iMeds.se

Docetaxel Orion


PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Docetaxel Orion 20 mg/1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Docetaxel Orion 80 mg/4 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Docetaxel Orion 160 mg/8 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje milliliter koncentrat innehåller 20 mg docetaxel (vattenfri).


Docetaxel Orion 20 mg/1 ml: En injektionsflaska med 1 ml koncentrat innehåller 20 mg docetaxel.

Docetaxel Orion 80 mg/4 ml: En injektionsflaska med 4 ml koncentrat innehåller 80 mg docetaxel.

Docetaxel Orion 160 mg/8 ml: En injektionsflaska med 8 ml koncentrat innehåller 160 mg docetaxel.


Hjälpämnen med känd effekt:

Docetaxel Orion 20 mg/1 ml: Varje injektionsflaska av koncentratet innehåller 0,5 ml vattenfri etanol

(395 mg).

Docetaxel Orion 80 mg/4 ml: Varje injektionsflaska av koncentratet innehåller 2 ml vattenfri etanol

(1,58 g).

Docetaxel Orion 160 mg/8 ml: Varje injektionsflaska av koncentratet innehåller 4 ml vattenfri etanol

(3,16 g).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).


Koncentratet är en blekt gul till gulbrun lösning.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Bröstcancer


Docetaxel Orion i kombination meddoxorubicin och cyklofosfamid är indicerat för adjuvant behandling av patienter med:


För patienter med operabel nodnegativ bröstcancer, ska adjuvant behandling begränsas till de patienter som enl. internationellt etablerade kriterier bedöms som lämpliga ett erhålla kemoterapi för primär behandling av tidig bröstcancer (se avsnitt 5.1).


Docetaxel Orion i kombination meddoxorubicin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer som tidigare inte behandlats med cytostatika för denna sjukdom.


Docetaxel Orion monoterapi är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer efter svikt på tidigare cytostatikabehandling. Cytostatikabehandlingen bör ha inkluderat ett antracyklin eller ett alkylerande medel.


Docetaxel Orion i kombination med capecitabin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer efter svikt på cytostatikabehandling. Tidigare terapi bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat.


Icke-småcellig lungcancer

Docetaxel Orion är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer, efter behandlingssvikt på tidigare kemoterapi.


Docetaxel Orion i kombination med cisplatin är indicerat för behandling av patienter med icke resektabel, lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer som tidigare ej behandlats med cytostatika för denna sjukdom.


Prostatacancer

Docetaxel Orion i kombination med prednison eller prednisolon är indicerat för behandling av patienter med hormonrefraktär metastaserande prostatacancer.


Magsäckscancer av adenocarcinomtyp

Docetaxel Orion i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för behandling av patienter med metastaserande adenocarcinom i ventrikeln, inklusive adenocarcinom i den gastroesofagala övergången, vilken inte behandlats med cytostatika för metastaserande sjukdom tidigare.


Huvud- och halscancer

Docetaxel Orion i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för induktionsbehandling av patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- halsregionen.


4.2 Dosering och administreringssätt


Användningen av docetaxel bör begränsas till enheter specialiserade på behandling med cytostatika och bör endast administreras under överinseende av legitimerad läkare med särskild erfarenhet av kemoterapi hos cancerpatienter (se avsnitt 6.6).


Dosering


Rekommenderad dos

För bröstcancer, icke-småcellig lung-, magsäcks- och huvud- halscancer kan premedicinering i form av en peroral kortikosteroid, såsom dexametason 16 mg per dag (t.ex. 8 mg två gånger dagligen) i 3 dagar med början en dag före administrering av docetaxel användas om ej kontraindicerat (se avsnitt 4.4). G-CSF (granulocyt-kolonistimulerande faktor) kan ges profylaktiskt för att minska risken för hematologiska toxiciteter.

För prostatacancer är den rekommenderade premedicineringen, vid samtidig administrering av prednison eller prednisolon, 8 mg peroralt dexametason 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusionen av docetaxel (se avsnitt 4.4).


Docetaxel ges som infusion under en timme var tredje vecka.


Bröstcancer

För adjuvant behandling av operabel nodpositiv och nodnegativ bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m2administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m2och cyklofosfamid 500 mg/m2var tredje vecka i 6 cykler (TAC regim) (se Dosjustering under behandling).

För behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel monoterapi 100 mg/m2. I första linjens behandling ges 75 mg/m2docetaxel i kombination med doxorubicin (50 mg/m2).


I kombination med capecitabin är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m2 var tredje vecka, kombinerat med capecitabin i dosen 1250 mg/m2 två gånger dagligen (inom 30 minuter efter måltid) i två veckor följt av en veckas viloperiod. För beräkning av capecitabin dos baserad på kroppsyta, se produktresumé för capecitabin.


Icke-småcellig lungcancer

För patienter som tidigare ej fått kemoterapi och behandlas mot icke-småcellig lungcancer är den rekommenderade doseringen 75 mg/m2 docetaxel omedelbart följt av 75 mg/m2 cisplatin under 30‑60 minuter. Vid behandling efter svikt på tidigare platinabaserad kemoterapi är den rekommenderade dosen 75 mg/m² som monoterapi.


Prostatacancer

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m2 docetaxel. Administrering av 5 mg prednison eller prednisolon peroralt två gånger dagligen sker fortlöpande (se avsnitt 5.1).


Magsäckscancer av adenocarcinomtyp

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m2 docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt av cisplatin 75 mg/m2som en 1-3 timmars infusion (båda endast dag 1) följt av 5-fluorouracil 750 mg/m2 dagligen givet som en 24-timmars kontinuerlig infusion under 5 dagar som startar efter cisplatin infusionen. Behandlingen upprepas var tredje vecka. Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering före cisplatininfusionen. G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet (se även Dosjustering under behandling).


Huvud- och halscancer

Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering (före och efter administrering av cisplatin). G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet. Antibiotika gavs profylaktiskt till alla patienter i docetaxel-armen i TAX 323 och TAX 324 studierna.


- Induktionsbehandling med cytostatika följt av radioterapi (TAX 323)

Vid induktionsbehandling av inoperabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- och halsregionen (SCCHN), rekommenderas dosen 75 mg/m2 docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt av cisplatin 75 mg/m2som en en-timmes infusion dag ett, följt av 5-fluorouracil 750 mg/m2 givet som en kontinuerlig infusion under 5 dagar. Denna behandlingsregim administreras var 3:e vecka i 4 cykler. Efter behandling med cytostatika bör patienterna behandlas med radioterapi.


- Induktionsbehandling med cytostatika följt av kemoradioterapi (TAX 324)

Vid induktionsbehandling av lokalt avancerad (icke resektabel, låg sannolikhet för kirurgisk bot, organsparande syfte) skivepitelcancer i huvud- och halsregionen (SCCHN), rekommenderas dosen 75 mg/m2docetaxel givet som en en-timmes infusion, följt av cisplatin 100 mg/m2som en 30-minuters till 3-timmars infusion dag ett, följt av 5-fluorouracil 1000 mg/m2/dygn givet som en kontinuerlig infusion från dag 1 till dag 4.

Denna behandlingsregim administreras var 3:e vecka i 3 cykler. Efter behandling med cytostatika bör patienterna behandlas med kemoradioterapi.


För dosjusteringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.


Dosjustering under behandling


Allmänt

Docetaxel skall ges när antalet neutrofila granulocyter är ≥ 1500 celler/mm3.

Reducerad dos ska ges till patienter som får febril neutropeni, neutrofila granulocyter < 500 celler/mm3 i mer än en vecka, svåra eller kumulativa hudreaktioner eller svår perifer neuropati under docetaxelbehandling. Dosen skall då reduceras från 100 mg/m2till 75 mg/m2 och/eller från 75 mg/m2 till 60 mg/m2. Om patienten fortsätter att visa dessa reaktioner vid 60 mg/m2 skall behandlingen avbrytas.


Adjuvant behandling för bröstcancer

Primär G-CSF profylax bör övervägas till patienter som får adjuvant behandling med docetaxel,

doxorubicin och cyklofosfamid (TAC) för bröstcancer. För patienter med febril neutropeni och/eller

neutropena infektioner, bör en dosreduktion av docetaxel göras till 60 mg/m2för alla påföljande cykler

(se avsnitten 4.4 och 4.8). För patienter med stomatitgrad 3 eller 4, bör en dosreduktionav docetaxel göras till 60 mg/m2.


I kombination med cisplatin

För patienter som initialt får dosen 75 mg/m2 docetaxel i kombination med cisplatin och som efter föregående behandling uppvisat trombocytnadir < 25 000 celler/mm3eller hos patienter som får febril neutropeni eller hos patienter med allvarliga icke hematologiska biverkningar skall docetaxeldosen i påföljande cykler reduceras till 65 mg/m2. För dosjustering för cisplatin, se produktresumé för cisplatin.


I kombination med capecitabin

- För dosjustering av capecitabin, se produktresumé för capecitabin.

- När patienten första gången utvecklar grad 2-toxicitet som består när det är dags för nästa docetaxel/capecitabin-behandling, skjut upp behandlingen tills biverkningarna har avtagit till grad 0‑1, fortsätt sedan med 100 % av den ursprungliga dosen.

- När patienten andra gången utvecklar grad 2-toxicitet eller första gången utvecklar grad 3-toxicitet vid något tillfälle under behandlingscykeln, skjut upp behandlingen tills biverkningarna har avtagit till grad 0‑1, återuppta sedan behandlingen med docetaxel i dosen 55 mg/m2.

- Vid påföljande utveckling av toxicitet eller utveckling av grad 4-toxicitet, avbryt docetaxeldoseringen.


I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

Om en episod av febril neutropeni, långdragen neutropeni eller neutropen infektion inträffar trots G-CSF-behandling, bör docetaxeldosen reduceras från 75 till 60 mg/m2. Vid upprepade episoder av komplicerad neutropeni, bör docetaxeldosen reduceras från 60 till 45 mg/m2. Vid trombocytopeni av grad 4 bör docetaxeldosen reduceras från 75 till 60 mg/m2. Patienter bör inte behandlas igen med upprepade cykler av docetaxel förrän neutrofilerna återhämtat sig till en nivå > 1500 celler/mm3 och trombocyterna återhämtat sig till en nivå > 100 000 celler/mm3. Avsluta behandlingen om dessa toxiciteter blir långvariga. (Se avsnitt 4.4.)

Rekommenderad dosjustering för toxicitet hos patienter som behandlas med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (5-FU):


Toxicitet

Dosjustering

Diarré grad 3

Första episoden: reducera 5-FU med 20 %.

Andra episoden: reducera docetaxeldosen med 20 %.

Diarré grad 4

Första episoden: reducera docetaxel och 5-FU med 20 %.

Andra episoden: avbryt behandlingen.

Stomatit/mukosit grad 3

Första episoden: reducera 5-FU med 20 %.

Andra episoden: avsluta endast 5-FU vid alla upprepade cykler.

Tredje episoden: reducera docetaxeldosen med 20 %.

Stomatit/mukosit grad 4

Första episoden: avsluta endast 5-FU vid alla upprepade cykler.

Andra episoden: reducera docetaxeldosen med 20 %.

För dosändringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.


I de huvudsakliga kliniska prövningarna på patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- halsregionen och som fick komplicerad neutropeni (inklusive förlängd neutropeni, febril neutropeni eller infektion), rekommenderades G-CSF som profylaktisk behandling (t.ex. dag 6‑15) i alla påföljande cykler.


Särskilda patientgrupper


Patienter med nedsatt leverfunktion

Baserat på farmakokinetiska data med docetaxel 100 mg/m² som monoterapi, är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m² till patienter med både förhöjda transaminaser (ALAT och/eller ASAT) mer än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen (ULN) och alkaliska fosfataser (ALP) högre än 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen (se avsnitt 4.4 och 5.2). Till patienter med serumbilirubin högre än övre normalvärdesgränsen och/eller ALAT- och ASAT-värden på mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser högre än 6 gånger den övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger.

I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil vid behandling av adenocarcinom i ventrikeln exkluderade den kliniska prövningen patienter med ALAT och/eller ASAT > 1,5 x ULN i association med alkaliska fosfataser > 2,5 x ULN och bilirubin > 1 x ULN. För dessa patienter rekommenderas ingen dosreduktion och docetaxel skall endast användas på strikt indikation. Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som behandlats med docetaxel i kombination, vid de övriga indikationerna.


Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av Docetaxel Orion vid nasofaryngeal cancer hos barn i åldrarna 1 månad upp till 18 år har ännu inte fastställts. Det är inte relevant att använda Docetaxel Orion till barn för indikationerna bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, prostatacancer, magsäckscancer och huvud-halscancer som inte inkluderar typ II och III lågt differentierad nasofaryngeal cancer.


Äldre

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys föreligger inga särskilda rekommendationer för behandling av äldre.

I kombination med capecitabin rekommenderas en reduktion av startdosen av capecitabin till 75 % av beräknad fulldos hos patienter som är 60 år eller äldre (se produktresumé för capecitabin).


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med antal neutrofila granulocyter < 1500 celler/mm3.

Patienter med grav leverinsufficiens (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Kontraindikationer för andra läkemedel ska beaktas då dessa läkemedel kombineras med docetaxel.


4.4 Varningar och försiktighet


För bröstcancer och icke-småcellig lungcancer kan premedicinering i form av en peroral kortikosteroid såsom dexametason 16 mg per dag (t.ex. 8 mg två gånger dagligen) i 3 dagar med början en dag före administrering av docetaxel, om ej kontraindicerat, minska incidensen och svårighetsgraden av vätskeretention liksom svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. För prostatacancer är premedicineringen dexametason 8 mg peroralt 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusion med docetaxel (se avsnitt 4.2).


Hematologi

Neutropeni är den vanligast förekommande biverkan av docetaxel. Nadir för neutrofiler inträffar efter en mediantid på 7 dagar, men detta intervall kan vara kortare hos patienter som tidigare erhållit tung behandling. Täta kontroller av fullständig blodstatus bör göras på alla patienter som behandlas med docetaxel. Ny behandlingskur skall ges när antalet neutrofila granulocyter återgått till en nivå ≥ 1500 celler/mm3(se avsnitt 4.2).


Hos patienter med uttalad neutropeni (<500 celler/mm3 under 7 dagar eller mer) under docetaxelbehandling, rekommenderas att dosen reduceras under påföljande cykler eller att lämpliga symtomatiska åtgärder vidtas (se avsnitt 4.2).


Hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (TCF), har febril neutropeni och neutropen infektion inträffat mer sällan då patienterna erhållit profylaktisk G-CSF. Patienter som behandlas med TCF bör erhålla profylaktisk G-CSF för att minska risken för komplicerad neutropeni (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Patienter som erhåller TCF bör övervakas noga (se avsnitt 4.2 och 4.8).


Hos patienter som behandlades med docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid

(TAC), inträffade febril neutropeni och neutropena infektioner i lägre grad, om patienterna erhöll

primär G-CSF profylax. Primär G-CSF profylax bör övervägas till patienter som får adjuvant

behandling med TAC för bröstcancer, för att på så sätt minska risken för komplicerad neutropeni

(febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Patienter som erhåller TAC bör

övervakas noga (se avsnitt 4.2 och 4.8).


Överkänslighet

Patienter bör övervakas noga avseende överkänslighetsreaktioner, särskilt under den första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioner kan inträffa inom några minuter efter att infusionen av docetaxel påbörjats. Därför bör utrustning för att behandla hypotoni och bronkospasm finnas tillgänglig. Milda överkänslighetsreaktioner såsom rodnad eller lokala hudreaktioner kräver ej att behandlingen avbryts. Om däremot svåra reaktioner uppträder, såsom svår hypotoni, bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem, måste behandlingen med docetaxel avbrytas omedelbart och adekvat terapi inledas. Patienter som har utvecklat svåra överkänslighetsreaktioner bör ej på nytt få docetaxel.


Hud

Lokal hudrodnad på extremiteterna (handflata och fotsula) med ödem följt av avfjällning av huden har observerats. Svåra symtom, såsom hudutslag följt av avfjällning av huden, vilka lett till uppehåll eller avbrott av docetaxelbehandlingen har rapporterats (se avsnitt 4.2).


Vätskeretention

Patienter med svår vätskeretention såsom pleurautgjutning, perikardiell utgjutning och ascites bör övervakas noga.


Andningspåverkan

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), interstitiell pneumoni/pneumonit, interstitiell lungsjukdom, lungfibros och respiratorisk svikt har rapporterats och kan associeras med dödlig utgång. Fall med strålningspneumonit har rapporterats hos patienter som fått samtidig radioterapi.

Om nya eller förvärrade pulmonella symtom utvecklas, bör patienter övervakas noga, utredas snabbt och behandlas på lämpligt sätt. Docetaxelterapin rekommenderas att avbrytas tills diagnos ställts. Tidig användning av stödjande vårdåtgärder kan bidra till att förbättra tillståndet. Nyttan med att återuppta behandling med docetaxel måste noga utvärderas.


Patienter med leverinsufficiens

Patienter som behandlas med docetaxel vid en dos av 100 mg/m² som monoterapi och som har transaminaser (ALAT och/eller ASAT) högre än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser på mer än 2,5 gånger den övre normalvärdesgränsen, löper högre risk att utveckla svåra biverkningar såsom ”toxic death”, inkluderande sepsis och gastrointestinal blödning vilken kan vara livshotande, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatit och asteni. Därför är den rekommenderade dosen av docetaxel till patienter med förhöjda levervärden 75 mg/m² och leverfunktionstester bör göras innan behandlingen påbörjas och före varje cykel (se avsnitt 4.2).

Till patienter med serumbilirubin högre än normalvärdesgränsen och/eller ASAT/ALAT-värden på mer än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen som samtidigt har alkaliska fosfataser högre än 6 gånger övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger.


I den pivotala kliniska prövningen där man kombinerade cisplatin och 5-fluorouracil för behandling av patienter med adenocarcinom i magsäcken, exkluderades patienter med ALAT och/eller ASAT > 1,5 x ULN i kombination med alkaliska fosfataser > 2,5 x ULN, och bilirubin > 1 x ULN. För dessa patienter, kan ingen dosreduktion rekommenderas och docetaxel bör endast användas om strikt indikation föreligger. Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som behandlats med docetaxel i kombination vid de övriga indikationerna.


Patienter med njurinsufficiens

Inga data finns tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion som behandlats med docetaxel.


Centrala nervsystemet

Utveckling av svår periferneurotoxicitet kräver dosreduktion(se avsnitt 4.2).


Hjärttoxicitet

Hjärtsvikt har observerats hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med trastuzumab, speciellt efter antracyklininnehållande (doxorubicin eller epirubicin) kemoterapi. Den kan vara måttlig till allvarlig och har varit förenad med dödsfall (se avsnitt 4.8).


Alla patienter som bedöms lämpliga för behandling med docetaxel i kombination med trastuzumab ska genomgå initial hjärtundersökning. Hjärtfunktionen bör kontrolleras ytterligare under behandling (t.ex. var tredje månad) för att underlätta identifieringen av patienter som utvecklar hjärtsvikt. För mer detaljer, se produktresumé för trastuzumab.


Ögonpåverkan

Cystiskt makulaödem (CMO) har rapporterats hos patienter som behandlats med docetaxel. Patienter med nedsatt syn ska snarast genomgå en noggrann oftamologisk undersökning. I fall där CMO diagnosticeras ska behandlingen med docetaxel avslutas och lämplig behandling sättas in (se avsnitt 4.8).


Övrigt

Preventivmedel skall användas av både män och kvinnor under behandling och för män minst 6 månader efter behandlingens upphörande (se avsnitt 4.6).


Undvik samtidig behandling med potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin och voriconazol) (se avsnitt 4.5).


Grapefrukt- (frukt eller juice) konsumtion bör undvikas (se avsnitt 4.5).


Ytterligare försiktighetsåtgärder vid adjuvantbehandling av bröstcancer


Svåra neutropenier

För patienter som får svåra neutropenier (långvarig neutropeni, febril neutropenieller infektion) bör G-CSFoch dosreduktionövervägas (se avsnitt 4.2).


Gastrointestinala reaktioner

Symtom såsom tidig buksmärta och ömhet, feber, diarré, med eller utan neutropeni,kan vara tidiga tecken på allvarlig gastrointestinal toxicitetoch bör utvärderas och behandlas snarast.


Kroniskhjärtinsufficiens (CHF)

Patienter bör undersökas för symtom av kroniskhjärtinsufficiensunder behandling och uppföljningsperiod. Hos patienter behandlade med TAC-regim för lymfkörtelpositiv bröstcancer har risken för kronisk hjärtinsufficiens (CHF) varit högre under det första året efter behandling (se avsnitt 4.8 och 5.1).


Leukemi

Hos de patienter som behandlas med docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid (TAC) krävs hematologisk uppföljning pga risk för förskjuten myelodysplasieller myeloiskleukemi.


Patienter med 4+ noder

Eftersom fördelen som observerades hos patienter med 4+ noder inte var statistiskt signifikant vad gäller sjukdomsfri överlevnad (DFS) och total överlevnad (OS) är det positiva förhållandet mellan nytta och risk för TAC hos patienter med 4+ noder inte fullt definierad vid den finala analysen (se avsnitt 5.1).


Äldre patienter

Tillgänglig data är begränsad avseende patienter äldre än 70 år och behandling med docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid.


Av de 333 patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka i en prostatacancerstudie, var 209 patienter 65 år eller äldre och 68 patienter äldre än 75 år. Incidensen av relaterade nagelförändringar var ≥ 10 % högre hos patienter ≥ 65 år jämfört med yngre patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka. Incidensen av relaterad feber, diarré, anorexi och perifert ödem var ≥ 10 % högre hos patienter som var 75 år eller äldre jämfört med patienter yngre än 65 år.


Av de 300 (221 patienter i fas III-delen och 79 patienter i fas II-delen av studien) patienter som behandlades med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil i magsäckscancerstudien, var 74 patienter 65 år eller äldre och 4 patienter var 75 år eller äldre. Incidensen av allvarliga biverkningar var högre hos de äldre patienterna jämfört med yngre patienter. Incidensen av följande biverkningar (alla grader): letargi, stomatit och neutropena infektioner, förekom med en frekvens ≥ 10 % högre hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter.

Äldre patienter som behandlas med TCF bör övervakas noga.


Etanolinnehåll


Docetaxel Orion 20 mg/1 ml: Detta läkemedel innehåller 50 vol% etanol (alkohol), dvs. upp till 0,395 g

(0,5 ml) per injektionsflaska, motsvarande 10 ml öl eller 4 ml vin per injektionsflaska.

Docetaxel Orion 80 mg/4 ml: Detta läkemedel innehåller 50 vol% etanol (alkohol), dvs. upp till 1,58 g (2 ml) per injektionsflaska, motsvarande 40 ml öl eller 17 ml vin per injektionsflaska.

Docetaxel Orion 160 mg/8 ml: Detta läkemedel innehåller 50 vol% etanol (alkohol), dvs. upp till 3,16 g (4 ml) per injektionsflaska, motsvarande 80 ml öl eller 33 ml vin per injektionsflaska.


Alkoholhalten är skadligt för personer som lider av alkoholism.


Alkoholhalten ska uppmärksammas av gravida eller ammande kvinnor, barn och högriskgrupper såsom patienter med leversjukdom eller epilepsi.


Hänsyn ska tas till möjliga effekter på det centrala nervsystemet.


Mängden alkohol i detta läkemedel kan påverka effekten av andra läkemedel.


Mängden alkohol i dessa läkemedel kan försämra förmågan att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt 4.7).


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


In vitro-studier har visat att metabolismen av docetaxel kan modifieras vid samtidig administrering av medel som inducerar, hämmar eller metaboliseras via (och sålunda kan hämma enzymet kompetitivt) cytokrom P450 3A, såsom ciklosporin, ketokonazol och erytromycin. Försiktighet skall därför iakttas vid samtidig behandling med docetaxel och dessa läkemedel, då det finns en potentiell risk för interaktion av betydelse.


Vid kombination med CYP3A4-hämmare, kan förekomsten av docetaxelrelaterade biverkningar öka, som en följd av minskad metabolism. Om samtidig användning av en potent CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycin och vorikonazol) inte kan undvikas, är noggrann klinisk övervakning motiverad och en dosjustering av docetaxel kan vara lämpligt vid samtidig behandling med den potenta CYP3A4-hämmaren (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie med 7 patienter ledde samtidig administrering av docetaxel och den kraftiga CYP3A4-hämmaren ketokonazol till en signifikant minskning av docetaxels clearance med 49%.


Farmakokinetiken av docetaxel i närvaro av prednison har studerats hos patienter med metastaserande

prostatacancer. Docetaxel metaboliseras av CYP3A4 och det är känt att prednison inducerar CYP3A4.

Någon statistiskt signifikant effekt av prednison på docetaxels farmakokinetik har ej observerats.


Docetaxel är höggradigt proteinbundet (> 95 %). Eventuella in vivo-interaktioner mellan docetaxel och andra samtidigt administrerade läkemedel har inte undersökts. Emellertid har in vitro-interaktioner med starkt proteinbundna substanser, såsom erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfametoxazol och natriumvalproat, inte visat sig påverka proteinbindningen av docetaxel. Detta gäller även dexametason. Docetaxel påverkar inte bindningen av digitoxin.


Farmakokinetiken för docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid påverkades inte vid samtidig administrering. Begränsade data från en okontrollerad studie tydde på en interaktion mellan docetaxel och karboplatin. När karboplatin kombinerades med docetaxel ökade clearance av karboplatin till värden ca 50 % högre än vad som tidigare rapporterats vid karboplatin-monoterapi.


Vid intag av grapefrukt (frukt eller juice), kan förekomsten av docetaxelbiverkningar öka, som en följd av ökad intestinal biotillgänglighet. Därför bör grapefrukt undvikas så länge som docetaxel ges (se avsnitt 4.4).


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Ingen information finns beträffande användningen av docetaxel till gravida kvinnor. Docetaxel har visats vara både embryotoxiskt och fetotoxiskt hos kanin och råtta, samt reducerar fertiliteten hos råtta. Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan docetaxel orsaka fosterskada när det ges till gravida kvinnor. Docetaxel skall användas under graviditet endast då det är absolut indicerat.


Kvinnor i fertil ålder som erhåller docetaxel skall avrådas från att bli gravida samt rådas att omedelbart informera behandlande läkare om detta skulle inträffa.


Amning

Docetaxel är en lipofil substans, men det är inte känt om docetaxel utsöndras i modersmjölk. På grund av den potentiella risken för biverkningar hos det diande barnet skall amning avbrytas så länge behandling med docetaxel pågår.


Kontraception hos män och kvinnor

En effektiv preventivmedelsmetod ska användas under behandlingen.


Fertilitet

Icke kliniska studier har visat att docetaxel har genotoxiska effekter, vilket kan påverka den manliga fertiliteten (se avsnitt 5.3). Män som behandlas med docetaxel råds till att inte skaffa barn under och upp till 6 månader efter behandling samt att söka rådgivning om bevarande av sperma innan behandling.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller framföra fordon.

Mängden etanol i dessa läkemedel kan försämra förmågan att framföra fordon eller använda maskiner (se avsnitt 4.4).


4.8 Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen för alla indikationer.


Rapporter om biverkningar som bedömts vara troligen eller möjligen relaterade till behandling med docetaxel har inhämtats hos:


Reaktionerna har beskrivits genom användande av NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3‑4 = G3/4; grad 4 = G4), COSTART och MedDRAtermerna. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


De vanligaste rapporterade biverkningarna av docetaxel i singelterapi är: neutropeni (som var reversibel och icke kumulativ, mediantiden till nadirvärde var 7 dagar och mediandurationen av allvarlig neutropeni [< 500 celler/ mm3] var 7 dagar), anemi, alopeci, illamående, kräkning, stomatit, diarré och asteni. Svårighetsgraden av biverkningar av docetaxel kan öka när docetaxel ges i kombination med andra cytostatiska medel.


Vid kombination med trastuzumab redovisas oönskade händelser (alla grader) som rapporterats i

≥ 10 %. En ökad incidens av allvarliga oönskade händelser (40 % jämfört med 31 %) och oönskade

händelser grad 4 (34 % jämfört med 23 %) vid kombination med trastuzumab jämfört med docetaxel i

monoterapi.


Vid kombination med capecitabin redovisas de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningar (≥ 5 %) som rapporterats i en fas III-studie på bröstcancer hos patienter som sviktat på antracyklinbehandling (se produktresumé för capecitabin).


Följande biverkningar observeras vanligen för docetaxel:


Immunsystemet


Överkänslighetsreaktioner har vanligen uppträtt inom några minuter efter start av infusion med docetaxel. Reaktionerna var oftast milda till måttliga. De vanligast rapporterade symtomen var blodvallningar, utslag med eller utan klåda, tryck över bröstet, ryggsmärta, dyspné, feber eller frossa. Svåra reaktioner utgjordes av hypotoni och/eller bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem (se avsnitt 4.4).


Centrala och perifera nervsystemet


Utveckling av svår perifer neurotoxicitet kräver dosreduktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Milda till måttliga neurosensoriska symtom karaktäriseras av parestesi, dysestesi eller smärta, inklusive brännande känsla. Neuromotoriska symtom är i huvudsak karaktäriserade av svaghetskänsla.


Hud och subkutan vävnad


Reversibla hudbiverkningar har observerats och bedömdes vanligen som milda till måttliga. Reaktionerna karaktäriseras av utslag med lokala utslag främst på händer och fötter (inklusive allvarliga hand- och fotsyndrom), men också på armar, ansikte, bröstkorg, och ofta associerat med klåda. Utslagen kom oftast inom en vecka efter docetaxelinfusionen. Mindre vanligt förekommande var svåra symtom såsom utslag följt av avfjällning, vilket i sällsynta fall har lett till uppehåll eller avbrott i docetaxelbehandlingen (se avsnitt 4.2 och 4.4). Kraftiga nagelförändringar karaktäriserade av hypo- eller hyperpigmentering och ibland smärta och onykolys.


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället


Reaktioner på infusionsstället var i allmänhet milda och utgjordes av hyperpigmentering, inflammation, rodnad eller torrhet i huden, flebit eller extravasering samt svullnad av venen. Vätskeretention i form av perifera ödem, samt mer sällsynt pleurautgjutning, perikardiell utgjutning, ascites och viktökning har rapporterats. Det perifera ödemet startar vanligen i de nedre extremiteterna och kan bli generaliserat med en viktökning på 3 kg eller mer. Vätskeretentionen är kumulativ med avseende på incidens och svårighetsgrad (se avsnitt 4.4).


Tabell över biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 100 mg/m² monoterapi


MedDRA organsystem

klassificering

Mycket vanliga

biverkningar

Vanliga biverkningar

Mindre vanliga

biverkningar

Infektioner och infestationer

infektioner (G3/4: 5,7 %; inklusive sepsis och pneumoni, dödlig utgång hos 1,7 %)

infektion associerad med G4 neutropeni (G3/4: 4,6 %)

Blodet och lymfsystemet

neutropeni (G4:76,4 %); anemi (G3/4: 8,9 %); febril neutropeni

trombocytopeni (G4: 0,2 %)

Immunsystemet

hypersensitivitet (G3/4: 5,3 %)

Metabolism och nutrition

anorexi

Centrala och perifera nervsystemet

perifer sensorisk neuropati (G3: 4,1 %); perifer motorisk neuropati (G3/4: 4 %) smakförändring (svår 0,07 %)

Hjärtat

arytmi (G3/4: 0,7 %)

hjärtsvikt

Blodkärl

hypotoni; hypertoni; blödning

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

dyspné (svår 2,7 %)

Magtarmkanalen

stomatit (G3/4: 5,3 %); diarré (G3/4: 4 %); illamående (G3/4: 4 %); kräkning (G3/4: 3 %)

förstoppning (svår 0,2 %); buksmärta (svår 1 %); gastrointestinalblödning (svår 0,3 %)

esofagit (svår 0,4 %)

Hud och subkutanvävnad

alopeci; hudreaktioner (G3/4: 5,9 %); nagelförändringar (svåra 2,6 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

myalgi (svår 1,4 %)

artralgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

väskeretention (svår 6,5 %); asteni (svår 11,2 %); smärta

reaktion på infusionsstället; bröstsmärta utan hjärtpåverkan (svår 0,4 %)

Undersökningar

G3/4 bilirubin-stegring (< 5 %); G3/4 stegring av alkaliska fosfataser (< 4 %); G3/4 ASAT stegring (< 3 %); G3/4 ALAT stegring (< 2 %)

Beskrivning av utvalda biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 100 mg/m2monoterapi


Blodet och lymfsystemet

Sällsynta: Blödningar associerade med G3/4 trombocytopeni.


Centrala och perifera nervsystemet

Dokumentation avseende reversibilitet finns tillgänglig för 35,3 % av patienterna som utvecklat neurotoxicitet efter behandling med docetaxel monoterapi 100 mg/m². Biverkningarna var spontant reversibla inom 3 månader.


Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta: ett fall av icke-reversibel alopeci i slutet av studien. 73 % av hudreaktionerna var reversibla inom 21 dagar.


Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället

Kumulativ mediandos till avbrott i behandlingen var mer än 1000 mg/m² och tiden till dess att vätskeretentionen gick tillbaka var i median 16,4 veckor (spridning 0‑42 veckor). Debuten av måttlig till svår vätskeretention är fördröjd hos patienter med premedicinering (kumulativ mediandos 818,9 mg/m²) jämfört med patienter utan premedicinering (kumulativ mediandos 489,7 mg/m²). Vätskeretention har dock rapporterats under tidiga behandlingscykler hos några patienter.


