Produktresumé

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Doxorubicin Accord 2 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml innehåller 2 mg doxorubicinhydroklorid

Varje 5 ml injektionsflaska innehåller 10 mg doxorubicinhydroklorid.

Varje 10 ml injektionsflaska innehåller 20 mg doxorubicinhydroklorid.

Varje 25 ml injektionsflaska innehåller 50 mg doxorubicinhydroklorid.

Varje 50 ml injektionsflaska innehåller 100 mg doxorubicinhydroklorid.

Varje 100 ml injektionsflaska innehåller 200 mg doxorubicinhydroklorid.

Hjälpämne med känd effekt:Innehåller natrium 3,5 mg/ml (0,15 mmol).

För en fullständig förteckning över hjälpämnen, se 6.1.

3. LÄKEMELDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Produkten är en genomskinlig, röd lösning med ett pH-värde mellan 2,5 och 3,5 och en osmolalitet på 270–320 mOsm/kg.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Doxorubicin är indicerat för följande neoplastiska sjukdomar:

Exempel:

• Småcellig lungcancer

• Bröstcancer

• Långt framskridet äggstockskarcinom

• Intravesikalt för cancer i urinblåsan

• Neoadjuvant och adjuvant behandling av osteosarkom

• Långt framskridet mjukdelssarkom hos vuxna

• Ewings sarkom

• Hodgkins sjukdom

• Non Hodkins lymfom

• Akut lymfatisk leukemi

• Akut myeloblastisk leukemi

• Långt framskridet multipelt myelom

• Långt framskridet eller återkommande endometriecarcinom

• Wilms tumör

• Långt framskriden papillär eller follikulär cancer i sköldkörteln

• Anaplastisk cancer i sköldkörteln

• Långt framskridet neuroblastom

Doxorubicin används ofta tillsammans med cellgiftsbehandling med andra cytotoxiska läkemedel.

4.2 Dosering och administreringssätt

Doxorubicin injektion ska endast ges under övervakning av läkare med dokumenterad erfarenhet från behandling med cytotoxiska läkemedel.‎ Patienterna måste vidare övervakas noga och ofta under behandlingen (se 4.4).

På grund av risken för kardiomyopati, ofta med dödlig utgång, måste riskerna för den enskilda patienten noga vägas mot fördelarna före varje behandling.

Doxorubicin ges endast intravenöst och intravesikalt och ska inte ges oralt, subkutant, intramuskulärt eller intratekalt.Doxorubicin kan ges intravenöst som bolus på kort tid, som kort infusion under högst en timme eller som kontinuerligt dropp i högst 96 timmar.

Lösningen ges genom en fritt rinnande intravenös infusion av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektioner eller dextroslösning 50 mg/ml (5 %)för injektioner på 2–15 minuter. På detta sätt minskas risken för tromboflebit eller perivenös extravasering som kan leda till allvarliga lokala celluliter, blåsbildning och vävnadsnekros. Direkt intravenös injektion rekommenderas inte på grund av risken för extravasering. Sådan kan uppkomma även då blodflödet kommer igång i tillräcklig utsträckning när nålen dras ut.

Intravenös administrering:

Doxorubicindosen varierar beroende på behandlingsdos, allmäntillstånd och tidigare behandlingar. Behandlingsschemat för administrering av doxorubicinhydroklorid kan variera beroende på indikation (solida tumörer eller akut leukemi) och användning för den särskilda behandlingen (som monoterapi, kombinationsterapi med andra cytotoxiska läkemedel eller som en del av en mängd olika ingrepp som innefattar kombination av cellgifts-, kirurgisk, strålnings- och hormonbehandling).

Monoterapi

Dosen beräknas vanligen utifrån kroppsytan (mg/m²). När doxorubicin ges som monoterapi rekommenderas med detta beräkningssätt en dos om 60–75 mg/m²kroppsyta var tredje vecka.

Kombinationsterapi

När doxorubicinhydroklorid ges tillsammans med andra tumörshämmande läkemedel med överlappande toxicitet (t.ex. intravenös högdosbehandling med cyklofosfamid eller liknande antracykliner som daunorubicin, idarubicin och/eller epirubicin) bör dosen minskas till 30–60 mg/m² var tredje till fjärde vecka.

Patienter som inte kan ges full dos (t.ex. på grund av immunhämning eller hög ålder) kan som alternativ dos få 15–20 mg/m² kroppsyta per vecka.

Intravesikal administrering:

Doxorubicin kan ges intravesikalt för behandling av ytliga karcinom i urinblåsan eller som profylax för att förhindra återkomst av tumör efter transuretral resektion (TUR) hos patienter med hög risk för återkommande karcinom. Den rekommenderade dosen doxorubicinhydroklorid för lokal intravesikal behandling av ytliga blåstumörer är 30-50 mg i 25-50 ml 9 mg/ml (0,9 %) koksaltlösning per instillation. Den optimala koncentrationen är ca 1 mg/ml. Lösningen bör hållas kvar i urinblåsan i 1–2 timmar och patienten bör under denna period vändas 90° var femtonde minut. För att undvika att preparatet oavsiktligt späds med urin bör patienten avstå från vätskeintag i 12 timmar före behandlingen (vilket bör minska urinproduktionen till ca 50 ml/h).Instillationen kan upprepas med en veckas upp till en månads mellanrum, beroende på om behandlingen är terapeutisk eller profylaktisk.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Doxorubicinhydroklorid utsöndras normalt genom levern och gallan och utsöndringen kan minska hos patienter med nedsatt leverfunktion eller försämrat gallflöde, vilket kan leda till svåra sekundära effekter.

Den vanliga dosjusteringen som rekommenderas för patienter med nedsatt leverfunktion bestäms utifrån koncentrationen av serumbilirubin enligt följande:

Serumbilirubin	Rekommenderad dos
20–50 mikromol/l	½ av normaldosen
> 50 mikromol/l	¼ av normaldosen

Doxorubicin är kontraindicerat för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se 4.3).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Patienter med njurinsufficiens(GFR < 10 ml/min) bör endast ges 75 % av planerad dos.

För att förebygga kardiomyopati ska den rekommenderade kumulativa totala livstidsdosen doxorubicin (jämte liknande läkemedel som daunorubicin) inte vara högre än 450–550 mg/m²kroppsyta. För patienter med samtidig hjärtsjukdom som får strålningsbehandling riktad mot mediastinum och/eller hjärta, som tidigare behandlats medalkylerande läkemedel samt patienter med hög risk (med arteriell hypertoni i mer än fem år med tidigare koronär, valvulär eller myokardiell hjärtskada, över 70 år)är maximaldosen 400 mg/m²kroppsyta. Dessa patienters hjärtfunktion ska kontrolleras (se 4.4).

Dosering för barn

Dosen hos barn kan behöva minskas. Var god kontrollera behandlingsprotokoll och specialistlitteratur.

Överviktiga patienter

Dessa patienter kan behöva en lägre startdos eller längre intervall mellan behandlingscyklerna (se 4.4).

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet doxorubicinhydroklorid eller något av hjälpämnena.

Kontraindikationer vid intravenös administrering:

• Överkänslighet mot antracenedioner eller andra antracykliner

• Uttalat kvarstående myelosuppression och/eller allvarlig stomatit orsakad av tidigare cytostatikabehandling och/eller strålning

• Tidigare behandling med maximala kumulativa doser av doxorubicin och/eller andra antracykliner (t.ex. daunorubicin, epirubicin, idarubicin) och antracenedioner (se avsnitt 4.4)

• Allmäninfektion

• Kraftigt nedsatt leverfunktion

• Allvarliga arytmier, hjärtsvikt, tidigare hjärtinfarkt, akut inflammatorisk hjärtsjukdom

• Förhöjd risk för blödningar

• Amning (se 4.6)

Kontraindikationer vid intravesikal administrering:

• Invasiva tumörer som har trängt igenom blåsväggen (över T1)

• Inflammation i urinblåsan

• Hematuri (blod i urinen)

• Svår insättning av urinkateter (t.ex. vid större tumörer i urinblåsan)

• Amning (se 4.6)

• Urinvägsinfektioner

Doxorubicin får inte ges till gravida eller ammande (se 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Doxorubicininjektioner ska endast ges under övervakning av läkare med dokumenterad erfarenhet från behandling med cytotoxiska läkemedel för intravenös eller intravesikal behandling. Doxorubicinhydroklorid kan potentiera toxiciteten hos annan behandling mot cancer (se 4.5). Noggrann observation av eventuella kliniska komplikationer krävs, särskilt hos äldre patienter, patienter som tidigare haft hjärtsjukdom, patienter med benmärgshämning, patienter som tidigare behandlats med antracykliner eller patienter som fått strålning riktad mot mediastinum.

Inledande doxorubicinbehandling ska ske under noggrann observation och omfattande laboratorieövervakning av patienten. Det rekommenderas därför att patienten läggs in på sjukhus, åtminstone under behandlingens fösta del. Doxorubicin kan orsaka infertilitet under behandlingen.

Patienter måste ha återhämtat sig från akuta toxiska symtom från tidigare behandling med cytotoxiska läkemedel (som stomatit, neutropeni, trombocytopeni och allmäninfektion) före doxorubicinbehandling.

Följande tester och undersökningar rekommenderas före eller under behandling med doxorubicin (hur ofta testerna och undersökningarna utförs beror på patientens allmäntillstånd, dos och åtföljande behandling):

• Röntgen av lungor och bröstkorg, EKG

• Regelbunden observation av hjärtfunktionen (mätning av ejektionsfraktion för vänster kammare genom t.ex. EKG, ekokardiografi, MUGA-scint)

• Daglig undersökning av mun och svalg för se om det förekommit förändringar i slemhinnorna

• Blodprov: hematokrit, blodplättar, differentialräkning av vita blodkroppar, ASAT, ALAT, LDH bilirubin, urinsyra

Behandlingskontroll

Patientens leverfunktion bör kontrolleras med konventionella tester som AST, ALT, ALP och bilirubin före insättning av behandling. Patientens njurfunktion bör också kontrolleras (se 4.4).

Kontroll av vänsterkammarfunktionen

För att uppnå bästa möjliga hjärttillstånd för patienten bör ejektionsfraktionen för vänster kammare analyseras med ultraljud eller hjärtskintigrafi. Denna kontroll bör utföras före insättning av behandling och efter varje ackumulerad dos på cirka 100 mg/m²(se 4.4).

Hjärtfunktion

Behandling med antracykliner kan orsaka hjärttoxicitet som medför tidiga (d.v.s. akuta) eller sena (d.v.s. fördröjda) effekter.

Tidiga (d.v.s. akuta) effekter: Tidig hjärttoxicitet förorsakad av doxorubicin består huvudsakligen av sinustakykardi och/eller EKG-förändringar som icke specifik ST–T- vågsförändring. Takyarytmi, inklusive prematura ventrikulära kontraktioner och ventrikulär takykardi, bradykardi, samt atrioventrikulär blockad och grenblockad har också rapporterats. Dessa effekter är oftast symtom på akut övergående hjärttoxicitet. De är normalt inte en indikation på efterföljande utveckling av fördröjd hjärttoxicitet och är inte vanligen ett skäl att utsätta doxorubicinbehandlingen. Onormalt breda och platta QRS-komplex kan vara tecken på kardiomyopati som orsakats av doxorubicinhydroklorid. Hos patienter med normal ejektionsfraktion för vänster kammare (50 %) är en minskning på 10 % av det absoluta värdet, eller en minskning av värdet till under 50 %, ett tecken på försämrad hjärtfunktion och behandling med doxorubicin bör endast ske efter noggrann avvägning.

Sena (d.v.s. fördröjda) effekter: Fördröjd hjärttoxicitet utvecklas vanligen sent under doxorubicinbehandlingen eller 2–3 månader efter avslutad behandling, men senare effekter, åtskilliga månader eller år efter avslutad behandling, har också rapporterats. Fördröjd kardiomyopati visar sig som minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) och/eller som tecken eller symptom på kronisk hjärtsvikt, som dyspné, lungödem, benödem, hjärtförstoring och leverförstoring, oliguri, ascites, pleurautgjutning och galopprytm. Subakuta effekter som perikardit/myokardit har också rapporterats. Livshotande kronisk hjärtsvikt är den allvarligaste formen av antracyklininducerad kardiomyopati och representerar den kumulativt dosbegänsande toxiciteten för läkemedlet.

Hjärtfunktionen måste utvärderas före behandling med doxorubicin och följas under hela behandlingen för att minska risken att ådra sig allvarlig hjärtskada. Risken kan minska genom regelbunden kontroll av LVEF under behandlingen och genom att omedelbart avbryta doxorubicinbehandlingen vid första tecken på försämrad hjärtfunktion. Den lämpligaste kvantitativa metoden för upprepad bedömning av hjärtfunktionen (utvärdering av LVEF) inkluderar MUGA-scint eller ekokardiografi. En utvärdering av hjärtfunktionen med EKG och antingen MUGA-scint eller ekokardiografi rekommenderas före behandling, särskilt för patienter med riskfaktorer för ökad hjärttoxicitet. Bestämning av LVEF med MUGA-scint eller ekokardiografi bör upprepas, speciellt vid högre, kumulativa doser av antracykliner. Den teknik som används för utvärdering ska vara densamma under hela uppföljningen.

Sannolikheten för att utveckla kronisk hjärtsvikt, som uppskattas till ca 1–2 % vid en kumulativ dos om 300 mg/m², ökar långsamt upp till den totala kumulativa dosen på 450-550 mg/m². Därefter ökar risken för att utveckla kronisk hjärtsvikt markant och en kumulativ dos på 550 mg/m²bör inte överskridas. Om det finns andra riskfaktorer för hjärttoxicitet (tidigare hjärtsjukdom, tidigare behandling med andra antracykliner eller antracenedioner, tidigare eller pågående strålning riktad mot det mediastinala perikardiet samt samtidig tillförsel av läkemedel med förmåga att hämma hjärtkontraktilitet, t.ex. cyklofosfamid och 5-fluorucacil) kan doxorubicininducerad hjärttoxicitet uppstå vid lägre kumulativa doser. Det är därför viktigt att noggrant övervaka hjärtfunktionen.

Barn och ungdomar löper större risk att utveckla fördröjd hjärttoxicitet efter behandling med doxorubicin. Risken är högre hos kvinnor än hos män. Uppföljande utvärdering av hjärtfunktionen rekommenderas periodiskt för att kontrollera denna effekt.

Det är troligt att toxiciteten hos doxorubicin och andra antracykliner eller antracenedioner är additiv.

Leverfunktionen

Doxorubicin elimineras huvudsakligen via det hepatobiliära systemet. Serumbilirubinvärdena bör därför utvärderas före och under behandling med doxorubicin. Hos patienter med förhöjda bilirubinvärden kan clearance ske långsammare och orsaka högre generell toxicitet. Dosreducering bör övervägas hos dessa patienter (se 4.2). Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion bör inte behandlas med doxorubicin (se 4.3).

