PRODUKTRESUMÉ

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Donepezil Orifarm 5 mg filmdragerade tabletter

Donepezil Orifarm 10 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Donepezil Orifarm 5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg donepezilhydroklorid motsvarande 4,56 mg donepezil.

Hjälpämne med känd effekt: Varje filmdragerad tablett innehåller 71,40 mg laktos.

Donepezil Orifarm 10 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg donepezilhydroklorid motsvarande 9,12 mg donepezil.

Hjälpämne med känd effekt: Varje filmdragerad tablett innehåller 142,80 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Donepezil Orifarm 5 mg filmdragerade tabletter

Vita, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter, präglade med DNP på ena sidan och 5 på den andra.

Donepezil Orifarm 10 mg filmdragerade tabletter

Gula, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter, präglade med DNP på ena sidan och 10 på den andra.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Donepezil Orifarm är indicerat för symtomatisk behandling av mild till medelsvår Alzheimers sjukdom.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna/äldre

Behandlingen inleds med 5 mg/dag (dosering en gång dagligen). Donepezil Orifarm bör tas peroralt på kvällen strax före sänggåendet. Dosen på 5 mg/dag bör behållas under minst en månad för att möjliggöra en bedömning av de tidigaste kliniska behandlingssvaren och för att uppnå en steady-state-koncentration av donepezilhydroklorid. Efter en månads klinisk bedömning med doseringen 5 mg/dag kan dosen av donepezilhydroklorid ökas till 10 mg/dag (dosering en gång dagligen). Den maximala rekommenderade dagliga dosen är 10 mg. Doser överstigande 10 mg/dag har inte studerats i kliniska prövningar.

Behandlingen bör inledas och övervakas av en läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av Alzheimers sjukdom. Diagnos bör ställas enligt accepterade riktlinjer (till exempel DSM IV, ICD 10). Behandling med donepezilhydroklorid bör endast påbörjas om det finns en vårdgivare som regelbundet kan kontrollera patientens läkemedelsintag. Underhållsbehandling kan fortgå så länge det finns terapeutisk nytta för patienten. Därför bör den kliniska nyttan av donepezilhydroklorid utvärderas regelbundet. Om bevis för terapeutisk effekt inte längre finns bör man överväga att avbryta behandlingen. Individuellt svar på behandling med donepezilhydroklorid kan inte förutsägas.

När behandlingen sätts ut sker en gradvis minskning av de gynnsamma effekterna av Donepezil Orifarm.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Liknande doseringsschema kan följas för patienter med nedsatt njurfunktion eftersom clearance för donepezilhydroklorid inte påverkas av detta tillstånd.

Eftersom exponeringen kan öka vid lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2) bör dosupptrappning ske med hänsyn till individuell tolerabilitet. Det finns inga data på patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Donepezil Orifarm rekommenderas inte för användning till barn och ungdomar.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot piperidinderivat.

4.4 Varningar och försiktighet

Behandling med Donepezil Orifarm hos patienter med svår Alzheimers sjukdom, andra demenssjukdomar eller andra typer av minnesstörningar (t.ex. åldersrelaterad, avtagande kognitiv funktion) har inte studerats.

Anestesi:Donepezil Orifarm, i egenskap av kolinesterashämmare, ökar sannolikt muskelrelaxation av succinylkolintyp under anestesi.

Kardiovaskulära tillstånd:På grund av sin farmakologiska effekt, kan kolinesterashämmare ha en vagoton effekt på hjärtfrekvensen (t.ex. bradykardi). Denna risk bör särskilt beaktas för patienter med sjuka sinus-syndrom eller andra supraventrikulära kardiella ledningsproblem, till exempel sinoatriellt eller atrioventrikulärt block.

Rapporter om synkope och kramper har förekommit. Vid utredning av dessa patienter bör risken för hjärtblock eller långa sinusuppehåll övervägas.

Gastrointestinala tillstånd:Patienter med ökad risk för att utveckla ulcus, t.ex. de som har ulcussjukdom i anamnesen eller som samtidigt behandlas med icke-steroida, antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), ska övervakas med avseende på symtom. De kliniska studierna med Donepezil Orifarm påvisade dock inte någon ökad incidens av vare sig peptisk ulcussjukdom eller gastrointestinal blödning jämfört med placebo.

Urogenitalt:Även om det inte observerats i kliniska prövningar med donepezilhydroklorid, kan kolinomimetika orsaka blåstömningshinder.

Neurologiska tillstånd:Kramper: Kolinomimetika tros ha viss potential att orsaka generaliserade konvulsioner. Krampaktivitet kan dock även vara ett uttryck för Alzheimers sjukdom.

Kolinomimetika kan möjligen förvärra eller inducera extrapyramidala symtom.

Pulmonella tillstånd:På grund av deras kolinomimetiska effekter, ska kolinesterashämmare förskrivas med försiktighet till patienter som har astma eller obstruktiv lungsjukdom i anamnesen.

Samtidig behandling med Donepezil Orifarm och andra acetylkolinesterashämmare, agonister eller antagonister till det kolinerga systemet, bör undvikas.

Svårt nedsatt leverfunktion:Det finns ingen information för patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Mortalitet i kliniska prövningar av vaskulär demens

Tre kliniska prövningar med 6 månaders varaktighet utfördes för att studera individer som uppfyller NINDS-AIREN kriterierna för sannolik eller möjlig vaskulär demens (VaD). NINDS-AIREN kriterierna är skapade för att identifiera patienter vars demens förefaller att enbart bero på vaskulära orsaker och att utesluta patienter med Alzheimers sjukdom. I den första studien var mortalitetsgraden 2/198 (1,0 %) för donepezilhydroklorid 5 mg, 5/206 (2,4 %) för donepezilhydroklorid 10 mg och 7/199 (3,5 %) för placebo. I en andra studie var mortalitetsgraden 4/208 (1,9 %) för donepezilhydroklorid 5 mg, 3/215 (1,4 %) för donepezilhydroklorid 10 mg och 1/193 (0,5 %) för placebo. I den tredje studien var mortalitetsgraden 11/648 (1,7 %) för donepezilhydroklorid 5 mg och 0/326 (0 %) för placebo. Mortalitetsgraden för de tre VaD-studierna totalt var i donepezilhydrokloridgruppen (1,7 %) numeriskt högre än i placebogruppen (1,1 %). Denna skillnad var dock inte statistiskt signifikant. Majoriteten av dödsfallen hos patienter som antingen behandlades med donepezilhydroklorid eller placebo förefaller vara resultatet av olika vaskulär-relaterade orsaker, som kan förväntas i denna äldre population med underliggande vaskulär sjukdom. En analys av samtliga allvarliga icke-dödliga och dödliga vaskulära händelser visade ingen skillnad i förekomst i donepezilhydroklorid-gruppen jämfört med placebo.

I poolade studier med Alzheimers sjukdom (n = 4 146), och när dessa studier av Alzheimers sjukdom slogs samman med andra demensstudier inkluderande studierna med vaskulär demens (totalt n = 6 888), översteg mortalitetsgraden i placebogrupperna numeriskt mortalitetsgraden i donepezilhydrokloridgrupperna.

Risk för neuroleptiskt malignt syndrom

NMS (neuroleptiskt malignt syndrom) är ett potentiellt livshotande tillstånd som karakteriseras av hypertermi, muskelstelhet, autonom instabilitet, medvetanderubbning och förhöjda nivåer av kreatinfosfokinas i serum. Ytterligare tecken kan inkludera myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njursvikt.

NMS har rapporterats förekomma i mycket sällsynta fall i samband med donepezilbehandling, särskilt hos patienter som samtidigt använder antipsykotika.

Om en patient utvecklar tecken eller symptom som tyder på NMS, eller får oförklarligt hög feber utan andra kliniska tecken på NMS, så ska behandlingen med donepezil avbrytas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Donepezilhydroklorid och/eller någon av dess metaboliter hämmar inte metabolismen av teofyllin, warfarin, cimetidin eller digoxin hos människa. Metabolismen av donepezilhydroklorid påverkas inte av samtidig administrering av digoxin eller cimetidin. In vitro studier har visat att cytokrom P450 isoenzymerna 3A4 och till viss del 2D6 har betydelse för metabolismen av donepezilhydroklorid. Interaktionsstudier in vitro har visat att ketokonazol och kinidin, som hämmar CYP3A4 respektive 2D6, hämmar metabolismen av donepezilhydroklorid. Därför kan dessa båda och andra hämmare av CYP3A4, till exempel itrakonazol och erytromycin samt hämmare av CYP2D6, till exempel fluoxetin, hämma metabolismen av donepezilhydroklorid. I en studie på friska frivilliga ökade ketokonazol medelkoncentrationen av donepezilhydroklorid med cirka 30 %. Substanser med enzyminducerande effekt, till exempel rifampicin, fenytoin, karbamazepin och alkohol kan reducera nivåerna av donepezilhydroklorid. Då betydelsen av den hämmande eller inducerande effekten ännu inte är känd, bör sådana läkemedelskombinationer användas med försiktighet. Donepezilhydroklorid har potential att interferera med läkemedel som har antikolinerg aktivitet. Det finns också potential för synergistisk aktivitet vid samtidig behandling med läkemedel såsom succinylkolin, andra neuromuskulära hämmande medel, kolinerga agonister eller betablockerare som har effekt på hjärtats överledning.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med donepezilhydroklorid saknas.

Djurstudier har inte visat på teratogen effekt men har påvisat peri- och postnatal toxicitet (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Donepezilhydroklorid skall användas vid graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Donepezilhydroklorid utsöndras i mjölk hos råtta. Det är inte känt om donepezilhydroklorid utsöndras i human bröstmjölk och det finns inga studier på ammande kvinnor. Därför bör kvinnor som behandlas med donepezilhydroklorid inte amma.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Donepezilhydroklorid har mindre eller måttliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Demens kan orsaka en försämrad förmåga att köra bil eller använda maskiner. Donepezilhydroklorid kan också inducera trötthet, yrsel och muskelkramper särskilt i början av behandling eller vid doshöjning. Hos patienter som behandlas med donepezilhydroklorid bör förmågan att köra bil eller använda komplicerade maskiner rutinmässigt utvärderas av behandlande läkare.

4.8 Biverkningar

De vanligaste biverkningarna är diarré, muskelkramper, trötthet, illamående, kräkningar och sömnlöshet. Biverkningar där fler än enstaka fall har rapporterats anges nedan efter organsystem och frekvens.

Frekvensen definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

*Vid utredning av patienter med synkope och krampanfall bör risken för hjärtblock eller långa sinusuppehåll övervägas (se avsnitt 4.4).

**I de fall av hallucinationer, onormala drömmar, mardrömmar, agitation och aggressivitet som har rapporterats har symtomen upphört efter dosreduktion eller efter utsatt behandling.

***Vid fall av oförklarlig leverpåverkan bör utsättning av Donepezil Orifarm övervägas.

****Rabdomyolys har rapporterats inträffa oberoende av malignt neuroleptikasyndrom och med ett tidsmässigt nära samband till start av behandling med eller doshöjning av donepezil.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Den beräknade letala mediandosen för donepezilhydroklorid vid en enstaka peroral dos till möss och råttor är 45 respektive 32 mg/kg, eller cirka 225 respektive 160 gånger den maximala rekommenderade humana dosen på 10 mg per dag. Dosrelaterade tecken på kolinerg stimulering observerades hos djur och inkluderade minskade spontana rörelser, framstupa läge, stapplande gång, tårflöde, kloniska konvulsioner, andningsdepression, salivering, mios, fascikulering och minskad temperatur på kroppsytan.

Överdosering med kolinesterashämmare kan leda till kolinerg kris, som karakteriseras av kraftigt illamående, kräkningar, salivering, svettningar, bradykardi, hypotoni, andningsdepression, kollaps och konvulsioner. Ökande muskelsvaghet är en risk och kan leda till döden om andningsmuskulaturen är involverad.

Liksom vid alla fall av överdosering, ska allmänna understödjande åtgärder vidtas. Tertiära antikolinergika, till exempel atropin, kan användas som antidot vid överdosering av Donepezil Orifarm. Intravenöst atropinsulfat som titreras till effekt rekommenderas: en initial dos på 1,0 till 2,0 mg intravenöst med efterföljande doser beroende på det kliniska behandlingssvaret. Atypiska reaktioner i blodtryck och hjärtfrekvens har rapporterats med andra kolinomimetika när de administrerats tillsammans med kvartära antikolinergika, till exempel glykopyrrolat. Det är inte känt om donepezilhydroklorid och/eller dess metaboliter kan avlägsnas genom dialys (hemodialys, peritonealdialys eller hemofiltration).

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid demenssjukdomar, kolinesterashämmare;

ATC-kod: N06DA02.

Donepezilhydroklorid är en specifik och reversibel hämmare av acetylkolinesteras, det dominerande kolinesteraset i hjärnan. Donepezilhydroklorid är in vitro en över 1 000 gånger mer potent hämmare av detta enzym än av butyrylkolinesteras, ett enzym som huvudsakligen förekommer utanför det centrala nervsystemet.

Alzheimers sjukdom

Hos patienter med Alzheimers sjukdom som deltog i kliniska prövningar, gav donepezilhydroklorid 5 mg eller 10 mg en gång dagligen en hämning vid steady-state av acetylkolinesterasaktivitet efter dos (mätt i erytrocytmembran) på 63,6 respektive 77,3 %. Hämningen av acetylkolinesteras (AChE) i röda blodkroppar av donepezilhydroklorid har visat god överensstämmelse med förändringar i ADAS-cog, en känslig skattningsskala för vissa aspekter av kognitiv funktion. Potentialen för donepezilhydroklorid att ändra underliggande neuropatologi har inte studerats. Därför kan donepezilhydroklorid inte anses ha någon effekt på sjukdomsförloppet.

Effekten av behandling med donepezilhydroklorid har studerats i fyra placebokontrollerade kliniska studier, två 6-månadersstudier och två ettårsstudier.

I 6-månadersstudierna gjordes en analys efter avslutad behandling med donepezilhydroklorid där en kombination av tre effektparametrar användes: ADAS-cog (skattningsskala av kognitiv funktion), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (en skattningsskala av den globala funktionen) samt Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (en skattningsskala för att mäta förmågan att klara samhällsuppgifter, hemmet, fritidssysslor och personlig skötsel).

Patienter som uppfyllde kriterierna nedan ansågs svara på behandlingen.

Svar = Förbättring av ADAS-cog med minst 4 poäng

Ingen försämring av CIBIC +

Ingen försämring av Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale

	% svar
	ITT-population (intention to treat) n = 365	Evaluerbar population n = 352
Placebogrupp	10 %	10 %
Grupp behandlad med donepezilhydroklorid 5 mg filmdragerade tabletter	18 %*	18 %*
Grupp behandlad med donepezilhydroklorid 10 mg filmdragerade tabletter	21 %*	22 %**

* p <0,05

** p <0,01

Donepezilhydroklorid gav en dosberoende statistiskt signifikant ökning av procenten patienter som bedömdes svara på behandlingen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Maximala plasmakoncentrationer uppnås cirka 3 till 4 timmar efter oral dos. Plasmakoncentrationerna och AUC-värdet stiger i proportion till dosen. Den terminala halveringstiden för eliminering är cirka 70 timmar, vilket innebär att administrering av upprepade dagliga doser resulterar i ett gradvis närmande till steady-state. Ungefärligt steady-state uppnås inom 3 veckor efter påbörjad behandling. När steady-state väl uppnåtts uppvisar plasmakoncentrationerna av donepezilhydroklorid och den relaterade farmakodynamiska aktiviteten liten variabilitet under dagens lopp.

Absorptionen av donepezilhydroklorid påverkas inte av födointag.

Distribution

Donepezilhydroklorid är till cirka 95 % bundet till humana plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen för den aktiva metaboliten 6-O-desmetyldonepezil är inte känd. Distributionen av donepezilhydroklorid i olika kroppsvävnader har inte undersökts slutgiltigt. I en massbalansstudie som genomfördes med manliga, friska, frivilliga, som intagit en enstaka dos av 5 mg ¹⁴C-märkt donepezilhydroklorid hade efter 240 timmar ca 28 % av märkningen ej återfunnits. Detta tyder på att donepezilhydroklorid och/eller dess metaboliter kan stanna kvar i kroppen under mer än 10 dagar.

Metabolism/eliminering

Donepezilhydroklorid utsöndras oförändrat i urinen och metaboliseras av cytokrom P450-systemet till ett flertal metaboliter, av vilka alla ännu inte identifierats. Efter administrering av en enstaka dos på 5 mg av ¹⁴C-märkt donepezilhydroklorid, förekom radioaktivitet i plasma, uttryckt som procent av administrerad dos, primärt som oförändrad donepezilhydroklorid (30 %), 6-O-desmetyldonepezil (11 % – den enda metaboliten som uppvisar liknande aktivitet som donepezilhydroklorid), donepezil-cis-N-oxid (9 %), 5-O-desmetyldonepezil (7 %) och glukuronidkonjugatet av 5-O-desmetyldonepezil (3 %). Cirka 57 % av den totala administrerade radioaktiviteten återfanns i urinen (17 % som oförändrat donepezil) och 14,5 % återfanns i feces, vilket tyder på att biotransformering och urinutsöndring är de primära elimineringsvägarna. Det finns inga tecken som tyder på enterohepatisk recirkulation av donepezilhydroklorid och/eller någon av dess metaboliter.

Plasmakoncentrationerna av donepezilhydroklorid sjunker med en halveringstid på cirka 70 timmar.

Kön, ras och rökningsanamnes har ingen kliniskt signifikant påverkan på plasmakoncentrationerna av donepezilhydroklorid. Farmakokinetiken för donepezilhydroklorid har inte formellt studerats hos friska äldre eller hos Alzheimerpatienter eller hos patienter med vaskulär demens. Dock har plasmanivåns medelvärde hos patienter visat sig nästan helt överensstämma med den för unga friska frivilliga.

Patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion hade ökade steady-state-koncentrationer av donepezilhydroklorid. AUC-värdet ökade i genomsnitt med 48 % och C_maxmed 39 % (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Omfattande tester med försöksdjur har visat att substansen orsakar få effekter utöver de avsedda farmakologiska effekter som följer av dess verkan som kolinerg stimulerare (se avsnitt 4.9). Donepezilhydroklorid är inte mutagent i bakterie- och däggdjursceller vid mutationstest. Vissa klastogena effekter observerades in vitro vid direkt toxiska koncentrationer för cellerna och mer än 3 000 gånger plasmakoncentrationen vid steady-state. Inga klastogena eller andra genotoxiska effekter har observerats i musmikrokärnemodellen in vivo. I långtidsstudier avseende karcinogenicitet fann man inga belägg för tumörframkallande potential vare sig hos råtta eller möss.

Donepezilhydroklorid hade ingen effekt på fertiliteten hos råtta och var inte teratogent hos råtta eller kanin, men hade viss effekt på dödföddheten och tidig överlevnad hos ungarna, när det gavs till dräktiga råttor i doser 50 gånger större än humandosen (se avsnitt 4.6).

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad majsstärkelse

Mikrokristallin cellulosa

Hydroxipropylcellulosa

Lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol 400

10 mg-tabletternas filmdragering innehåller även:

Gul järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Vita burkar (HDPE) med barnskyddat PP-lock (innehåller kiselgel-påse som torkmedel) med 28, 30 eller 100 filmdragerade tabletter

PVC-/Aclar/alumimiumblisterförpackningar med 1, 7, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98, 100 eller 120 filmdragerade tabletter

PVC-/Aclar/aluminiumblisterförpackning (kalenderförpackning) med 28, 56 eller 98 filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Orifarm Generics A/S
Energivej 15
DK-5260 Odense S
Danmark

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

5 mg: 26285

10 mg: 26286

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2009-06-04

Datum för den senaste förnyelsen: 2012-08-08

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-11-06