Tabell över biverkningar vid icke-småcellig lungcancer för docetaxel 75 mg/m² monoterapi


MedDRA organsystem

Klassificering

Mycket vanliga biverkningar

Vanliga biverkningar

Infektioner och infestationer

infektioner (G3/4: 5 %)

Blodet och lymfsystemet

neutropeni (G4: 54,2 %); anemi (G3/4: 10,8 %); trombocytopeni (G4: 1,7 %)

febril neutropeni

Immunsystemet

överkänslighetsreaktioner (inga svåra)

Metabolism och nutrition

anorexi

Centrala och perifera nervsystemet

perifer sensorisk neuropati (G3/4: 0,8 %)

perifer motorisk neuropati (G3/4: 2,5 %)

Hjärtat

arytmi (inga svåra)

Blodkärl

hypotoni

Magtarmkanalen

illamående (G3/4: 3,3 %); stomatit (G3/4: 1,7 %); kräkning (G3/4: 0,8 %); diarré (G3/4: 1,7 %)

förstoppning

Hud och subkutan vävnad

alopeci; hudreaktioner (G3/4: 0,8 %)

nagelförändringar (svåra 0,8 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

myalgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

asteni (svår 12,4 %); väskeretention (svår 0,8 %); smärta

Undersökningar

G3/4 bilirubin stegring (< 2 %)

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med doxorubicin


MedDRA organsystem

klassificering

Mycket vanliga biverkningar

Vanliga biverkningar

Mindre vanliga

biverkningar

Infektioner och infestationer

infektioner (G3/4: 7,8 %)

Blodet och lymfsystemet

neutropeni (G4: 91,7 %); anemi (G3/4: 9,4 %); febril neutropeni; trombocytopeni (G4: 0,8 %)

Immunsystemet

överkänslighets-reaktioner (G3/4: 1,2 %)

Metabolism och nutrition

anorexi

Centrala och perifera nervsystemet

perifer sensorisk neuropati (G3: 0,4 %)

perifer motorisk neuropati (G3/4: 0,4 %)

Hjärtat

hjärtsvikt; arytmi (inga svåra)

Blodkärl

hypotoni

Magtarmkanalen

illamående (G3/4: 5 %); stomatit (G3/4: 7,8 %); diarré (G3/4: 6,2 %); kräkning (G3/4: 5 %); förstoppning

Hud och subkutan vävnad

alopeci; nagelförändringar (svåra 0,4 %); hudreaktioner (inga svåra)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

myalgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

asteni (svår 8,1 %); vätskeretention (svår 1,2 %); smärta

reaktion på infusionsstället

Undersökningar

G3/4 bilirubin stegring (< 2,5 %); G3/4 stegringav alkaliska fosfataser (< 2,5 %)

G3/4 ASAT stegring (< 1 %); G3/4 ALAT stegring (< 1 %)

Tabell över biverkningar vid icke-småcellig lungcancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med cisplatin


MedDRA organsystem

klassificering

Mycket vanliga

biverkningar

Vanliga biverkningar

Mindre vanliga biverkningar

Infektioner och infestationer

infektioner (G3/4: 5,7 %)

Blodet och lymfsystemet

neutropeni (G4: 51,5 %); anemi (G3/4: 6,9 %); trombocytopeni (G4: 0,5 %)

febril neutropeni

Immunsystemet

överkänslighets-reaktioner (G3/4: 2,5 %)

Metabolism och nutrition

anorexi

Centrala och perifera nervsystemet

perifer sensorisk neuropati (G3: 3,7 %); perifer motorisk neuropati (G3/4: 2 %)

Hjärtat

arytmi (G3/4: 0,7 %)

hjärtsvikt

Blodkärl

hypotoni (G3/4: 0,7 %)

Magtarmkanalen

illamående (G3/4: 9,6 %); kräkning (G3/4: 7,6 %); diarré (G3/4: 6,4 %); stomatit (G3/4: 2 %)

förstoppning

Hud och subkutan vävnad

alopeci; nagelförändringar (svåra 0,7 %); hudreaktioner (G3/4: 0,2 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

myalgi (svår 0,5 %)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

asteni (svår 9,9 %); vätskeretention (svår 0,7 %); feber (G3/4: 1,2 %)

reaktion vid infusionsstället; smärta

Undersökningar

G3/4 bilirubin stegring (2,1 %); G3/4 ALAT stegring (1,3 %)

G3/4 ASAT stegring(0,5 %); G3/4 stegring av alkaliska fosfataser (0,3 %)

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 100 mg/m² i kombination med trastuzumab


MedDRA organsystem

klassificering

Mycket vanliga

biverkningar

Vanliga biverkningar

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni (G3/4: 32 %); febril neutropeni (omfattande neutropeni associerad med feber och behandling med antibiotika) eller neutropen sepsis

Metabolism och nutrition

Anorexi

Psykiska störningar

Sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Parestesi; huvudvärk; förändring av smakkänsla; hypestesi

Ögon

Ökat tårflöde; konjunktivit

Hjärtat

Hjärtsvikt

Blodkärl

Lymfödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis; faryngolaryngeal smärta; nasofaryngit; dyspné; hosta; rinorré

Magtarmkanalen

Illamående; diarré; kräkning; förstoppning; stomatit; dyspepsi; buksmärta

Hud och subkutan vävnad

Alopeci; erytem; hudutslag; nagelförändringar

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi; artralgi; smärta i extremiteterna; skelettsmärta; ryggsmärta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni; perifert ödem; pyrexi; trötthet; slemhinneinflammation; smärta; influensaliknande symtom; bröstsmärta; frossa

Letargi

Undersökningar

Viktökning

Beskrivning av utvalda biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 100 mg/m2i kombination med trastuzumab


Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga: hematologisk toxicitet var ökad hos patienter som behandlades med trastuzumab och docetaxel jämfört med docetaxel som monoterapi (32 % neutropeni grad 3/4 mot 22 %, vid användning av NCI-CTC-kriterier). Notera att detta troligen är en underskattning då docetaxel som monoterapi vid en dos på 100 mg/m2resulterar i neutropeni hos 97 % av patienterna, 76 % av grad 4, baserat på nadirvärden vid blodanalys. Incidensen av febril neutropeni/neutropen sepsis var också ökad hos patienter som behandlades med trastuzumab plus docetaxel (23 % mot 17 % för patienter som behandlades med docetaxel som monoterapi).


Hjärtat

Symtomatisk hjärtsvikt rapporterades hos 2,2 % av de patienter som behandlades med docetaxel plus trastuzumab jämfört med 0 % av de patienter som behandlades med docetaxel som monoterapi. I behandlingsarmen med docetaxel plus trastuzumab hade 64 % tidigare behandlats med antracyklin som adjuvant terapi jämfört med 55 % i armen med docetaxel som monoterapi.


Tabell över biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med capecitabin


MedDRA organsystem

klassificering

Mycket vanliga biverkningar

Vanliga biverkningar

Infektioner och infestationer

Oral candidiasis (G3/4: < 1 %)

Blodet och lymfsystemet

neutropeni (G3/4: 63 %); anemi (G3/4: 10 %)

trombocytopeni (G3/4: 3 %)

Metabolism och nutrition

anorexi (G3/4: 1 %); minskad aptit

dehydrering (G3/4: 2 %)

Centrala och perifera nervsystemet

smakförändringar (G3/4: < 1 %); parestesi (G3/4: < 1 %)

yrsel; huvudvärk (G3/4: < 1 %); perifer neuropati

Ögon

ökat tårflöde

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

halsont (G3/4: 2 %)

dyspné (G3/4: 1 %); hosta (G3/4: < 1 %); epistaxis (G3/4: < 1 %)

Magtarmkanalen

stomatit (G3/4: 18 %); diarré (G3/4: 14 %); illamående (G3/4: 6 %); kräkning (G3/4: 4 %); förstoppning (G3/4: 1 %); buksmärta (G3/4: 2 %); dyspepsi

smärta i övre buken; muntorrhet

Hud och subkutan vävnad

hand-fotsyndrom (G3/4: 24 %); alopeci (G3/4: 6 %); nagelförändringar (G3/4: 2 %)

dermatit; erytematösa utslag (G3/4: < 1 %); nagelfärgförändring; onykolys (G3/4: 1 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

myalgi (G3/4: 2 %); artralgi (G3/4: 1 %)

smärta i extremiteterna (G3/4: < 1 %); ryggsmärta (G3/4: 1 %)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

asteni (G3/4: 3 %); pyrexi (G3/4: 1 %); trötthet/svaghet (G3/4: 5 %); perifert ödem (G3/4: 1 %)

letargi

smärta

Undersökningar

viktminskning; G3/4 förhöjt bilirubin i blodet (9 %)

Tabell över biverkningar vid prostatacancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med prednison eller prednisolon


MedDRA organsystem

klassificering

Mycket vanliga biverkningar

Vanliga biverkningar

Infektioner och infestationer

infektion (G3/4: 3,3 %)

Blodet och lymfsystemet

neutropeni (G3/4: 32 %); anemi (G3/4: 4,9 %)

trombocytopeni; (G3/4: 0,6 %); febril neutropeni

Immunsystemet

överkänslighetsreaktioner (G3/4: 0,6 %)

Metabolism och nutrition

anorexi (G3/4: 0,6 %)

Centrala och perifera nervsystemet

perifer sensorisk neuropati (G3/4: 1,2 %); smakförändringar (G3/4: 0 %)

perifer motorisk neuropati (G3/4: 0 %)

Ögon

ökat tårflöde (G3/4: 0,6 %)

Hjärtat

Minskning av vänster hjärtkammarfunktion (G3/4: 0,3 %)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

epistaxis (G3/4: 0 %); dyspné (G3/4: 0,6 %); hosta (G3/4: 0 %).

Magtarmkanalen

illamående (G3/4: 2,4 %); diarré (G3/4: 1,2 %); stomatit/faryngit (G3/4: 0,9 %); kräkning (G3/4: 1,2 %)

Hud och subkutan vävnad

alopeci; nagelförändringar (inga svåra)

exfoliativt utslag (G3/4: 0,3 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

artralgi (G3/4: 0,3 %); myalgi (G3/4: 0,3 %)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

trötthet (G3/4: 3,9 %); vätskeretention (svår 0,6 %)

Tabell över biverkningar vid adjuvant behandling med docetaxel 75 mg/m 2i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid hos patienter med nodpositiv (TAX 316) och nodnegativ (GEICAM 9805) bröstcancer – poolade data


MedDRA organsystem

klassificering

Mycket vanliga biverkningar

Vanliga biverkningar

Mindre vanliga biverkningar

Infektioner och

infestationer

Infektion (G3/4:

2,4 %);

Neutropen infektion.

(G3/4: 2,6 %)

Blodet och lymfsystemet

Anemi (G3/4: 3 %);

Neutropeni (G3/4:

59,2%);

Trombocytopeni

(G3/4: 1,6 %);

Febril neutropeni

(G3/4: NA)

Immunsystemet

Överkänslighets-reaktioner (G3/4: 0,6 %)

Metabolism och

nutrition

Anorexi (G3/4: 1,5 %)

Centrala och perifera nervsystemet

smakförändring (G3/4: 0,6 %); perifer sensorisk neuropati (G3/4: < 0,1 %)

perifer motorisk neuropati (G3/4: 0 %)

synkope (G3/4: 0 %); neurotoxicitet (G3/4: 0 %); somnolens (G3/4: 0 %)

Ögon

konjunktivit (G3/4: < 0,1 %)

ökat tårflödet (G3/4: 0,1 %);

Hjärtat

Arytmi (G3/4: 0,2 %)

Blodkärl

värmevallningar (G3/4: 0,5 %)

hypotoni (G3/4: 0 %); flebit (G3/4: 0 %)

Lymfödem (G3/4: 0 %)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

hosta (G3/4: 0 %)

Magtarmkanalen

illamående (G3/4: 5,0 %); stomatit (G3/4: 6,0 %); kräkning (G3/4: 4,2 %); diarré (G3/4: 3,4 %); förstoppning (G3/4: 0,5 %)

buksmärta (G3/4: 0,4 %).