Hematologisk toxicitet

Doxorubicin kan orsaka myelosuppression (se 4.8). Blodbilden, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar, ska utvärderas före och under varje behandlingscykel. En dosberoende, reversibel leukopeni och/eller granulocytopeni (neutropeni) är det sätt den hematologiska toxiciteten huvudsakligen yttrar sig på och är den vanligaste akut dosbegränsande toxiciteten hos detta läkemedel. Leukopenien och neutropenien når vanligtvis sina lägsta nivåer 10 till 14 dagar efter behandling, men de vita blodkropparna och neutrofilerna har i de flesta fall återgått till normalvärden dag 21. Dosreducering eller längre intervall mellan behandlingscyklerna bör övervägas om blodvärdena inte återgår till normalvärden. Trombocytopeni och anemi kan också uppkomma. Kliniska följder av allvarlig myelosuppression är feber, infektioner, sepsis/septikemi, septisk chock, blödningar, hypoxi eller dödsfall.

Sekundär leukemi

Sekundär leukemi med eller utan en preleukemisk fas har rapporterats hos patienter som behandlats med antracykliner (bl.a. doxorubicin). Sekundär leukemi är vanligare vid kombination med andra antineoplastiska medel som skadar DNA, om patienterna tidigare har behandlats med höga doser cytotoxiska läkemedel eller när antracyklindoserna har eskalerats. Dessa leukemier kan ha en latensperiod på 1-3 år.

Intravesikal administrering

Intravesikal administrering av doxorubicin kan medföra symtom på kemisk cystit (såsom dysuri, polyuri, nokturi, stranguri, hematuri och nekros av urinblåseväggen). Speciell uppmärksamhet är nödvändig vid kateteriseringsproblem (t ex vid uretärobstruktion på grund av intravesikala tumörer). Intravesikal administrering är kontraindikerad för tumörer som har trängt igenom urinblåsan (över T1).

Läkemedlet bör inte ges intravesikalt hos patienter med invasiva tumörer som har trängt igenom urinblåsesväggen, som har urinväginfektioner eller inflammation i urinblåsan.

Kontroll av urinsyra i serum:

Mängden urinsyra i serum kan öka under behandlingen. Vid hyperurikemi bör erforderlig behandling sättas in.

Dosminskning kan vara nödvändig hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (se 4.2).

Mage och tarm

Antimetiskt profylax rekommenderas.

Obs! Doxorubicin bör inte användas hos patienter med inflammationer, sår eller diarré.

Extravasering

Perivenös felinjektion kan orsaka lokal nekros och tromboflebit. Sveda vid injektionsstället utgör tecken på administrering i perifer ven. Vid extravasering ska infusionen eller injektionen omedelbart avbrytas. Nålen ska lämnas på plats under en kort tid och sedan tas bort efter kort aspiration. Starta intravenös infusion av dexrazoxane senast 6 timmar efter extravasering (se produktresumén för dexrazoxane för dosering och annan information). Om dexrazoxan är kontraindicerat rekommenderas tillförsel av 99 % dimetylsulfoxid (DMSO) lokalt i ett område som är dubbelt så stort som det angripna området (4 droppar för 10 m²hudyta). Upprepa tre gånger per dag i minst 14 dagar. Om nödvändigt bör debridement övervägas. På grund av den antagonistiska mekanismen bör området kylas ner efter tillförsel av DMSO (vasokonstriktion mot vasodilation) för att minska smärtan. Använd inte DMSO hos patienter som får dexrazoxan som behandling för antracyklininducerad extravasering. Andra åtgärder har debatterats i litteraturen och värdet av dem är oklart.

Strålbehandling

Toxiska effekter av strålbehandling har rapporterats (på t.ex. myokardium, slemhinnor, hud och lever). Särskild försiktighet bör iakttas för patienter som fått, får eller planerar att få strålbehandling. Hos dessa patienter finns särskild risk för lokala reaktioner i strålningsområdet (recall-fenomen) vid användning av doxorubicinhydroklorid. Svår och ibland dödlig hepatotoxicitet (leverskada) har rapporterats i detta sammanhang. Tidigare strålbehandling riktad mot mediastinum ökar doxorubicinets hjärttoxicitet. Det är i dessa fall särskilt viktigt att inte överskrida en kumulativ dos om 400 mg/m².

Infertilitet

Doxorubicin kan ha genotoxiska effekter samt orsaka infertilitet under behandlingen. Hos kvinnor kan doxorubicin ge upphov till amenorré. Ägglossning och menstruation verkar återkomma efter avslutad behandling, men tidig menopaus kan förekomma. Kvinnor ska inte bli gravida under och upp till sex månader efter behandling.

Doxorubicin är mutagent och kan ge kromosomskador i humana spermier. Oligozoospermi och azoospermi kan bli permanent, men spermiemängden har rapporterats återgå till normala värden i vissa fall. Detta kan vara många år efter avslutad behandling. Män som behandlas med doxorubicin bör använda effektiv preventivmetod. och avråds från att göra kvinna gravid under behandlingstiden och 6 månader därefter. Det finns en risk för att doxorubicin kan orsaka bestående infertilitet och män bör därför söka råd om förvaring (eller nedfrysning) av sperma före behandling.

Behandling mot cancer

Doxorubicinhydroklorid kan potentiera toxiciteten av annan behandling mot cancer. Förvärrad cyklofosfamidinducerad hemorragisk cystit samt förvärrad hepatotoxicitet av 6-merkaptopurin har rapporterats. Som med andra cytotoxiska läkemedel har tromboflebit och tromboemboliska sjukdomar med lungembolism (i vissa fall med dödlig utgång) rapporterats tillfälligtvis vid behandling med doxorubicin (se 4.8).

Vacciner

Läkemedlet rekommenderas normalt inte i kombination med levande, försvagade vacciner.

Patienten bör undvika kontakt med personer som nyligen vaccinerats mot polio. Administrering av levande eller levande, försvagade vacciner hos patienter vars immunförsvar är nedsatt på grund av cellgiftsbehandling med bl.a. doxorubicin, kan leda till infektioner med allvarlig eller dödlig utgång. Dödade eller inaktiverade vacciner kan administreras, de kan dock ha försvagad verkan.

Övrigt

Hos dessa patienter är systemisk clearance av doxorubicin minskad (>130 % av optimal kroppsvikt) (se 4.2).

TumörlyssyndromDoxorubicin kan medföra hyperurikemi som en följd av den omfattande purin-katabolismen vilken åtföljer den läkemedelsinducerade snabba lysen av neoplastiska celler (tumörlyssyndrom) (se 4.8). Nivåerna av urinsyra, kalium, kalciumfosfat och kreatinin i blodet bör därför följas efter den inledande behandlingen. Vätsketillförsel, alkalisering av urinen och profylax med allopurinol för att förebygga hyperurikemi kan minska de eventuella komplikationerna av tumörlyssyndromet.

En svidande eller brännande känsla vid administreringsstället kan vara ett tecken på mindre extravasering. Om extravasering misstänks eller inträffar, ska injektionen avbrytas och påbörjas i annat blodkärl. Besvären lindras genom nedkylning av området under 24 timmar. Patienten ska följas noga i efterförloppet under flera veckor. Eventuellt kan kirurgisk åtgärd behövas.

Doxorubicinhydroklorid kan ge rödfärgat urin. Patienter bör underrättas om att detta inte utgör en hälsorisk.

Behandlingen bör inte upprepas om benmärgsdepression eller buckal sårbildning förekommer eller utvecklas. I det senare fallet kan patienten först uppleva en brännande känsla buckalt och när sådana symtom förekommer bör behandlingen inte upprepas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Hjärttoxiciteten hos doxorubicin kan förstärkas på grund av tidigare eller pågående behandling med andra antracykliner, andra potentiellt hjärttoxiska läkemedel (t.ex. 5-fluorouracil, cyklofosfamid eller paclitaxel) eller produkter som påverkar hjärtfunktionen (såsom kalciumantagonister). När doxorubicin används med nämnda medel måste hjärtfunktionen noga följas.

Trastuzumab i kombination med andra antracykliner (som t.ex. doxorubicin) kan öka risken för hjärttoxicitet. För närvarande bör trastuzumab och antracykliner inte ges samtidigt, utom i mycket väl kontrollerade kliniska studier där hjärtfunktionen övervakas. Patienter som ges antracykliner after avslutad behandling med trastuzumab löper ökad risk att utveckla hjärttoxicitet. Halveringstiden för trastuzumab är ca 28-38 dagar och läkemedlet kan finnas kvar i blodcirkulationen i upp till 27 veckor. Om det är möjligt bör det gå tillräckligt lång tid efter avslutad behandling med trastuzumab (upp till 27 veckor) innan patienten ges antracykliner. Det är mycket viktigt att noga övervaka hjärtfunktionen.

Levertoxiciteten hos doxorubicin kan förstärkas av annan levertoxisk behandling (t.ex. 6- merkaptopurin).

Doxorubicin metaboliseras via cytokrom P450 (CYP450) och är ett substrat för Pgp-transporter. Samtidig tillförsel av CYP450- och/eller Pgp-hämmare kan orsaka förhöjda koncentrationer av doxorubicin i plasma och därigenom ökad toxicitet. På motsvarande vis kan samtidig behandling av CYP450-inducerare, som rifampicin och barbiturater, minska plasmakoncentrationen av doxorubicin och därmed minska läkemedlets effekter.

Ciklosporin, en CYP3A4- och Pgp-hämmare, ökade AUC för doxorubicin och doxorubicinol med 55 respektive 350 %. Vid en kombination kan dosen behöva justeras. Cimetidin har också visats reducera plasmaclearance och öka AUC för doxorubicin.

Paclitaxel kan minska clearance och öka plasmakoncentrationen av doxorubicin då administreringen sker en kort tid före doxorubicinet. Det finns data som tyder på att denna interaktion är mindre uttalad när doxorubicin administreras före paclitaxel.

Barbiturater kan leda till ökad plasmaclearance av doxorubicin medan samtidig administrering av fenytoin kan leda till lägre fenytoinhalt i plasma.

Förhöjda serumkoncentrationer av doxorubicin rapporterades efter samtidig administrering av doxorubicin och ritonavir.

Doxorubicinbehandlingens toxiska effekter kan öka vid kombination med andra cytostatika (t.ex. cytarabin, cisplatin, cyklofosfamid). Nekros av kolon med massiv blödning och allvarliga infektionen kan förekomma vid behandling med doxorubicin i kombination med cytarabin.

Clozapin kan öka risken och svårighetsgraden på doxorubicinets hematologiska toxicitet.

Uttalad nefrotoxicitet av amfotericin B kan förekoma under behandling med doxorubicin.

Eftersom doxorubicin snabbt metaboliseras och huvudsakligen elimineras via det hepatobiliära systemetskulle samtidig behandling med kända hepatotoxiska cellgifter (som merkaptopurin, metotrexat och streptozocin) kunna öka doxorubicinets toxicitet och därigenom leda till minskad hepatisk clearance av läkemedlet. Doxorubicindosen bör ändras då samtidig behandling med hepatotoxiskt läkemedel är nödvändig.

Doxorubicin är ett potent strålningssensibiliserande läkemedel och recall fenomen som orsakas av det kan vara livshotande. Tidigare, pågående eller efterföljande strålningsbehandling kan öka hjärt- eller levertoxiciteten hos doxorubicin. Det gäller även samtidig behandling med hjärttoxiska eller levertoxiska läkemedel.

Doxorubicin kan förvärra hemorragisk cystit som orsakats av tidigare behandling av cyklofosfamid.

Behandling med doxorubicin kan ge ökad halt urinsyra i serum och dosjustering av urinsyresänkande medel kan vara nödvändig.

Doxorubicin kan minska den orala biotillgängligheten för digoxin.

Vid behandling med Doxorubicin bör patienten inte aktivt vaccineras och patienten ska undvika kontakt med nyligen poliovaccinerade personer.

I en klinisk studie sågs en ökning med 21 % av doxorubicin AUC när läkemedlets gavs tillsammans med sorafenib 400 mg två gånger dagligen. Den kliniska signifikansen av detta resultat är okänd.

Graviditet

Doxorubicin har påträffats i fostervävnad (lever, njure, lungor) i koncentrationer som var flera gånger högre än i plasma hos modern, vilket tyder på att läkemedlet passerar placenta. Doxorubicin har rapporterats ge embryo-, foster-, och teratogena effekter i djurstudier (se 5.3) och Ames test visade också att doxorubicin är starkt mutagent. Under graviditet ska cytostatika ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret.

Amning

Doxorubicin har rapporterats passera över i human modersmjölk. Risk för påverkan på barnet kan inte uteslutas. Eftersom behandling med doxorubicinhydroklorid är kontraindicerat under amning, ska amning avbrytas under doxorubicinbehandling (se 4.3).

Fertilitet

För säkerhets skull ska män som vill ha barn förvara sperma som inte exponerats före behandling med doxorubicin och avstå från att skaffa barn under och upp till 6 månader efter behandling. Kvinnor i fertil ålder ska använda effektiv preventivmetod under behandling med doxorubicin och i sex månader efter behandling.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

På grund av ofta förekommande illamående och kräkningar avråds från att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Behandling med doxorubicin medför ofta biverkningar och en del av dessa är av så allvarlig natur, att patienten noga bör övervakas. Frekvensen och arten av biverkningar påverkas av administrationshastighet och dos. Benmärgshämning är den akut dosbegränsande biverkan men är mestadels av övergående natur. Kliniska följder av doxorubicins benmärgs- och hematologiska toxicitet är feber, infektioner, sepsis/septikemi, septisk chock, hemorragi, vävnadshypoxi eller död. Illamående och kräkningar samt alopeci ses hos nästan alla patienter.

Följande biverkningar har rapporterats i samband med doxorubicinbehandling:

Förekomsten har definierats med hjälp av följande konventioner:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (1/100 till <1/10)

Mindre vanliga (1/1 000 till <1/100)

Sällsynta (1/10 000 till <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer	Sepsis, septikemi
Neoplasier; benigna och maligna			Sekundär akut myeloisk leukemi när läkemedlet administreras i kombination med antineoplastiska läkemedel som skadar DNA (se 4.4.), tumörlyssyndrom	Akut lymfatisk leukemi och akut myelogen leukemi
Blodet och lymfsystemet	Benmärgshämning, leukopeni och neutropeni			Trombocytopeni, anemi
Immunsystemet			Anafylaktiska reaktioner
Metabolism och nutrition	Anorexi	Uttorkning		Hyperurikemi (se avsnitt 4.4)
Ögon			Konjunktivit	Keratit och lakrimation
Hjärtat	Kardiomyopati (2 %: t.ex. minskat LVEF, dyspné)			Arytmi, asymtomatisk reduktion av vänster ventrikulär ejektions-fraktion och kronisk hjärtsvikt Hjärttoxicitet kan manifistera sig som takykardi, bland annat supraventrikulär takykardi med förändringar i EKG (t.ex. sinus takykardi, takarytmi, ventrikulär takykardi, bradykardi grenblockad). Rutinmässig kontroll av EKG rekommenderas och försiktighet bör iakttas hos patienter med nedsatt hjärtfunktion.
Blodkärl		Flebit		Tromboflebit, tromboembolism, blodvallningar, chock
Magtarmkanalen	Illamående, kräkningar, mukosit/stomatit, diarré	Blödning i mag-tarmkanalen, buksmärtor, sårbildning i slemhinnorna i mun, svalg, matstrupe och mag-tarmkanal kan förekomma när cytarabin kombineras med doxorubicin, sårbildning och nekros av kolon, särskilt blind­tarmen (cekum) har rapporterats (se 4.5).		Esofagit, gastriskt magsår, kolit, hyperpigmentering av munslemhinnan
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum				Bronkospasmer, strålningspneumonit
Hud och subkutan vävnad	Alopeci	Klåda, lokala reaktioner i strålningsområdet (recall fenomen)	Urtikaria, exantem, lokala erytem längs den ven som användes för injektionen, hyperpigmentering av hud och naglar, onykolys	Vävnadshypoxi, akral erytem och plantar-palmar dysestesi, fotosensitivitet
Njurar och urinvägar	Lokal reaktion (kemisk cystit) kan förekomma vid intravesikal behandling (d.v.s. dysuri, polyuri, nokturi, stranguri, hematuri, nekros av urinblåse­­väggen)			Akut njursvikt
Reproduktionsorgan och bröstkörtel				Amenorré, oligozoospermi, azoospermi (se 4.4)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings­stället			Anafylaktiska reaktioner, skälvningar, feber, yrsel	Svidande eller brännande känsla vid administreringsstället (se 4.4) Illamående/svaghet, asteni, frossbrytningar
Lever och gallvägar				Hepatotoxicitet, övergående ökning av leverenzymer
Kirurgiska och medicinska åtgärder				Extravasering kan leda till allvarlig cellulit, blåsbildning och lokal vävnads-nekros som kan kräva kirurgiskt ingrepp (bl.a.hud­transplantation (se 4.4)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Engångsdoser på 250 och 500 mg doxorubicin har visat sig vara dödliga. Akut överdosering av doxorubicin kan ge upphov till myelosuppression (huvudsakligen leukopeni och trombocytopeni) som vanligtvis kommer 10-15 dagar efter överdosering. Överdosering kan även leda till akut hjärtpåverkan, vilka kan uppkomma inom 24 timmar. Behandlingen består av intravenös antibiotikabehandling, transfusion av granulocyter och trombocyter samt barriärvård behandling av hjärtpåverkan. Förflyttning av patienten till sterilrum och användning av hematopoetisk tillväxtfaktor bör övervägas.

Akut överdosering med doxorubicin kommer också att resultera i gastrointestinala toxiska effekter (huvudsakligen mukosit). Detta inträffar vanligtvis tidigt efter administrering av läkemedlet, men de flesta patienter återhämtar sig från detta inom tre veckor.

Kronisk överdosering, när den kumulativa dosen överstiger 550 mg/m²ökar risken för kardiomyopati och kan ge upphov till hjärtsvikt. Patienterna ska kontrolleras noga och behandlas på konventionellt sätt vid tecken på hjärtsvikt.

Fördröjd hjärtsvikt kan förekomma upp till sex månader efter överdosering.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

Farmakoterapeutisk grupp: Antracykliner och liknande ämnen

ATC-kod: L01DB01

Doxorubicin är en antracyklin antibiotika. Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd. Doxorubicinhydroklorid antas utöva sina antineoplastiska effekter via cytotoxiska verkningsmekanismer, framför allt genom att interkalera med DNA, hämma enzymet topoisomeras II och bilda reaktiva syreföreningar (ROS), vilka alla har en skadlig effekt på DNA-syntesen. Doxorubicinmolekylens interkalering hämmar RNA- och DNA-polymeraser genom att påverka igenkänningen av RNA- och DNA-baserna och sekvensspecificiteten. Topoisomeras II-hämningen leder till enkla och dubbla brott på arvsmassans helix. Den kemiska reaktionen med mycket reaktiva syreföreningar som hydroxylradikalen OH bryter också sönder DNA-spiralen.^•Konsekvenserna är mutagenes och kromosomavvikelser.

Doxorubicinets specificitet verkar huvudsakligen vara kopplad till celldelningen hos normal vävnad. Därför är det främst benmärgen, mag-tarmkanalen och gonaderna (könskörtlarna) som skadas.

Resistensutveckling är en viktig orsak till att behandling med doxorubicin och andra antracykliner misslyckas. Eftersom det primära målet är cellmembranet har kalciumantagonister som verapamil övervägts för att överkomma cellulär doxorubicinresistens. Verapamil hämmar den långsamma kanalen för kalciumtransport och kan öka cellernas upptag av doxorubicin. Doxorubicin i kombination med verapamil ger svåra hjärttoxiska effekter.

Distribution

Efter intravenös administrering distribueras idarubicin mycket snabbt ut i ett stort omfång vävnader, bl.a. lungor, lever, hjärta, mjälte, lymfkörtlar, benmärg och njurar. Distributionsvolymen är ca 25 liter och proteinbidningsgraden är 60–70 %.

Doxorubicin passerar inte blod-hjärnbarriären, men högre halter kan vid hjärnmetastaser eller leukemisk spridning i hjärnan uppnås i likvor. Doxorubicin distribueras snabbt till ascites och uppnår där högre koncentrationer än i plasma. Doxorubicin utsöndras i modersmjölk.

Elimination

Eliminationen från blodet är trifasisk med genomsnittliga halveringstider på 12 minuter (distribution), 3,3 timmar och ca 30 timmar. Doxorubicin metaboliseras snabbt i levern. Huvudsaklig metabolit är farmakologiskt aktivt doxorubicinol. Andra metaboliter är deoxyrubicin aglykon, glukuronid och sulfatkonjugat. Ungefär 40–50 % av en dos utsöndras inom 7 dagar i gallan, ca hälften som oförändrat läkemedel och resten som metaboliter. Endast 5–15 % av administrerad dos elimineras i urinen.

Särskilda populationer

Eftersom doxorubicinelimineringen huvudsaklingen är hepatisk ger nedsatt leverfunktion upphov till långsammare utsöndring och därmed ökad retention och ackumulering i plasma och vävnader. Dosreduktion rekommenderas i allmänhet.

Även om doxorubicin i mindre utsträckning elimineras genom utsöndring i njurarna kan en allvarlig nedsättning av njurfunktionen påverka den totala elimineringen och kräva att dosen minskas.

I en studie rörande överviktiga patienter (>130 % av den ideala kroppsvikten) var clearance av doxorubicin lägre och halveringstiden längre jämfört med den normalviktiga kontrollgruppen. Dosen kan behöva anpassas för överviktiga.

Hos cancerpatienter reduceras doxorubicin till adriamycinol som är en aktiv cytotoxisk substans. Denna reducering verkar katalyseras av cytoplasmatiska NADPH-beroende aldo-keto-reduktaser som finns i alla vävnader och spelar en viktig roll för att bestämma den totala farmakokinetiken av doxorubicin.

Mikrosomala glykosidaser som förekommer i de flesta vävnader delar doxorubicin och adriamycinol till inaktiva aglykoner. Aglykonerna kan sedan genomgå 0-demetylering följt av konjugering till sulfat eller glukuronidestrar och utsöndring i gallan.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Litteraturdata från djurstudier visar att doxorubicin påverkar fertiliteten, är embryo- och fetotoxiskt samt teratogent. Andra data visar att doxorubicin är mutagent.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Saltsyra (för att justera pH-värdet)

Vatten för injektionsvätskor

Doxorubicin ska inte blandas med heparin då detta kan medföra utfällning. Läkemedlet ska inte heller blandas med 5-fluorourcacil då det kan medföra nedbrytning. Långvarig kontakt med alkaliska lösningar ska alltid undvikas, eftersom det medför hydrolys av läkemedlet.

Det är inte lämpligt att blanda doxorubicin med andra läkemedel än de som nämns under 6.6 så länge det inte finns detaljerade blandbarhetsuppgifter.

6.3 Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor: 18 månader

Öppnade injektionsflaskor: Produkten bör användas omedelbart efter att flaskan har öppnats.

Beredd lösning:

Kemisk och fysisk stabilitet efter beredning har för 0,9 % natriumkloridinjektion och 5 % dextrosinjektion påvisats i upp till 28 dagar vid 2–8°C och i upp till 7 dagar vid 25°C när lösningen har beretts i glasbehållare som skyddas från ljus.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör produkten användas omedelbart. Om det beredda läkemedlet inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning. Normalt bör läkemedlet inte förvaras under längre tid än 24 timmar vid 2-8°, om inte spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2–8 ºC).

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

För 5 ml:

Koncentrat för infusionsvätska, lösning fylls i 5ml klar flaska i rördraget glas med klorbutylgummipropp och aluminiumförsegling med rosa snäpplock.

För 10 ml:

Koncentrat för infusionsvätska, lösning fylls i 10 ml klar flaska i rördraget glas med klorbutylgummipropp och aluminiumförsegling med rosa snäpplock.

För 25 ml:

Koncentrat för infusionsvätska, lösning fylls i 30 ml klar injektionsflaska i gjutet glas med klorbutylgummipropp och aluminiumförsegling med rosa snäpplock.

För 50 ml:

Koncentrat för infusionsvätska, lösning fylls i 50 ml klar injektionsflaska i gjutet glas med klorbutylgummipropp och aluminiumförsegling med rosa snäpplock.

För 100 ml:

Koncentrat för infusionsvätska, lösning fylls i 100 ml klar injektionsflaska i gjutet glas med klorbutylgummipropp och aluminiumförsegling med rosa snäpplock.

Förpackningsstorlekar:

1 5 ml injektionsflaska

1 10 ml injektionsflaska

1 25 ml injektionsflaska

1 50 ml injektionsflaska

1 100 ml injektionsflaska

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Doxorubicin är ett starkt cytotoxiskt läkemedel och ska endast ordineras, beredas och administreras av yrkeskunnig personal med utbildning i säker hantering av lösningen. Följande riktlinjer ska följas vid hantering, beredning och kassering av doxorubicin.

Beredning

Kontaminering

Administrering

Intravenös administrering av doxorubicin måste ske försiktigt och det rekommenderas att läkemedlet ges genom en fritt rinnande intravenös infusion av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) eller dextroslösning 50 mg/ml (5 %) på 2–15 minuter. Denna metod minimerar risken för att utveckla trombos och perivenös extravasering som orsakar allvarlig cellulit, blåsbildning och vävnadsnekros. Den försäkrar också att venen sköljs med infusionslösningen efter administrering av läkemedlet.

Läkemedelsrester och allt material som har använts till beredning, spädning och administrering måste kasseras i enlighet med sjukhusets vanliga rutiner för cytotoxiska substanser och i enlighet med lokala föreskrifter om omhändertagande av farligt avfall.

Destruktion

Endast för engångsbruk. Oanvänd produkt och avfall ska kasseras enligt lokala bestämmelser. Följ riktlinjer för hantering av cytotoxiska läkemedel.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE AV FÖRSÄLJNING

28126

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-06-18

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-08-31