iMeds.se

Docetaxel Hospira

PRODUKTRESUMÉ





1 LÄKEMEDLETS NAMN


Docetaxel Hospira 10 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning.


2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 10 mg docetaxel.


20 mg/2 ml injektionsflaska

En injektionsflaska 2 ml innehåller 20 mg docetaxel.


80 mg/8 ml injektionsflaska

En injektionsflaska 8 ml innehåller 80 mg docetaxel.


160 mg/16 ml injektionsflaska

En injektionsflaska 16 ml innehåller 160 mg docetaxel.


Hjälpämne med känd effekt:


20 mg/2 ml injektionsflaska

Varje injektionsflaska med 2 ml koncentrat innehåller 0,46 ml vattenfri etanol (363 mg).


80 mg/8 ml injektionsflaska

Varje injektionsflaska med 8 ml koncentrat innehåller 1,84 ml vattenfri etanol (1452 mg).


160 mg/16 ml injektionsflaska

Varje injektionsflaska med 16 ml koncentrat innehåller 3,68 ml vattenfri etanol (2904 mg).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3 LÄKEMEDELSFORM


Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Koncentratet är en klar, färglös till ljust gul lösning.


4 KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Bröstcancer


Docetaxel Hospira i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid är indicerat för adjuvant behandling av patienter med:


För patienter med operabel nodnegativ bröstcancer, ska adjuvant behandling begränsas till de patienter som enl. internationellt etablerade kriterier bedöms som lämpliga att erhålla kemoterapi för primär behandling av tidig bröstcancer (se avsnitt 5.1).



Icke-småcellig lungcancer



Prostatacancer


Docetaxel Hospira i kombination med prednison eller prednisolon är indicerat för behandling av patienter med hormonrefraktär metastaserande prostatacancer.


Magsäckscancer av adenocarcinomtyp


Docetaxel Hospira i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för behandling av patienter med metastaserande adenocarcinom i ventrikeln, inklusive adenocarcinom i den gastroesofagala övergången, vilken inte behandlats med kemoterapi för metastaserande sjukdom tidigare.


Huvud- och halscancer


Docetaxel Hospira i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för induktionsbehandling av patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen.


4.2 Dosering och administreringssätt


Docetaxel Hospira är endast avsett för intravenöst bruk.


Användningen av docetaxel bör begränsas till enheter specialiserade på behandling med cytostatika och bör endast administreras under överinseende av legitimerad läkare med särskild erfarenhet av kemoterapi mot cancer (se avsnitt 6.6).


Rekommenderad dosering:

För bröstcancer, icke-småcellig lung-, magsäcks-, samt huvud- och halscancer kan premedicinering i form av en peroral kortikosteroid, såsom dexametason 16 mg per dag (t ex 8 mg två gånger dagligen) i 3 dagar med början en dag före administrering av docetaxel användas om ej kontraindicerat (se avsnitt 4.4). G-CSF kan ges profylaktiskt för att minska risken för hematologiska toxiciteter.

För prostatacancer, är den rekommenderade premedicineringen, vid samtidig administrering av prednison eller prednisolon, 8 mg peroralt dexametason 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusionen av docetaxel (se avsnitt 4.4).


Docetaxel ges som infusion under en timme var tredje vecka.


Bröstcancer

För adjuvant behandling av operabel nodpositiv och nodnegativ bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m2administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2var tredje vecka i 6 cykler (se även Dosjustering under behandling).

För behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel vid monoterapi 100 mg/m2. I första linjens behandling ges 75 mg/m2docetaxel i kombination med doxorubicin (50 mg/m2 ).


I kombination med trastuzumab är den rekommenderade dosen av docetaxel 100 mg/m2var tredje vecka, med trastuzumab som administreras varje vecka. I en pivotal studie gavs den första infusionen av docetaxel dagen efter den första dosen av trastuzumab. De följande doserna av docetaxel gavs omedelbart efter slutförd infusion av trastuzumab, om den förgående dosen av trastuzumab tolererades väl. För dosering och administrering av trastuzumab, se produktresumén.


I kombination med capecitabin är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m2 var tredje vecka, kombinerat med capecitabin i dosen 1250 mg/m2två gånger dagligen (inom 30 minuter efter måltid) i två veckor följt av en veckas viloperiod. För beräkning av capecitabin-dos baserad på kroppsyta, se produktresumé för capecitabin.


Icke-småcellig lungcancer

För patienter som tidigare ej fått kemoterapi och behandlas mot icke-småcellig lungcancer är den rekommenderade doseringen 75 mg/m2 docetaxel omedelbart följt av 75 mg/m2 cisplatin under 30­­­–60 minuter. Vid behandling efter svikt på tidigare platinabaserad kemoterapi är den rekommenderade dosen 75 mg/m² som monoterapi.


Prostatacancer


Den rekommenderade dosen är 75 mg/m2docetaxel. Administrering av 5 mg prednison eller prednisolon peroralt två gånger dagligen sker fortlöpande (se avsnitt 5.1).


Magsäckscancer av adenocarcinomtyp

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m2docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt av cisplatin 75 mg/m2, som en 1–3-timmars infusion (båda endast dag 1) följt av 5-fluorouracil 750 mg/m2dagligen givet som en 24-timmars kontinuerlig infusion under 5 dagar som startar efter cisplatin infusionen. Behandlingen upprepas var tredje vecka. Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering före cisplatin infusion. G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet (se även Dosjustering under behandling).


Huvud- och halscancer


Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering (före och efter administrering av cisplatin). G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet. Antibiotika gavs profylaktiskt till alla patienter i docetaxel-armen i TAX 323 och TAX 324 studierna.

• Induktionskemoterapi följt av radioterapi (TAX 323)

För induktionsbehandling av patienter med inoperabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen, är den rekommenderade dosen 75 mg/m2docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt av cisplatin 75 mg/m2, som en en-timmes infusion dag ett, följt av 5-fluorouracil 750 mg/m2 per dag givet som en kontinuerlig infusion under 5 dagar. Denna behandlingsregim administreras var 3:e vecka i 4 cykler. Efter kemoterapi bör patienterna behandlas med radioterapi.

• Induktionskemoterapi följt av kemoradioterapi (TAX 324)

Vid induktionsbehandling av lokalt avancerad (icke resektabel, låg sannolikhet för kirurgisk bot och i organsparande syfte) skivepitelcancer i huvud-halsregionen (SCCHN), rekommenderas dosen 75 mg/m2docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt av cisplatin 100 mg/m2, som en 30-minuters till 3-timmarsinfusion dag ett, följt av 5-fluorouracil 1000 mg/m2/dag givet som en kontinuerlig infusion från dag 1 till 4. Denna behandlingsregim administreras var 3:e vecka i 3 cykler. Efter kemoterapi bör patienterna behandlas med kemoradioterapi.

För dosjusteringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.


Dosjustering under behandling:


Allmänt

Docetaxel skall ges när antalet neutrofiler är ≥1 500 celler/mm3. Reducerad dos skall ges till patienter som får febril neutropeni, neutrofilantal <500 celler/mm3 i mer än en vecka, svåra eller kumulativa hudreaktioner eller svår perifer neutropati under docetaxelbehandling. Dosen skall då reduceras från 100 mg/m2till 75 mg/m2 och/eller från 75 till 60 mg/m2. Om patienten fortsätter att visa dessa reaktioner vid 60 mg/m2skall behandlingen avbrytas.


Adjuvant behandling för bröstcancer

I en pivotal studie på patienter som behandlades adjuvant för bröstcancer rekommenderades G-CSF profylaktiskt (t e x dag 4 till 11) för alla påföljande cykler om patienten haft komplicerad neutropeni (förlängd neutropeni, febril neutropeni eller infektion). Om reaktionen kvarstod rekommenderades fortsatt G-CSF och en dosreduktion av docetaxel gjordes till 60 mg/m2.


I klinisk praktik kan dock neutropeni förekomma tidigare. Alltså bör G-CSF vid neutropen risk för patienten och vid gällande rekommendationer övervägas. För patienter med stomatit grad 3 eller 4, bör en dosreduktion av docetaxel göras till 60 mg/m2.

I kombination med cisplatin

För patienter som initialt får dosen 75 mg/m2 docetaxel i kombination med cisplatin och som efter föregående behandling uppvisat trombocytnadir <25 000 celler/mm3eller hos patienter som får febril neutropeni eller hos patienter med allvarliga icke-hematologiska biverkningar skall docetaxeldosen i påföljande cykler reduceras till 65 mg/m2. För dosjustering för cisplatin se produktresumé för cisplatin.

I kombination med capecitabin

För dosjustering av capecitabin, se produktresumé för capecitabin.

• När patienten första gången utvecklar grad 2 toxicitet som består när det är dags för nästa docetaxel-/capecitabinbehandling, ska behandlingen skjutas upp tills biverkningarna har avtagit till grad 0-1, fortsätt sedan med 100 % av den ursprungliga dosen.

• När patienten andra gången utvecklar grad 2 toxicitet eller första gången utvecklar grad 3 toxicitet vid något tillfälle under behandlingscykeln, skall behandlingen skjutas upp tills biverkningarna har avtagit till grad 0-1, återuppta sedan behandlingen med docetaxel i dosen 55 mg/m2.

Vid påföljande utveckling av toxicitet eller utveckling av grad 4 toxicitet skall docetaxel-doseringen avbrytas.

För dosändringar av trastuzumab, se produktresumé för trastuzumab.

I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

Om en episod av febril neutropeni, långdragen neutropeni eller neutropen infektion inträffar trots G-CSF behandling, bör docetaxeldosen reduceras från 75 till 60 mg/m2. Vid upprepade episoder av komplicerad neutropeni, bör docetaxeldosen reduceras från 60 till 45 mg/m2. Vid trombocytopeni av grad 4 bör docetaxeldosen reduceras från 75 till 60 mg/m2. Patienter bör inte behandlas igen med upprepade cykler av docetaxel förrän neutrofiler återhämtat sig till en nivå > 1 500 celler/mm3och trombocyter återhämtat sig till en nivå > 100 000 celler/mm3. Avsluta behandlingen om dessa toxiciteter blir långvariga. (Se avsnitt 4.4).

Rekommenderad dosjustering för toxicitet hos patienter som behandlas med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (5-FU):

Toxicitet

Dosjustering

Diarré grad 3

Första episoden: reducera 5-FU med 20 %.

Andra episoden: reducera docetaxeldosen med 20 %.

Diarré grad 4

Första episoden: reducera docetaxel och 5-FU med 20 %.

Andra episoden: avbryt behandlingen.

Stomatit/mukosit grad 3

Första episoden: reducera 5-FU med 20 %.

Andra episoden: avsluta endast 5-FU, vid alla upprepade cykler.

Tredje episoden: reducera docetaxeldosen med 20 %.

Stomatit/mukosit grad 4

Första episoden: avsluta endast 5-FU, vid alla upprepade cykler.

Andra episoden: reducera docetaxeldosen med 20 %.



För dosändringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.

I den pivotala studien på patienter som fick en induktionsbehandling med docetaxel för inoperabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen och som fick komplicerad neutropeni (förlängd neutropeni, febril neutropeni eller infektion), rekommenderades G-CSF som profylaktisk behandling (t ex dag 6-15) i alla påföljande cykler.

Särskilda patientgrupper:

Patienter med nedsatt leverfunktion: Baserat på farmakokinetiska data med docetaxel 100 mg/m² som monoterapi, är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m² till patienter med både förhöjda transaminaser (ALAT och/eller ASAT) mer än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen (ULN) och alkaliska fosfataser (ALP) högre än 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen (se avsnitt 4.4 och 5.2). Till patienter med serumbilirubin högre än övre normalvärdesgränsen och/eller ALAT och ASAT-värden på mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser högre än 6 gånger den övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger.

I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil vid behandling av adenocarcinom i ventrikeln exkluderade den pivotala kliniska prövningen patienter med ALAT och/eller ASAT >1,5 gånger övre normalvärdesgränsen i association med alkaliska fosfataser > 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen, och bilirubin > 1 gånger övre normalvärdesgränsen. För dessa patienter rekommenderas ingen dosreduktion och docetaxel skall endast användas på strikt indikation. Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som behandlats med docetaxel i kombination, vid de övriga indikationerna.

Barn och ungdomar:Erfarenhet från barn är begränsad.

Äldre: Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys föreligger inga särskilda rekommendationer för behandling av äldre.

I kombination med capecitabin rekommenderas en reduktion av startdosen av capecitabin till 75 % av beräknad fulldos hos patienter som är 60 år eller äldre (se produktresumé för capecitabin).


4.3 Kontraindikationer


Docetaxel kontraindiceras till patienter:

Kontraindikationer för andra läkemedel ska beaktas då dessa läkemedel kombineras med docetaxel.


4.4 Varningar och försiktighet


För bröstcancer och icke-småcellig lungcancer kan premedicinering i form av en peroral kortikosteroid såsom dexametason 16 mg per dag (t.ex. 8 mg två gånger dagligen) i 3 dagar med början en dag före administrering av docetaxel, om ej kontraindicerat, minska incidensen och svårighetsgraden av vätskeretention liksom svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. För prostatacancer är premedicineringen dexametason 8 mg peroralt 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusion med docetaxel (se avsnitt 4.2).


Hematologi

Neutropeni är den vanligast förekommande biverkan av docetaxel. Nadir för neutrofiler inträffar efter en mediantid på 7 dagar, men detta intervall kan vara kortare hos patienter som tidigare fått tung behandling. Täta kontroller av fullständigt blodstatus bör göras på alla patienter som behandlas med docetaxel. Ny behandlingskur skall ges när antalet neutrofiler återgått till en nivå ≥ 1 500 celler/mm3(se avsnitt 4.2).


Hos patienter med uttalad neutropeni (< 500 celler/mm3under 7 dagar eller mer) under docetaxelbehandling rekommenderas att dosen reduceras under påföljande cykler eller att lämpliga symptomatiska åtgärder vidtas (se avsnitt 4.2).


Hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (TCF) och docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid (TAC), har febril neutropeni och neutropen infektion inträffat mer sällan då patienterna fått profylaktisk G-CSF. Patienter som behandlas med TCF och TAC (mot bröstcancer) bör erhålla profylaktisk G-CSF för att minska risken för komplicerad neutropeni (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Patienter som får TCF och TAC bör övervakas noga, (se avsnitt 4.2 och 4.8).


Överkänslighetsreaktioner

Patienter bör övervakas noga avseende överkänslighetsreaktioner, särskilt under den första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioner kan inträffa inom några minuter efter att infusionen av docetaxel påbörjats. Därför bör utrustning för att behandla hypotoni och bronkospasm finnas tillgänglig. Milda överkänslighetsreaktioner såsom rodnad eller lokala hudreaktioner, kräver ej att behandlingen avbryts. Om däremot svåra reaktioner uppträder, såsom svår hypotoni, bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem, måste behandlingen med docetaxel avbrytas omedelbart och adekvat terapi inledas. Patienter som har utvecklat svåra överkänslighetsreaktioner bör ej på nytt få docetaxel.


Kutana reaktioner

Lokal hudrodnad på extremiteterna (handflata och fotsula) med ödem följt av avfjällning av huden har observerats. Svåra symptom, såsom hudutslag följt av avfjällning av huden, vilka lett till uppehåll eller avbrott av docetaxelbehandlingen har rapporterats (se avsnitt 4.2).


Vätskeretention

Patienter med svår vätskeretention såsom pleurautgjutning, perikardiell utgjutning och ascites bör övervakas noga.



Andningspåverkan

AcuteRespiratoryDistressSyndrome(ARDS),interstitiellpneumoni/pneumonit,interstitiell lungsjukdom,lungfibrosochrespiratorisksviktharrapporteratsochkanassocierasmeddödligutgång. Fallmedstrålningspneumonitharrapporteratshospatientersomfåttsamtidigradioterapi.

Omnyaellerförvärradepulmonellasymtomutvecklas,börpatienterövervakasnoga,utredassnabbt ochbehandlaspålämpligtsätt.Docetaxelterapinrekommenderasattavbrytastillsdiagnosställts. Tidiganvändningavstödjandevårdåtgärderkanbidratillattförbättratillståndet.Nyttanmedatt återupptabehandlingmeddocetaxelmåstenogautvärderas.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Patienter som behandlas med docetaxel vid en dos av 100 mg/m² som monoterapi och som har transaminaser (ALAT och/eller ASAT) högre än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser på mer än 2,5 gånger den övre normalvärdesgränsen, löper högre risk att utveckla svåra biverkningar såsom toxiska dödsfall (toxic deaths) inkluderande sepsis och gastrointestinal blödning vilken kan vara livshotande, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatit och asteni. Därför är den rekommenderade dosen av docetaxel till patienter med förhöjda levervärden 75 mg/m² och leverfunktionstester bör göras innan behandlingen påbörjas och före varje cykel (se avsnitt 4.2).

Till patienter med serumbilirubin högre än normalvärdesgränsen och/eller ASAT/ALAT-värden på mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen som samtidigt har alkaliska fosfataser högre än 6 gånger övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger. I en pivotal klinisk prövning där cisplatin och 5-fluorouracil kombinerades för behandling av patienter med adenocarcinom i magsäcken, exkluderades patienter med ALAT och/eller ASAT >1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen i kombination med alkaliska fosfataser > 2,5 gånger den övre normalvärdesgränsen, och bilirubin > 1 gånger den övre normalvärdesgränsen. För dessa patienter, kan ingen dosreduktion rekommenderas och docetaxel bör endast användas om strikt indikation föreligger. Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som behandlats med docetaxel i kombination, vid de övriga indikationerna.


Patienter med nedsatt njurfunktion

Inga data finns tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion som behandlats med docetaxel.


Docetaxel Hospira 10 mg/ml infusionsvätska innehåller PEG300 vilket kan öka risken för nefrotoxicitet hos patienter med nedsatt njurfunktion.


Centrala nervsystemet

Utveckling av svår perifer neurotoxicitet kräver dosreduktion (se avsnitt 4.2).


Eftersom docetaxel innehåller etanol (182 mg/ml) bör effekter på det centrala nervsystemet och andra organ övervägas. Mängden alkohol i den här produkten kan förändra effekten av andra läkemedel.


Hjärttoxicitet

Hjärtsvikt har observerats hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med trastuzumab, speciellt efter antracyklininnehållande (doxorubicin eller epirubicin) kemoterapi. Den kan vara måttlig till allvarlig och har varit förenad med dödsfall (se avsnitt 4.8).


Alla patienter som bedöms lämpliga för behandling med docetaxel i kombination med trastuzumab ska genomgå initial hjärtundersökning. Hjärtfunktionen bör kontrolleras ytterligare under behandling (t ex var tredje månad) för att underlätta identifieringen av patienter som utvecklar hjärtsvikt. För mer ingående information, se produktresumé för trastuzumab.


Ögonpåverkan

Cystiskt makulaödem (CMO) har rapporterats hos patienter som behandlats med docetaxel. Patienter med nedsatt syn ska snarast genomgå en noggrann oftamologisk undersökning. I fall där CMO diagnosticeras ska behandlingen med docetaxel avslutas och lämplig behandling sättas in (se avsnitt 4.8).


Övrigt

Preventivmedel skall användas av både män och kvinnor (se avsnitt 4.6).


Undvik samtidig behandling med potenta CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin och vorikonazol) (se avsnitt 4.5).


Ytterligare försiktighetsåtgärder vid adjuvant behandling av bröstcancer


Komplicerad neutropeni

För patienter som får komplicerad neutropeni (långvarig neutropeni, febril neutropeni eller infektion) bör profylaktisk G-CSF och dosreduktion övervägas (se avsnitt 4.2).


Gastrointestinala reaktioner

Symtom såsom tidig buksmärta och ömhet, feber, diarré med eller utan neutropeni kan vara tidiga tecken på allvarlig gastrointestinal toxicitet och bör utvärderas samt behandlas snarast.

Kronisk hjärtinsufficiens

Patienter bör undersökas för symtom av kronisk hjärtinsufficiens under behandling och uppföljningsperiod. HospatienterbehandlademedTAC-regimförlymfkörtelpositivbröstcancerhar riskenförkroniskhjärtinsufficiens(CHF)varithögreunderdetförstaåretefterbehandling(seavsnitt 4.8och5.1).


Leukemi

Hos de patienter som behandlas med docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid (TAC) krävs hematologisk uppföljning pga risk för förskjuten myelodysplasi eller myeloisk leukemi.


Patienter med 4+ noder

Eftersomfördelensomobserveradeshospatientermed4+noderintevarstatistisktsignifikantvad gällersjukdomsfriöverlevnad(DFS)ochtotalöverlevnad(OS)ärdet positiva förhållandet mellan nytta och risk för TAC hos patienter med 4+ noder inte fullt demonstrerat vid den finala analysen (se avsnitt 5.1).


Äldre

Tillgängliga data är begränsade avseende patienter äldre än 70 år och behandling med docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid.


Av de 333 patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka i en prostatacancerstudie, var 209 patienter 65 år eller äldre och 68 patienter äldre än 75 år. Incidensen av relaterade nagelförändringar var ≥10 % högre hos patienter ≥65 år jämfört med yngre patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka. Incidensen av relaterad feber, diarré, anorexi och perifert ödem var ≥ 10 % högre hos patienter som var 75 år eller äldre jämfört med patienter yngre än 65 år.


Av de 300 (221 patienter i fas III-delen och 79 patienter i fas II-delen av studien) patienter som behandlades med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil i magsäckscancerstudien var 74 patienter 65 år eller äldre och 4 patienter var 75 år eller äldre. Incidensen av allvarliga biverkningar var högre hos de äldre patienterna jämfört med yngre patienter. Incidensen av följande biverkningar (alla grader): letargi, stomatit, neutropena infektioner förekom med en frekvens ≥ 10 % högre hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter. Äldre patienter som behandlas med TCF bör övervakas noga.


Pediatrisk användning


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av docetaxel hos barn under 18 års ålder har inte fastställts.


Hjälpämnen

Injektionsflaska med 20 mg/2 ml

Detta läkemedel innehåller 23 vol% vattenfri etanol (alkohol), dvs 363 mg per injektionsflaska motsvarande 9 ml öl eller 4 ml vin per injektionsflaska.


Injektionsflaska med 80 mg/8 ml

Detta läkemedel innehåller 23 vol% vattenfri etanol (alkohol), dvs 1452 mg per injektionsflaska motsvarande 37 ml öl eller 15 ml vin per injektionsflaska.


Injektionsflaska med 160 mg/16 ml

Detta läkemedel innehåller 23 vol% vattenfri etanol (alkohol), dvs 2904 mg per injektionsflaska motsvarande 74 ml öl eller 31 ml vin per injektionsflaska.


Detta kan vara skadligt för personer som lider av alkoholism.


Alkoholinnehållet bör beaktas för gravida eller ammande kvinnor, barn och högriskgrupper såsom patienter med leversjukdom eller epilepsi.


Hänsyn bör tas till möjliga effekter på det centrala nervsystemet.


Mängden alkohol i detta läkemedel kan påverka effekten av andra läkemedel.


Mängden alkohol i detta läkemedel kan påverka patientens förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt 4.7).


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner



In vitro-studier har visat att metabolismen av docetaxel kan modifieras vid samtidig administrering av medel som inducerar, hämmar eller metaboliseras via (och som därmed kan hämma enzymet kompetitivt) cytokrom P450-3A, såsom ciklosporin, ketokonazol och erytromycin. Försiktighet skall därför iakttas vid samtidig behandling med docetaxel och dessa läkemedel, då det finns en potentiell risk för interaktion av betydelse.


Vid kombination med CYP3A4-hämmare, kan förekomsten av docetaxelrelaterade biverkningar öka, som en följd av minskad metabolism. Om samtidig användning av en potent CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin och vorikonazol) inte kan undvikas, är noggrann klinisk övervakning motiverad och en dosjustering av docetaxel kan vara lämpligt vid samtidig behandling med den potenta CYP3A4-hämmaren (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie med 7 patienter ledde samtidig administrering av docetaxel och den kraftiga CYP3A4-hämmaren ketokonazol till en signifikant minskning av docetaxels clearance med 49%.

Farmakokinetiken av docetaxel i närvaro av prednison har studerats hos patienter med metastaserande prostatacancer. Docetaxel metaboliseras av CYP3A4 och det är känt att prednison inducerar CYP3A4. Någon statistiskt signifikant effekt av prednison på docetaxels farmakokinetik har ej observerats.


Docetaxel är höggradigt proteinbundet (>95 % ). Eventuella interaktioner in vivo mellan docetaxel och andra samtidigt administrerade läkemedel har inte undersökts. Emellertid harinteraktioner in vitro med starkt proteinbundna substanser såsom erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfametoxazol och natriumvalproat, inte visat sig påverka proteinbindningen av docetaxel. Detta gäller även dexametason. Docetaxel påverkade inte bindningen av digitoxin.


Farmakokinetiken för docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid påverkades inte vid samtidig administrering. Begränsade data från en okontrollerad studie tydde på en interaktion mellan docetaxel och karboplatin. När karboplatin kombinerades med docetaxel ökade clearance av karboplatin till värden ca 50 % högre än vad som tidigare rapporterats vid karboplatin som monoterapi.


4.6 Graviditet och amning



Graviditet

Ingen information finns beträffande användningen av docetaxel till gravida kvinnor. I in vivo-studier har docetaxel visats vara både embryotoxiskt och fetotoxiskt hos kanin och råtta samt reducera fertiliteten hos råtta (se avsnitt 5.3). Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan docetaxel orsaka fosterskada när det ges till gravida kvinnor. Docetaxel bör därför inte användas under graviditet, om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med docetaxel.


Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel

Kvinnor i fertil ålder som får docetaxel bör avrådas från att bli gravida samt rådas att omedelbart informera behandlande läkare om detta skulle inträffa. En effektiv preventivmetod bör användas under och upp till 3 månader efter behandling.


Amning

Docetaxel är en lipofil substans men det är inte känt om docetaxel utsöndras i modersmjölk. På grund av den potentiella risken för biverkningar hos det diande barnet bör amning avbrytas så länge behandling med docetaxel pågår.


Fertilitet

Biverkningar på testiklar observerade i toxiticetsstudier som utfördes på gnagare tyder på att docetaxel kan försämra fertiliteten hos män.


Docetaxel kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med docetaxel avråds från att skaffa barn under och upp till 6 månader efter behandling och bör söka råd om att spara sperma innan behandling på grund av en möjlig irreversibel infertilitet vid docetaxelterapi.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller framföra fordon.


Mängden etanol i Docetaxel Hospira kan försämra patients förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt 4.4).


4.8 Biverkningar



Sammanfattning av säkerhetsprofilen för alla indikationer.


Rapporter om biverkningar som bedömts vara troligen eller möjligen relaterade till behandling med docetaxel har inhämtats hos:

Reaktionerna har beskrivits genom användande av NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3-4 = G3/4; grad 4 = G4) och COSTART- och MedDRA-termerna. Frekvenserna defineras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


De vanligaste rapporterade biverkningarna av docetaxel i monoterapi är: neutropeni (som var reversibel och icke kumulativ; mediantiden till nadirvärde var 7 dagar och mediandurationen av allvarlig neutropeni (< 500 celler/mm3) var 7 dagar), anemi, alopeci, illamående, kräkning, stomatit, diarré och asteni. Svårighetsgraden av biverkningar av docetaxel kan öka när docetaxel ges i kombination med andra cytostatiska medel.


Vid kombination med trastuzumab redovisas oönskade händelser (alla grader) som rapporterats i ≥10 %. En ökad incidens av allvarliga biverkningar (40 % jämfört med 31 %) och biverkningar grad 4 (34 % jämfört med 23 %) vid kombination med trastuzumab jämfört med docetaxel i monoterapi.


Vid kombination med capecitabin redovisas de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (≥ 5 %) som rapporterats i en fas III-studie på bröstcancer hos patienter som sviktat på antracyklinbehandling (se produktresumé för capecitabin).


Följande biverkningar observeras vanligen för docetaxel:


Immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner har vanligen uppträtt inom några minuter efter start av infusion med docetaxel. Reaktionerna var oftast milda till måttliga. De vanligast rapporterade biverkningarna var blodvallningar, utslag med eller utan klåda, tryck över bröstet, ryggsmärta, dyspné, feber eller frossa. Svåra reaktioner utgjordes av hypotoni och/eller bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem (se avsnitt 4.4).


Centrala och perifera nervsystemet:

Utveckling av svår perifer neurotoxicitet kräver dosreduktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Milda till måttliga neurosensoriska symptom karaktäriseras av parestesi, dysestesi eller smärta inklusive brännande känsla. Neuromotoriska symptom är i huvudsak karaktäriserade av svaghetskänsla.


Hud och subkutan vävnad:

Reversibla hudbiverkningar har observerats och bedömdes vanligen som milda till måttliga. Reaktionerna karaktäriseras av utslag med lokala utbrott främst på händer och fötter (inklusive allvarliga hand- och fotsyndrom), men också på armar, ansikte, bröstkorg och ofta med tillhörande klåda. Utslagen kom oftast inom en vecka efter docetaxelinfusionen. Mindre vanligt förekommande var svåra symptom såsom utslag följt av avfjällning, vilket i sällsynta fall har lett till uppehåll eller avbrott i docetaxelbehandlingen har rapporterats (se avsnitt 4.2 och 4.4). Kraftiga nagelförändringar karaktäriserade av hypo- eller hyperpigmentering och ibland smärta och onykolys.


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Reaktioner på infusionsstället var i allmänhet milda och utgjordes av hyperpigmentering, inflammation, rodnad eller torrhet i huden, flebit eller extravasering samt svullnad av venen.

Vätskeretention i form av perifera ödem, samt mer sällsynt pleurautgjutning, perikardiell utgjutning, ascites och viktökning har rapporterats. Det perifera ödemet startar vanligen i de nedre extremiteterna och kan bli generaliserat med en viktökning på 3 kg eller mer. Vätskeretentionen är kumulativ med avseende på incidens och svårighetsgrad (se avsnitt 4.4).


Docetaxel 100 mg/m2monoterapi vid bröstcancer

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem

Mycket vanliga biverkningar

10 % av patienterna

Vanliga biverkningar

1 till < 10 % av patienterna

Mindre vanliga biverkningar

0,1 till < 1 % av patienterna

Infektioner och infestationer

Infektioner (G3/4: 5,7 %; inklusive sepsis och pneumoni, dödlig utgång hos 1,7 %)

Infektioner associerade med G4-neutropeni (G3/4: 4,6 %)

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni (G4: 76,4 %)

Anemi (G3/4: 8,9 %)

Febril neutropeni

Trombocytopeni (G4: 0,2 %)

Immunsystemet

Överkänslighet (G3/4: 5,3 %)

Metabolism och nutrition

Anorexi

Centrala och perifera nervsystemet

Perifer sensorisk neuropati (G3: 4,1 %)

Perifer motorisk neuropati (G3/4: 4 %)

Smakförändring (svår 0,07 %)

Hjärtat

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjärtsvikt (0,5 %)

Blodkärl

Hypotoni

Hypertoni

Blödning








Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Dyspné (svår 2,7 %)


Magtarmkanalen

Stomatit (G3/4: 5,3 %)

Diarré (G3/4: 4 %)

Illamående (G3/4: 4 %)

Kräkning (G3/4: 3 %)

Förstoppning (svår 0,2 %);

Buksmärta (svår 1 %)

Gastrointestinal blödning (svår 0,3 %)

Esofagit (svår 0,4 %)

Hud och subkutan vävnad

Alopeci

Hudreaktioner (G3/4: 5,9 %)

Nagelförändringar (svåra 2,6 %)


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi (svår 1,4 %)

Artralgi












Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Väskeretention (svår 6,5 %)

Asteni (svår 11,2 %);

Smärta

Reaktion på infusionsstället

Bröstsmärta utan hjärtpåverkan (svår 0,4 %)

Undersökningar

G3/4 bilirubinstegring (< 5 %)

G3/4 stegring av alkaliska fosfataser (< 4 %)

G3/4 ASAT-stegring (< 3 %)

G3/4 ALAT-stegring (< 2 %)

Beskrivning av valda biverkningar för docetaxel 100 mg/mm2som monoterapi vid bröstcancer


Blodet och lymfsystemet:

Sällsynta: Blödningar associerade med G3/4 trombocytopeni.

Ingen känd frekvens: Leukopeni.


Centrala och perifera nervsystemet

Dokumentation avseende reversibilitet finns tillgänglig för 35,3 % av patienterna som utvecklat neurotoxicitet efter behandling med docetaxel monoterapi 100 mg/m². Biverkningarna var spontant reversibla inom 3 månader.


Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta: ett fall av icke-reversibel alopeci i slutet av studien. 73 % av hudreaktionerna var reversibla inom 21 dagar.


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Kumulativ mediandos till avbrott i behandlingen var mer än 1000 mg/m² och tiden till dess att vätskeretentionen gick tillbaka var i median 16,4 veckor (spridning 0 - 42 veckor). Debuten av måttlig till svår vätskeretention är fördröjd hos patienter med premedicinering (kumulativ mediandos 818,9 mg/m²) jämfört med patienter utan premedicinering (kumulativ mediandos 489,7 mg/m²).Vätskeretention har dock rapporterats under tidiga behandlingscykler hos några patienter.


Docetaxel 75 mg/m2monoterapi vid bröstcancer

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem

Mycket vanliga biverkningar

10 % av patienterna

Vanliga biverkningar

1 till < 10 % av patienterna

Infektioner och infestationer

Infektioner (G3/4: 5 %)

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni (G4: 54,2 %)

Anemi (G3/4: 10,8 %); Trombocytopeni (G4: 1,7 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Överkänslighet (ej svår)

Metabolism och nutrition

Anorexi

Centrala och perifera nervsystemet

Perifer sensorisk neuropati (G3/4: 0,8 %)

Perifer motorisk neuropati (G3/4: 2,5 %)

Hjärtat

Arytmi (ej svår)

Blodkärl

Hypotoni

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4: 3,3%)

Stomatit (G3/4: 1,7%)

Kräkning (G3/4: 0,8%)

Diarré (G3/4: 1,7 %)

Förstoppning

Hud och subkutan vävnad

Alopeci

Hudreaktioner (G3/4: 0,8 %)

Nagelförändringar (svåra 0,8 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi









Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni (svår 12,4 %)

Väskeretention (svår 0,8 %)

Smärta

Undersökningar

G3/4 bilirubinstegring (<2 %)

Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med doxorubicin vid bröstcancer:

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem

Mycket vanliga biverkningar

10 % av patienterna

Vanliga biverkningar

1 till < 10 % av patienterna

Mindre vanliga biverkningar

0,1 till < 1 % av patienterna

Infektioner och infestationer

Infektioner (G3/4: 7,8 %)

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni (G4: 91,7 %)

Anemi (G3/4: 9,4 %)

Febril neutropeni

Trombocytopeni (G4: 0,8 %)

Immunsystemet

Överkänslighet (G3/4: 1,2 %)

Metabolism och nutrition

Anorexi

Centrala och perifera nervsystemet

Perifer sensorisk neuropati(G3: 0,4 %)

Perifer motorisk neuropati (G3/4: 0,4 %)

Hjärtat

Hjärtsvikt

Arytmi (ej svår)

Blodkärl

Hypotoni

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4: 5 %)

Stomatit (G3/4: 7,8 %)

Diarré (G3/4: 6,2 %)

Kräkning (G3/4: 5 %)

Förstoppning


Hud och subkutan vävnad

Alopeci

Nagelförändringar (svåra 0,4 %)

Hudreaktion (ej svår)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni (svår 8,1 %)

Väskeretention (svår 1,2 %)

Smärta

Reaktion på infusionsstället

Undersökningar

G3/4 bilirubin-stegring (< 2,5 %)

G3/4 stegring av alkaliska fosfataser (< 2,5 %)

G3/4 ASAT-stegring (< 1 %);

G3/4 ALAT-stegring (< 1 %)

Docetaxel 75 mg/m2i kombination med cisplatin vid bröstcancer:

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem

Mycket vanliga biverkningar

10 % av patienterna

Vanliga biverkningar

1 till < 10 % av patienterna

Mindre vanliga biverkningar

0,1 till < 1 % av patienterna

Infektioner och infestationer

Infektioner (G3/4: 5,7 %)

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni (G4: 51,5 %)

Anemi (G3/4: 6,9 %)

Trombocytopeni (G4: 0,5 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Överkänslighet (G3/4: 2,5 %)


Metabolism och nutrition

Anorexi

Centrala och perifera nervsystemet

Perifer sensorisk neuropati(G3: 3,7 %)

Perifer motorisk neuropati (G3/4: 2 %)

Hjärtat

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjärtsvikt

Blodkärl

Hypotoni (G3/4: 0,7 %)

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4: 9,6 %)

Kräkning (G3/4: 7,6 %)

Diarré (G3/4: 6,4 %)

Stomatit (G3/4: 2 %)

Förstoppning

Hud och subkutan vävnad

Alopeci

Nagelförändringar (svåra 0,7 %)

Hudreaktioner (G3/4: 0,2 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi (svår 0,5 %)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni (svår 9,9 %);

Väskeretention (svår 0,7 %)

Pyrexi (G3/4: 1,2 %)

Reaktion på infusionsstället

Smärta

Undersökningar

G3/4 bilirubin-stegring (2,1 %);

G3/4 ALAT-stegring (1,3 %)

G3/4 ASAT-stegring (0,5 %);

G3/4 stegring av alkaliska fosfataser (0,3 %)

Docetaxel 100 mg/m2i kombination med trastuzumab vid bröstcancer:

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem

Mycket vanliga biverkningar

10 % av patienterna

Vanliga biverkningar

1 till < 10 % av patienterna

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni (G3/4: 32 %)

Febril neutropeni (omfattande neutropeni associerad med feber och behandling med antibiotika) eller neutropen sepsis

Metabolism och nutrition

Anorexi

Psykiska störningar

Sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Parestesi

Huvudvärk

Smakförändringar

Hypestesi

Ögon

Ökat tårflöde

Konjunktivit

Hjärtat

Hjärtsvikt

Blodkärl

Lymfödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis
faryngolaryngeal smärta
nasofaryngit
dyspné
hosta
rinorré

Magtarmkanalen

Illamående

Diarré

Kräkning

Förstoppning

Stomatit
Dyspepsi
Buksmärta

Hud och subkutan vävnad

Alopeci
Erytem
Hudutslag
Nagelförändringar

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi
Artralgi
Smärta i extremiteterna
Skelettsmärta
Ryggsmärta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni
Perifert ödem
Pyrexi
Trötthet
Slemhinneinflammation
Smärta
Influensaliknande symtom
Bröstsmärta
Frossa

Letargi

Undersökningar

Viktökning

Beskrivning av valda biverkningar av docetaxel 100 mg/m2i kombination med trastuzumab vid bröstcancer


Blodet och lymfsystemet:

Mycket vanliga: Hematologisk toxicitet var ökad hos patienter som behandlades med trastuzumab och docetaxel jämfört med docetaxel i monoterapi (32 % neutropeni grad 3/4 mot 22 %, vid användning av NCI-CTC-kriterier). Notera att detta troligen är en underskattning då docetaxel i monoterapi vid en dos på 100 mg/m2resulterar i neutropeni hos 97 % av patienterna, 76 % av grad 4, baserat på nadir. Incidensen av febril neutropeni/neutropen sepsis var också ökad hos patienter behandlade med trastuzumab plus docetaxel (23 % mot 17 % för patienter behandlade med docetaxel i monoterapi).


Hjärtat:

Symtomatisk hjärtsvikt rapporterades hos 2,2 % av de patienter som behandlades med docetaxel plus trastuzumab jämfört med 0 % av de patienter som behandlades med docetaxel som monoterapi. I docetaxel plus trastuzumabarmen hade 64 % tidigare behandlats med antracyklin som adjuvant terapi jämfört med 55 % i armen med docetaxel som monoterapi.



Docetaxel 75 mg/m2i kombination med capecitabin vid bröstcancer:

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem

Mycket vanliga biverkningar

10 % av patienterna

Vanliga biverkningar

1 till < 10 % av patienterna

Infektioner och infestationer

Oral candidiasis (G3/4: <1 %)

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni (G3/4: 63 %); Anemi (G3/4: 10 %)

Trombocytopeni (G3/4: 3 %)

Metabolism och nutrition

Anorexi (G3/4: 1 %)

Minskad aptit

Dehydrering (G3/4: 2 %)

Centrala och perifera nervsystemet

Smakförändringar (G3/4: <1 %)

Parestesi (G3/4: <1 %)

Yrsel

Huvudvärk (G3/4: <1 %)

Perifer neuropati

Ögon

Ökat tårflöde

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Halsont (G3/4: 2 %)

Dyspné (G3/4: 1 %)

Hosta (G3/4: <1 %)

Epistaxis (G3/4: <1 %)

Magtarmkanalen

Stomatit (G3/4: 18 %) Diarré (G3/4: 14 %) Illamående (G3/4: 6 %)

Kräkning (G3/4: 4 %) Förstoppning (G3/4: 1 %) Buksmärta (G3/4: 2 %) Dyspepsi

Övre buksmärta

Torr mun

Hud och subkutan vävnad

Hand-fotsyndrom (G3/4: 24 %)

Alopeci (G3/4: 6 %)

Nagelförändringar (G3/4: 2 %)

Dermatit;

Erytematösa utslag (G3/4: <1 %)

Nagelfärgförändring

Onykolys (G3/4: 1 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi (G3/4: 2 %) Artralgi (G3/4: 1 %)

Smärta i extremiteterna (G3/4: <1 %);

Ryggsmärta (G3/4: 1 %)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni (G3/4: 3 %)

Pyrexi (G3/4: 1 %)

Trötthet/svaghet (G3/4: 5 %)

Perifert ödem (G3/4: 1 %)

Letargi

Smärta

Undersökningar

Viktminskning

G3/4 bilirubinstegring (9 %)

Docetaxel 75 mg/m2i kombination med prednison eller prednisolonvid bröstcancer:

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem

Mycket vanliga biverkningar

10 % av patienterna

Vanliga biverkningar

1 till < 10 % av patienterna

Infektioner och infestationer

Infektioner (G3/4: 3,3 %)

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni (G3/4: 32 %)

Anemi (G3/4: 4,9 %)

Trombocytopeni; (G3/4: 0,6 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Överkänslighet (G3/4: 0,6 %)

Metabolism och nutrition

Anorexi (G3/4: 0,6 %)

Centrala och perifera nervsystemet

Perifer sensorisk neuropati (G3/4: 1,2 %);

Smakförändringar (G3/4: 0 %)

Perifer motorisk neuropati (G3/4: 0 %)

Ögon

Ökat tårflöde (G3/4: 0,6 %)

Hjärtat

Minskning av vänster hjärtkammarfunktion (G3/4: 0,3 %)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis (G3/4: 0 %)

Dyspné (G3/4: 0,6 %)

Hosta (G3/4: 0 %)

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4: 2,4 %)

Diarré (G3/4: 1,2 %)

Stomatit/faryngit (G3/4: 0,9 %)

Kräkning (G3/4: 1,2 %)

Hud och subkutan vävnad

Alopeci

Nagelförändringar (ej svåra)

Exfoliativt utslag (G3/4: 0,3 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi (G3/4: 0,3 %)

Myalgi (G3/4: 0,3 %)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet (G3/4: 3,9 %)

Väskeretention (svår 0,6 %)


Docetaxel 75 mg/m2 i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem

Mycket
vanliga biverkningar

10 % av patienterna

Vanliga biverkningar

1 till < 10 % av patienterna

Mindre vanliga biverkningar

0,1 till < 1 % av patienterna

Infektioner och infestationer

Infektioner (G3/4: 3,2 %)

Neutropen infektion.

Inga fall av död till följd av sepsis

Blodet och lymfsystemet

Anemi (G3/4: 4,3 %)

Neutropeni (G3/4: 65,5 %)

Trombocytopeni (G3/4: 2,0 %)

Febril neutropeni


Immunsystemet

Överkänslighet (G3/4: 1,1 %)


Metabolism och nutrition

Anorexi (G3/4: 2,2 %)

Centrala och perifera nervsystemet

Smakförändringar (G3/4: 0,7 %);

Perifer sensorisk neuropati (G3/4: 0 %)

Perifer motorisk neuropati (G3/4: 0 %);

Neurokortikal (G3/4: 0,3 %)

Neurocerebellär (G3/4: 0,1 %)

Synkope (G3/4: 0 %)

Undersökningar

Ökning eller minskning av vikt (G3/4: 0,3 %)


Ögon

Rubbningar i tårflödet (G3/4: 0,1 %)

Konjunktivit (G3/4: 0,3 %)

Hjärtat

Arytmi (G3/4: 0,1 %); Kronisk hjärtinsufficiens

Blodkärl

Vasodilatation (G3/4: 0,9 %)

Hypotoni (G3/4: 0 %)

Flebit (G3/4: 0 %)

Lymfödem (G3/4: 0 %)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Hosta (G3/4: 0 %)

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4: 5,1 %)

Stomatit (G3/4: 7,1 %)

Kräkning (G3/4: 4,3 %)

Diarré (G3/4: 3,2 %)

Förstoppning (G3/4: 0,4 %)

Buksmärta (G3/4: 0,5 %)

Kolit/enterit/perforation av tjocktarmen

Hud och subkutan vävnad

Alopeci

Hudtoxicitet (G3/4: 0,7 %)

Nagelförändringar (G3/4: 0,4 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi (G3/4: 0,8 %)

Artralgi (G3/4: 0,4 %)

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Amenorré

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings­stället

Asteni (G3/4: 11 %)

Pyrexi (G3/4: 1,2 %)

Perifert ödem (G3/4: 0,4 %)


Centrala och perifera nervsystemet:

Perifera neurosensoriska biverkningar observerades vara pågående vid median uppföljningstid på 55 månader hos 9 patienter av 73 patienter med neurosensoriska biverkningar efter avslutad kemoterapi.



Hjärtat:

Kronisk hjärtsvikt (2,3 % vid 70 månaders median uppföljning) har också rapporterats. En patient i varje behandlingsarm dog på grund av hjärtsvikt.

I GEICAM 9805 studien, utvecklade 3 patienter (0,6%) i TAC-armen och 3 patienter (0,6%) i FAC-armen kronisk hjärtinsufficiens under uppföljningstiden. En patient i TAC-armen avled på grund av dilaterad kardiomyopati.


Hud och subkutan vävnad:

I studie TAX316 observerades alopeci vid uppföljning efter avslutad kemoterapi hos 687 av 744 TAC-patienter och hos 645 av 736 FAC-patienter.

I slutet av uppföljningsperioden (faktisk median uppföljningstid på 96 månader), observerades pågående alopeci hos 29 TAC-patienter (3,9%) och 16 FAC patienter (2,2%).


I GEICAM 9805 studien, rapporterades kvarstående alopeci i uppföljningsperioden (median

uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående för 49 patienter (9,2%) i TAC-armen och 35 patienter (6,7%) i FAC-armen. Alopeci relaterat till studieläkemedlet startade eller förvärrades under uppföljningsperioden på 42 patienter (7,9%) i TAC-armen och 30 patienter (5,8%) i FAC-armen.


Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Amenorré observerades vara pågående vid median uppföljningstid på 55 månader hos 133 patienter av 233 patienter med amenorré efter avslutad kemoterapi.

I GEICAM 9805 studien, rapporterades kvarstående amenorré under uppföljningstiden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående för 18 patienter (3,4%) i TAC-armen och 5 patienter (1,0%) i FAC-armen.


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

I studie TAX 316 observerades kvarstående perifera ödem hos 19 av de 119 patienterna som hade perifert ödem i TAC-armen och hos 4 patienter av 23 patienter med perifert ödem i FAC-armen.

I studie GEICAM 9805 observerades lymfödem vara kvarstående vid uppföljning hos 4 av de 5 patienterna i TAC-armen och hos 1 av 2 patienter i FAC-armen efter avslutad kemoterapibehandling, och var bestående efter uppföljningstiden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) slut. Asteni observerades vara kvarstående vid inledning av uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående på 12 patienter (2,3%) i TAC-armen och 4 patienter (0,8%) i FAC-armen.


Akut leukemi/ Myelodysplastiskt syndrom

Efter 10 års uppföljning i studie TAX316 hade akut leukemi rapporterats hos 4 av 744 TAC-patienter och hos 1 av 736 FAC-patienter. Myelodysplastiskt syndrom rapporterades hos 2 av 744 TAC-patienter och hos 1 av 736 FAC-patienter.


Efter 10 års uppföljning i GEICAM studien, utvecklades akut leukemi hos 1 av 532 (0,2%) patienter i TAC-armen. Inga fall rapporterades hos patienter i FAC-armen. Inga patienter diagnosticerades med myelodysplastiskt syndrom i någon av behandlingsgrupperna.


Docetaxel 75 mg/m2i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil för adenocarcinom i magsäcken:

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem

Mycket
vanliga biverkningar

10 % av patienterna

Vanliga biverkningar

1 till < 10 % av patienterna

Hjärtat

Arytmi (G3/4: 1,0 %)

Blodet och lymfsystemet

Anemi (G3/4: 20,9 %)

Neutropeni (G3/4: 83,2 %)

Trombocytopeni (G3/4: 8,8 %)

Febril neutropeni

Centrala och perifera nervsystemet

Perifer sensorisk neuropati (G3/4: 8,7 %)

Yrsel (G3/4: 2,3 %)

Perifer motorisk neuropati (G3/4: 1,3 %)

Ögon

Ökat tårflöde (G3/4: 0 %)

Öron och balansorgan

Nedsatt hörsel (G3/4: 0 %)

Magtarmkanalen

Diarré (G3/4: 19,7 %)

Illamående (G3/4: 16 %)

Stomatit (G3/4: 23,7 %)

Kräkning (G3/4: 14,3 %)

Förstoppning (G3/4: 1,0 %)

Gastrointestinal smärta ( G3/4: 1,0 %)

Esofagit/dysfagit/odynofagi (G3/4: 0,7 %)

Hud och subkutan vävnad

Alopeci (G3/4: 4,0 %)

Utslag/klåda (G3/4: 0,7 %)

Nagelförändringar (G3/4: 0,7 %)

Hudexfoliering (G3/4: 0 %)

Metabolism och nutrition

Anorexi (G3/4: 11,7 %)

Infektioner och infestationer

Neutropen infektion;

Infektioner (G3/4: 11,7 %)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Letargi (G3/4: 19,0 %)

Pyrexi (G3/4: 2,3 %)

Vätskeretention (svår/livshotande: 1 %)

Immunsystemet

Överkänslighet (G3/4: 1,7)

Blodet och lymfsystemet:

Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 17,2 respektive 13,5 % av patienterna oberoende av G-CSF-användning. G-CSF användes som sekundär profylax för 19,3 % av patienterna (10,7 % av cyklerna). Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 12,1 respektive 3,4 % av patienterna när de fick profylaktisk G-CSF, hos 15,6 respektive 12,9 % av patienterna som inte fick profylaktisk G-CSF (se avsnitt 4.2).

Docetaxel Hospira75 mg/m2i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil för huvud- och halscancer

Induktionskemoterapi följt av radioterapi (TAX 323)

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem

Mycket
vanliga biverkningar

10 % av patienterna

Vanliga biverkningar

1 till < 10 % av patienterna

Mindre vanliga biverkningar

0,1 till < 1 % av patienterna

Infektioner och infestationer

Infektion (G3/4: 6,3 %)

Neutropen infektion

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Cancersmärta (G3/4: 0,6 %)

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni (G3/4: 76,3 %)

Anemi (G3/4: 9,2)

Trombocytopeni (G3/4: 5,2 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Överkänslighet (ej svår)

Metabolism och nutrition

Anorexi (G3/4: 0,6 %)

Centrala och perifera nervsystemet

Dysgeusi/Parosmi;

Perifer sensorisk neuropati (G3/4:0,6%)

Yrsel

Ögon

Ökat tårflöde

Konjunktivit

Öron och balansorgan

Nedsatt hörsel

Hjärtat

Hjärtmuskelischemi (G3/4: 1,7 %)

Arytmi (G3/4: 0,6 %)

Blodkärl

Venösa sjukdomar (G3/4: 0,6 %)

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4: 0,6%)

Stomatit (G3/4:4,0%)

Diarré (G3/4:2,9 %)

Kräkning (G3/4:0,6 %)

Förstoppning

Esofagit/dysfagit/odynofagi (G3/4:0,6 %)

Gastrointestinal smärta

Dyspepsi

Gastrointestinal blödning (G3/4:0,6 %)

Hud och subkutan vävnad

Alopeci (G3/4:10,9 %)

Utslag/klåda

Torr hud

Hudexfoliering (G3/4:0,6 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi (G3/4:0,6 %)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Letargi (G3/4: 3,4 %)

Pyrexi (G3/4:0,6 %)

Vätskeretention

Ödem


Undersökningar

Viktökning

Induktionskemoterapi följt av radioterapi (TAX 324)

MedDRA-databasen för klassificering av organsystem

Mycket
vanliga biverkningar

10 % av patienterna

Vanliga biverkningar

1 till < 10 % av patienterna

Mindre vanliga biverkningar

0,1 till < 1 % av patienterna

Infektioner och infestationer

Infektioner (G3/4: 3,6 %)

Neutropen infektion

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Cancersmärta (G3/4: 1,2 %)

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni (G3/4:83,5 %)

Anemi (G3/4: 12,4 %)

Trombocytopeni (G3/4: 4,0 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner

Metabolism och nutrition

Anorexi (G3/4: 12,0 %)

Centrala och perifera nervsystemet

Dysgeusi/Parosmi (G3/4: 0,4 %)

Perifer sensorisk neuropati (G3/4: 1,2 %)

Yrsel (G3/4: 2,0 %)

Perifer motorisk neuropati (G3/4: 0,4 %)

Ögon

Ökat tårflöde

Konjunktivit

Öron och balansorgan

Nedsatt hörsel (G3/4: 1,2 %)

Hjärtat

Arytmi (G3/4: 2,0 %)

Hjärtmuskelischemi

Blodkärl

Venösa sjukdomar

Magtarmkanalen

Illamående (G3/4: 13,9 %)

Stomatit (G3/4:20,7 %)

Kräkning (G3/4: 8,4 %)

Diarré (G3/4: 6,8 %)

Esofagit/dysfagit/odynofagi (G3/4: 12,0 %)

Förstoppning (G3/4: 0,4 %)

Dyspepsi (G3/4: 0,8 %)

Gastrointestinal smärta ( G3/4: 1,2 %)

Gastrointestinal blödning (G3/4:0,4 %)

Hud och subkutan vävnad

Alopeci (G3/4: 4,0 %)

Utslag/klåda

Torr hud

Deskvamation

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi (G3/4: 0,4 %)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Letargi (G3/4: 4,0 %)

Pyrexi (G3/4: 3,6 %)

Vätskeretention (G3/4: 1,2 %)

Ödem (G3/4: 1,2 %)

Undersökningar

Viktminskning

Viktökning

Erfarenheter efter godkännande för försäljning

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper):

Fall av akut myeloid leukemi och myelodysplastiskt syndrom har rapporterats i samband med användning av docetaxel i kombination med andra kemoterapeutiska läkemedel och/eller strålbehandling.


Blodet och lymfsystemet:

Benmärgssupression och andra hematologiska biverkningar har rapporterats. Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), ofta i samband med sepsis eller multiorgansvikt har rapporterats.


Immunsystemet:

Fall av anafylaktisk chock, i vissa fall dödlig, har rapporterats.


Metabolism och nutrition:

Fall av hyponatremi har rapporterats, främst associerat med dehydrering, kräkningar och pneumoni.


Centrala och perifera nervsystemet:

Sällsynta fall av krampanfall eller övergående medvetandeförlust har observerats vid administrering av docetaxel. Dessa reaktioner uppträder ibland under infusion av läkemedlet.


Ögon:

Mycket sällsynta fall av övergående synrubbningar (blixt, blinkljus, skotom) har rapporterats, vanligtvis uppträdande under infusion av läkemedlet och i samband med överkänslighetsreaktioner. Dessa synrubbningar var reversibla vid avbrytande av infusionen. Sällsynta fall av ökat tårflöde med eller utan konjunktivit har rapporterats, liksom fall av tårkanalstenos, vilket lett till besvär med alltför stora tårmängder. Fall av cystiskt makulaödem (CMO) har rapporterats hos patienter som behandlats med docetaxel.


Öron och balansorgan:

Sällsynta fall av ototoxicitet, hörselskador och/eller hörselnedsättning har rapporterats.


Hjärtat:

Sällsynta fall av myokardinfarkt har rapporterats.


Blodkärl:

Venösa tromboemboliska händelser har rapporterats i sällsynta fall.


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Chocklunga (ARDS), interstitiell pneumoni/pneumonit, interstitiell lungsjukdom, lungödem, andningssvikt (ibland dödlig) och lungfibros har rapporterats i sällsynta fall. Sällsynta fall av strålningsorsakad pneumonit har rapporterats hos patienter som fått samtidig strålbehandling.


Magtarmkanalen:

Sällsynta fall av dehydrering orsakad av gastrointestinala besvär, gastrointestinal perforation, ischemisk kolit, kolit samt neutropen enterokolit har rapporterats. Sällsynta fall av ileus och intestinal obstruktion har rapporterats.


Lever och gallvägar:

Mycket sällsynta fall av hepatit, ibland med dödlig utgång främst hos patienter som redan har störningar i leverfunktionen, har rapporterats.


Hud och subkutan vävnad:

Mycket sällsynta fall av kutan lupus erythematosus och bullösa utslag som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys har rapporterats vid behandling med docetaxel. I vissa fall kan andra bidragande faktorer ha medverkat till utvecklingen av detta. Skleroderm förändring som vanligtvis föregås av perifert lymfödem har rapporterats med docetaxel. Fall av varaktig alopeci har rapporterats.


Njurar och urinvägar:

Njurinsufficiens och njursvikt har rapporterats (i ungefär 20 % av dessa fall förelåg inga riskfaktorer för akut njursvikt såsom samtidiga nefrotoxiska läkemedel eller magtarmbesvär).


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Vätskeretention har inte åtföljts av akuta episoder av oliguri eller hypotoni.


Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer:

Återuppträdande av lokal strålningsreaktion (radiation recall phenomenon) och strålningspneumonit har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som fått samtidig strålbehandling.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering



Ett fåtal fall av överdosering har rapporterats. Det finns ingen känd antidot mot överdosering av docetaxel. I händelse av överdosering skall patienten övervakas vid specialistklinik och vitalfunktionerna noggrant övervakas. I händelse av överdosering kan en förvärring av biverkningar förväntas. De huvudsakliga förväntade komplikationerna vid överdosering utgörs av benmärgssupression, perifer neurotoxicitet och mukosit. Vid fall av överdos bör patienten behandlas med G-CSF så snart som möjligt. Övriga lämpliga symptomatiska åtgärder vidtas vid behov.


5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatika, taxaner, ATC-kod: L01CD02

Prekliniska data

Docetaxel är ett cytostatikum som verkar genom att underlätta sammansättningen av tubulin till stabila mikrotubuli samt genom att hämma depolymerisationen, vilket leder till en uttalad minskning av fritt tubulin. Bindningen av docetaxel till mikrotubuli ändrar inte antalet protofilament i mikrotubuli.


Docetaxel har in vitro visats förstöra det mikrotubulära nätverk som är grundläggande för viktiga cellulära processer vid såväl mitos som i interfas.


Docetaxel befanns vara cytotoxisktin vitro mot olika murina och humana tumörcellinjer samt mot nyexciderade humana tumörceller i klonogena assays. Docetaxel uppnår höga intracellulära koncentrationer och finns kvar i cellerna under lång tid. Dessutom har docetaxel befunnits vara aktivt i flera, men inte alla, cellinjer som överuttrycker det s.k. p-glykoproteinet vilket kodas av den s.k. multidrogresistensgenen.In vivo är docetaxel oberoende av dosschema och har ett brett spektrum av antitumöraktivitet mot avancerade murina och humana tumörtransplantat.

Kliniska data

Bröstcancer

Docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid: adjuvant behandling

Patienter med operabel nodpositiv bröstcancer (TAX 316)

Data från en öppen randomiserad multicenterstudie stödjer användning av docetaxel för adjuvant behandling av patienter med operabel nodpositiv bröstcancer och KPS 80 %, mellan 18 och 70 år. Efter stratifiering i enlighet med antalet positiva lymfnoder (1-3, 4+), randomiserades 1491 patienter att behandlas med antingen docetaxel 75 mg/m2administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2(TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m2följt av fluorouracil 500 mg/m2och cyklofosfamid 500 mg/m2(FAC-armen). Båda behandlingarna administrerades var tredje vecka i 6 cykler. Docetaxel administrerades som en 1-timmes infusion, övriga läkemedel gavs som intravenös bolusdos dag ett. G-CSF administrerades som en sekundär profylax till patienter som fick komplicerad neutropeni (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller infektion). Patienter i TAC-armen behandlades med antibiotika profylaktiskt, 500 mg ciprofloxacin peroralt två gånger dagligen i 10 dagar med start dag 5 i varje cykel eller motsvarande. I båda armarna, efter den sista cykeln i kemoterapin, behandlades patienter som hade positiva östrogen- och/eller progesteronreceptorer med 20 mg tamoxifen dagligen i upp till 5 år. Adjuvant strålningsterapi förskrevs i enlighet med de gällande riktlinjer hos deltagande institutioner. Strålningsterapi förskrevs till 69 % av patienterna som behandlades med TAC och till 72 % av patienterna som behandlades med FAC.


Två interimanalyser och en final analys utfördes. Den första interimanalysen var planerad 3 år efter det datumet då hälften av studiedelatagarna var inskrivna. Den andra interimanalysen utfördes efter att 400 DFS-händelser observerats totalt, vilket gav en median uppföljning på 55 månader. Den finala analysen genomfördes när alla patienter hade nått deras 10-års uppföljningsbesök (såvida de inte genomgått en DFS-händelse eller förlorats för uppföljning). Sjukdomsfri överlevnad (DFS) var det primära effektmålet och total överlevnad (OS) var det sekundära effektmålet.



En final analys genomfördes med en faktisk median uppföljningstid på 96 månader. Signifikant längre sjukdomsfri överlevnad demonstrerades för TAC-armen jämfört med FAC-armen. Incidensen för återfall vid 10 år reducerades hos patienter som mottog TAC jämfört med de som fick FAC (39 % respektive 45 %) dvs. en absolut riskreduktion på 6 % (p = 0,0043). Total överlevnad efter 10 år var också signifikant högre med TAC jämfört med FAC (76 % respektive 69 %) dvs en absolut minskning av dör med 7 % (p = 0,002). Eftersom fördelarna som observerades hos patienter med 4+ noder inte var statistiskt signifikant för DFS och OS så kunde inte den positiva risk/nyttan för TAC hos patienter med 4+ noder demonstreras fullt ut i den finala analysen.



Totalt sett visade resultatet ett positivt riskförhållande för TAC jämfört med FAC.



TAC-behandlade patienter analyserades med avseende på prospektivt definierat viktiga prognostiska faktorer:

Sjukdomsfri överlevnad

Total överlevnad

Patient-undergrupp

Antalet patienter

Hazard ratio*

95 % CI

p=

Hazard ratio*

95 % CI

p=

Antalet positiva noder

Total

745

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

1-3

467

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

278

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*ett hazard ratio på mindre än 1 antyder att TAC är associerat med en längre sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad jämfört med FAC


Patienter med operabel nodnegativ bröstcancer som bedöms lämpliga att erhålla kemoterapi

(GEICAM 9805)


Data från en öppen randomiserad multicenterstudie stöder användningen av docetaxel vid adjuvant behandling hos patienter med operabel nodnegativ bröstcancer och som är kandidater för kemoterapi. 1060 patienter randomiserades till att erhålla antingen docetaxel 75 mg/m2administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m2och cyklofosfamid 500 mg/m2(539 patienter I TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m2följt av fluorouracil 500 mg/m2och cyklofosfamid 500 mg/m2(521 patienter i FAC-armen) som adjuvant behandling vid operabel nodnegativ bröstcancer hos patienter med hög återfallsrisk enl. 1998 St. Gallen-kriterier (tumörstorlek >2 cm och/eller negativ ER och PR och/eller hög histologisk/nukleär grad (grad 2 till 3) och/eller ålder<35 år). Båda regimerna administrerades var tredje vecka i 6 cykler. Docetaxel administrerades som en 1-timmes infusion, alla övriga läkemedel gavs intravenöst på dag 1 var tredje vecka. Primär profylaktisk G-CSF blev obligatorisk i TAC-armen efter att 230 patienter randomiserats. Förekomsten av grad 4 neutropeni, febril neutropeni och neutropena infektioner minskade hos patienter som erhöll primär G-CSF profylax (se avsnitt 4.8). I båda armarna, efter den sista kemoterapicykeln, erhöll patienter med ER och/eller PgR + tumörer, tamoxifen 20 mg en gång dagligen i upp till 5 år. Adjuvant strålbehandling administrerades enl. lokala riktlinjer vid de deltagande institutionerna och gavs till 57,3% av patienterna som fick TAC och 51,2% av patienterna som fick FAC.


En primär analys och en uppdaterad analys utfördes. Den primära analysen gjordes när alla patienter hade en uppföljning på mer än 5 år (median uppföljningstid på 77 månader). Den uppdaterade analysen utfördes då alla patienter nått sitt 10-års uppföljningsbesök (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) om de inte hade en sjukdomsfri överlevnad eller om kontakten förlorades med patienten före uppföljningsbesöket. Sjukdomsfri överlevnad (DFS) var det primära effektmåttet och total överlevnad (OS) var det sekundära effektmåttet.


Efter en medianuppföljningstid på 77 månader visades signifikant längre sjukdomsfri överlevnad för TAC-armen jämfört med FAC-armen. TAC-behandlade patienter hade en 32%-ig minskning av återfallsrisken jämfört med de som behandlades med FAC (hazard ratio =0,68; 95% CI (0,49-0,93); p = 0,01). Vid median

uppföljningstid på 10 år och 5 månader, visade patienter behandlade i TAC-armen en 16,5%-ig reduktion av risken för återfall jämfört med de som behandlades med FAC (riskkvot = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p = 0,1646). Data från sjukdomsfri överlevnad var inte statistiskt signifikant, men var fortfarande förknippad med en positiv utveckling till förmån för TAC.


Mediantiden för uppföljning var 77 månader, total överlevnad var även längre i TAC-armen, i vilken TAC-behandlade patienter hade en 24%-ig minskning av dödsrisken jämfört med FAC (hazard ratio = 0,76; 95% CI(0,46-1,26); p = 0,29). Fördelningen av total överlevnad skiljde sig dock inte signifikant åt mellan de två grupperna.

När TAC-behandlade patienter uppnått median uppföljningstid på 10 år och 5 månader var risken för dödsfall sänkt med 9% jämfört med FAC-behandlade patienter (riskkvot = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

Överlevnaden var 93,7% i TAC-armen och 91,4% i FAC-armen vid tidpunkten för 8-års uppföljning och 91,3% i TAC-armen och 89% i FAC-armen vid tidpunkterna för 10-års uppföljning.


Det positiva nytta-risk-förhållandet för TAC jämfört med FAC var oförändrad.


Vid primär analys (median uppföljningstid på 77 månader) analyserades undergrupper av TAC-behandlade patienter med avseende på prospektivt definierade viktiga prognostiska faktorer: (se nedanstående tabell):


Analys av undergrupper-Adjuvant behandling hos patienter med nodnegativ bröstcancer (studie)

(“Intent-to-Treat”-analys)


Patientundergrupp

Antal patienter i TAC-gruppen

Sjukdomsfri överlevnad

Hazard ratio*

95% CI

Totalt

539

0,68

0,49-0,93

Ålderskategori 1

<50 år

≥50 år

260

279

0,67

0,67

0,43-1,05

0,43-1,05

Ålderskategori 2

<35 år

≥35 år

42

497

0,31

0,73

0,11-0,89

0,52-1,01

Hormonreceptorstatus

Negativ

Positiv

195

344

0,7

0,62

0,45-1,1

0,4-0,97

Tumörstorlek

≤2 cm

>2 cm

285

254

0,69

0,68

0,43-1,1

0,45-1,04

Histologisk grad

Grad 1 (inkluderar icke-bedömd grad)

Grad 2

Grad 3

64


216

259

0,79


0,77

0,59

0,24-2,6


0,46-1,3

0,39-0,9

Menopausal status

Premenopausal

Postmenopausal

285

254

0,64

0,72

0,40-1

0,47-1,12

*en hazard ratio (TAC/FAC) på mindre än 1 tyder på att TAC kan associeras med en längre sjukdomsfri överlevnad jämfört med FAC.


Undersökande analyser av undergrupper avseende sjukdomsfri överlevnad hos patienter som uppfyller 2009 St. Gallen kemoterapikriterier – (ITT population) utfördes och presenteras här nedan

TAC

FAC

Hazard ratio (TAC/FAC)

Undergrupper

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

p-värde

Uppfyller relativ indikation för kemoterapia



Nej

18/214

(8,4%)

26/227

(11,5%)

0,796 (0,434-1,459)

0,4593

Ja

48/325

(14,8%)

0,606 (0,42-0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid

FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin och cyklofosfamid

CI = konfidensintervall; ER = östrogenreceptor

ER = östrogenreceptor

PR = progesteronreceptor

aER/PR-negativ eller Grad 3 eller tumörstorlek >5 cm


Vid beräkning av hazard ratio användes “Cox proportional hazard model” med behandlingsgrupper som faktor.



Docetaxel som monoterapi

Två randomiserade jämförande fas III-studier har genomförts på patienter med metastaserad bröstcancer med terapisvikt på behandling baserad på alkylerande medel (326 patienter) eller antracyklin (392 patienter). Rekommenderad dos och behandlingsregim 100 mg/m2 docetaxel var tredje vecka användes.


Hos patienter med terapisvikt på efter behandling baserad på alkylerande medel jämfördes docetaxel med doxorubicin (75 mg/m2var tredje vecka). Utan att påverka överlevnadstid (15 månader för docetaxel jämfört med 14 månader för doxorubicin, p=0,38) eller tid till progression (27 veckor för docetaxel jämfört med 23 veckor för doxorubicin, p=0,54), var svarsfrekvens högre (52 % jämfört med 37 %, p=0,01) och tid till svar kortare (12 veckor jämfört med 23 veckor, p=0,007) för docetaxel. Tre docetaxel-patienter (2 %) avbröt behandlingen på grund av vätskeretention, medan 15 doxorubicin-patienter (9 %) avbröt behandlingen på grund av hjärttoxicitet (tre fall av dödlig kronisk hjärtinsufficiens).


Hos patienter med terapisvikt efter behandling baserad på antracyklin jämfördes docetaxel med kombinationen mitomycin C och vinblastin (12 mg/m2var sjätte vecka respektive 6 mg/m2 var tredje vecka). Behandling med docetaxel gav en högre svarsfrekvens (33 % jämfört med 12 %, p<0,0001), en förlängd tid till progression (19 veckor jämfört med 11 veckor, p=0,0004) och en förlängd överlevnadstid (11 månader jämfört med 9 månader, p=0,01).


Under dessa två fas III-studier var docetaxels säkerhetsprofil i överensstämmelse med den som sågs i fas II-studierna (se avsnitt 4.8).


En öppen randomiserad multicenterstudie fas III har genomförts med docetaxel som monoterapi jämfört mot paklitaxel för behandling av avancerad bröstcancer hos patienter vars tidigare cytostatikabehandling bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat. Totalt 449 patienter randomiserades till att få antingen docetaxel som monoterapi 100 mg/m2som en 1-timmes infusion eller paklitaxel 175 mg/m2som en 3-timmars infusion. Båda behandlingsregimerna administrerades var tredje vecka. Utan att påverka primär endpoint eller total svarsfrekvens (32 % jämfört med 25 %, p=0,10), förlängde docetaxel mediantiden till progression (24,6 veckor jämfört med 15,6 veckor, p<0,01) och median överlevnad (15,3 månader jämfört med 12,7 månader, p=0,03). Fler grad 3/4 biverkningar observerades för docetaxel som monoterapi (55,4 %) jämfört med paklitaxel (23,0 %).


Docetaxel i kombination med doxorubicin

En stor randomiserad fas III-studie, där 429 tidigare obehandlade patienter med metastaserande sjukdom ingick, har genomförts med doxorubicin (50 mg/m2) i kombination med docetaxel (75 mg/m2) (AT-arm) jämfört med doxorubicin (60 mg/m2) i kombination med cyklofosfamid (600 mg/m2) (AC-arm). Båda behandlingarna gavs dag 1 var tredje vecka.


• Tiden till progression (TTP) var signifikant längre för AT-armen jämfört med AC-armen, p=0,0138. Median TTP var 37,3 veckor (95 % CI:33,4 - 42,1) för AT-armen och 31,9 veckor (95 % CI: 27,4 - 36,0) för AC-armen.

• Total svarsfrekvens (ORR) var significant högre i AT-armen jämfört med AC-armen, p=0,009. Den totala svarsfrekvensen (ORR) var 59,3 % (95 % CI: 52,8 - 65,9) för AT-armen jämfört med 46,5 % (95 % CI: 39,8 - 53,2) för AC-armen.


I denna studie visade AT-armen en högre incidens av uttalad neutropeni (90 % mot 68,6 %), febril neutropeni (33,3 % mot 10 %), infektion (8 % mot 2,4 %) diarré (7,5 % mot 1,4 %), asteni (8,5 % mot 2,4 %) och smärta (2,8 % mot 0 %) jämfört med AC-armen. Å andra sidan visade AC-armen en högre incidens av uttalad anemi (15,8 % mot 8,5 %) än AT-armen samt en högre incidens av allvarlig hjärttoxicitet: hjärtsvikt (3,8 % mot 2,8 %), absolut LVEF-sänkning 20 % (13,1 % mot 6,1 %), absolut LVEF-sänkning 30 % (6,2 % mot 1,1 %). Behandlingsrelaterad död inträffade i AT-armen för 1 patient (hjärtsvikt) och i AC-armen avled 4 patienter (1 patient till följd av septisk chock och 3 till följd av hjärtsvikt).

Livskvalitet utvärderat med hjälp av frågeformuläret EORTC var jämförbart och stabilt i både armarna under behandling samt uppföljning.


Docetaxel i kombination med trastuzumab

Docetaxel i kombination med trastuzumab har studerats för behandling av patienter med metastaserad bröstcancer vilkas tumörer överuttrycker HER2 och som tidigare inte fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom. 186 patienter randomiserades för behandling med docetaxel (100 mg/m2) med eller utan trastuzumab; 60 % av patienterna behandlades innan med antracyklinbaserad adjuvant kemoterapi. Docetaxel plus trastuzumab var effektivt hos patienterna oavsett om de hade fått adjuvant antracyklinbehandling innan eller inte. Den huvudsakliga testmetoden för att bestämma HER2-positivitet i den pivotala studien var immunohistokemi (IHC). En minoritet av patienterna testades med fluorescens in-situ hybridisering (FISH). I den här studien hade 87 % av patienterna en sjukdom som var IHC3+ och 95 % av patienterna som ingick var IHC3+- och/eller FISH-positiva. Resultat på effekt sammanfattas i följande tabell:

Parameter

Docetaxel plus trastuzumab1

n = 92

Docetaxel1

n=94

Svarsfrekvens

(95 % CI)

61 %

(50-71)

34 %

(25-45)

Median varaktighet av svar (månader)

(95 % CI)

11,4

(9,2-15,0)

5,1

(4,4-6,2)

Median TTP (månader)

(95 % CI)

10,6

(7,6-12,9)

5,7

(5,0-6,5)

Median överlevnad (månader)

(95 % CI)

30,52

(26,8 -ne)

22,12

(17,6-28,9)

TTP=tid till progression, "ne" indikerar att ett värde ej kunnat beräknas eller uppnås.

1Komplett analysset (intent-to-treat)

2Beräknad medianöverlevnad


Docetaxel i kombination med capecitabin

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-studie stödjer användningen av docetaxel i kombination med capecitabin för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på cytostatikabehandling, inklusive ett antracyklinpreparat. I denna kliniska studie randomiserades 255 patienter till behandling med docetaxel (75 mg/m2 som en intravenös infusion under en timme var tredje vecka) och capecitabin (1250 mg/m22 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod). 256 patienter randomiserades till behandling enbart med docetaxel (100 mg/m2som en intravenös infusion under en timme var tredje vecka). Överlevnaden var längre i den grupp som fått kombinationen docetaxel + capecitabin (p=0,0126). Medianöverlevnaden var 442 dagar (docetaxel + capecitabin) jämfört med 352 dagar (docetaxel enbart). De totala objektiva svarsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedömning av prövare) var 41,6 % (docetaxel + capecitabin) jämfört med 29,7 % (enbart docetaxel); p=0,0058. Tiden till progression var längre i den grupp som fått kombinationen docetaxel + capecitabin (p< 0,0001) Mediantiden till progression var 186 dagar (docetaxel + capecitabin) jämfört med 128 dagar (docetaxel enbart).


Icke-småcellig lungcancer

Patienter som tidigare behandlats med kemoterapi med eller utan strålbehandling

I en fas III-studie på tidigare behandlade patienter var tid till progression (12,3 veckor jämfört med 7 veckor) och totalöverlevnad signifikant längre för docetaxel 75 mg/m² jämfört med bästa understödjande behandling. Överlevnadstid efter 1 år var också signifikant längre i docetaxelgruppen (40 %) jämfört med bästa understödjande behandling (16 %).

Det förekom mindre användning av morfinanalgetika (p<0,01), icke-morfinanalgetika (p<0,01), annan sjukdomsrelaterad medicinering (p=0,06) och strålbehandling (p<0,01) hos patienter som behandlats med docetaxel 75 mg/m² jämfört med de som fått bästa understödjande behandling.

Total svarsfrekvens var 6,8 % hos evaluerbara patienter och median för responsduration var 26,1 veckor.

Docetaxel i kombination med platinamedel hos patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi

I en fas III-studie randomiserades 1218 patienter med icke resektabel stadium IIIB eller IV icke-småcellig lungcancer, med KPS 70 % eller högre och som ej behandlats med kemoterapi för denna sjukdom, till antingen docetaxel (T) 75 mg/m² som en en-timmes infusion omedelbart följt av cisplatin (Cis) 75 mg/m² under 30-60 minuter var tredje vecka, docetaxel 75 mg/m² som en timmes infusion i kombination med karboplatin (AUC 6 mg/ml·min) under 30-60 minuter var tredje vecka eller vinorelbin (V) 25 mg/m² administrerat under 6-10 minuter dag 1, 8, 15, 22 följt av cisplatin 100 mg/m² administrerat dag 1 upprepat var fjärde vecka.

Överlevnadsdata, mediantid till progression och svarsfrekvens för två av studiens armar illustreras i följande tabell:

TCis

n=408

VCis

n=404

Statistisk analys

Total överlevnad

(primär endpoint):

Median överlevnad (månader)

11,3

10,1

Hazard Ratio: 1,122

[97,2 % CI: 0,937; 1,342]*

1 års överlevnad (%)

46

41

Behandlingsdifferens: 5,4 %

[95 % CI: -1,1; 12,0]

2 års överlevnad (%)

21

14

Behandlingsdifferens: 6,2 %

[95 % CI: 0,2; 12,3]

Mediantid till progression

(veckor):

22,0

23,0

Hazard Ratio: 1,032

[95 % CI: 0,876; 1,216]

Total svarsfrekvens (%):

31,6

24,5

Behandlingsdifferens: 7,1 %

[95 % CI: 0,7; 13,5]

*: Korrigerad för multipeljämförelser och rättad för stratifieringsfaktorer (sjukdomsstadium och region för behandling) baserat på utvärderad patientpopulation.


Sekundära endpoints inkluderade smärtförändring, global skattning av livskvalitet (QoL) genom EuroQoL-5D (EQ5D), Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) och förändringar i Karnofskys skattningsskala. Resultat från dessa endpoints stödde de primära endpoint-resultaten.


För kombinationen docetaxel och karboplatin kunde varken jämförbar eller non-inferior effekt bevisas jämfört med referensbehandlingen kombination VCis.


Prostatacancer

Säkerheten och effekten av docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon hos patienter med hormonrefraktär metastaserande prostatacancer utvärderades i en randomiserad multicenter fas III-studie. Totalt 1006 patienter med KPS 60 randomiserades till följande behandlingsgrupper:

• docetaxel 75 mg/m2var tredje vecka i 10 cykler.

• docetaxel 30 mg/m2varje vecka under de 5 första veckorna i en 6 veckors-cykel i 5 cykler.

• Mitoxantron 12 mg/m2var tredje vecka i 10 cykler.

Alla 3 kurerna administrerades kontinuerligt i kombination med 5 mg prednison eller prednisolon två gånger dagligen.


Patienter som fick docetaxel var tredje vecka visade en signifikant längre total överlevnad jämfört med de som behandlades med mitoxantron. Ökningen i överlevnad som noterades i den veckovisa docetaxelarmen var inte statistiskt signifikant jämfört med mitoxantron-kontrollarmen. Endpoints för effekt för docetaxel-armarna jämfört med kontrollarmen sammanfattas i följande tabell:

Endpoint

Docetaxel var tredje vecka

Docetaxel varje vecka

Mitoxantron

var tredje vecka

Antalet patienter

Överlevnad i median (månader)

95 % CI

Hazard ratio

95 % CI

p-värde†*

335

18,9

(17,0-21,2)

0,761

(0,619-0,936)

0,0094

334

17,4

(15,7-19,0)

0,912

(0,747-1,113)

0,3624

337

16,5

(14,4-18,6)

--

--

--

Antalet patienter

PSA** svarsfrekvens (%)

95 % CI

p-värde*

291

45,4

(39,5-51,3)

0,0005

282

47,9

(41,9-53,9)

< 0,0001

300

31,7

(26,4-37,3)

--

Antalet patienter

Smärta svarsfrekvens (%)

95 % CI

p-värde*

153

34,6

(27,1-42,7)

0,0107

154

31,2

(24,0-39,1)

0,0798

157

21,7

(15,5-28,9)

--

Antalet patienter

Tumör svarsfrekvens (%)

95 % CI

p-värde*

141

12,1

(7,2-18,6)

0,1112

134

8,2

(4,2-14,2)

0,5853

137

6,6

(3,0-12,1)

--

† Log rank- test (stratifierad)

*Tröskel för statistisk signifikans = 0,0175

**PSA: prostataspecifikt antigen


Docetaxel varje vecka visade en något bättre säkerhetsprofil än docetaxel var 3:e vecka. Hos vissa patienter är det möjligen en fördel att dosera docetaxel varje vecka.


Inga statistiska skillnader observerades mellan behandlingsgrupperna med avseende på livskvalitet.


Magsäckscancer av adenocarcinomtyp

En multicenter, öppen, randomiserad studie genomfördes för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av docetaxel för behandling av patienter med metastaserande adenocarcinom i ventrikeln, inklusive adenocarcinom i den gastroesofagala övergången, vilken inte behandlats med kemoterapi för metastaserande sjukdom tidigare. Totalt behandlades 445 patienter med KPS>70 med antingen docetaxel (T) (75 mg/m2dag 1) i kombination med cisplatin (C) (75 mg/m2dag 1) och 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2per dag under 5 dagar) eller cisplatin (C) (100 mg/m2dag 1) och 5-fluorouracil (F) (1000 mg/m2per dag under 5 dagar). Behandlingscykelns längd var 3 veckor för TCF-armen och 4 veckor för CF-armen. Medianantalet cykler som administrerades per patient var 6 (med en spridning på 1-16) för TCF-armen jämfört med 4 (med en spridning på 1-12) för CF-armen. Tid till progression (TTP) var primär endpoint. Risken för progression reducerades med 32,1 % och associerades med en signifikant längre TTP (p=0,0004) med fördel för TCF-armen. Totalöverlevnaden var också signifikant längre (p=0,0201) med fördel för TCF-armen med en minskning av mortalitetsrisken med 22,7 %. Resultat på effekt sammanfattas i följande tabell:



Effekt av docetaxel vid behandling av patienter med magsäckscancer av adenocarcinomtyp

Slutpunkt

TCF

n = 221

CF

n = 224

Median TTP (månader)

(95 %CI)

Hazard ratio

(95 %CI)

*p-värde

5,6

(4,86-5,91)

3,7

(3,45-4,47)

1,473

(1,189-1,825)

0,0004

Överlevnad i median (månader)

(95 %CI)

2-års uppskattning (%)

Hazard ratio

(95 %CI)

*p-värde

9,2

8,6

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

18,4

8,8

1,293

(1,041-1,606)

0,0201

Total svarsfrekvens [Komplett remission + partiell remission (CR+PR)] (%)

p-värde

36,7

25,4

0,0106

Sjukdomsprogression vid bästa totala svar (%)

16,7

25,9

*Icke-stratifierat log rank-test


Subgruppsanalyser över ålder, kön och ras visade konsekvent fördel för TCF-armen jämfört med CF-armen.


En uppdaterad överlevnadsanalys som genomfördes med en median uppföljningstid på 41,6 månader visade inte längre någon statistisk signifikant skillnad, dock alltid med fördel för TCF-regimen och visade att fördelen med TCF jämfört med CF tydligt kan observeras mellan 18-30 månaders uppföljning.


Resultatet av studier på livskvalitet och kliniska vinster indikerar generellt konsekvent förbättring i TCF-armen. Patienter som behandlats med TCF behövde längre tid för att nå 5 % definitiv försämring av global hälsostatus i QLQ-C30 frågeformuläret (p = 0,0121) och en längre tid till definitiv försämring av Karnofskys skattningsskala (p = 0,0088) jämfört med patienter som behandlats med CF.

Huvud- och halscancer

Induktionskemoterapi följt av radioterapi (TAX323)

Säkerheten och effekten av docetaxel vid induktionsbehandling av patienter med avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen utvärderades i en fas III, multicenter, öppen, randomiserad studie (TAX323). I denna studie fick 358 patienter med inoperabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen antingen docetaxel 75 mg/m2 följt av cisplatin 75 mg/m2följt av 5 fluorouracil 750 mg/m2dagligen som en kontinuerlig infusion i 5 dagar (TPF) eller cisplating 100 mg/m2 följt av 5 fluorouracil 1 000 mg/m2 (PF) per dag i 5 dagar. Denna regim administrerades var tredje vecka i 4 cykler varvid i alla fall minsta svar ( 25 % reduktion i uppmätt tvådimensionell tumörstorlek) observerades efter 2 cykler. Vid slutet av kemoterapin, med ett minsta intervall om 4 veckor och ett maximalt intervall om 7 veckor, fick patienter vars sjukdom inte var progredierande radioterapi (RT) enligt lokala behandlingsrekommendationer i 7 veckor. Lokalregionala behandlingar med strålning gavs antingen med konventionellt fraktioneringsmönster(1,8-2,0 Gy en gång dagligen, 5 dagar i veckan i en total dos av 66 till 70 Gy), eller i en accelererad/hyperfraktionerad strålningsregim (två gånger dagligen, med ett minimalt interfraktionsintervall på 6 timmar, 5 dagar i veckan). Totalt 70 Gy rekommenderades i accelererade regimer och 74 Gy för hyperfraktionerade behandlingsscheman. Kirurgiskt avlägsnande var tillåtet efter kemoterapi, före eller efter radioterapi. Patienter i TPF-armen fick antibiotika som profylax med 500 mg ciprofloxacin givet peroralt två gånger dagligen i 10 dagar med början på dag 5 av varje cykel, eller motsvarande. Den primära endpointen, progressionsfri överlevnad (PFS), var signifikant längre i TPF-armen jämfört med PF-armen, p = 0,0042 (median PFS: 11,4 jämfört med 8,3 månader) med en total median uppföljningstid på 33,7 månader. Median total överlevnad var också signifikant längre i TPF-armen jämfört med PF-armen (median OS: 18,6 jämfört med 14,5 månader ) med en 28 % riskreduktion av mortalitet, p = 0,0128. Resultat på effekt presenteras i tabell nedan:

Effekt av docetaxel i induktionsbehandling av patienter med lokal inoperabel avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen (intent-to-treat-analys)

Slutpunkt

Docetaxel+

Cis+5-FU

n=177

Cis+5-FU

n=181

Median progressionsfri överlevnad (månader)

(95 %CI)

11,4

(10,1-14,0)

8,3

(7,4-9,1)

Justerad hazard ratio

(95 %CI)

*p-värde

0,70

(0,55-0,89)

0,0042

Överlevnad i median (månader)

(95 %CI)

18,6

(15,7-24,0)

14,5

(11,6-18,7)

Hazard ratio

(95 %CI)

**p-värde

0,72

(0,56-0,93)

0,0128

Bästa totalt svar på kemoterapi (%)

(95 %CI)

67,8

(60,4-74,6)

53,6

(46,0-61,0)

***p-värde

0,006

Bästa totalt svar på studiebehandling (kemoterapi +/- radioterapi) (%)

(95 %CI)

72,3

(65,1-78,8)

58,6

(51,0-65,8)

***p-värde

0,006

Median varaktighet på svar av kemoterapi +/- radioterapi (månader)

(95 %CI)

n=128

15,7

(13,4-24,6)

n=106

11,7

(10,2-17,4)

Hazard ratio

(95 %CI)

**p-värde

0,72

(0,52-0,99)

0,0457

Hazard ratio mindre än 1 innebär fördel docetaxel + cisplatin + fluorouracil
*Cox-modell (justering för primärtumör, kliniskt stadium T och N samt PSWHO)
** Log-rank test
*** Chi square test

Livskvalitetsparametrar

Patienter som behandlades med TPF fick signifikant förbättrat globalt hälsoresultat jämfört med de som behandlats med PF (p = 0,01, enligt EORTC QLQ-C30-skalan).

Kliniska fördelsparametrar

Prestationsstatusskalan, för huvud- och hals-subskalor (PSS-HN), utformad att mäta språkförståelse, förmåga att äta offentligt, kostens normalitet, var signifikant till fördel för TPF jämfört med PF.

Mediantid till första försämringen av WHO utförandestatus var signifikant längre i TPF-armen jämfört med PF. Smärtintensitetsskalan förbättrades under behandling i båda grupperna vilket indikerar adekvat smärtbehandling.


Induktionskemoterapi följt av kemoradioterapi (TAX324)

Säkerheten och effekten av docetaxel vid induktionsbehandling av patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen utvärderades i en fas III, multicenter, öppen, randomiserad studie (TAX324). I denna studie randomiserades 501 patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen med WHO utförandestatus 0 eller 1 till en av de två behandlingsarmarna. Studiepopulationen bestod av patienter med kirurgiskt icke resektabel sjukdom, patienter med låg sannolikhet att botas med kirurgi och patienter med möjlighet till organpreservation. Effekt- och säkerhetsutvärderingen inriktades endast på överlednadsendpoints och framgången med organbevarande togs inte upp formellt. Patienter i docetaxelarmen fick decotaxel (T) 75 mg/m² som intravenös infusion dag 1 följt av cisplatin (P) 100 mg/m² administrerat som en 30-minuters till 3-timmars intravenös infusion, följt av kontinuerlig intravenös infusion med 5 fluorouracil (F) 1000 mg/m²/dag från dag 1 till dag 4. Cyklerna upprepades var tredje vecka i 3 cykler. Alla patienter som inte hade en progressiv sjukdom fick kemoradioterapi enligt protokollet (TPF/CRT). Patienter i den jämförande armen fick cisplatin (P) 100 mg/m² som en 30 minuter till 3 timmar lång intravenös infusion dag 1 följt av den kontinuerliga intravenösa infusionen med 5 fluorouracil (F) 1000 mg/m²/dag från dag 1 till dag 5. Cyklerna upprepades var tredje vecka i 3 cykler. Alla patienter som inte hade progressiv sjukdom fick kemoradioterapi enligt protokollet (TPF/CRT).

Patienter i båda behandlingsarmarna fick kemoradioterapi i 7 veckor efter induktionskemoterapi med minsta intervall på 3 veckor och inte senare än 8 veckor efter start av den senaste cykeln (dag 22 till dag 56 av senaste cykeln). Under radioterapi gavs carboplatin (AUC 1,5) varje vecka som en 1-timmes intravenös infusion, maximalt 7 doser. Strålning gavs med med en fraktion dagligen (2 Gy en gång dagligen, 5 dagar i veckan i 7 veckor i en total dos av 70-72 Gy). Kirurgi i det primära sjukdomsområdet och/eller hals kan övervägas när som helst efter avslutad kemoradioterapi. Alla patienter i docetaxelarmen av studien fick antibiotika som profylax. Den primära effektendpointen i denna studie, total överlevnad, var signifikant längre (log-rank test, p = 0,0058) med docetaxelregimen jämfört med PF (median OS: 70,6 jämfört med 30,1 månader), med en 30 % riskreduktion av mortalitet jämfört med PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95 % konfidensintervall (CI) = 0,54-0,90) med en total median uppföljningstid på 41,9 månader. Sekundär endpoint, PFS, visade en 29 % riskreduktion av progression eller död och en 22 månaders förbättring i median PFS (35,5 månader för TPF och 13,1 för PF). Detta var också statistiskt signifikant med en HR på 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004 Resultat på effekt presenteras i tabell nedan:

Effekt av docetaxel i induktionsbehandling av patienter med lokal inoperabel avancerad skivepitelcancer i huvud-halsregionen (intent-to-treat-analys)


Slutpunkt

Docetaxel + Cis + 5 FU

n = 255

Cis + 5 FU

n = 246

Median total överlevnad (månader)

(95 % CI)

Hazard ratio:

(95 % CI)

*p-värde

70,6

(49,0-NA)

30,1

(20,9-51.5)

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Median PFS (månader)

(95 % CI)

Hazard ratio:

(95 % CI)

**p-värde

35,5

(19,3-NA)

13,1

(10,6 - 20.2)

0,71

(0,56 - 0,90)

0,004

Bästa totala svar (CR + PR) på kemoterapi (%)

(95 % CI)

***p-värde

71,8

(65,8-77.2)

64,2

(57,9-70.2)

0,070

Bästa totala svar (CR + PR) på studiebehandling [kemoterapi +/- radioterapi] (%)

(95 %CI)

***p-värde

76,5

(70,8-81.5)

71,5

(65,5-77.1)

0,209

Hazard ratio mindre än 1 innebär fördel docetaxel + cisplatin + fluorouracil

*ojusterat log-rank test

**ojusterat log-rank test, inte justerat för multipla jämförelser

***Chi square test, inte justerat för multipla jämförelser

NA-ej relevant

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för TAXOTERE för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, prostatacancer, magsäckscancer av adenocarcinomtyp samt huvud- och halscancer, icke inkludenarde typ II och III lågt differentierad nasofaryngeal cancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption


Docetaxels farmakokinetik har utvärderats i fas-I-studier på cancerpatienter efter tillförsel av 20-115 mg/m2. Den farmakokinetiska profilen för docetaxel är oberoende av dos och kan beskrivas med en farmakokinetisk tre-kompartmentmodell med halveringstider för α, β och γ-fasen på 4 minuter, 36 minuter respektive 11,1 timmar. Den sena fasen beror delvis på en relativt långsam återdistribution av docetaxel från perifera kompartment.


Distribution


Efter administrering av en dos av 100 mg/m2 under en en-timmes infusion ficks en maximal plasmakoncentration av 3,7 µg/ml med ett motsvarande AUC-värde på 4,6 h·µg/ml. Medelvärden för totalkroppsclearance och för distributionsvolym vid steady state var 21 liter/timme/m2respektive 113 liter. Variabiliteten mellan patienter avseende totalkroppsclearance var ca 50 %. Docetaxels proteinbindningsgrad är mer än 95 %.


Eliminering


En studie med14C-märkt docetaxel har genomförts på tre cancerpatienter. Docetaxel eliminerades både i urin och faeces efter cytokrom P450-medierad oxidativ metabolism av tert-butyl-ester-gruppen. Inom sju dagar utsöndras via urin och via faeces ca 6 % respektive ca 75 % av den administrerade radioaktiviteten. Ca 80 % av radioaktiviteten som återfinns i faeces utsöndras under de första 48 timmarna i form av en huvudmetabolit samt tre andra metaboliter och mycket små mängder av oförändrat läkemedel. Metaboliterna är inaktiva.


Särskilda patientgrupper


Ålder och kön

En populationsfarmakokinetisk analys har genomförts med docetaxel på 577 patienter. De farmakokinetiska parametrar som kunde beräknas med hjälp av modellen låg mycket nära de värden som erhållits från fas-I-studier. Docetaxels farmakokinetik ändras inte av patientens ålder eller kön.


Nedsatt leverfunktion

Hos ett litet antal patienter (n = 23) med klinisk-kemiska data som pekar på lätt till måttlig leverfunktionsnedsättning (ASAT, ALAT 1,5 gånger övre normalvärdesgränsen associerat med alkaliska fosfataser 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen), var totalclearance sänkt med i medeltal 27 % (se 4.2).


Vätskeretention

Docetaxel-clearance var inte förändrat hos patienter med mild till måttlig vätskeretention. Inga data finns tillgängliga för patienter med svår vätskeretention.


Kombinationsbehandling


Doxorubicin

Docetaxel påverkar inte clearance av doxorubicin och plasmanivåerna av doxorubicinol (en doxorubicinmetabolit) när preparaten ges i kombination. Farmakokinetiken för docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid påverkades inte vid samtidig administrering.


Capecitabin

Fas I-studier för utvärdering av effekten av capecitabin på docetaxels farmakokinetik eller omvänt visade ingen effekt av capecitabin på docetaxels farmakokinetik (Cmax och AUC) och ingen effekt av docetaxel på capecitabins huvudmetabolit 5-DFURs farmakokinetik.


Cisplatin

Clearance av docetaxel vid kombinationsbehandling med cisplatin liknade den clearance som observerats vid monoterapi. Den farmakokinetiska profilen för cisplatin vid administration strax efter docetaxel infusion liknade den profil som observerats med cisplatin i monoterapi.


Cisplatin och 5-fluorouracil

Den kombinerade administrationen av docetaxel, cisplatin och 5-fluorouracil hos 12 patienter med solida tumörer påverkade inte farmakokinetiken för varje enskilt läkemedel.


Prednison och dexametason

Effekten av prednison på docetaxels farmakokinetik vid samtidig standardpremedicinering med dexametason har studerats hos 42 patienter.


Prednison

Ingen effekt av prednison har observerats på docetaxels farmakokinetik.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Karcinogeniciteten hos docetaxel har inte studerats.

Docetaxel har visats vara både embryotoxiskt och fetotoxiskt hos kanin och råtta, och minska fertiliteten hos råttor.

Docetaxel har visat sig vara mutagentin vitro i mikrokärntest och i kromosomaberrationstest i CHO-K1-celler ochin vivo i mikrokärntest på mus men uppvisar inte mutagenicitet i Ames test eller i CHO/HGPRT genmutationsassay. Resultaten överensstämmer med den farmakologiska aktiviteten hos docetaxel.




6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Citronsyra (vattenfri)

Etanol (vattenfri)

Makrogol 300

Polysorbat 80


6.2 Inkompatibiliteter



Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.


6.3 Hållbarhet



Oöppnad injektionsflaska: 3 år.

Efter spädning:

Efter spädning i 0,9 % natriumklorid eller 5 % glukos har kemisk-fysikalisk stabilitet demonstrerats för denna lösning i 4 timmar vid förvaring under 25 °C. Av mikrobiologiska skäl bör infusionslösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider under användning och förhållanden före användning användarens ansvar och skall normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C till 8 °C om inte spädningen ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i orginalförpackningen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3


6.5 Förpackningstyp och innehåll



2 ml, 8 ml eller 16 ml i typ 1 glasinjektionsflaska (med eller utan ONCO-TAIN®-omslag) med butylpropp och aluminiumband med lättöppnad plastkapsyl.

Förpackningsstorlek: 1 x 2 ml, 1 x 8 ml or 1x 16 ml.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Docetaxel Hospira är ett cytostatikum och, liksom för andra potentiellt toxiska föreningar skall försiktighet iakttas när Docetaxel Hospira -lösningar bereds och hanteras.


Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.


Anvisningar för säker hantering och kassering av cytostatika


Beredning


Lokala föreskrifter för säker hantering och kassering skall följas.


Cytotoxiska medel skall endast beredas och hanteras av personal med erfarenhet av säker hantering av sådana beredningar. Personal som är gravida bör inte hantera cytotoxiska medel.


Alla personal som hanterar cytotoxiska medel skall använda lämplig skyddsutrustning som skyddshandskar för engångsbruk, mun- och ögonskydd, och långärmad skyddsrock. All beredning och hantering av lösningar skall ske för ändamålet avdelat område.


Kontaminering


Vid eventuell hudkontakt, tvätta noga med tvål och vatten och undvik att skrapa huden. En mild salva kan användas för att behandla den övergående hudsvedan. Vid ögonkontakt, skölj med rikliga mängder vatten eller natriumklorid 0,9 %. Kontakta läkare


Vid eventuellt spill ska utbildad, skyddsutrustad personal torka upp så mycket som möjligt av den utspillda lösningen med absorberande material eller särskilt absorptionsmedel för cytotoxiska läkemedel. Skölj ytorna med rikliga mängder vatten. Allt material som blivit kontaminerat slängs enligt avfallsrutinerna nedan.


Kassering


Allt kontaminerat avfall (vassa föremål, behållare, absorberande material, oanvända lösningar etc.) skall placeras i en särskild sluten och märkt ogenomtränglig avfallspåse eller behållare för att sedan förbrännas i enlighet med lokala föreskrifter för destruering av riskavfall.

Beredningsanvisningar


Se avsnitt 6.3 Hållbarhet

Inspektera lösningen innan användning. Endast klara lösningar utan synliga partiklar skall användas. Måste spädas före användning.


Kontakt mellan Docetaxel Hospira och utrustning och instrument av PVC-plast som används för att bereda infusionslösningar rekommenderas inte. För att minimera patientens exponering för mjukgöraren DEHP (di-2-ethylhexyl phthalate), som kan lösas ut från infusionspåsar och infusionsaggregat som innehåller PVC, skall Docetaxel Hospira förvaras i flaskor (glas, polyproen) eller plastpåsar (polyproen, polyolefin) och ges via infusionsaggregat invändigt klädda med polyeten.

Injicera önskad volym i en 250 ml infusionspåse eller flaska som innehåller antingen:



Om det behövs en större dos än 200 mg docetaxel skall en större infusionsbehållare användas så att koncentrationen 0,74 mg/ml docetaxel inte överskrids.


Blandbarhet:Docetaxel skall inte blandas med andra läkemedel.


Administrering:Se avsnitt 4.2 för administreringsanvisningar.


7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Hospira UK Limited

Horizon,

Honey Lane,

Hurley,

Maidenhead

SL6 6RJ

Storbritannien


8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


25898


9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE



2010-02-05


10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN



2016-05-09