Hud och subkutan vävnad

alopeci (kvarstående < 3 %); hudåkommor (G3/4: 0,6 %); nagelförändringar (G3/4: 0,4 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

myalgi (G3/4: 0,7 %); artralgi (G3/4: 0,2 %)

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Amenorré (G3/4: NA)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

asteni (G3/4: 10,0 %); feber (G3/4: NA); perifert ödem (G3/4: 0,2 %)

Undersökningar

viktökning (G3/4: 0 %);

viktminskning (G3/4: 0,2 %)

Beskrivning av utvalda biverkningar för adjuvant behandling med docetaxel 75 mg/m² i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid hos patienter med nodpositiv (TAX 316) och nodnegativ (GEICAM 9805) bröstcancer


Centrala och perifera nervsystemet

Perifera neurosensoriska biverkningar observerades vara pågående vid uppföljning hos 10 av de 84 patienterna som hade perifera neurosensoriska biverkningar efter slutförd kemoterapi i bröstcancerstudien (TAX316) för nodpositiva patienter.


Hjärtat

I studie TAX316 hade 26 patienter (3,5 %) i TAC-armen och 17 patienter (2,3 %) i FAC-armen utvecklat kronisk hjärtinsufficiens. Alla utom en patient i varje arm diagnostiserades med CHF mer än 30 dagar efter behandlingsperioden. Två patienter i TAC-armen och 4 patienter i FAC-armen avled på grund av hjärtsvikt.


I GEICAM 9805 studien, utvecklade 3 patienter (0,6 %) i TAC-armen och 3 patienter (0,6 %) i FAC- armen kronisk hjärtinsufficiens under uppföljningstiden. En patient i TAC-armen avled på grund av dilaterad kardiomyopati.


Hud och subkutan vävnad

I studie TAX316 observerades alopeci vid uppföljning efter avslutad kemoterapi hos 687 av 744 TAC-patienter och hos 645 av 736 FAC-patienter. I slutet av uppföljningsperioden (faktisk median uppföljningstid på 96 månader), observerades pågående alopeci hos 29 TAC-patienter (3,9 %) och 16 FAC patienter (2,2 %).


I GEICAM 9805 studien, rapporterades kvarstående alopeci i uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående för 49 patienter (9,2 %) i TAC-armen och 35 patienter (6,7 %) i FAC-armen. Alopecia relaterat till studieläkemedlet startade eller förvärrades under uppföljningsperioden på 42 patienter (7,9 %) i TAC-armen och 30 patienter (5,8 %) i FAC-armen.


Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Amenorré observerades vara pågående vid uppföljning hos 121 av de 202 patienterna som hade amenorré efter slutförd kemoterapi i studie TAX316.


I GEICAM 9805 studien, rapporterades kvarstående amenorré under uppföljningstiden (median

uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående för 18 patienter (3,4 %) i

TAC-armen och 5 patienter (1,0 %) i FAC-armen.


Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället

I studie TAX 316 observerades kvarstående perifera ödem hos 19 av de 119 patienterna som hade perifert ödem i TAC-armen och hos 4 patienter av 23 patienter med perifert ödem i FAC-armen

I studie GEICAM 9805 observerades lymfödem vara kvarstående vid uppföljning hos 4 av de 5 patienter i TAC-armen och hos 1 av 2 patienter i FAC-armen efter avslutad kemoterapibehandling, och var bestående efter uppföljningsperiodens (median uppföljningsperiod 10 år och 5 månader) slut. Asteni observerades vara kvarstående vid inledning av uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående på 12 patienter (2,3 %) i TAC-armen och 4 patienter

(0,8 %) i FAC-armen.


Akut leukemi/Myelodysplastiskt syndrom

Efter 10 års uppföljning i studie TAX316 hade akut leukemi rapporterats hos 4 av 744 TAC-patienter och hos 1 av 736 FAC-patienter. Myelodysplastikst syndrom rapporterades hos 2 av 744 TAC- patienter och hos 1 av 736 FAC-patienter.

Efter 10 års uppföljningsperiod i GEICAM 9805 studien, utvecklades akut leukemi hos 1 av 532 (0,2 %) patienter i TAC-armen. Inga fall rapporterades hos patienter i FAC-armen. Inga patienter diagnosticerades med myelodysplastiskt syndrom i någon av behandlingsgrupperna.


Neutropena komplikationer

Nedanstående tabell visar att incidensen av Grad 4 neutropeni, febril neutropeni och neutropen infektion minskade hos patienter som erhöll primär G-CSF profylax efter att detta blev obligatoriskt i TAC-armen – GEICAM studien.


Neutropena komplikationer hos patienter som får TAC med eller utan primär G-CSF profylax (GEICAM 9805)

Utan primär

G-CGF profylax

(n=111)

n (%)

Med primär

G-CSF profylax

(n=421)

n (%)

Neutropeni (Grad 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febril neutropenia

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropeninfektion

14 (12,6)

21 (5,0)

Neutropeninfektion (Grad 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabell över biverkningar vid adenocarcinom i magsäcken för docetaxel 75 mg/m² i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil


MedDRA organsystem

klassificering

Mycket vanliga biverkningar

Vanliga biverkningar

Infektioner och infestationer

neutropen infektion; infektion (G3/4: 11,7 %)

Blodet och lymfsystemet

anemi (G3/4: 20,9 %); neutropeni (G3/4: 83,2 %); trombocytopeni (G3/4: 8,8 %); febril neutropeni

Immunsystemet

överkänslighetsreaktioner (G3/4: 1,7 %)

Metabolism och nutrition

anorexi (G3/4: 11,7 %)

Centrala och perifera nervsystemet

perifer sensorisk neuropati (G3/4: 8,7 %)

yrsel (G3/4: 2,3 %); perifer motorisk neuropati (G3/4: 1,3 %)

Ögon

ökat tårflöde (G3/4: 0 %).

Öron och balansorgan

nedsatt hörsel (G3/4: 0 %)

Hjärtat

arytmi (G3/4: 1,0 %).

Magtarmkanalen

diarré (G3/4: 19,7 %); illamående (G3/4: 16 %); stomatit (G3/4: 23,7 %); kräkning (G3/4: 14,3 %)

förstoppning (G3/4: 1,0 %); gastrointestinal smärta (G3/4: 1,0 %); esofagit/dysfagi/odynofagi (G3/4: 0,7 %)

Hud och subkutan vävnad

alopeci (G3/4: 4,0 %)

utslag/klåda (G3/4: 0,7 %); nagelförändringar (G3/4: 0,7 %); hudexfoliering (G3/4: 0 %)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

letargi (G3/4: 19,0 %); feber (G3/4: 2,3 %); vätskeretention (svår/livshotande: 1 %)

Beskrivning av utvalda biverkningar vid adenocarcinom i magsäcken för docetaxel 75 mg/m2 i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil


Blodet och lymfsystemet

Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 17,2 % respektive 13,5 % av patienterna oberoende av G-CSF-användning. G-CSF användes som sekundär profylax för 19,3 % av patienterna (10,7 % av cyklerna). Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 12,1 % respektive 3,4 % av patienterna när de erhöll profylaktisk G-CSF, hos 15,6 % respektive 12,9 % av patienterna som inte erhöll profylaktisk G-CSF (se avsnitt 4.2).


Tabell över biverkningar vid huvud-halscancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil


• Induktionsbehandling med cytostatika följt av radioterapi (TAX 323)


MedDRA organsystem

klassificering

Mycket vanliga biverkningar

Vanliga biverkningar

Mindre vanliga biverkningar

Infektioner och infestationer

infektion (G3/4: 6,3 %); neutropen infektion

Neoplasier; benigna, maligna och ospecifierade (samt cystor och polyper)

cancersmärta (G3/4: 0,6 %)

Blodet och lymfsystemet

neutropeni (G3/4: 76,3 %); anemi (G3/4: 9,2 %); trombocytopeni (G3/4: 5,2 %)

febril neutropeni

Immunsystemet

överkänslighetsreaktioner (inga allvarliga)

Metabolism och nutrition

anorexi (G3/4: 0,6 %)

Centrala och perifera nervsystemet

dysgeusi/parosmi; perifer sensorisk neuropati (G3/4: 0,6 %)

yrsel

Ögon

ökat tårflöde; konjunktivit

Öron och balansorgan

nedsatt hörsel

Hjärtat

hjärtmuskelischemi (G3/4: 1,7 %)

Arytmi (G3/4: 0,6 %)

Blodkärl

venösa sjukdomar (G3/4: 0,6 %)

Magtarmkanalen

illamående (G3/4:0,6 %); stomatit (G3/4: 4,0 %); diarré (G3/4: 2,9 %); kräkning (G3/4: 0,6 %)

förstoppning; esofagit/dysfagi/odynofagi (G3/4: 0,6 %); gastrointestinal smärta; dyspepsi; gastrointestinal blödning (G3/4: 0,6 %)

Hud och subkutan vävnad

alopeci (G3/4: 10,9 %)

utslag/klåda; torr hud; hudexfoliering (G3/4: 0,6 %)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

myalgi (G3/4: 0,6 %)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

letargi (G3/4: 3,4 %); pyrexi (G3/4: 0,6 %); vätskeretention; ödem

Undersökningar

viktökning

• Induktionsbehandling med cytostatika följt av kemoradioterapi (TAX 324)


MedDRA organsystem

klassificering

Mycket vanliga biverkningar

Vanliga biverkningar

Mindre vanliga biverkningar

Infektioner och infestationer

infektion (G3/4: 3,6 %)

neutropen infektion

Neoplasier; benigna, maligna och ospecifierade (samt cystor och polyper)

cancersmärta (G3/4: 1,2 %)

Blodet och lymfsystemet

neutropeni (G3/4: 83,5 %); anemi (G3/4: 12,4 %); trombocytopeni (G3/4: 4,0 %); febril neutropeni

Immunsystemet

överkänslighets-reaktioner

Metabolism och nutrition

anorexi (G3/4: 12,0 %)

Centrala och perifera nervsystemet

dysgeusi/parosmi (G3/4: 0,4 %); perifer sensorisk neuropati (G3/4: 1,2 %)

yrsel (G3/4: 2,0 %); perifer motorisk neuropati (G3/4: 0,4 %)

Ögon

ökat tårflöde

konjunktivit

Öron och balansorgan

nedsatt hörsel (G3/4: 1,2 %)

Hjärtat

arytmi (G3/4: 2,0 %)

Hjärtmuskel ischemi

Blodkärl

venösa sjukdomar

Magtarmkanalen

illamående (G3/4: 13,9 %); stomatit (G3/4: 20,7 %); kräkning (G3/4: 8,4 %); diarré (G3/4: 6,8 %); esofagit/dysfagi/odynofagi (G3/4: 12,0 %); förstoppning (G3/4: 0,4 %);

dyspepsi (G3/4: 0,8 %); gastrointestinalsmärta (G3/4: 1,2 %); gastrointestinalblödning (G3/4: 0,4 %)

Hud och subkutan vävnad

alopeci (G3/4: 4,0 %); utslag/klåda

torr hud; deskvamation

Muskuloskeletala systemet och bindväv

myalgi (G3/4: 0,4 %)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

letargi (G3/4: 4,0 %); pyrexi (G3/4: 3,6 %); vätskeretention (G3/4: 1,2 %); ödem (G3/4: 1,2 %)

Undersökningar

viktminskning

viktökning

Erfarenheter efter marknadsföring


Neoplasier; benigna, maligna och ospecifierade (samt cystor och polyper)

Fall av akut myeloid leukemi och myelodysplastiskt syndrom har rapporterats i samband med användning av docetaxel i kombination med andra kemoterapeutiska läkemedel och/eller strålningsbehandling.


Blodet och lymfsystemet

Benmärgssuppression och andra hematologiska biverkningar har rapporterats. Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), ofta i samband med sepsis eller multiorgansvikt har rapporterats.


Immunsystemet

Fall av anafylaktisk chock, i vissa fall dödlig, har rapporterats.


Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta fall av krampanfall eller övergående medvetandeförlust har observerats vid administrering av docetaxel. Dessa reaktioner uppträder ibland under infusion av läkemedlet.


Ögon

Mycket sällsynta fall av övergående synrubbningar (blixt, blinkljus, skotom) har rapporterats, vanligtvis uppträdande under infusion av läkemedlet och i samband med överkänslighetsreaktioner. Dessa synrubbningar var reversibla vid avbrytande av infusionen. Sällsynta fall av ökat tårflöde med eller utan konjunktivit har rapporterats, liksom fall av tårkanalstenos, vilket lett till besvär med alltför stora tårmängder. Fall av cystiskt makulaödem (CMO) har rapporteras hos patienter som behandlats med docetaxel.


Öron och balansorgan

Sällsynta fall av ototoxicitet, hörselsjukdomar och/eller hörselnedsättning har rapporterats.


Hjärtat

Sällsynta fall av myokardinfarkt har rapporterats.


Blodkärl

Venösa tromboemboliska händelser har rapporterats i sällsynta fall.


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) och fall av interstitiell pneumoni/ pneumonit, interstitiell lungsjukdom, lungfibros och andningssvikt, ibland dödlig har rapporterats i sällsynta fall. Sällsynta fall av strålningsorsakad pneumonit har rapporterats hos patienter som erhållit samtidig strålbehandling.


Magtarmkanalen

Sällsynta fall av dehydrering orsakad av gastrointestinala besvär, gastrointestinal perforation, ischemisk kolit, kolit samt neutropen enterokolit har rapporterats. Sällsynta fall av tarmvred och intestinalobstruktion har rapporterats.


Lever och gallvägar

Mycket sällsynta fall av hepatit, ibland med dödlig utgång främst hos patienter som redan har störningar i leverfunktionen, har rapporterats.


Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta fall av kutan lupus erythematosus och bullösa utslag som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys har rapporterats vid behandling med docetaxel. I vissa fall kan andra bidragande faktorer ha medverkat till utvecklingen av detta. Sklerodermiliknande förändringar som ofta föregås av perifera lymfödem har rapporterats vid behandling med docetaxel. Fall av ihållande alopeci (ingen känd frekvens) har rapporterats.


Njurar och urinvägar

Nedsatt njurfunktion och njursvikt har rapporterats. I cirka 20 % av dessa fall fanns inga riskfaktorer för akut njursvikt såsom samtidiga nefrotoxiska läkemedel och gastrointestinala tillstånd.


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Återuppträdande av lokal reaktion, s.k. ”radiation recall phenomenon” har rapporterats i sällsynta fall. Vätskeretentionen har inte åtföljts av akuta episoder av oliguri eller hypotoni. Dehydrering och lungödem har rapporterats i sällsynta fall.


Metabolism och nutrition

Fall av hyponatremi har rapporterats, främst i samband med dehydrering, kräkningar och pneumoni.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Ett fåtal fall av överdosering har rapporterats. Det finns ingen känd antidot mot överdosering av docetaxel. I händelse av överdosering skall patienten övervakas vid specialistklinik och vitalfunktionerna noggrant monitoreras. I händelse av överdosering kan en ökning av biverkningar förväntas. De huvudsakliga förväntade komplikationerna vid överdosering utgörs av benmärgssuppression, perifer neurotoxicitet och mukosit. Vid fall av överdos bör patienten behandlas med G-CSF så snart som möjligt efter det att överdoseringen har upptäckts. Övriga lämpliga symtomatiska åtgärder vidtas vid behov.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Taxaner ATC-kod: L01CD02


Verkningsmekanism


Docetaxel är ett anticancer-medel som verkar genom att underlätta sammansättningen av tubulin till stabila mikrotubuli samt genom att hämma depolymerisationen, vilket leder till en uttalad minskning av fritt tubulin. Bindningen av docetaxel till mikrotubuli ändrar inte antalet protofilament i mikrotubuli.


Docetaxel har in vitrovisats förstöra det mikrotubulära nätverk som är grundläggande för viktiga cellulära processer vid såväl mitos som i interfas.


Farmakodynamisk effekt


Docetaxel befanns vara cytotoxiskt in vitro mot olika murina och humana tumörcellinjer samt mot nyexciderade humana tumörceller i klonogena analyser. Docetaxel uppnår höga intracellulära koncentrationer och finns kvar i cellerna under lång tid. Dessutom har docetaxel befunnits vara aktivt mot flera, men inte alla, cellinjer som överuttrycker det s k p-glykoproteinet, vilket kodas av den s k multidrogresistensgenen. In vivo är docetaxel oberoende av dosschema och uppvisar ett brett spektrum av experimentella antitumöraktiviteter mot avancerade murina och humana tumörtransplantat.


Klinisk effekt och säkerhet


Bröstcancer


Docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid, adjuvant behandling


Patienter med operabel nodpositiv bröstcancer (TAX 316)


Data från en öppen randomiserad multicenterstudie stödjer användning av docetaxel för adjuvant behandling av patienter med operabel nodpositiv bröstcancer och KPS≥ 80 %, mellan 18 och 70 år. Efter stratifiering i enlighet med antalet positiva lymfnoder (1-3, 4+), randomiserades 1491 patienter att behandlas med antingen docetaxel 75 mg/m2 administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2 (TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m2 följt av fluorouracil 500 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2 (FAC-armen). Båda behandlingarna administrerades var tredje vecka i 6 cykler. docetaxel administrerades som en 1-timmes infusion, övriga läkemedel gavs som intravenös bolusdos dag ett. G-CSF administrerades som en sekundär profylax till patienter som fick svår neutropeni (febril neutropeni, förlängd neutropeni eller infektion). Patienter i TAC-armen behandlades med antibiotika profylaktiskt, 500 mg ciprofloxacin peroralt två gånger dagligen i 10 dagar med start dag 5 i varje cykel eller motsvarande. I båda armarna, efter den sista cykeln i kemoterapin, behandlades patienter som hade positiva östrogen- och/eller progesteronreceptorer med 20 mg tamoxifen dagligen i upp till 5 år. Adjuvant strålningsterapi förskrevs i enlighet med de gällande riktlinjer hos deltagande institutioner. Strålningsterapi förskrevs till 69% av patienterna som behandlades med TAC och till 72% av patienterna som behandlades med FAC. Två interimsanalyser och en final analys gjordes. Den första interimsanalysen var planerad 3 år efter det datum då halva studiepopulationen var rekryterad. Den andra interimsanalysen gjordes efter att totalt 400 fall av sjukdomsfri överlevnad (DFS) hade registrerats vilket gav en median uppföljningstid på 55 månader. Den finala analysen gjordes när alla patienter nått sitt 10-årsuppföljningsbesök (såvida de inte haft någon DFS-händelse eller hade följts upp tidigare). Sjukdomsfri överlevnad (DFS) var den primära effektendpointen och total överlevnad (OS) var den sekundära effektendpointen.


En final analys genomfördes med en aktuell medianuppföljning på 96 månader. En signifikant längre sjukdomsfri överlevnad demonstrerades för TAC-armen jämfört med FAC-armen. Incidensen av återfall vid 10 år var reducerad hos patienter som behandlades med TAC jämfört med de patienter som behandlades med FAC (39% mot 45%) d v s en absolut riskreduktion med 6% (p = 0,0043). Total överlevnad vid 10 år var också signifikant ökad med TAC jämfört med FAC (76% mot 69%) d v s en absolut reduktion för risk att dö med 7% (p = 0,002). Eftersom fördelen som observerats hos patienter med 4+noder inte var statistiskt signifikant vad gäller sjukdomsfri överlevnad (DFS) och total överlevnad (OS) är det positiva nytta/risk-förhållandet för TAC-behandlade patienter med 4+ noder inte fullt påvisat vid den finala analysen.

Som helhet visade studieresultatet på ett positivt nytta/risk förhållande för TAC jämfört med FAC.


Undergrupper av TAC-behandlade patienter analyserades med avseende på prospektivt definierat viktiga prognostiska faktorer:

Sjukdomsfri överlevnad

Total överlevnad

Patientunder-grupp

Antal patienter

Hazard ratio*

95 % CI

p =

Hazard ratio*

95 % CI

p =

Antal positiva noder

Totalt

1‑3

4+

745

467

278

0,80

0,72

0,87

0,68‑0,93

0,58‑0,91

0,70‑1,09

0,0043

0,0047

0,2290

0,74

0,62

0,87

0,61‑0,90

0,46‑0,82

0,67‑1,12

0,0020

0,0008

0,2746

*ett hazard ratio på mindre än 1 antyder att TAC är associerat med en längre sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad jämfört med FAC


Patienter med operabel nodnegativ bröstcancer som bedöms lämpliga att erhållakemoterapi(GEICAM 9805)


Data från en öppen randomiserad multicenterstudie stöder användningen av docetaxel vid adjuvant behandling hos patienter med operabel nodnegativ bröstcancer och som är kandidater för kemoterapi. 1060 patienter randomiserades till att erhålla antingen docetaxel 75 mg/m2 administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2(539 patienter i TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m2 följt av fluorouracil 500 mg/m² och cyklofosfamid 500 mg/m² (521 patienter i FAC-armen) som adjuvant behandling vid operabel nodnegativ bröstcancer hos patienter med hög återfallsrisk enl. 1998 St. Gallen-kriterier (tumörstorlek >2 cm och/eller negativ ER och PR och/eller hög histologisk/nukleär grad (grad 2 till 3) och/eller ålder<35 år). Båda regimerna administrerades var tredje vecka i 6 cykler. Docetaxel administrerades som en 1-timmes infusion, alla övriga läkemedel gavs intravenöst på dag 1 var tredje vecka. Primär profylaktisk G-CSF blev obligatorisk i TAC-armen efter att 230 patienter randomiserats. Förekomsten av grad 4 neutropeni, febril neutropeniochneutropena infektioner minskade hos patienter som erhöll primärG-CSF profylax (se avsnitt 4.8). I båda armarna, efter den sista kemoterapicykeln, erhöll patienter med ER och/eller PgR+ tumörer, tamoxifen 20 mg en gång dagligen i upp till 5 år. Adjuvant strålbehandling administrerades enl. lokala riktlinjer vid de deltagande institutionerna och gavs till 57,3 % av patienterna som fick TAC och 51,2 % av patienterna som fick FAC.


En primär analys och en uppdaterad analys utfördes. Den primära analysen gjordes när alla patienter hade en uppföljning på mer än 5 år (median uppföljningstid på 77 månader). Den uppdaterade analysen utfördes då alla patienter nått sitt 10-års uppföljningsbesök (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) om de inte hade en sjukdomsfri överlevnad eller om kontakten förlorades med patienten före uppföljningsbesöket. Sjukdomsfri överlevnad (DFS) var det primära effektmåttet och total överlevnad (OS) var det sekundära effektmåttet.


Efter en medianuppföljningstid på 77 månader visades signifikantlängre sjukdomsfri överlevnad för TAC-armen jämfört med FAC-armen. TAC-behandlade patienter hade en 32%-ig minskning av återfallsrisken jämfört med de som behandlades med FAC (hazard ratio =0,68; 95% CI (0,49-0,93); p = 0,01). Vid median uppföljningstid på 10 år och 5 månader, visade patienter behandlade i TAC-armen en 16,5%-ig minskning av återfallrisken jämfört med de som behandlades med FAC (riskkvot = 0,84, 95 % CI (0,65-1,08), p =

0,1646). Data från sjukdomsfri överlevnad var inte statistiskt signifikant, men var fortfarande förknippad med en positiv utveckling till förmån för TAC.


Mediantiden för uppföljning var 77 månader,total överlevnad var längre i TAC-armen, i vilken TAC-behandlade patienter hade en 24%-ig minskning av risken att dö jämfört med FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % CI(0,46-1,26); p = 0,29). Fördelningen av total överlevnad skiljde sig dock inte signifikant åt mellan de två grupperna.


Vid median uppföljningstid på 10 år och 5 månader, visade TAC-behandlade patienter en 9 %-ig minskning i risken för dödsfall jämfört med FAC-behandlade patienter (hazard ratio = 0,91, 95 % CI (0,63-1,32)).


Vid tidpunkten för 8-års uppföljning var överlevnaden 93,7 % i TAC-armen och 91,4 % i FAC-armen och vid tidpunkten för 10-års uppföljning var överlevnaden 91,3 % i TAC-armen och 89 % i FAC-armen.


Det positiva nytta-risk-förhållandet för TAC jämfört med FAC var oförändrad.


Vid den primära analysen (median uppföljningstid på 77 månader) analyserades undergrupper av TAC-behandlade patienter med avseende på prospektivt definierade viktiga prognostiska faktorer (se nedanstående tabell):


Analys av undergrupper - Adjuvant behandling hos patienter med nodnegativ bröstcancer (studie)

(“Intent–to-Treat”-analys)


Patientundergrupp

Antal patienter i TAC-gruppen

Sjukdomsfri överlevnad

Hazard ratio*

95 % CI

Totalt

539

0,68

0,49‑0,93

Ålderskategori 1

<50 år

≥50 år

260

279

0,67

0,67

0,43‑1,05

0,43‑1,05

Ålderskategori 2

<35 år

≥35 år

42

497

0,31

0,73

0,11‑0,89

0,52‑1,01

Hormonreceptor- status

Negativ

Positiv

195

344

0,7

0,62

0,45‑1,1

0,4‑0,97

Tumörstorlek

≤2 cm

>2 cm

285

254

0,69

0,68

0,43‑1,1

0,45‑1,04

Histologisk grad

Grad 1 (inkluderar icke-bedömd grad)

Grad 2

Grad 3

64


216

259

0,79


0,77

0,59

0,24‑2,6


0,46‑1,3

0,39‑0,9

Menopausal status

Premenopausal

Postmenopausal

285

254

0,64

0,72

0,40‑1

0,47‑1,12

*en hazard ratio (TAC/FAC) på mindre än 1 tyder på att TAC kan associeras med en längre sjukdomsfri överlevnad jämfört med FAC.


Undersökande analyser av undergrupper avseende sjukdomsfri överlevnad hos patienter som uppfyller 2009 St. Gallen kemoterapikriterier – (ITT population)

TAC

FAC

Hazard ratio (TAC/FAC)

Undergrupper

(n=539)

(n=521)

(95 % CI)

p-värde

Uppfyller relativ indikation för kemoterapia

Nej

18/214

(8,4 %)

26/227

(11,5 %)

0,796 (0,434‑1,459)

0,4593

Ja

48/325

(14,8 %)

69/294

(23,5 %)

0,606 (0,42‑0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid

FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin och cyklofosfamid

CI = konfidensintervall; ER = östrogenreceptor

ER = östrogenreceptor

PR = progesteronreceptor

a ER/PR-negativ eller Grad 3 eller tumörstorlek >5 cm


Vid beräkning av hazard ratio användes “Cox proportional hazard model” med behandlingsgrupper som faktor.


Docetaxel som monoterapi


Två randomiserade jämförande fas III-studier har genomförts på patienter med metastaserad bröstcancer med terapisvikt på behandling baserad på alkylerande medel (326 patienter) eller antracyklin (392 patienter). Rekommenderad dos och behandlingsregim (100 mg/m2 docetaxel var tredje vecka) användes.


Hos patienter med terapisvikt efter behandling baserad på alkylerande medel jämfördes docetaxel med doxorubicin (75 mg/m2 var tredje vecka). Utan att påverka överlevnadstid (15 månader för docetaxel jämfört med 14 månader för doxorubicin, p = 0,38) eller tid till progression (27 veckor för docetaxel jämfört med 23 veckor för doxorubicin, p = 0,54), var responsfrekvens högre (52 % jämfört med 37 %, p = 0,01) och tid till respons kortare (12 veckor jämfört med 23 veckor, p = 0,007) för docetaxel. Tre docetaxel-patienter (2 %) avbröt behandlingen på grund av vätskeretention, medan 15 doxorubicin-patienter (9 %) avbröt behandlingen på grund av hjärttoxicitet (tre fall av dödlig kronisk hjärtinsufficiens).


Hos patienter med terapisvikt efter behandling baserad på antracyklin jämfördes docetaxel med kombinationen mitomycin C och vinblastin (12 mg/m2 var sjätte vecka respektive 6 mg/m2 var tredje vecka). Behandling med docetaxel gav en högre responsfrekvens (33 % jämfört med 12 %, p < 0,0001), en förlängd tid till progression (19 veckor jämfört med 11 veckor, p = 0,0004) och en förlängd överlevnadstid (11 månader jämfört med 9 månader, p = 0,01).


Under dessa två fas III-studier var docetaxels säkerhetsprofil i överensstämmelse med den som sågs i fas II-studierna (se avsnitt 4.8).


En öppen randomiserad fas III-multicenterstudie har genomförts med docetaxel som monoterapi jämfört mot paklitaxel för behandling av avancerad bröstcancer hos patienter vars tidigare cytostatikabehandling bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat. Totalt 449 patienter randomiserades till att få antingen docetaxel som monoterapi 100 mg/m2som en 1-timmes infusion eller paklitaxel 175 mg/m2som en 3-timmars infusion. Båda behandlingsregimerna administrerades var tredje vecka.


Utan att påverka primär ”endpoint” eller ”overall response rate” (32 % jämfört med 25 %, p = 0,10), förlängde docetaxel mediantiden till progression (24,6 veckor jämfört med 15,6 veckor, p < 0,01) och median överlevnad (15,3 månader jämfört med 12,7 månader, p = 0,03).

Fler grad 3/4 biverkningar observerades för docetaxel som monoterapi (55,4 %) jämfört med paklitaxel (23,0 %).


Docetaxel i kombination med doxorubicin


En stor randomiserad fas III-studie inkluderande 429 tidigare obehandlade patienter med metastaserande sjukdom har genomförts med doxorubicin (50 mg/m²) i kombination med docetaxel (75 mg/m²) (AT-arm) jämfört med doxorubicin (60 mg/m²) i kombination med cyklofosfamid (600 mg/m²) (AC-arm). Båda behandlingarna gavs dag 1 var tredje vecka.


Tiden till progression (TTP) var signifikant längre för AT-armen jämfört med AC-armen, p = 0,0138. Median-TTP var 37,3 veckor (95 % CI: 33,4‑42,1) för AT-armen och 31,9 veckor (95 % CI: 27,4‑36,0) för AC-armen.

Overall response rate (ORR) var signifikant högre för AT-armen jämfört med AC-armen, p = 0,009. ORR var 59,3% (95 % CI: 52,8‑65,9) för AT-armen jämfört med 46,5 % (95 % CI: 39,8‑53,2) för AC-armen.


I denna studie visade AT-armen en högre incidens av uttalad neutropeni (90 % mot 68,6 %), febril neutropeni (33,3 % mot 10 %), infektion (8 % mot 2,4 %), diarré (7,5 % mot 1,4 %), asteni (8,5 % mot 2,4 %) och smärta (2,8 % mot 0 %) jämfört med AC-armen. Å andra sidan visade AC-armen en högre incidens av uttalad anemi (15,8 % mot 8,5 %) än AT-armen samt en högre incidens av allvarlig hjärttoxicitet: hjärtsvikt (3,8 % mot 2,8 %), absolut LVEF-sänkning ≥ 20 % (13,1 % mot 6,1 %), absolut LVEF-sänkning ≥ 30 % (6,2 % mot 1,1 %). Behandlingsrelaterad död inträffade i AT-armen för 1 patient (hjärtsvikt) och i AC-armen dog 4 patienter (1 patient till följd av septisk chock och 3 till följd av hjärtsvikt).


Livskvalitet utvärderat med hjälp av EORTC frågeformulär var jämförbart och stabilt i både armarna

under behandling samt uppföljning.


Docetaxel i kombination med capecitabin


Data från en multicenter randomiserad, kontrollerad fas III-studie stödjer användningen av docetaxel i kombination med capecitabin för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på cytostatikabehandling, inklusive ett antracyklinpreparat. I denna kliniska studie randomiserades 255 patienter till behandling med docetaxel (75 mg/m2som en intravenös infusion under en timme var tredje vecka) och capecitabin (1250 mg/m22 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod). 256 patienter randomiserades till behandling enbart med docetaxel (100 mg/m2som en intravenös infusion under en timme var tredje vecka). Överlevnaden var längre i den grupp som erhållit kombinationen docetaxel + capecitabin (p = 0,0126). Medianöverlevnaden var 442 dagar (docetaxel + capecitabin) jämfört med 352 dagar (docetaxel enbart).


De totala objektiva respons-frekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedömning av prövare) var 41,6 % (docetaxel + capecitabin) jämfört med 29,7 % (enbart docetaxel), p = 0,0058. Tiden till progression var längre i den grupp som erhållit kombinationen docetaxel + capecitabin (p < 0,0001). Mediantiden till progression var 186 dagar (docetaxel + capecitabin) jämfört med 128 dagar (docetaxel enbart).


Icke-småcellig lungcancer


Patienter som tidigare behandlats med cytostatika med eller utan strålbehandling


I en fas III-studie på tidigare behandlade patienter var tid till progress (12,3 veckor jämfört med 7 veckor) och totalöverlevnad signifikant längre för docetaxel 75 mg/m² jämfört med bästa understödjande behandling. Överlevnadstid efter 1 år var också signifikant längre i docetaxelgruppen (40 %) jämfört med bästa understödjande behandling (16 %).


Det förekom mindre användning av morfinanalgetika (p < 0,01), icke-morfinanalgetika (p < 0,01), annan sjukdomsrelaterad medicinering (p = 0,06) och strålbehandling (p < 0,01) hos patienter som behandlats med docetaxel 75 mg/m² jämfört med de som erhållit bästa understödjande behandling.


Overall response rate var 6,8 % hos evaluerbara patienter och median för responsduration var 26,1 veckor.


Docetaxel i kombination med platinamedel hos patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi


I en fas III-studie randomiserades 1 218 patienter med icke resektabel stadium IIIB eller IV icke-småcellig lungcancer, med KPS 70 % eller högre och som ej behandlats med cytostatika för denna sjukdom, till antingen docetaxel (T) 75 mg/m² som en en-timmes infusion omedelbart följt av cisplatin (Cis) 75 mg/m² under 30‑60 minuter var tredje vecka (TCis), docetaxel 75 mg/m² som en en-timmes infusion i kombination med karboplatin (AUC 6 mg/ml x min) under 30‑60 minuter var tredje vecka eller vinorelbin (V) 25 mg/m² administrerat under 6‑10 minuter dag 1, 8, 15, 22 följt av cisplatin 100 mg/m² administrerat dag 1 upprepat var fjärde vecka (VCis).


Överlevnadsdata, mediantid till progression och responsfrekvens för två av studiens armar illustreras i följande tabell:

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Statistisk analys

Överlevnad (primärt end-point):

Medianöverlevnad (månader)


1-årsöverlevnad (%)


2-årsöverlevnad (%)

11,3


46


21

10,1


41


14

Hazard ratio: 1,122

[97,2 % CI: 0,937; 1,342]*

Skillnad i behandling: 5,4 %

[95 % CI: -1,1; 12,0]

Skillnad i behandling: 6,2 %

[95 % CI: 0,2; 12,3]

Mediantid till progression (veckor):

22,0

23,0

Hazard ratio: 1,032

[95 % CI: 0,876; 1,216]

Total responsfrekvens (%):

31,6

24,5

Skillnad i behandling: 7,1 %

[95 % CI: 0,7; 13,5]

* Korrigerad för multipeljämförelser och rättad för stratifieringsfaktorer (sjukdomsstadium och region för behandling) baserat på utvärderad patientpopulation.


Sekundära end-points inkluderade smärtförändring, global skattning av livskvalitet (QoL) genom EuroQoL-5D (EQ5D), Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) och förändringar i Karnosky performance status. Resultat från dessa end-points stödde resultaten från analysen av den primära end-pointen.


För kombinationen docetaxel och karboplatin kunde varken jämförbar eller non-inferior effekt bevisas jämfört med referensbehandlingen kombination VCis.


Prostatacancer


Säkerheten och effekten av docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon hos patienter med hormonrefraktär metastaserande prostatacancer utvärderades i en randomiserad multicenter fas III-studie. Totalt 1006 patienter med KPS ≥ 60 randomiserades till följande behandlingsgrupper:

Alla 3 kurerna administrerades kontinuerligt i kombination med 5 mg prednison eller prednisolon två gånger dagligen.


Patienter som erhöll docetaxel var tredje vecka visade en signifikant längre total överlevnad jämfört med de som behandlades med mitoxantron. Ökningen i överlevnad som noterades i den veckovisa docetaxelarmen var inte statistiskt signifikant jämfört med mitoxantron-kontrollarmen. Endpoints för effekt för docetaxel-armarna jämfört med kontrollarmen sammanfattas i följande tabell:


Endpoint

Docetaxel var tredje vecka

Docetaxel

varje vecka

Mitoxantron var tredje vecka

Antalet patienter

Överlevnad i median (månader)

95 % CI

Hazard ratio

95 % CI

p-värde†*

335

18,9


(17,0‑21,2)

0,761

(0,619‑0,936)

0,0094

334

17,4


(15,7‑19,0)

0,912

(0,747‑1,113)

0,3624

337

16,5


(14,4‑18,6)

--

--

--

Antal patienter

PSA** svarsfrekvens (%)

95 % CI

p-värde*

291

45,4

(39,5‑51,3)

0,0005

282

47,9

(41,9‑53,9)

< 0,0001

300

31,7

(26,4‑37,3)

--

Antal patienter

Smärta svarsfrekvens (%)

95 % CI

p-värde*

153

34,6

(27,1‑42,7)

0,0107

154

31,2

(24,0-‑39,1)

0,0798

157

21,7

(15,5‑28,9)

--

Antal patienter

Tumör svarsfrekvens (%)

95 % CI

p-värde*

141

12,1

(7,2‑18,6)

0,1112

134

8,2

(4,2‑14,2)

0,5853

137

6,6

(3,0‑12,1)

--

† Log rank-test (stratifierad)

*Tröskel för statistisk signifikans = 0,0175

**PSA: prostataspecifikt antigen


Docetaxel varje vecka visade en något bättre säkerhetsprofil än docetaxel var 3:e vecka. Hos vissa patienter är det möjligen en fördel att dosera docetaxel varje vecka.


Inga statistiska skillnader observerades mellan behandlingsgrupperna med avseende på livskvalitet.


Magsäckscancer av adenocarcinomtyp


En multicenter, öppen, randomiserad studie genomfördes för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av docetaxel för behandling av patienter med metastaserande adenocarcinom i ventrikeln, inklusive adenocarcinom i den gastroesofagala övergången, vilken inte behandlats med cytostatika för metastaserande sjukdom tidigare. Totalt behandlades 445 patienter med KPS > 70 med antingen docetaxel (T) (75 mg/m2dag 1) i kombination med cisplatin (C) (75 mg/m2dag 1) och 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2per dag under 5 dagar) eller cisplatin (C) (100 mg/m2dag 1) och 5-fluorouracil (F) (1000 mg/m2per dag under 5 dagar). Behandlingscykelns längd var 3 veckor för TCF-armen och 4 veckor för CF-armen. Medianantalet cykler som administrerades per patient var 6 (med en spridning på 1‑16) för TCF-armen jämfört med 4 (med en spridning på 1‑12) för CF-armen. Tid till progression (TTP) var primär end-point. Risken för progression reducerades med 32,1 % och associerades med en signifikant längre TTP (p = 0,0004) med fördel för TCF-armen. Totalöverlevnaden var också signifikant längre (p = 0,0201) med fördel för TCF-armen med en‑minskning av mortalitetsrisken med 22,7 %. Effektresultaten summeras i tabellen nedan:


Effekt av docetaxel vid behandling av patienter med magsäckscancer av adenocarcinomtyp


End-point

TCF

n = 221

CF

n = 224

Median-TTP (månader)

(95 % CI)

Hazard ratio

(95 % CI)

*p-värde

5,6

(4,86‑5,91)

3,7

(3,45‑4,47)

1,473

(1,189‑1,825)

0,0004

Median överlevnad (månader)

(95 % CI)

2-årsuppskattning (%)

Hazard ratio

(95 % CI)

*p-värde

9,2

(8,38‑10,58)

18,4

8,6

(7,16‑9,46)

8,8

1,293

(1,041‑1,606)

0,0201

Total responsfrekvens (komplett remission + partiell remission) (CR+PR)

p-värde

36,7

25,4

0,0106

Sjukdomsprogression som bästa total responsfrekvens (%)

16,7

25,9

* Icke-stratifierat logrank-test


Subgruppsanalyser över ålder, kön och ras visade konsekvent fördel för TCF-armen jämfört med CF-armen.


En uppdaterad överlevnadsanalys som genomfördes med en median uppföljningstid på 41,6 månader visade inte längre någon statistisk signifikant skillnad, dock alltid med fördel för TCF-regimen och visade att fördelen med TCF jämfört med CF tydligt kan observeras mellan 18‑30 månaders uppföljning.


Resultatet av studier på livskvalitet och kliniska vinster indikerar generellt konsekvent förbättring i TCF-armen. Patienter som behandlats med TCF behövde längre tid för att nå 5 % definitiv försämring av global hälsostatus i QLQ-C30-frågeformuläret (p = 0,0121) och en längre tid till definitiv försämring av Karnofsky prestationsförmåga (p = 0,0088) jämfört med patienter som behandlats med CF.


Huvud- och halscancer


Induktionsbehandling med cytostatika följt av radioterapi (TAX323)

Säkerheten och effekten av docetaxel vid induktionsbehandling av patienter med skivepitelcancer i huvud-halsregionen utvärderades i en fas III, multicenter, öppen, randomiserad studie (TAX323). I denna studie randomiserades 358 patienter med inoperabel lokalt avancerad skivepitelcancer i

huvud-halsregionen med WHO-utförandestatus 0 eller 1 till en av de två behandlingsarmarna. Patienter i docetaxelarmen erhöll docetaxel (T) 75 mg/m2följt av cisplatin (P) 75 mg/m2 följt av 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 dagligen som en kontinuerlig infusion i 5 dagar. Denna regim administrerades var tredje vecka i 4 cykler varvid i alla fall minsta respons (≥ 25 % reduktion i uppmätt tvådimensionell tumörstorlek) observerades efter 2 cykler. Vid slutet av cytostatikabehandling, med ett minsta intervall om 4 veckor och ett maximalt intervall om 7 veckor, erhöll patienter vars sjukdom inte var progredierande radioterapi (RT) enligt lokala behandlingsrekommendationer i 7 veckor. Patienter i den jämförande armen erhöll cisplatin (P) 100 mg/m2 följt av 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 dagligen i 5 dagar. Denna regim administrerades var tredje vecka i 4 cykler varvid i alla fall minsta respons (≥ 25 % reduktion i uppmätt tvådimensionell tumörstorlek) observerades efter 2 cykler. Vid slutet av cytostatikabehandling, med ett minsta intervall om 4 veckor och ett maximalt intervall om 7 veckor, erhöll patienter vars sjukdom inte var progredierande radioterapi (RT) enligt lokala behandlingsrekommendationer i 7 veckor (PF/RT). Lokalregionala behandlingar med strålning gavs antingen med konventionellt fraktioneringsmönster (1,8‑2,0 Gy en gång dagligen, 5 dagar i veckan i en total dos av 66 till 70 Gy), eller i en accelererad/hyperfraktionerad strålningsregim (två gånger dagligen, med ett minimalt interfraktionsintervall på 6 timmar, 5 dagar i veckan). Totalt 70 Gy rekommenderades i accelererade regimer och 74 Gy för hyperfraktionerade behandlingsscheman. Kirurgiskt avlägsnande var tillåtet efter cytostatika, före eller efter radioterapi. Patienter i TPF-behandlingsarmen erhöll antibiotika som profylax med 500 mg ciprofloxacin givet peroralt två gånger dagligen i 10 dagar med början på dag 5 av varje cykel, eller motsvarande.


Den primära end-pointen, progressionsfri överlevnad (PFS), var signifikant längre i TPF-behandlingsarmen jämfört med PF-behandlingsarmen, p = 0,0042 (median-PFS: 11,4 jämfört med 8,3 månader) med en total median uppföljningstid på 33,7 månader. Median total överlevnad var också signifikant längre i TPF-behandlingsarmen jämfört med PF-behandlingsarmen (median-OS: 18,6 jämfört med 14,5 månader) med en 28 % riskreduktion av mortalitet, p = 0,0128. Resultat på effekt presenteras i tabell nedan: