mg/m²) (AC-arm). Båda behandlingarna gavs dag 1 var tredje vecka.

• Tiden till progression (TTP) var signifikant längre för AT-armen jämfört med AC-armen, p=0,0138. Median TTP var 37,3 veckor (95 % CI:33,4 - 42,1) för AT-armen och 31,9 veckor (95 % CI: 27,4 - 36,0) för AC-armen.

• Total svarsfrekvens (ORR) var significant högre i AT-armen jämfört med AC-armen, p=0,009. Den totala svarsfrekvensen (ORR) var 59,3 % (95 % CI: 52,8 - 65,9) för AT-armen jämfört med 46,5 % (95 % CI: 39,8 - 53,2) för AC-armen.

I denna studie visade AT-armen en högre incidens av uttalad neutropeni (90 % mot 68,6 %), febril neutropeni (33,3 % mot 10 %), infektion (8 % mot 2,4 %) diarré (7,5 % mot 1,4 %), asteni (8,5 % mot 2,4 %) och smärta (2,8 % mot 0 %) jämfört med AC-armen. Å andra sidan visade AC-armen en högre incidens av uttalad anemi (15,8 % mot 8,5 %) än AT-armen samt en högre incidens av allvarlig hjärttoxicitet: hjärtsvikt (3,8 % mot 2,8 %), absolut LVEF-sänkning 20 % (13,1 % mot 6,1 %), absolut LVEF-sänkning 30 % (6,2 % mot 1,1 %). Behandlingsrelaterad död inträffade i AT-armen för 1 patient (hjärtsvikt) och i AC-armen avled 4 patienter (1 patient till följd av septisk chock och 3 till följd av hjärtsvikt).

Livskvalitet utvärderat med hjälp av frågeformuläret EORTC var jämförbart och stabilt i både armarna under behandling samt uppföljning.

Docetaxel i kombination med trastuzumab

Docetaxel i kombination med trastuzumab har studerats för behandling av patienter med metastaserad bröstcancer vilkas tumörer överuttrycker HER2 och som tidigare inte fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom. 186 patienter randomiserades för behandling med docetaxel (100 mg/m²) med eller utan trastuzumab; 60 % av patienterna behandlades innan med antracyklinbaserad adjuvant kemoterapi. Docetaxel plus trastuzumab var effektivt hos patienterna oavsett om de hade fått adjuvant antracyklinbehandling innan eller inte. Den huvudsakliga testmetoden för att bestämma HER2-positivitet i den pivotala studien var immunohistokemi (IHC). En minoritet av patienterna testades med fluorescens in-situ hybridisering (FISH). I den här studien hade 87 % av patienterna en sjukdom som var IHC3+ och 95 % av patienterna som ingick var IHC3+- och/eller FISH-positiva. Resultat på effekt sammanfattas i följande tabell:

Parameter	Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92	Docetaxel1 n=94
Svarsfrekvens (95 % CI)	61 % (50-71)	34 % (25-45)
Median varaktighet av svar (månader) (95 % CI)	11,4 (9,2-15,0)	5,1 (4,4-6,2)
Median TTP (månader) (95 % CI)	10,6 (7,6-12,9)	5,7 (5,0-6,5)
Median överlevnad (månader) (95 % CI)	30,52 (26,8 -ne)	22,12 (17,6-28,9)

TTP=tid till progression, "ne" indikerar att ett värde ej kunnat beräknas eller uppnås.

¹Komplett analysset (intent-to-treat)

²Beräknad medianöverlevnad

Docetaxel i kombination med capecitabin

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-studie stödjer användningen av docetaxel i kombination med capecitabin för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på cytostatikabehandling, inklusive ett antracyklinpreparat. I denna kliniska studie randomiserades 255 patienter till behandling med docetaxel (75 mg/m² som en intravenös infusion under en timme var tredje vecka) och capecitabin (1250 mg/m²2 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod). 256 patienter randomiserades till behandling enbart med docetaxel (100 mg/m²som en intravenös infusion under en timme var tredje vecka). Överlevnaden var längre i den grupp som fått kombinationen docetaxel + capecitabin (p=0,0126). Medianöverlevnaden var 442 dagar (docetaxel + capecitabin) jämfört med 352 dagar (docetaxel enbart). De totala objektiva svarsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedömning av prövare) var 41,6 % (docetaxel + capecitabin) jämfört med 29,7 % (enbart docetaxel); p=0,0058. Tiden till progression var längre i den grupp som fått kombinationen docetaxel + capecitabin (p< 0,0001) Mediantiden till progression var 186 dagar (docetaxel + capecitabin) jämfört med 128 dagar (docetaxel enbart).

Icke-småcellig lungcancer

Patienter som tidigare behandlats med kemoterapi med eller utan strålbehandling

I en fas III-studie på tidigare behandlade patienter var tid till progression (12,3 veckor jämfört med 7 veckor) och totalöverlevnad signifikant längre för docetaxel 75 mg/m² jämfört med bästa understödjande behandling. Överlevnadstid efter 1 år var också signifikant längre i docetaxelgruppen (40 %) jämfört med bästa understödjande behandling (16 %).

Det förekom mindre användning av morfinanalgetika (p<0,01), icke-morfinanalgetika (p<0,01), annan sjukdomsrelaterad medicinering (p=0,06) och strålbehandling (p<0,01) hos patienter som behandlats med docetaxel 75 mg/m² jämfört med de som fått bästa understödjande behandling.

Total svarsfrekvens var 6,8 % hos evaluerbara patienter och median för responsduration var 26,1 veckor.

Docetaxel i kombination med platinamedel hos patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi

I en fas III-studie randomiserades 1218 patienter med icke resektabel stadium IIIB eller IV icke-småcellig lungcancer, med KPS 70 % eller högre och som ej behandlats med kemoterapi för denna sjukdom, till antingen docetaxel (T) 75 mg/m² som en en-timmes infusion omedelbart följt av cisplatin (Cis) 75 mg/m² under 30-60 minuter var tredje vecka, docetaxel 75 mg/m² som en timmes infusion i kombination med karboplatin (AUC 6 mg/ml·min) under 30-60 minuter var tredje vecka eller vinorelbin (V) 25 mg/m² administrerat under 6-10 minuter dag 1, 8, 15, 22 följt av cisplatin 100 mg/m² administrerat dag 1 upprepat var fjärde vecka.

Överlevnadsdata, mediantid till progression och svarsfrekvens för två av studiens armar illustreras i följande tabell: