PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Dorzolamid/Timolol Actavis 20 mg/ml + 5 mg/ml ögondroppar, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje milliliter innehåller 20 mg dorzolamid (som dorzolamidhydroklorid) och 5 mg timolol (som timololmaleat).

Hjälpämne: Varje milliliter lösning med ögondroppar innehåller 0,075 mg bensalkoniumklorid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Ögondroppar, lösning.

Klar, något viskös, färglös vattenbaserad lösning

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Dorzolamid/Timolol Actavis är indicerat vid behandling av förhöjt intraokulärt tryck (IOP) hos patienter med öppenvinkelglaukom eller pseudoexfoliativt glaukom när monoterapi med topikal betablockerare inte är tillräcklig.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosen är en droppe Dorzolamid/Timolol Actavis (i konjunktivalsäcken) i det angripna ögat/ögonen två gånger dagligen.

Om andra ögondroppar används samtidigt, bör preparaten ges med minst 10 minuters mellanrum.

Pediatrisk population

Effekt hos barn har inte fastställts.

Säkerhet hos barn yngre än 2 år har inte fastställts. (För information beträffande säkerhet hos barn ≥2 till <6 års ålder, se avsnitt 5.1).

Patienterna bör instrueras att tvätta händerna före användning och att se till att flaskans spets inte kommer i kontakt med ögat eller omgivande områden.

För korrekt dosering får hålet i flaskspetsen inte göras större.

Patienterna bör också informeras om att ögondroppar, om de hanteras på ett felaktigt sätt, kan kontamineras av vanliga bakterier som man vet kan orsaka ögoninfektioner. Användning av kontaminerade lösningar kan orsaka allvarlig ögonskada med synförlust som följd.

Patienterna bör informeras om korrekt hantering av Dorzolamid/Timolol Actavis ögondroppar.

Bruksanvisning

Genom att använda nasolakrimal ocklusion eller stänga ögonlocken under 2 minuter minskas den systemiska absorptionen. Detta kan minska de systemiska biverkningarna och öka läkemedlets lokala aktivitet.

4.3 Kontraindikationer

Dorzolamid/Timolol Actavis är kontraindicerat hos patienter med:

• reaktiv luftvägssjukdom inklusive pågående eller tidigare bronkialastma eller svår, kronisk, obstruktiv lungsjukdom

• sinusbradykardi, sjuka sinusknuta-syndromet, sino-atriellt block, atrioventrikuklärt block av grad II eller III som inte kontrolleras med en pacemaker, symtomgivande hjärtsvikt, kardiogen chock

• kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) eller hyperkloremisk acidos

• överkänslighet mot den ena eller båda aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Ovan nämnda kontraindikationer är baserade på komponenterna och är inte unika för kombinationen.

4.4 Varningar och försiktighet

Liksom för andra ögondroppar absorberas dorzolamid/timolol systemiskt. Beroende på den betaadrenerga komponenten, timololmaleat, kan samma kardiovaskulära, pulmonella och andra biverkningar som observeras med systemiska betablockerare uppträda. Incidensen för systemiska biverkningar vid administrering av ögondroppar är lägre än vid systemisk administrering. För att minska systemisk absorption, se avsnitt 4.2.

Kardiovaskulära/respiratoriska reaktioner

Innan behandling med betablockerare till patienter med hjärt-kärlsjukdomar (som kranskärlssjukdom, Prinzmetals angina och hjärtsvikt) och hypotoni påbörjas bör en noggrann bedömning göras och behandling med andra aktiva substanser beaktas. Patienter med hjärt-kärlsjukdomar bör följas noggrant avseende tecken på försämring av sjukdomen och biverkningar.

Betablockerare bör endast användas med försiktighet till patienter med atrioventrikulärt (AV) block grad I, på grund av dessa substansers negativa effekt på överledningstiden.

Patienter med allvarliga cirkulatoriska störningar/sjukdomar (t.ex. allvarlig form av Raynauds sjukdom eller Raynauds fenomen) bör behandlas med försiktighet.

På grund av substansen timololmaleat bör hjärtsvikt vara adekvat kontrollerad före insättande av behandling med Dorzolamid/Timolol Actavis. Hos patienter med svår hjärtsjukdom i anamnesen bör man vara uppmärksam på tecken på hjärtsvikt och hjärtfrekvensen bör kontrolleras.

Hos patienter med astma har respiratoriska och kardiella reaktioner, inklusive dödsfall på grund av bronkospasm samt i sällsynta fall dödsfall associerade med hjärtsvikt, rapporterats vid behandling med timololmaleat.

Dorzolamid/timolol bör administreras med försiktighet till patienter med lindrig eller medelsvår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och endast om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken.

Nedsatt leverfunktion

Behandling med dorzolamid/timolol ögondroppar har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion och bör därför användas med försiktighet i denna patientgrupp.

Immunologi och överkänslighet

I likhet med andra topikalt applicerade ögonpreparat kan detta läkemedel absorberas systemiskt. Dorzolamid-komponenten är en sulfonamid. Samma typ av biverkningar som observeras vid systemisk administrering med sulfonamider kan därför uppträda vid topikal administrering, inklusive svåra reaktioner som Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Om tecken på allvarliga reaktioner eller överkänslighet uppträder ska preparatet sättas ut.

Lokala ögonbiverkningar, liknande de som observeras för ögondroppar som innehåller dorzolamidhydroklorid, har observerats med ögondroppar som innehåller dorzolamid/timolol. Om sådana reaktioner uppträder, bör utsättande av Dorzolamid/Timolol Actavis övervägas.

Anafylaktiska reaktioner

Under behandling med betablockerare kan patienter som tidigare uppvisat atopi eller svår anafylaktisk reaktion mot olika allergener, vara mer reaktionsbenägna för accidentell, diagnostisk eller terapeutisk upprepad exponering för sådana allergener. Sådana patienter svarar eventuellt inte på vanliga doser av adrenalin, som används för att behandla anafylaktiska reaktioner.

Samtidig behandling

Samtidig behandling med följande läkemedel rekommenderas inte:

• dorzolamid och perorala karbanhydrashämmare

• topikala betaadrenerga blockerande medel.

Andra betablockerande medel

Effekten på intraokulärt tryck eller de kända effekterna av systemisk betablockad kan förstärkas när timolol ges till patienter som redan får ett systemiskt betablockerande medel. Effekten ska följas upp noggrant hos dessa patienter. Användning av två topikala betaadrenerga blockerande medel rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Utsättande av behandling

Om utsättning av ögonpreparat med timolol är nödvändig hos patienter med kranskärlsjukdom, bör behandlingen, liksom med systemiska betablockerare, utsättas gradvis.

Ytterligare effekter av betablockad

Betablockerare bör administreras med försiktighet till patienter med spontan hypoglykemi och till patienter med labil diabetes, eftersom betablockerare kan maskera tecken och symtom på akut hypoglykemi.

Behandling med betablockerare kan maskera vissa symtom på hypertyreos. Abrupt utsättning av betablockerare kan utlösa en försämring av symtomen.

Behandling med betablockerare kan förvärra symtom på myastenia gravis.

Ytterligare effekter av karbanhydrashämning

Behandling med perorala karbanhydrashämmare har satts i samband med urolitiasis till följd av syra-bas-rubbningar, speciellt hos patienter som tidigare har haft njursten. Även om inga syra-bas-rubbningar har observerats med ögondroppar som innehåller dorzolamid/timolol har urolitiasis rapporterats i sällsynta fall. Eftersom Dorzolamid/Timolol Actavis innehåller en topikal karbanhydrashämmare, som absorberas systemiskt, kan patienter med njursten i anamnesen ha ökad risk för urolitiasis under behandling med Dorzolamid/Timolol Actavis.

Övrigt

Behandling av patienter med akut trångvinkelglaukom kräver terapeutiska åtgärder som tillägg till ögontryckssänkande läkemedel. Dorzolamid/timolol har inte studerats hos patienter med akut trångvinkelglaukom.

Korneal sjukdom

Kornealödem och irreversibel korneal dekompensation har rapporterats hos patienter med existerande kroniska kornealdefekter och/eller anamnes med intraokulär kirurgi i samband med användning av dorzolamid. Topikal användning av dorzolamid bör ske med försiktighet hos dessa patienter.

Ögondroppar som innehåller betablockerare kan orsaka torra ögon. Patienter med sjukdomar i hornhinnan bör behandlas med försiktighet.

Koroidalavlossning

Koroideaavlossning med samtidig okulär hypotoni har rapporterats vid behandling med kammarvattenproduktionshämmande medel (t.ex. timolol, acetazolamid) efter filtrationskirurgi.

Liksom vid användning av andra glaukomläkemedel, har minskat svar på behandling med timololmaleat-ögondroppar rapporterats hos några patienter vid långtidsbehandling. I kliniska studier där 164 patienter följts i minst 3 år sågs emellertid ingen signifikant skillnad i genomsnittligt IOP efter initial stabilisering.

Anestesi vid kirurgi

Den systemiska effekten av β-agonister, t.ex. adrenalin, kan blockeras av ögondroppar som innehåller betablockerare. Narkosläkaren ska därför informeras om att patienten behandlas med timolol.

Användning av kontaktlinser

Dorzolamid/Timolol Actavis innehåller konserveringsmedlet bensalkoniumklorid som kan orsaka ögonirritation. Bensalkoniumklorid är känt för att missfärga mjuka kontaktlinser. Linserna ska tas ur före indroppning och kan sedan återinsättas efter minst 15 minuter.

Pediatrisk population

Se avsnitt 5.1.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga specifika läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med dorzolamid/timolol ögondroppar.

I kliniska studier användes dorzolamid/timolol ögondroppar samtidigt med följande systemiska läkemedel utan tecken på skadlig interaktion: ACE-hämmare, kalciumkanalblockerare, diuretika, NSAID, inklusive acetylsalicylsyra, samt hormoner (t.ex. östrogen, insulin, tyroxin).

Risk kan emellertid inte uteslutas för additiva effekter och utveckling av hypotoni och/eller uttalad bradykardi när timololmaleat ögondroppar administreras samtidigt med perorala kalciumkanalblockerare, katekolaminuttömmande läkemedel eller betaadrenerga blockerande medel, antiarytmika (inklusive amiodaron), digitalisglykosider, parasympatomimetika, narkotiska preparat, monoaminoxidas-hämmare och guanetidin.

Förstärkt systemisk betablockad (t.ex. minskad hjärtfrekvens, depression) har rapporterats vid kombinationsbehandling med hämmare av CYP2D6 (t.ex. kinidin och SSRI-preparat) och timolol.

Dorzolamid-komponenten i Dorzolamid/Timolol Actavis är en karbanhydrashämmare och även om den administreras lokalt, absorberas den systemiskt. I kliniska studier förknippades inte ögondroppar innehållande dorzolamidhydroklorid med syra-bas-rubbningar. Men sådana rubbningar har rapporterats med perorala karbanhydrashämmare och har i vissa fall orsakat läkemedelsinteraktioner (t.ex. toxicitet förknippad med höga doser av salicylater). Risken för sådana läkemedelsinteraktioner ska därför beaktas för patienter som får Dorzolamid/Timolol Actavis.

Även om Dorzolamid/Timolol Actavis ensamt har liten eller ingen effekt på pupillstorleken, har mydriasis, som följd av samtidig användning av ögondroppar innehållande timolol och adrenalin, rapporterats vid enstaka tillfällen.

Betablockerare kan öka den hypoglykemiska effekten av diabetesläkemedel.

Perorala betaadrenerga blockerande preparat kan förstärka den rebound-reaktion av hypertoni som kan följa vid utsättning av klonidin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av dorzolamid/timolol i gravida kvinnor. Dorzolamid/timolol ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt. För att minska systemisk absorption, se 4.2.

Dorzolamid

Det finns inga adekvata kliniska data vad gäller exponering under graviditet. Hos kanin orsakade dorzolamid teratogena effekter vid doser som var toxiska för moderdjuret (se avsnitt 5.3).

Timolol

I epidemiologiska studier har peroralt administrerade betablockerare inte visats ge några medfödda missbildningar, men har visats medföra risk för intrauterin tillväxthämning. Dessutom har tecken och symtom på betablockad (t.ex. bradykardi, hypotoni, andningssvårigheter och hypoglykemi) observerats hos nyfödda barn då betablockerare har administrerats fram till förlossningen. Om dorzolamid/timolol ges fram till förlossning, bör det nyfödda barnet övervakas noggrant de första dagarna efter födseln.

Amning

Det är okänt om dorzolamid utsöndras i bröstmjölk. Hos digivande råttor som fick dorzolamid observerades minskad viktuppgång hos avkomman.

Betablockerare utsöndras i bröstmjölk. Vid terapeutiska doser av dorzolamid/timolol i ögondroppar är det emellertid inte troligt att tillräckliga mängder skulle överföras till bröstmjölk för att ge kliniska symtom på betablockad hos spädbarnet. För att minska systemisk absorption, se 4.2.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts avseende effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Eventuella biverkningar såsom dimsyn kan påverka vissa patienters förmåga att köra bil och/eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

I kliniska studier har inga biverkningar specifika för kombinationen dorzolamid/timolol observerats. Biverkningarna har varit begränsade till de biverkningar som tidigare rapporterats med dorzolamidhydroklorid och/eller timololmaleat. De vanliga biverkningarna var i allmänhet lindriga och ledde inte till att behandlingen behövde avslutas.

I kliniska studier behandlades 1 035 patienter med ögondroppar innehållande dorzolamid/timolol. Cirka 2,4 % av alla patienter avbröt behandlingen med dorzolamid/timolol ögondroppar på grund av lokala ögonbiverkningar och cirka 1,2 % på grund av lokala biverkningar som tydde på allergi eller överkänslighet (såsom ögonlocksinflammation och konjunktivit).

Liksom andra ögondroppar absorberas timolol till den systemiska cirkulationen. Detta kan orsaka biverkningar som liknar de som kan ses för systemiska betablockerande medel. Incidensen för systemiska biverkningar efter administrering av ögondroppar är lägre än vid systemisk administrering. De uppräknade biverkningarna inkluderar reaktioner som observerats inom klassen oftalmologiska betablockerare.

Följande biverkningar har rapporterats för ögondroppar innehållande dorzolamid/timolol eller en av substanserna antingen i kliniska studier eller efter godkännande:

[Mycket vanliga: (≥1/10), Vanliga: (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga: (≥1/1 000, <1/100), Sällsynta: (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta: <1/10 000 och Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)].

Immunsystemet:

Timololmaleat ögondroppar, lösning:

Ingen känd frekvens: systemiska allergiska reaktioner, inklusive angioödem, urtikaria, lokala och generaliserade utslag, klåda, anafylaktisk reaktion.

Metabolism och nutrition:

Timololmaleat ögondroppar, lösning:

Ingen känd frekvens: hypoglykemi

Centrala och perifera nervsystemet och psykiska störningar:

Dorzolamidhydroklorid ögondroppar, lösning:

Vanliga: huvudvärk*

Sällsynta: yrsel*, parestesi*

Timololmaleat ögondroppar, lösning:

Vanliga: huvudvärk*

Mindre vanliga: yrsel*, depression*

Sällsynta: sömnlöshet*, mardrömmar*, minnesförlust, parestesier*, ökade tecken och symtom på

myastenia gravis, minskad libido*, cerebrovaskulär händelse*

Ögon:

Dorzolamid/timolol ögondroppar, lösning:

Mycket vanliga: brännande och stickande känsla

Vanliga: konjunktival injektion, dimsyn, korneal erosion, ögonklåda, ökat tårflöde

Dorzolamidhydroklorid ögondroppar, lösning:

Vanliga: ögonlocksinflammation*, ögonlocksirritation*

Mindre vanliga: iridocyklit*

Sällsynta: irritation med rodnad*, smärta*, beläggningar på ögonlocken*, övergående myopi (som

försvann vid utsättande av behandlingen), kornealödem*, okulär hypotoni*, avlossning av koroidea

(efter filtrationskirurgi)*

Timololmaleat ögondroppar, lösning:

Vanliga: tecken och symtom på ögonirritation (t.ex. brännande och stickande känsla, klåda, ökat

tårflöde, rodnad) inklusive blefarit*, keratit*, nedsatt korneal känslighet och torra ögon*

Mindre vanliga: synstörningar inklusive refraktionsförändringar (i vissa fall på grund av utsättande av

miotika)*

Sällsynta: ptos, diplopi, avlossning av koroidea (efter filtrationskirurgi) (se avsnitt 4.4)*

Ingen känd frekvens: dimsyn, korneal erosion

Öron och balansorgan:

Timololmaleat ögondroppar, lösning:

Sällsynta: tinnitus*

Hjärta och blodkärl

Timololmaleat ögondroppar, lösning:

Mindre vanliga: bradykardi*, synkope*

Sällsynta: hypotoni*, bröstsmärta*, hjärtklappning*, ödem*, arytmi*, hjärtinsufficiens*, hjärtblock*,

hjärtstillestånd*, cerebral ischemi, claudicatio, Raynauds fenomen*, kalla händer och fötter*

Ingen känd frekvens: atrioventrikulärt block och hjärtsvikt

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Dorzolamid/timolol ögondroppar, lösning:

Vanliga: sinuit

Sällsynta: andnöd, respiratorisk insufficiens, rinit

Dorzolamidhydroklorid ögondroppar, lösning:

Sällsynta: epistaxis*

Timololmaleat ögondroppar, lösning:

Mindre vanliga: dyspné*

Sällsynta: bronkospasm (framför allt hos patienter med tidigare bronkospastisk sjukdom)*, hosta*

Magtarmkanalen:

Dorzolamid/timolol ögondroppar, lösning:

Mycket vanliga: smakförändringar

Dorzolamidhydroklorid ögondroppar, lösning:

Vanliga: illamående*

Sällsynta: halsirritation, muntorrhet*

Timololmaleat ögondroppar, lösning:

Mindre vanliga: illamående*, dyspepsi*

Sällsynta: diarré, muntorrhet*

Ingen känd frekvens: buksmärta och kräkningar

Hud och subkutan vävnad:

Dorzolamid/timolol ögondroppar, lösning:

Sällsynta: kontaktdermatit, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys

Dorzolamidhydroklorid, ögondroppar, lösning:

Sällsynta: utslag*

Timololmaleat ögondroppar, lösning:

Sällsynta: alopeci*, psoriasiform hudreaktion eller exacerbation av psoriasis*

Ingen känd frekvens: hudutslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Timololmaleat ögondroppar, lösning:

Sällsynta: systemisk lupus erythematosus

Ingen känd frekvens: myalgi

Njurar och urinvägar:

Dorzolamid/timolol ögondroppar, lösning:

Mindre vanliga: urolitiasis

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Timololmaleat ögondroppar, lösning:

Sällsynta: Peyronies sjukdom*

Ingen känd frekvens: sexuell dysfunktion, minskad libido

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället:

Dorzolamid/timolol ögondroppar, lösning:

Sällsynta: tecken och symtom på allergiska systemeffekter inklusive angioödem, urtikaria, klåda,

hudutslag, anafylaktisk reaktion, i sällsynta fall bronkospasm

Dorzolamidhydroklorid ögondroppar, lösning:

Vanliga: asteni/trötthet*

Timololmaleat ögondroppar, lösning:

Mindre vanliga: asteni/trötthet*

* Dessa biverkningar har även observerats med dorzolamid/timolol ögondroppar efter godkännandet.

Laboratorievärden:

Behandling med dorzolamid/timolol ögondroppar i kliniska studier var inte förenat med kliniskt betydelsefulla elektrolytrubbningar.

4.9 Överdosering

Det finns inga data beträffande överdosering på människa genom oavsiktligt eller avsiktligt intag av dorzolamid/timolol ögondroppar.

Rapporter finns om oavsiktlig överdosering med timololmaleat ögondroppar som resulterat i systemiska effekter liknande dem som ses med systemiska betablockerare, såsom yrsel, huvudvärk, andnöd, bradykardi, bronkospasm och hjärtstillestånd. De vanligaste tecknen och symtomen som kan förväntas vid överdosering med dorzolamid är elektrolytstörningar, utveckling av ett acidotiskt tillstånd samt eventuellt effekter på centrala nervsystemet.

Det finns endast begränsad information tillgänglig beträffande överdosering hos människa genom oavsiktligt eller avsiktligt intag av dorzolamidhydroklorid. Vid oralt intag har somnolens rapporterats. Vid lokal administrering har illamående, yrsel, huvudvärk, trötthet, onormala drömmar och dysfagi rapporterats.

Behandlingen bör vara symtomatisk och understödjande. Elektrolytnivåerna i serum (speciellt kalium) och pH-nivåerna i blodet bör kontrolleras. Studier har visat att timolol inte är dialyserbart.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: medel vid glaukom samt miotika, beta‑receptorblockerande medel, timolol, kombinationer

ATC-kod: S01E D51.

Verkningsmekanism

Dorzolamid/timolol ögondroppar består av två komponenter: dorzolamidhydroklorid och timololmaleat. Var och en av dessa komponenter sänker ett förhöjt IOP genom att minska kammarvattensekretionen, men gör det via olika verkningsmekanismer.

Dorzolamidhydroklorid är en potent hämmare av humant karbanhydras II. Hämning av karbanhydras i ögats ciliarprocesser minskar kammarvattensekretionen, antagligen genom att fördröja bildningen av bikarbonatjoner, vilket i sin tur leder till reduktion av natrium­ och vätsketransport. Timololmaleat är ett icke-selektivt betaadrenergt blockerande medel. Den exakta verkningsmekanismen för den ögontryckssänkande effekten hos timololmaleat är ännu inte helt klarlagd, men en fluoresceinstudie och tonografistudier tyder på att den huvudsakliga effekten är förknippad med minskad bildning av vätska. I vissa studier har dock en lätt ökning i utflödet av vätska iakttagits. Den kombinerade effekten av dessa två substanser resulterar i en ytterligare sänkning av IOP i jämförelse med substanserna givna var för sig.

Vid topikal administrering sänker dorzolamid/timolol ögondroppar ett förhöjt IOP, oavsett om det är förknippat med glaukom eller inte. Förhöjt IOP är en betydande riskfaktor i patogenesen för synnervsskada och glaukomatöst synfältsbortfall. Dorzolamid/timolol ögondroppar minskar IOP utan att ge de vanliga biverkningarna förknippade med miotikum såsom nattblindhet, ackommodationsspasm och pupillkonstriktion.

Farmakodynamiska effekter

Kliniska effekter

Vuxna

Kliniska studier med upp till 15 månaders duration har utförts för att jämföra den IOP‑sänkande effekten av dorzolamid/timolol ögondroppar två gånger dagligen (givet morgon och kväll) med individuell och samtidig medicinering med 0,5 % timolol och 2,0 % dorzolamid hos patienter med glaukom eller okulär hypertoni för vilka kombinationsterapi ansågs lämplig i studierna. Detta inkluderade både obehandlade patienter och patienter hos vilka timolol som monoterapi inte gav tillräcklig effekt. Majoriteten av patienterna behandlades med topikala betablockerare som monoterapi före inklusion i studierna. I en analys av kombinationsstudierna var den IOP-sänkande effekten av dorzolamid/timolol ögondroppar två gånger dagligen större än den för monoterapi med antingen 2 % dorzolamid tre gånger dagligen eller 0,5 % timolol två gånger dagligen. Den IOP-sänkande effekten av dorzolamid/timolol ögondroppar två gånger dagligen var likvärdig med kombinationsterapi med dorzolamid och timolol två gånger dagligen. Den IOP-sänkande effekten av dorzolamid/timolol ögondroppar två gånger dagligen visades genom mätning vid olika tidpunkter under dagen och denna effekt kvarstod vid långtidsbehandling.

Pediatrisk population

En 3-månaders kontrollerad studie har utförts med huvudsyfte att dokumentera säkerhet vid behandling av barn yngre än 6 år med ögondroppar innehållande 2 % dorzolamidhydroklorid. I studien på barn ≥2 år och <6 år för vilka IOP inte sänkts tillräckligt med dorzolamid eller timolol som monoterapi, fick 30 patienter behandling med dorzolamid/timolol ögondroppar i en öppen del av studien. Effekt hos dessa patienter har inte fastställts. I denna begränsade patientgrupp tolererades behandling med dorzolamid/timolol givet två gånger per dygn i allmänhet väl. Nitton patienter fullföljde behandlingen och 11 patienter avbröt pga operation, ändrad medicinering eller av andra skäl.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Dorzolamidhydroklorid

Till skillnad från perorala karbanhydrashämmare utövar dorzolamidhydroklorid, när det ges lokalt, sin effekt direkt i ögat vid påtagligt lägre doser och ger därmed mindre systemisk påverkan. I kliniska studier resulterade detta i en sänkning av IOP utan störningar i syrabasbalansen eller elektrolytförändringar, något som karakteriserar perorala karbanhydrashämmare.

Efter topikal administrering når dorzolamid cirkulationssystemet. För att fastställa eventuell systemisk karbanhydrashämning efter topikal administrering mättes koncentrationerna av aktiv substans och metaboliter i de röda blodkropparna och i plasma samt karbanhydrashämningen i de röda blodkropparna. Dorzolamid ackumuleras i de röda blodkropparna under kronisk användning som ett resultat av selektiv bindning till karbanhydras II, medan extremt låga plasmakoncentrationer av fri aktiv substans bibehålls. Den aktiva modersubstansen bildar en N‑desetylmetabolit, som är en mindre potent hämmare av karbanhydras II än den aktiva modersubstansen men också hämmar ett mindre aktivt isoenzym (karbanhydras I). Metaboliten ackumuleras också i de röda blodkropparna där det huvudsakligen binder till karbanhydras I. Dorzolamid binder måttligt till plasmaproteiner (cirka 33 %). Dorzolamid utsöndras huvudsakligen oförändrat via urinen; metaboliten utsöndras också i urinen. Efter avslutad behandling elimineras dorzolamid icke‑linjärt från de röda blodkropparna med en snabb, initial minskning i läkemedelskoncentrationen, följt av en långsammare eliminationsfas med en halveringstid på cirka 4 månader.

När dorzolamid gavs peroralt för att simulera maximal systempåverkan efter långtidsanvändning i ögat, nåddes steady‑state inom 13 veckor. Vid steady‑state fanns så gott som ingen fri aktiv substans eller någon metabolit i plasma; karbanhydrashämningen i de röda blodkropparna var mindre än vad som förväntades vara nödvändigt för en farmakologisk effekt på njurfunktion eller andning. Liknande farmakokinetiska resultat observerades efter kronisk topikal användning av dorzolamidhydroklorid.

Några äldre patienter med nedsatt njurfunktion (beräknad kreatininclearance 30–60 ml/min) hade emellertid högre koncentration av metaboliter i de röda blodkropparna, men inga betydelsefulla skillnader i karbanhydrashämning; inga kliniskt signifikanta systemiska biverkningar var direkt kopplade till detta fynd.

Timololmaleat

I en studie där man mätte plasmakoncentrationen av timolol hos sex personer, bestämdes systemexponeringen efter topikal administrering två gånger dagligen av 0,5 % timololmaleat ögondroppar. Den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen efter morgondosen var 0,46 ng/ml och efter eftermiddagsdosen 0,35 ng/ml.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Säkerhetsprofilen för lokal (i ögat) och systemisk administrering för de båda aktiva komponenterna är väl kända.

Dorzolamid

Hos kaniner, som fick doser som var toxiska för moderdjuret och förknippade med metabolisk acidos, observerades missbildningar i kotkropparna.

Timolol

Djurstudier har inte visat på någon teratogen effekt.

Dessutom har inga biverkningar relaterade till ögonen setts hos djur behandlade lokalt med dorzolamidhydroklorid och timololmaleat ögondroppar eller vid samtidig administration av dorzolamidhydroklorid och timololmaleat. In vitro- och in vivo‑studier med var och en av substanserna visade inte någon mutagen potential. Därför förväntas ingen speciell risk avseende säkerheten hos människa föreligga vid administrering av terapeutiska doser av dorzolamid/timolol ögondroppar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E421)

Hydroxietylcellulosa

Natriumcitrat (E331)

Natriumhydroxid (E524) (för justering av pH)

Bensalkoniumklorid

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

Efter flaskans öppnande: 28 dagar

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar beträffande temperatur.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Vit, ogenomskinlig ögondroppsflaska av polyeten av medeldensitet, utrustad med en försluten droppinsats av LDPE och ett skruvlock av HDPE med plombering i en pappkartong.

Förpackningsstorlekar: 1, 3 eller 6 flaskor à 5 ml

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

42776

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

11.03.2011

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2012-10-04