Information för alternativet: Dormicum 5 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Dormicum 5 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning
2. Dormicum 1 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Dormicum 5 mg/ml injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Dormicum 5 mg/ml (5 mg/1 ml):

Varje ml innehåller 5 mg midazolam (som midazolamhydroklorid)

En ampull à 1 ml innehåller 5 mg midazolam

En ampull à 3 ml innehåller 15 mg midazolam

En ampull à 10 ml innehåller 50 mg midazolam

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ampull, dvs är näst intill natriumfritt. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning, infusion eller rektal administrering

Klar, färglös lösning

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Dormicum är ett kortverkande sömninducerande läkemedel med indikationerna:

Hos vuxna

 SEDERING före och under diagnostiska eller terapeutiska ingrepp med eller utan samtidig lokalanestesi.

 ANESTESI

- Premedicinering före induktion av anestesi.

- Induktion av anestesi.

- Som en sedativ komponent i kombinerad anestesi.

 SEDERING I SAMBAND MED INTENSIVVÅRD

Hos barn

 SEDERING före och under diagnostiska eller terapeutiska ingrepp med eller utan samtidig lokalanestesi.

 ANESTESI

- Premedicinering före induktion av anestesi.

 SEDERING I SAMBAND MED INTENSIVVÅRD

4.2 Dosering och administreringssätt

STANDARDDOSERING

Midazolam är ett potent sederande medel som kräver titrering och långsam administrering. Titrering rekommenderas starkt för att på ett säkert sätt kunna nå den önskade sederingsnivån som behovet kräver. Hänsyn måste tas till patientens fysiska status, ålder och samtidiga medicinering. Till vuxna över 60 år, till kroniskt sjuka eller på annat sätt försvagade patienter samt barn skall doseringen avgöras efter att noggrann hänsyn tagits till riskfaktorerna hos den enskilde patienten. Standarddoseringar finns angivna i nedanstående tabell. Ytterligare detaljer ges i texten som följer efter tabellen.

Indikation	Vuxna <60 år	Vuxna 60 år / svaga eller kroniskt sjuka	Barn
Sedering	i.v. Initial dos: 2-2,5 mg Enskild dos vid titrering: 1 mg Totaldos: 3,5-7,5 mg	i.v Initial dos: 0,5-1 mg Enskild dos vid titrering: 0,5-1mg Totaldos: <3,5 mg	i.v. hos barn 6 mån-5 år Initial dos: 0,05-0,1 mg/kg Totaldos: <6 mg i.v. hos barn 6-12 år Initial dos: 0,025-0,05 mg/kg Totaldos: <10 mg rektal >6 mån 0,3-0,5 mg/kg i.m. 1-15 år 0,05-0,15mg/kg
Anestesi premedicinering	i.v. 1-2 mg upprepat i.m. 0,07-0,1 mg/kg	i.v. Initial dos: 0,5 mg Långsam upptitrering efter behov i.m. 0,025-0,05 mg/kg	rektal >6 mån 0,3-0,5 mg/kg i.m. 1-15 år 0,08-0,2 mg/kg
Anestesi induktion	i.v. 0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 utan premedicinering)	i.v. 0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 utan premedicinering)
Sedativ komponent i kombinerad anestesi	i.v. intermittenta doser på 0,03-0,1 mg/kg eller kontinuerlig infusion på 0,03-0,1 mg/kg/tim	i.v. lägre doser än de som rekommenderas för vuxna <60 år
Sedering inom intensivvården	i.v. Laddningsdos: 0,03-0,3 mg/kg med upprepad dos på 1-2,5 mg Underhållsdos: 0,03-0,2 mg/kg/tim		i.v. hos nyfödda barn <32 veckor gestationsålder 0,03 mg/kg/tim i.v. hos nyfödda barn > 32 veckor och barn upp till 6 mån 0,06 mg/kg/tim i.v. hos barn >6 mån gamla Laddningsdos: 0,05-0,2 mg/kg Underhållsdos: 0,06-0,12 mg/kg/tim

DOSERING VID SEDERING

För sedering inför diagnostiska eller kirurgiska ingrepp administreras midazolam intravenöst. Dosen skall vara individuellt anpassad och titrerad, inte ges som en fix engångsdos eller ges alltför snabbt. Insättandet av sederingen kan variera individuellt beroende på patientens fysiska status och de speciella omständigheterna vid doseringen (t ex hastighet vid administrering, dos). Om det är nödvändigt, så kan efterföljande doser administreras efter individuellt behov. Effekten sätter in omkring 2 minuter efter injektionen. Maximal effekt uppnås efter cirka 5 till 10 minuter.

Vuxna

Den intravenösa injektionen av midazolam ska ges långsamt med en hastighet på cirka 1 mg under 30 sekunder.

Hos vuxna under 60 års ålder är initialdosen 2 till 2,5 mg givet 5 till 10 minuter innan start av ingreppet. Ytterligare doser på 1 mg kan ges om det är nödvändigt. Medelvärdet på den totala dosen har visat sig ligga mellan 3,5 till 7,5 mg. En totaldos större än 5 mg är vanligtvis inte nödvändig.

Hos vuxna över 60 års ålder, svaga eller kroniskt sjuka patienter, måste den initiala dosen minskas till 0,5-1,0 mg och ges 5-10 minuter innan start av ingreppet. Ytterligare doser på 0,5 till 1 mg kan ges om det är nödvändigt. Eftersom den maximala effekten kan nås lite långsammare hos dessa patienter ska ytterligare doser av midazolam titreras mycket långsamt och noggrant. En totaldos på mer än 3,5 mg är vanligtvis inte nödvändigt.

Barn

Intravenös ( i.v.) administrering: midazolam bör långsamt titreras till önskvärd klinisk effekt. Den initiala dosen av midazolam bör administreras under loppet av 2 till 3 minuter. Man måste vänta ytterligare i 2 till 5 minuter för att helt kunna utvärdera den sederande effekten, innan någon behandling startas eller ytterligare dos ges. Om ytterligare sedering är nödvändig, fortsätt titrera med upprepade, små doser tills lämplig sederingsnivå uppnåtts. Spädbarn och yngre barn, mindre än 5 år, kan behöva avsevärt högre doser (mg/kg) än äldre barn och ungdomar.

 Barn, yngre än 6 månader: dessa barn är särskilt känsliga för luftvägsobstruktion och hypoventilation. Därför rekommenderas inte denna typ av sedering till barn i denna åldersgrupp.

 Barn från 6 månader till 5 års ålder: initial dos på 0,05 till 0,1 mg/kg. En totaldos på upp till 0,6 mg/kg kan vara nödvändigt för att nå den önskvärda slutnivån, men den totala dosen bör inte överstiga 6 mg. Förlängd sedering och risk för hypoventilation kan uppstå i samband med de högre doserna.

 Barn från 6 till 12 års ålder: initial dos på 0,025 till 0,05 mg/kg. En totaldos på upp till 0,4 mg/kg till högst 10 mg kan vara nödvändig. Förlängd sedering och risk för hypoventilation kan uppstå i samband med de högre doserna.

 Barn från 12 till 16 års ålder: bör doseras som vuxna.

Rektal administrering: den totala dosen av midazolam ligger ofta inom intervallet 0,3 till

0,5 mg/kg. Rektal administrering av injektionslösningen sker med hjälp av en applikator i plast, fixerad vid sprutan. Om volymen som ska administreras är för liten, kan vatten tillsättas upp till en total volym på 10 ml. Den totala dosen bör administreras på en gång och upprepad rektal administration bör undvikas.

Användningen på barn yngre än 6 månader, rekommenderas ej då tillgängliga data är begränsade för denna patientgrupp.

Intramuskulär (i.m.) administrering: de använda doserna ligger inom intervallet 0,05 till 0,15 mg/kg. En totaldos på mer än 10,0 mg är vanligtvis inte nödvändig. Denna administreringsväg bör endast användas i sällsynta fall. Rektal administrering är att föredra eftersom intramuskulär injektion är smärtsam.

Hos barn med en kroppsvikt understigande 15 kg, rekommenderas inte midazolam injektionslösning i högre koncentrationer än 1 mg/ml. Högre koncentrationer bör spädas till 1 mg/ml.

dosering vid Anestesi

Premedicinering

Premedicinering med midazolam, given strax innan ett ingrepp, framkallar sedering (induktion av sömnighet eller dåsighet samt minskad uppfattningsförmåga) och preoperativ försämring av minnet. Midazolam kan också administreras i kombination med antikolinergika. Vid denna indikation bör midazolam administreras intravenöst eller intramuskulärt, djupt in i en stor muskelmassa, 20 till 60 minuter före induktionen av anestesin eller helst rektalt hos barn (se nedan). Noggrann och kontinuerlig övervakning av patienterna efter administrering av premedicineringen är obligatorisk, eftersom den interindividuella känsligheten varierar och symtom på överdosering kan uppstå.

Vuxna

För preoperativ sedering och för försämring av minnet av preoperativa händelser, är den rekommenderade dosen för vuxna, med ASA grupp I och II och under 60 års ålder, 1-2 mg intravenöst upprepat efter behov eller 0,07 till 0,1 mg/kg via intramuskulär administrering. Dosen måste reduceras och individualiseras när midazolam ges till vuxna över 60 års ålder eller kroniskt sjuka eller på annat sätt försvagade patienter. Den rekommenderade initiala intravenösa dosen är 0,5 mg och bör titreras upp långsamt efter behov. En intramuskulär dos på 0,025 till 0,05 mg/kg rekommenderas. Om samtidig behandling med narkotika ges ska midazolamdosen reduceras. Den vanliga dosen är på 2 till 3 mg.

Barn

Nyfödda och barn upp till 6 månaders ålder

Användning på barn yngre än 6 månader rekommenderas inte då tillgängliga data är begränsade.

Barn över 6 månaders ålder

Rektal administrering: Den totala dosen midazolam, vanligen inom intervallet 0,3 till 0,5 mg/kg bör administreras 15 till 30 minuter före induktion av anestesin. Rektal administrering av injektionslösningen sker med hjälp av en applikator i plast, fixerad vid sprutan. Om volymen som ska administreras är för liten, kan vatten tillsättas upp till en total volym på 10 ml.

Intramuskulär administrering: Eftersom den intramuskulära injektionen är smärtsam, bör denna administreringsväg endast användas när samtliga andra metoder, inklusive den rektala, att tillföra läkemedlet ej bedöms som möjliga. En dosnivå på 0,08 till 0,2 mg/kg av intramuskulärt administrerat midazolam, har dock visat sig vara effektiv och säker. Hos barn i åldrarna 1 till 15 år, krävs i relation till kroppsvikten proportionellt högre doser än hos vuxna.

Hos barn med en kroppsvikt understigande 15 kg, rekommenderas inte midazolamlösningar i högre koncentrationer än 1 mg/ml. Högre koncentrationer bör spädas till 1 mg/ml.

Induktion

Vuxna

Om midazolam används vid induktion av anestesi före administrering av andra anestesimedel, så kan det individuella svaret variera. Dosen bör titreras till önskad effekt, beroende på patientens ålder och kliniska status. När midazolam används före eller i kombination med andra intravenösa- eller inhalationspreparat för induktion av anestesi, bör initialdosen av varje preparat reduceras signifikant, ibland med så mycket som ner till 25% av den vanliga initiala dosen av de enskilda preparaten.

Den önskvärda effekten av anestesi nås genom stegvis titrering. Den intravenösa induktionsdosen av midazolam bör ges långsamt i upprepade doser. Varje upprepad dos, på högst 5 mg, bör injiceras under 20 till 30 sekunder, med 2 minuter mellan doserna.

• Hos premedicinerade vuxna under 60 års ålder, är det oftast tillräckligt med en intravenös dos på 0,15 till 0,2 mg/kg.

• Hos vuxna under 60 år som inte premedicinerats, kan dosen vara högre (0,3 till 0,35 mg/kg i.v.). Om det är nödvändigt för att kunna fullfölja induktionen, kan ytterligare mängder på ungefär 25% av patientens initiala dos användas. Induktion kan istället fullföljas med inhalationsanestetikum. Vid fall av nedsatt känslighet för midazolam, kan en totaldos på upp till 0,6 mg/kg användas för induktion, men sådana större doser kan fördröja återhämtningen.

• Hos premedicinerade vuxna äldre än 60 år, eller kroniskt sjuka eller på annat sätt försvagade patienter, ska dosen reduceras markant, t ex ner till 0,05-0,15 mg/kg som administreras intravenöst under 20-30 sekunder och med 2 minuters avvaktan för effekten att inträda.

• Vuxna äldre än 60 år som inte premedicinerats, behöver vanligtvis mer midazolam för induktion; en initial dos på 0,15 till 0,3 mg/kg rekommenderas. Patienter med svår systemsjukdom eller på annat sätt försvagade som inte premedicinerats, behöver ofta mindre midazolam för induktion. En initial dos på 0,15 till 0,25 mg/kg är vanligtvis tillräckligt.

Sedativ komponent i kombinerad Anestesi

Vuxna

Midazolam kan ges som en sedativ komponent i kombinerad anestesi genom antingen ytterligare små, intermittenta intravenösa doser (i intervallet 0,03 till 0,1 mg/kg) eller kontinuerlig infusion av intravenöst midazolam (i intervallet 0,03 till 0,1 mg/kg/tim) oftast i kombination med ett analgetikum. Dosen och intervallen mellan doserna varierar efter patientens individuella reaktion.

Hos vuxna äldre än 60 år, svaga eller kroniskt sjuka patienter, krävs lägre underhållsdoser.

sedering VID intensivvård

Den önskade nivån på sederingen nås genom stegvis titrering av midazolam, följt av antingen kontinuerlig infusion eller intermittenta bolusdoser, allt styrt efter kliniskt behov, fysisk status, ålder, samt annan samtidig medicinering (se avsnitt 4.5).

Vuxna

Intravenös laddningsdos: 0,03 till 0,3 mg/kg bör ges långsamt i upprepade doser. Varje upprepad dos på 1 till 2,5 mg bör injiceras under 20 till 30 sekunder, med 2 minuter mellan doserna. Hos patienter med hypovolemi, vasokonstriktion, eller hypotermi bör laddningsdosen reduceras eller helt uteslutas.

När midazolam ges tillsammans med potenta analgetika, bör dessa analgetika administreras först så att den sederande effekten av midazolam på ett säkert sätt kan titreras ovanpå en eventuell sedering orsakad av analgetikumet.

Intravenös underhållsdos: doserna kan variera mellan 0,03 till 0,2 mg/kg/tim. Hos patienter med hypovolemi, vasokonstriktion, eller hypotermi bör underhållsdosen reduceras. Sederingsnivån bör regelbundet utvärderas. Efter en längre tids sedering kan tolerans utvecklas och en ökning av dosen kan vara nödvändigt.

Nyfödda och barn upp till 6 månaders ålder

Midazolam bör ges som en kontinuerlig intravenös infusion, initialt med 0,03 mg/kg/tim (0,5 mikrogram/kg/min) hos nyfödda barn med en gestationsålder på <32 veckor eller

0,06 mg/kg/tim (1 mikrogram/kg/min) hos nyfödda barn med en gestationsålder på >32 veckor och barn upp till 6 månaders ålder.

Intravenösa laddningsdoser rekommenderas inte till prematura barn, nyfödda barn och barn upp till 6 månaders ålder, utan infusionen kan hellre ske snabbare de första timmarna för att uppnå terapeutiska plasmanivåer. Infusionshastigheten bör noggrant och med jämna mellanrum utvärderas, speciellt efter de första 24 timmarna, för att administrera lägsta möjliga effektiva dos och minska risken för att ackumulera läkemedlet.

Noggrann övervakning av andningsfrekvens och syremättnad krävs.

Barn över 6 månaders ålder

Hos intuberade och respiratorbehandlade barn, bör en intravenös laddningsdos på 0,05 till

0,2 mg/kg långsamt administreras under minst 2 till 3 minuter för att uppnå den önskade kliniska effekten. Midazolam bör inte administreras som en snabb, intravenös dos. Laddningsdosen åtföljs av en kontinuerlig intravenös infusion på 0,06 till 0,12 mg/kg/tim (1 till 2 mikrogram/kg/min). Infusionshastigheten kan ökas eller minskas (generellt med 25% av den initiala eller den efterföljande infusionshastigheten) efter behov, eller kompletterande intravenösa doser av midazolam kan ges för att öka eller bibehålla sederingsnivån.

När en infusion med midazolam påbörjats hos hemodynamiskt nedsatta patienter, bör den vanliga laddningsdosen titreras i små, upprepade doser och patienten övervakas för hemodynamisk instabilitet, t ex hypotension. Dessa patienter är även känsliga för de andningsdepressiva effekterna av midazolam och kräver en noggrann övervakning av andningsfrekvensen och syremättnaden.

Hos prematura barn, nyfödda barn, samt barn med en kroppsvikt på mindre än 15 kg, rekommenderas inte midazolamlösningar i högre koncentrationer än 1 mg/ml.

Högre koncentrationer bör spädas till 1 mg/ml.

Användning hos särskilda patientgrupper:

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/min) är farmakokinetiken av obundet midazolam efter en singel intravenös dos liknande som den som rapporterats hos friska försökspersoner. Efter förlängd infusion till patienter på intensivvårdsavdelning var emellertid medeltiden för den sedativa effekten hos populationen med njursvikt betydligt högre, troligtvis på grund av ackumulering av α-hydroximidazolamglukuronid.

Det finns inga specifika data på patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) som får midazolam för induktion av anestesi.

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion minskar clearance av intravenöst midazolam och medför en ökning av den terminala halveringstiden. De kliniska effekterna kan därför bli kraftigare och förlängda. Den dos av midazolam som krävs kan reduceras och en ordentlig övervakning av vitala funktioner bör etableras (se avsnitt 4.4).

Barn

Se ovan och avsnitt 4.4.

4.3 Kontraindikationer

4.4 Varningar och försiktighet

Midazolam bör endast administreras av erfarna läkare som har tillgång till full utrustning för att övervaka och stödja den respiratoriska och kardiovasklära funktionen och av personer som är särskilt tränade i att känna igen och behandla förväntade biverkningar inklusive respiratorisk och kardiell återupplivning. Allvarliga kardiorespiratoriska biverkningar har rapporterats. Dessa har inkluderat andningsdepression, apné, andningsstillestånd och/eller hjärtstillestånd. Sådana livshotande incidenter inträffar med största sannolikhet vid för snabb injektion eller vid administrering av en hög dosering (se avsnitt 4.8).

Särskild försiktighet ska iakttas vid sedering av patienter med nedsatt andningsfunktion.

Barn, yngre än 6 månader gamla, är särskilt känsliga för luftvägsobstruktion och hypoventilation. Därför är det nödvändigt att titrera med små, upprepade doser tills klinisk effekt uppnåtts, samt att noggrant övervaka andningsfrekvens och syremättnad.

När midazolam används som premedicinering, är en noggrann observation av patienten efter administreringen obligatoriskt eftersom den interindividuella känsligheten varierar och symtom på överdosering kan uppstå.

Speciell försiktighet bör iakttas när midazolam ges till högriskpatienter.

• vuxna över 60 års ålder

• kroniskt sjuka eller på annat sätt försvagade patienter, t ex

• patienter med kronisk andningsinsufficiens

• patienter med kronisk njursvikt, nedsatt leverfunktion eller med nedsatt hjärtfunktion

- barn, särskilt de med kardiovaskulär instabilitet.

Dessa högriskpatienter kräver lägre dosering (se avsnitt 4.2) och bör kontinuerligt övervakas för tidiga tecken på förändringar av vitala funktioner.

Liksom för alla substanser med CNS-depressiva och/eller muskelrelaxerande effekter, bör särskild försiktighet iakttas vid behandling av midazolam till patienter med myasthenia gravis.

Tolerans
Viss effektförlust har rapporterats när midazolam använts vid långtidssedering vid intensivvård.

Beroende

När midazolam används som långtidssedering vid intensivvård, bör det beaktas att ett fysiskt beroende av midazolam kan utvecklas. Risken för beroende ökar med ökad dos och behandlingstid; den är också större hos patienter som tidigare missbrukat alkohol och/eller droger (se avsnitt 4.8).

Abstinenssymtom

Under förlängd behandling med midazolam vid intensivvård, kan ett fysiskt beroende utvecklas.

Därför kan ett abrupt avbrytande av behandlingen åtföljas av abstinenssymtom. Följande symtom kan uppstå: huvudvärk, muskelsmärta, ångest, spänning, rastlöshet, förvirring, irritation, sömnlöshet, humörsvängningar, hallucinationer och konvulsioner. Eftersom risken för abstinenssymtom är större efter ett abrupt avbrott av behandlingen, rekommenderas en gradvis minskning av dosen.

Amnesi

Midazolam orsakar anterograd amnesi (oftast är den effekten mycket önskvärd i situationer såsom innan och under kirurgiska och diagnostiska ingrepp), vars duration är direkt relaterad till den administrerade dosen. Förlängd amnesi kan orsaka problem hos poliklinikpatienter, vilka beräknats gå hem efter ingreppet. Efter att ha fått midazolam parenteralt, bör patienter endast bli utskrivna från sjukhus eller mottagning ifall de åtföljs av någon.

Paradoxala reaktioner

Paradoxala reaktioner såsom agitation, ofrivilliga rörelser (inklusive toniska/kloniska kramper och muskeltremor), hyperaktivitet, fientlighet, raseriutbrott, aggressivitet, paroxysmal oro och våldsamhet, har rapporterats inträffa med midazolam. Dessa reaktioner kan inträffa med höga doser och/eller vid snabb injektion. Den högsta förekomsten av sådana reaktioner har rapporterats bland barn och äldre.

Förändrad elimination av midazolam

Midazolams elimination kan vara förändrad hos patienter som får substanser som hämmar eller inducerar CYP3A4 och dosen av midazolam kan därför behöva justeras (se avsnitt 4.5).

Eliminationen av midazolam kan också vara fördröjd hos patienter med försämrad leverfunktion, låg hjärtminutvolym och hos nyfödda barn (se avsnitt 5.2).

Prematura barn och nyfödda barn

På grund av en ökad risk för apné, bör särskild försiktighet iakttas vid sedering av prematura barn och barn som varit prematura vars trakea inte är intuberad. Noggrann övervakning av andningsfrekvens och syremättnad är nödvändig.

Snabb injektion bör undvikas hos nyfödda barn. Nyfödda barn har reducerad och/eller outvecklad organfunktion och är även känsliga för djup och/eller förlängd effekt av midazolam på andningen. Hemodynamiska biverkningar har rapporterats hos barn med kardiovaskulär instabilitet; snabb intravenös administrering bör undvikas hos dessa patienter.

Barn under 6 månaders ålder

Hos barn under 6 månaders ålder är midazolam endast indicerat för sedering på intensivvårdsavdelning. Barn under 6 månaders ålder är särskilt känsliga för luftvägsobstruktion och hypoventilering. Därför är det viktigt att titrering sker i små steg för att uppnå klinisk effekt och noggrann övervakning av andningsfrekvens och syremättnad är nödvändig (se även avsnittet ”Prematura barn” ovan).

Samtidig användning av alkohol / centralt lugnande medel

Samtidig användning av midazolam med alkohol och/eller centralt lugnande medel ska undvikas. Sådana kombinationer kan öka den kliniska effekten av midazolam, möjligen inkluderande svår sedering eller kliniskt betydelsefull andningsdepression (se avsnitt 4.5).

Tidigare missbruk av alkohol eller droger

Liksom för andra bensodiazepiner ska midazolam undvikas hos patienter som tidigare missbrukat alkohol eller droger.

Utskrivningskriteria

Efter att patienter fått midazolam får de endast skrivas ut från sjukhuset eller behandlingsrummet om behandlande läkare rekommenderat det och om patienten ledsagas. Det rekommenderas att patienten har en medföljare vid hemfärd efter utskrivning.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ampull, dvs är näst intill natriumfritt.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakokinetisk läkemedelsinteraktion

Midazolam metaboliseras via (CYP3A4).

Hämmare och inducerare av CYP3A kan öka respektive minska plasmakoncentrationerna och därmed effekterna av midazolam, vilket kräver dosanpassning därefter.

Farmakokinetiska interaktioner med hämmare eller inducerare av CYP3A4 är mer uttalade för oralt midazolam jämfört med i.v., särskilt då CYP3A4 också förekommer i det övre gastrointestinala systemet. Detta beror på att vid oral administrering förändras både systemisk clearance och biotillgänglighet medan vid parenteral administrering är det endast förändringen i systemisk clearance som har betydelse.

Efter i.v. singeldos av midazolam är betydelsen av den maximala kliniska effekten på grund av hämning av CYP3A4 mindre medan effektdurationen kan vara förlängd. Efter förlängd dosering av midazolam kommer dock omfattningen och durationen av effekten att vara ökad i närvaro av CYP3A-hämmare.

Det finns inga tillgängliga studier på CYP3A-modulering på farmakokinetiken av midazolam efter rektal och intramuskulär administrering. Det förväntas att dessa interaktioner ska vara mindre uttalade vid den rektala än för den orala administreringsvägen eftersom det gastrointestinala systemet kringgås medan efter i.m. administrering bör effekterna av CYP3A-modulering inte skilja sig påtagligt från det som setts efter i.v. midazolam.

Noggrann övervakning av de kliniska effekterna och vitala funktioner rekommenderas vid användning av midazolam, med hänsyn till att de kan vara större och vara förlängda efter samtidig administrering med en CYP3A-hämmare, även om den ges en gång. Särskilt administrering av höga doser eller långtidsinfusioner av midazolam till patienter som får starka CYP3A4-hämmare, t ex under intensivvårdsbehandling kan resultera i långvariga hypnotiska effekter, fördröjt uppvaknande samt andningsdepression, och dosjustering kan vara nödvändig.

Med avseende på induktion bör hänsyn tas till att den inducerande processen behöver flera dagar för att nå dess maximala effekt och också flera dagar för att försvinna. I motsats till en behandling under flera dagar med en inducerare förväntas att korttidsbehandling resulterar i mindre uppenbara läkemedelsinteraktioner med midazolam. För starka inducerare kan emellertid en relevant induktion även efter korttidsbehandling inte uteslutas.

Midazolam är inte känt för att förändra farmakokinetiken av andra läkemedel.

Läkemedel som hämmar CYP3A

Svampläkemedel av azoltyp

• Ketokonazol ökade plasmakoncentrationerna av intravenöst midazolam 5-faldigt medan den terminala halveringstiden ökade ca 3-faldigt. Om parenteralt midazolam administreras samtidigt med den starka CYP3A-hämmaren ketokonazol bör det göras på en intensivvårdsavdelning eller liknande avdelning som kan säkerställa noggrann klinisk övervakning och lämpligt medicinskt omhändertagande vid fall av andningsdepression och/eller förlängd sedering. Utspridd dosering och dosjustering bör övervägas, särskilt om fler än en i.v. singeldos av midazolam administreras. Samma rekommendation kan också gälla för andra svampmedel av azoltyp (se nedan) eftersom ökad sedativ effekt av i.v. midazolam har rapporterats, fast i mindre omfattning.

• Vorikonazol ökade exponeringen av intravenöst midazolam 3-faldigt medan halveringstiden för elimination ökade cirka 3-faldigt.

• Både flukonazol och itrakonazol ökade 2 till 3-faldigt plasmakoncentrationerna av intravenöst midazolam förknippat med en 2,4-faldig ökning av den terminala halveringstiden för itrakonazol respektive en 1,5-faldig ökning för flukonazol.

• Posakonazol ökade cirka 2-faldigt plasmakoncentrationerna av intraveöst midazolam.

Det skall noteras att om midazolam ges oralt kommer exponeringen att vara drastiskt mycket högre än vad som anges ovan, särskilt med ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol.

Midazolam ampuller är inte indicerat för oral administrering.

Makrolidantibiotika

• Erytromycin resulterade i en 1,6-2-faldig ökning av plasmakoncentrationerna av intravenöst midazolam förknippat med en 1,5-1,8-faldig ökning av midazolams terminala halveringstid.

• Klaritromycin ökade midazolams plasmakoncentrationer med upp till 2,5 gånger förknippat med en 1,5-2-faldig ökning av den terminala halveringstiden.

Ytterligare information om oralt midazolam

HIV-proteashämmare

Kalciumblockare

Ytterligare information om oralt midazolam

Diverse läkemedel/örtpreparat

Ytterligare information om oralt midazolam

• Nefazodon ökade plasmakoncentrationerna av oralt midazolam 4,6-faldigt med en 1,6-faldig ökning av den terminala halveringstiden.

• Aprepitant gav en dosberoende 3,3-faldig ökning av plasmakoncentrationerna av oralt midazolam efter 80 mg/dag förknippat med en cirka 2-faldig ökning av den terminala halveringstiden.

Läkemedel som inducerar CYP3A

Ytterligare information om oralt midazolam

• Rifampicin minskade plasmakoncentrationerna av oralt midazolam med 96% hos friska frivilliga och dess psykomotoriska effekt var nästan helt borta.

• Karbamazepin/fenytoin: Upprepad dosering av karbamazepin eller fenytoin resulterade i en minskning av plasmakoncentrationerna av oralt midazolam med upp till 90% och en förkortning av den terminala halveringstiden med 60%.

• Efivarenz: Den 5-faldiga ökningen av kvoten mellan den CYP3A4-genererade metaboliten α-hydroximidazolam och midazolam bekräftar dess CYP3A4-inducerande effekt.

Örter och föda

Farmakodynamik

Läkemedelsinteraktioner:

Samtidig administrering av midazolam med andra sedativa/hypnotiska läkemedel och CNS-depressiva substanser, inklusive alkohol, resulterar sannolikt i ökad sedering och andningsdepression. Exempel inkluderar opiatderivater (när de används som analgetika, hostdämpande medel eller som substitutionsbehandling), antipsykotiska, andra bensodiazepiner vid användning som ångestdämpande eller hypnotika, barbiturater, propofol, ketamin, etomidat, sedativa antidepressiva, äldre H1-antihistaminer och centralt verkande antihypertensiva läkemedel.

Alkohol kan öka den sederande effekten av midazolam markant. Intag av alkohol bör absolut undvikas vid administrering av midazolam (se avsnitt 4.4).

Midazolam sänker den alveolära minimikoncentrationen (MAC) av inhalationsanestetika.

4.6 Graviditet och amning

Det finns inte tillräckliga data för att kunna värdera midazolams säkerhet under graviditet. Djurstudier visar inte någon teratogen effekt, men fosterskador har observerats med andra bensodiazepiner. Det finns inga data för exponering under graviditetens två första trimestrar.

Administrering av höga doser midazolam under den sista trimestern av graviditeten, under förlossning eller vid användning som ett inducerande medel för anestesi vid kejsarsnitt, har rapporterats ge maternella eller fosterskadande biverkningar (risk för aspiration hos modern, oregelbundenheter i fostrets hjärtfrekvens, hypotoni, dålig sugförmåga, hypotermi och andningsdepression hos det nyfödda barnet).

Vidare kan barn till mödrar som har tagit bensodiazepiner kontinuerligt under graviditetens senare period, ha utvecklat ett fysiskt beroende och kan vara i riskzonen för att utveckla abstinenssymtom i den postnatala perioden.

Därför kan midazolam användas under graviditet om det är absolut nödvändigt men användning vid kejsarsnitt bör undvikas.

Vid all kirurgi mot slutet av graviditeten bör risken för det nyfödda barnet tas under övervägande vid administrering av midazolam.

Midazolam passerar över i modersmjölken i låga koncentrationer. Ammande mödrar bör rekommenderas att avbryta amningen i 24 timmar efter administrering av midazolam.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Sedering, minnesförlust, försämrad uppmärksamhet och försämrad muskelfunktion kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Innan midazolam erhålls bör patienten varnas för att framföra fordon eller använda maskiner tills fullständig återhämtning skett. Läkaren bör bestämma när dessa aktiviteter kan återupptas. Det rekommenderas att patienten följs av någon efter utskrivningen.

4.8 Biverkningar

Följande biverkningar har rapporterats (ingen känd frekvens, kan inte beräknas från tillgängliga data) inträffa vid injektion av midazolam:

Följande frekvenskategorier används:

Mycket vanliga: 1/10

Vanliga: 1/100, <1/10

Mindre vanliga: 1/1 000, <1/100

Sällsynta: 1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta:<1/10 000>

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Immunsystemet
Ingen känd frekvens	Överkänslighet, angioödem, anafylaktisk chock
Psykiska störningar
Ingen känd frekvens	Förvirringstillstånd, eufori, hallucinationer Agitation*, fientlighet*, raseriutbrott*, aggressivitet*, upprördhet* Fysiskt läkemedelsberoende och abstinenssyndrom Missbruk
Centrala och perifera nervsystemet
Ingen känd frekvens	Ofrivilliga rörelser (inklusive toniska/kloniska kramper och muskeltremor)*, hyperaktivitet* Sedering (förlängd och postoperativ), minskad vakenhet, somnolens, huvudvärk, yrsel, ataxi, anterograd amnesi**, vars durationer är direkt relaterade till den administrerade dosen Krampanfall har rapporterats hos prematura barn och nyfödda barn Konvulsioner vid utsättandet av läkemedlet
Hjärtat
Ingen känd frekvens	Hjärtstillestånd, bradykardi
Blodkärl
Ingen känd frekvens	Hypotension, vasodilatation, tromboflebit, trombos
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Ingen känd frekvens	Andningsdepression, apné, andningsstillestånd, dyspné, laryngospasm, hicka
Magtarmkanalen
Ingen känd frekvens	Illamående, kräkningar, förstoppning, muntorrhet
Hud och subkutan vävnad
Ingen känd frekvens	Hudutslag, urtikaria, klåda
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Ingen känd frekvens	Trötthet, erytem vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
Ingen känd frekvens	Fall, frakturer***
Sociala förhållanden
Ingen känd frekvens	Våldsamhet*

*Dessa paradoxala läkemedelsreaktioner har rapporterats speciellt hos barn och äldre (se avsnitt 4.4).

**Anterograd amnesi kan fortfarande förekomma i slutet av behandlingen och förlängd amnesi har rapporterats i enstaka fall (se avsnitt 4.4).

Beroende: Användning av midazolam, även med terapeutiska doser , kan leda till en utveckling av fysiskt beroende. Efter förlängd intravenös administrering, avbrytande, särskilt abrupt avbrytande av läkemedlet kan leda till abstinenssymtom inklusive konvulsioner vid utsättandet (se avsnitt 4.4). Fall av missbruk har rapporterats.

*** Risken för fall och frakturer ökar hos de som samtidigt tar andra sederande medel (inklusive alkoholhaltiga drycker) och hos äldre.

Allvarliga hjärt- och andningsbiverkningar har inträffat. Livshotande incidenter inträffar med större sannolikhet hos vuxna patienter äldre än 60 år och de med tidigare andningsinsufficiens eller nedsatt hjärtfunktion, speciellt om injektionen ges alltför snabbt eller vid administrering av en högre dos (se avsnitt 4.4).

Rapporteringav misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom:

Som för andra bensodiazepiner orsakar midazolam vanligtvis dåsighet, ataxi, dysartri och nystagmus. Överdosering av midazolam är sällan livshotande om läkemedlet tas ensamt, men kan leda till areflexi, apné, hypotension, kardiorespiratorisk depression och i sällsynta fall till koma. Om koma uppträder varar den vanligtvis i några timmar, men kan vara mer långvarig och cyklisk, särskilt hos äldre patienter. Bensodiazepinernas andningsdepressiva effekter är mer allvarliga hos patienter med respiratorisk sjukdom.

Bensodiazepiner ökar effekten av andra centralt lugnande medel, inklusive alkohol.

Behandling:

Patienternas vitala funktioner bör följas och beroende på patientens kliniska status bör stödåtgärder sättas in. Patienter kan behöva symtomatisk behandling för effekter på hjärta och lunga eller centralnervösa effekter.

Vid oralt intag bör ytterligare absorption förhindras med lämplig metod, t ex behandling med aktivt kol inom 1-2 timmar. Om aktivt kol används är skydd av luftvägarna nödvändigt för dåsiga patienter. Vid blandförgiftning bör ventrikeltömning övervägas, dock inte rutinmässigt.

Vid allvarlig depression av CNS kan användning av flumazenil, en bensodiazepinantagonist, övervägas. Den ska endast administreras under strikt övervakning. Den har en kort halveringstid (ca 1 timme) och därför behöver patienter som får flumazenil övervakas efter det att effekterna klingat av. Flumazenil ska användas med extrem försiktighet i närvaro av läkemedel som minskar kramptröskeln (t ex tricykliska antidepressiva). Se produktresumén för flumazenil för ytterligare information om korrekt användning.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Sömnmedel och lugnande medel (bensodiazepinderivat), ATC kod: N05CD08.

Midazolam är ett derivat av imidazobensodiazepingruppen. Den fria basen är en lipofil substans med låg löslighet i vatten. Det basiska kvävet i position 2 på imidazobensodiazepin-delen av molekylen gör det möjligt för midazolam att forma vattenlösliga salt tillsammans med olika syror. Detta ger en stabil och väl tolererad injektionslösning.

Den farmakologiska effekten av midazolam karaktäriseras av en kort duration på grund av en snabb metabol transformering. Midazolam har en uttalad intensiv sederande och sömninducerande effekt. Den har även en ångestdämpande, antikonvulsiv och muskelrelaxerande effekt.

Efter intramuskulär eller intravenös administrering kan en kortvarig anterograd amnesi uppstå (patienten kommer inte ihåg de händelser som inträffade medan substansen hade maximal effekt).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption efter intramuskulär injektion

Midazolam absorberas snabbt och fullständigt i muskelvävnad. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 30 minuter. Den absoluta biotillgängligheten är mer än 90% efter intramuskulär injektion.

Absorption efter rektal administrering

Midazolam absorberas snabbt efter rektal administrering. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom cirka 30 minuter. Den absoluta biotillgängligheten är omkring 50%.

Distribution

När midazolam injiceras intravenöst, visar plasmakoncentrations-tidskurvan en eller två tydliga distributionsfaser. Distributionsvolymen vid steady state är 0,7-1,2 l/kg. Midazolam är till 96-98% bundet till plasmaproteiner, främst albumin. Midazolam passerar långsamt och i obetydlig grad över till cerebrospinalvätska. Hos människa passerar midazolam långsamt över placenta in i fostrets blodcirkulation. Små mängder av midazolam har återfunnits i modersmjölk.

Metabolism

Midazolam elimineras nästan helt genom metabolism. Den fraktion av dosen som extraheras i levern har beräknats vara ungefär 30-60%. Midazolam hydroxyleras av isoenzymet CYP 3A4 i cytokrom P450-systemet och den huvudsakliga metaboliten i urin och plasma är alfa-hydroximidazolam. Plasmakoncentrationerna av alfa-hydroximidazolam är 12% av nivåerna hos modersubstansen. Alfa- hydroximidazolam är farmakologiskt aktiv, men bidrar endast minimalt (omkring 10%) till effekten av intravenöst midazolam.

Elimination

Hos friska frivilliga är eliminationshalveringstiden av midazolam mellan 1,5 – 2,5 timmar. Plasmaclearance är inom intervallet 300-500 ml/min. Midazolam utsöndras framförallt via njurarna (60-80% av den injicerade dosen) och återfinns som glukuroniderad alfa-hydroximidazolam. Mindre än 1% av dosen utsöndras i oförändrad form i urinen. Eliminationshalveringstiden av alfa-hydroxi-midazolam är mindre än 1 timme. När midazolam ges via intravenös infusion, skiljer sig inte eliminationskinetiken från den som följer efter en bolusinjektion.

Farmakokinetiken för särskilda patientgrupper

Äldre

Hos vuxna över 60 års ålder kan eliminationshalveringstiden vara förlängd upp till fyra gånger.

Barn

Den rektala absorptionshastigheten hos barn liknar den hos vuxna, men biotillgängligheten är lägre (5-18%). Eliminationshalveringstiden efter intravenös och rektal administrering är kortare hos barn som är 3-10 år (1-1,5 tim) än hos vuxna. Skillnaden är i överensstämmelse med ett ökat metaboliskt clearance hos barn.

Nyfödda barn

Eliminationshalveringstiden hos nyfödda barn är i genomsnitt 6-12 timmar, förmodligen på grund av en outvecklad lever och ett minskat clearance (se avsnitt 4.4).

Fetma

Medelhalveringstiden är större hos överviktiga patienter än hos icke-överviktiga patienter (5,9 mot 2,3 timmar). Detta beror på en ökning av distributionsvolymen med ungefär 50% korrigerad för den totala kroppsvikten. Det är ingen signifikant skillnad i clearance mellan överviktiga och icke-överviktiga patienter.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Patienter med levercirrhos kan ha en längre eliminationshalveringstid och ett minskat clearance jämfört med friska försökspersoner (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Eliminationshalveringstiden hos patienter med kroniskt nedsatt njurfunktion är samma som den hos friska försökspersoner.

Svårt sjuka patienter

Eliminationshalveringstiden för midazolam är förlängd upp till sex gånger hos svårt sjuka patienter.

Patienter med hjärtinsufficiens

Eliminationshalveringstiden är längre hos patienter med kronisk hjärtinsufficiens jämfört med den hos friska försökspersoner (se avsnitt 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det finns inga tillgängliga relevanta prekliniska data som tillför något för förskrivaren, utöver det som redan finns beskrivet i andra delar av produktresumén.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Saltsyra

Natriumhydroxid

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Späd inte ut Dormicum ampullösning med 6% Makrodex i Dextros*.

Blanda inte Dormicum ampullösning med basiska injektionslösningar. Midazolam fälls ut i natriumbikarbonat.

Dormicum ampullösning ska inte blandas med andra lösningar än de som nämns i avsnitt 6.6.

*Tillhandahålles ej i Sverige.

6.3 Hållbarhet

5 år

Den spädda lösningen är kemiskt och fysikaliskt stabil i 24 timmar vid rumstemperatur, eller 3 dygn vid 5 ^oC.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, skall produkten användas direkt efter öppnandet. Om den inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2˚C till 8˚C, såvida inte lösningen har beretts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden (för spädning, se även avsnitt 6.6).

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara ampullerna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar för utspädd lösning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Ampuller: Färglösa glas typ I

Förpackningsstorlekar:

Glasampuller med 1 ml: förpackning med 1, 5, 6, 10 eller 25 ampuller

Glasampuller med 3 ml: förpackning med 1, 2, 5 eller 6 ampuller

Glasampuller med 10 ml: förpackning med 1, 5 eller 6 ampuller

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kompatibilitet finns med följande infusionslösningar:

• Natriumklorid 0,9 %

• Glukos 5 %

• Glukos 10 %

• Laevulos 5 %*

• Ringerlösningar

• Hartmanns lösning*

* Tillhandahålles ej i Sverige.

Kemiskt och fysikaliskt stabil i 24 timmar vid rumstemperatur, eller 3 dygn vid 5 ^oC. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, skall produkten användas direkt efter öppnandet. Om den inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2˚C till 8˚C, såvida inte lösningen har beretts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

För att undvika eventuella inkompatibiliteter med andra lösningar får inte Dormicum ampullösning blandas med andra lösningar än de som nämns ovan (se avsnitt 6.2 Inkompatibiliteter).

Dormicum ampuller är endast avsedda för engångsbruk. Kassera eventuell överbliven lösning.

Lösningen ska inspekteras visuellt innan användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska användas.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche AB, Box 47327, 100 74 Stockholm

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

10199 (5 mg/ml)

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

5 mg/ml 1985-05-02/2008-06-24

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-04-02