PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Dretinelle 28, 0,02 mg/3 mg, filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Rosa tabletter (aktiva tabletter):

Varje filmdragerad tablett innehåller 0,02 mg etinylestradiol och 3 mg drospirenon.

Hjälpämne med känd effekt:

Laktosmonohydrat 44 mg

Vita tabletter (placebo tabletter):

Tabletten innehåller inga aktiva substanser.

Hjälpämne med känd effekt:

Laktos, vattenfri, 89,5 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Aktiv tablett: Rosa, rund filmdragerad tablett

Placebo tablett: Vit, rund filmdragerad tablett

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Oralt preventivmedel

Vid beslut att förskriva Dretinelle 28 ska den enskilda kvinnans riskfaktorer beaktas, framför allt de för venös tromboembolism (VTE), och risken för VTE med Dretinelle 28 jämfört med andra kombinerade hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.3 och 4.4).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Hur man tar Dretinelle 28

Tabletterna skall tas varje dag vid ungefär samma tid, vid behov tillsammans med lite vätska, och tas i den ordning som visas på blisterförpackningen. En tablett tas dagligen i 28 dagar i följd. Varje nästkommande förpackning påbörjas dagen efter man tog sista tabletten på föregående karta. Bortfallsblödningen börjar vanligen på dag 2-3 efter påbörjat intag av placebo-tabletterna (sista raden) och har i vissa fall inte upphört innan nästa förpackning påbörjas.

Hur man börjar ta Dretinelle 28

Tablettintaget skall påbörjas på dag 1 i kvinnans naturliga menstruationscykel (d.v.s. den första blödningsdagen).

Kvinnan bör helst påbörja intaget av Dretinelle 28 dagen efter den sista aktiva tabletten (den sista tabletten som innehåller aktiv substans) med det tidigare kombinerade orala preventivmedlet, men senast dagen efter den normalt tablettfria eller hormonfria perioden av det tidigare kombinerade orala preventivmedlet. Om en vaginalring eller ett transdermalt plåster har använts bör kvinnan helst påbörja intaget av Dretinelle 28 samma dag som ringen eller plåstret tas bort, och allra senast när nästa behandling/applicering skulle ha inletts.

Kvinnan kan när som helst byta från tablett med enbart gestagen (från ett implantat eller en hormonspiral på dagen för dess avlägsnande, från ett injicerbart preventivmedel vid tidpunkten för nästa injektion) men ska i alla dessa fall rekommenderas att dessutom använda en barriärmetod under de första 7 dagarna av tablettintag.

Kvinnan kan påbörja intaget med det samma. I detta fall behöver hon inget ytterligare skydd.

Kvinnor bör rådas att påbörja behandlingen mellan dag 21 och 28 efter förlossning eller abort i andra trimestern. Om kvinnan börjar senare bör hon rådas att dessutom använda en barriärmetod under de första 7 dagarna. Har samlag redan ägt rum bör graviditet uteslutas innan användningen av det kombinerade orala preventivmedlet påbörjas eller så måste kvinnan invänta sin första mens.

För ammande kvinnor, se avsnitt 4.6

Om man har glömt att ta tabletter

Glömda tabletter från den sista raden på blisterkartan är placebo-tabletter och detta kan förbises. Dessa bör kastas bort för att undvika en oavsiktlig förlängning av perioden med placebo-tabletter.

Följande råd avser endast om man glömt aktiva tabletter (rad 1-3 på blisterkartan):

Om det har gått högst 12 timmar sedan tabletten skulle ha tagits är det preventiva skyddet inte nedsatt. Kvinnan bör ta tabletten så snart som hon kommer ihåg och bör ta nästa tablett vid ordinarie tidpunkt.

Om det har gått mer än 12 timmar sedan tabletten skulle ha tagits, kan den preventiva säkerheten vara nedsatt. Följande två grundregler gäller vid glömd tablett:

I enlighet med detta kan följande råd användas i allmän praxis:

Den senast glömda tabletten ska tas så snart som kvinnan kommer ihåg, även om detta innebär att hon tar två tabletter vid samma tillfälle. Därefter fortsätter hon att ta tabletterna på ordinarie tidpunkt. Dessutom bör en barriärmetod såsom kondom användas de närmaste 7 dagarna. Har samlag ägt rum under de föregående 7 dagarna, bör möjligheten av en graviditet övervägas. Ju fler glömda tabletter och ju närmare de är placebo-tabletterna, desto större är risken för graviditet.

Den senast glömda tabletten ska tas så snart som kvinnan kommer ihåg, även om detta innebär att hon tar två tabletter vid samma tillfälle. Därefter fortsätter hon att ta tabletterna på ordinarie tidpunkt. Under förutsättning att tabletterna tagits vid rätt tidpunkt de föregående 7 dagarna, behövs inget ytterligare skydd. Om mer än 1 tablett är glömd bör kompletterande skydd användas under 7 dagar.

Risken för minskad tillförlitlighet är överhängande med tanke på den kommande 7‑dagars perioden med placebo-tabletter. Genom att justera schemat för tablettintaget, går det emellertid att förhindra att skyddseffekten minskar. Följer man något av följande två alternativ behövs därför inget extra skydd, under förutsättning att alla tabletterna togs på rätt tid under de 7 dagarna precis innan den första glömda tabletten. Om så inte är fallet, bör det första alternativet följas och extra skydd bör användas även under de kommande 7 dagarna.

Vid glömda tabletter och vid utebliven bortfallsblödning under dagarna med placebo-tabletter, bör möjligheten för graviditet beaktas

Råd vid gastrointestinala sjukdomstillstånd

Vid kraftiga gastrointestinala störningar (t.ex. kräkningar eller diarré) kan absorptionen vara ofullständig och extra kontraceptivt skydd bör användas. Vid kräkning inom 3-4 timmar efter intag av aktiv tablett skall en ny aktiv tablett (ersättningstablett) tas så fort som möjligt. Den nya tabletten skall om möjligt tas inom 12 timmar från den vanliga tiden för tablettintag. Om mer än 12 timmar passerat gäller de råd vid glömda tabletter som ges i avsnitt 4.2 ”Om man har glömt att ta tabletter”. Om kvinnan inte vill ändra sitt normala schema för intag av tabletter, måste de extra tabletterna tas från en annan blisterkarta.

Att förskjuta menstruationen

För att förskjuta menstruationen bör kvinnan fortsätta med nästa blisterkarta Dretinelle 28 utan att ta placebo-tabletterna från den ursprungliga tablettkartan. Förskjutningen kan pågå så länge som önskas fram till att de aktiva tabletterna i den andra förpackningen är slut. Under förskjutningen kan genombrottsblödning eller spotting uppträda. Normalt intag av Dretinelle 28 återupptas sedan efter dagarna med placebo-tabletter.

För att ändra blödningsdag till en annan veckodag än den vanliga, kan perioden med intag av placebo-tabletter förkortas med önskat antal dagar. Ju kortare uppehåll, desto större risk att bortfallsblödningen uteblir och att kvinnan får en genombrottsblödning och spotting under intag från efterföljande karta (på samma sätt som vid förskjutning av menstruationen).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Dretinelle 28 i den pediatriska populationen (före puberteten).

Administreringssätt

Administreringsväg: oral användning.

4.3 Kontraindikationer

Kombinerade hormonella preventivmedel ska inte användas vid följande tillstånd. Om något av dessa tillstånd uppstår för första gången under användningen av kombinerade hormonella preventivmedel, ska behandlingen upphöra omgående.

• Förekomst av eller risk för venös tromboembolism (VTE)

  • Venös tromboembolism – pågående VTE (på antikoagulantia) eller anamnes på (t.ex. djup ventrombos [DVT] eller lungemboli [PE])

  • Känd ärftlig eller förvärvad predisposition för venös tromboembolism, t.ex. APC-resistens (inklusive Faktor V Leiden), antitrombin-III-brist, protein C-brist, protein S-brist

  • Större kirurgiskt ingrepp med långvarig immobilisering (se avsnitt 4.4 ”Varningar och försiktighet”)

  • Hög risk för venös tromboembolism på grund av förekomst av flera riskfaktorer (se avsnitt 4.4 ”Varningar och försiktighet”)

• Förekomst av eller risk för arteriell tromboembolism (ATE)

  • Arteriell tromboembolism – pågående arteriell tromboembolism, anamnes på arteriell tromboembolism (t.ex. myokardiell infarkt) eller prodromalsymtom (t.ex. angina pectoris)

  • Cerebrovaskulär sjukdom – pågående stroke, anamnes på stroke eller prodromalsymtom (t.ex. transitorisk ischemisk attack, TIA)

  • Känd ärftlig eller förvärvad predisposition för arteriell tromboembolism, t.ex. hyperhomocysteinemi och antifosfolipidantikroppar (antikardiolipinantikroppar, lupus antikoagulant)

  • Migrän med fokala neurologiska symtom i anamnesen

  • Hög risk för arteriell tromboembolism på grund av flera riskfaktorer (se avsnitt 4.4 ) eller på grund av förekomst av en allvarlig riskfaktor som:

    • diabetes mellitus med vaskulära symtom

    • allvarlig hypertoni

    • allvarlig dyslipoproteinemi

• Pågående eller tidigare allvarlig leversjukdom, så länge levervärdena inte återgått till de normala

• Allvarlig njurinsufficiens eller akut njursvikt

• Pågående eller tidigare levertumör, (godartad eller malign)

• Kända eller misstänkta könshormon-beroende maligniteter (t.ex. i genitalier eller bröst)

• Odiagnostiserad vaginalblödning

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämnena som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Varningar

Vid förekomst av någon av de tillstånd eller riskfaktorer som anges nedan, bör lämpligheten av Dretinelle 28diskuteras med kvinnan. Om något av dessa tillstånd eller riskfaktorer förvärras eller uppträder för första gången, ska kvinnan ta kontakt med sin läkare. Läkaren ska då besluta om användningen av Dretinelle 28 ska avbrytas.

Risk för venös tromboembolism (VTE)

Användning av ett kombinerat hormonellt preventivmedel ökar risken för venös tromboembolism (VTE) jämfört med icke-användning. Produkter som innehåller levonorgestrel, norgestimat eller noretisteron förknippas med den lägsta risken för VTE. Andra produkter som t.ex. Dretinelle 28 kan ha en risk som är dubbelt så stor. Beslutet att använda en annan produkt än den med den lägsta risken för VTE ska tas först efter en diskussion med kvinnan för att säkerställa att hon känner till risken för VTE med Dretinelle 28, hur hennes riskfaktorer påverkar den här risken, och att hennes VTE-risk är störst under det första året hon använder produkten. Det finns också vissa belägg för att risken är större när ett kombinerat hormonellt preventivmedel används igen efter ett uppehåll på 4 veckor eller längre.

Hos kvinnor som inte använder ett kombinerat hormonellt preventivmedel och som inte är gravida kommer cirka 2 av 10 000 att utveckla en VTE under en period om ett år. Hos en enskild kvinna kan dock risken vara betydligt högre, beroende på hennes underliggande riskfaktorer (se nedan).

Man uppskattar¹att av 10 000 kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel innehållande drospirenon kommer mellan 9 och 12 kvinnor att utveckla en VTE under ett år; detta kan jämföras med cirka 6²kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller levonorgestrel.

I båda fallen är antalet VTE-händelser per år färre än det antal händelser som förväntas hos kvinnor under graviditet eller under postpartumperioden.

VTE kan vara dödligt i 1-2 % av fallen.

Antal VTE-händelser per 10 000 kvinnor under ett år

Antal VTE-händelser

I extremt sällsynta fall har trombos rapporterats hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel i andra blodkärl, t.ex. i hepatiska, mesenteriska, renala eller retinala vener och artärer.

Riskfaktorer för VTE

Risken för venösa tromboemboliska komplikationer hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel kan öka betydligt hos kvinnor med ytterligare riskfaktorer, framför allt om flera riskfaktorer föreligger (se tabell).

Dretinelle 28 är kontraindicerat om en kvinna har flera riskfaktorer som innebär att hon löper hög risk för venösa tromboser (se avsnitt 4.3). Om en kvinna har mer än en riskfaktor är det möjligt att risken är större än summan av de enskilda faktorerna – i detta fall bör hennes totala risk för VTE beaktas. Om förhållandet nytta-risk anses vara negativt ska ett kombinerat hormonellt preventivmedel inte förskrivas (se avsnitt 4.3).

Tabell: Riskfaktorer för VTE

Riskfaktor	Kommentar
Fetma (BMI över 30 kg/m2)	Risken ökar betydligt när BMI ökar. Detta är särskilt viktigt att beakta om det också finns andra riskfaktorer.
Långvarig immobilisering, större kirurgiskt ingrepp, alla operationer i ben eller bäcken, neurokirurgi eller omfattande skada Anm: tillfällig immobilisering inklusive flygresor >4 timmar kan också vara en riskfaktor för VTE, särskilt hos kvinnor med andra riskfaktorer	I dessa situationer är det lämpligt att göra ett uppehåll i användningen av plåstret/p-pillret/ringen (vid elektiv kirurgi minst fyra veckor i förväg) och inte återuppta användningen förrän två veckor efter fullständig remobilisering. En annan preventivmetod bör användas för att undvika oavsiktlig graviditet. Antitrombotisk behandling bör övervägas om Dretinelle 28 inte har satts ut i förväg.
Positiv familjeanamnes (venös tromboembolism hos ett syskon eller förälder i relativt unga år, t.ex. före 50 års ålder).	Om man misstänker en hereditär predisposition, ska kvinnan remitteras till en specialist för rådgivning innan hon beslutar sig för att använda någon form av kombinerade hormonella preventivmedel.
Andra medicinska tillstånd som förknippas med VTE	Cancer, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskt uremiskt syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom eller ulcerös kolit) och sicklecell-sjukdom.
Stigande ålder	Framför allt hos kvinnor över 35 år.

Det råder inte enighet om den eventuella betydelsen av varicer och ytlig tromboflebit har för uppkomst eller progression av venös trombos.

Den ökade risken för tromboembolism vid graviditet, och framför allt 6-veckorsperioden i puerperiet måste beaktas (för information om ”Fertilitet, graviditet och amning” se avsnitt 4.6).

Symtom på VTE (djup ventrombos och lungemboli)

Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och informera vårdpersonalen om att hon tar kombinerade hormonella preventivmedel.

Symtom på djup ventrombos (DVT) kan omfatta:

• unilateral svullnad av ben och/eller fot eller längs en ven i benet

• smärta eller ömhet i benet som bara känns vid stående eller gående

• ökad värme i det drabbade benet med rödfärgning eller missfärgning av benet.

Symtom på lungemboli (PE) kan omfatta:

• plötslig debut av oförklarlig andfåddhet eller snabb andning

• plötslig hosta som kan förknippas med hemoptys

• kraftig bröstsmärta

• kraftig ostadighetskänsla eller yrsel

• snabba eller oregelbundna hjärtslag.

En del av dessa symtom (t.ex. andfåddhet och hosta) är icke-specifika och kan feltolkas som mer vanliga eller mindre allvarliga händelser (t.ex. luftvägsinfektioner).

Andra tecken på vaskulär ocklusion kan omfatta: plötslig smärta, svullnad och lätt blå missfärgning av en extremitet.

Om ocklusionen uppkommer i ögonen kan symtomen variera från smärtfri dimsyn som kan utvecklas till synförlust. Ibland kan synförlust uppkomma nästan omedelbart.

Risk för arteriell tromboembolism (ATE)

Epidemiologiska studier har också visat ett samband mellan användning av kombinerade hormonella preventivmedel och en ökad risk för arteriell tromboembolism (myokardinfarkt) eller cerebrovaskulär händelse (t.ex. transitorisk ischemisk attack, stroke). Arteriella tromboemboliska händelser kan vara dödliga.

Riskfaktorer för ATE

Risken för arteriella tromboemboliska komplikationer eller för en cerebrovaskulär händelse hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel ökar hos kvinnor med riskfaktorer (se tabell). Dretinelle 28 är kontraindicerat om kvinnan har en allvarlig eller flera riskfaktorer som innebär att hon löper hög risk för ATE (se avsnitt 4.3). Om kvinnan har mer än en riskfaktor är det möjligt att riskökningen är större än summan av de enskilda faktorerna – i detta fall bör hennes totala risk beaktas. Om förhållandet nytta-risk anses vara negativt ska ett kombinerat hormonellt preventivmedel inte förskrivas (se avsnitt 4.3).

Tabell: Riskfaktorer för ATE

Riskfaktor	Kommentar
Stigande ålder	Framför allt hos kvinnor över 35 år.
Rökning	Kvinnor över 35 år bör starkt rekommenderas att sluta röka om de vill använda ett kombinerat hormonellt preventivmedel. Kvinnor över 35 år som fortsätter att röka ska starkt rekommenderas att använda en annan preventivmetod.
Hypertoni
Fetma (BMI över 30 kg/m2)	Risken ökar betydligt när BMI ökar. Detta är särskilt viktigt för kvinnor med ytterligare riskfaktorer.
Positiv familjeanamnes (arteriell tromboembolism hos ett syskon eller förälder i relativt unga år, t.ex. före 50 års ålder).	Om man misstänker en hereditär predisposition, ska kvinnan remitteras till en specialist för rådgivning innan hon beslutar sig för att använda någon form av kombinerade hormonella preventivmedel.
Migrän	En ökning av frekvens eller svårighetsgrad av migrän vid användning av kombinerade hormonella preventivmedel (som kan vara prodromalsymtom på en cerebrovaskulär händelse) kan vara ett skäl för omedelbart utsättande.
Andra medicinska tillstånd som förknippas med negativa vaskulära händelser	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, hjärtklaffssjukdom och förmaksflimmer, dyslipoproteinemi och systemisk lupus erythematosus.

Symtom på ATE

Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och informera hälso- och sjukvårdpersonalen om att hon tar kombinerade hormonella preventivmedel.

Symtom på en cerebrovaskulär händelse kan omfatta:

• plötslig domning eller svaghet i ansikte, armar eller ben, speciellt på en sida av kroppen

• plötsliga problem med att gå, yrsel, förlorad balans eller koordination

• plötslig förvirring, svårigheter att tala eller förstå

• plötsliga synproblem i ett eller båda ögonen

• plötslig, svår eller långvarig huvudvärk utan känd orsak

• medvetslöshet eller svimning med eller utan anfall.

Tillfälliga symtom som tyder på att händelsen är en transitorisk ischemisk attack (TIA).

Symtom på en hjärtinfarkt kan vara:

• smärta, obehag, tryck, tyngdkänsla, tryck eller fyllnadskänsla i bröstet, armen eller nedanför bröstbenet

• obehag som strålar mot ryggen, käken, halsen, armen, magen

• mättnadskänsla, matsmältningsbesvär eller kvävning

• svettning, illamående, kräkningar eller yrsel

• extrem svaghet, ångest eller andfåddhet

• snabba eller oregelbundna hjärtslag.

Vid antikoagulantiabehandling (kumariner), bör adekvat alternativ preventivmedelsmetod initieras med tanke på teratogeniciteten vid antikoagulationsterapi (kumariner).

En ökad risk för cervixcancer hos kvinnor som använt kombinerade orala preventivmedel under lång tid (> 5 år) har rapporterats i vissa epidemiologiska studier, men fortsatt oenighet råder om i vilken omfattning detta kan vara resultat av ett sexuellt beteende och andra faktorer såsom humant papillomavirus (HPV).

En metaanalys från 54 epidemiologiska studier visade på en något ökad relativ risk (RR = 1,24) att få bröstcancer diagnostiserad hos kvinnor som använder kombinerade orala preventivmedel. Den ökade risken försvinner gradvis under loppet av tio år efter avslutad användning. Eftersom bröstcancer är ovanligt hos kvinnor under 40 års ålder är den ökade risken för bröstcancerdiagnos hos användare och före detta användare av kombinerade orala preventivmedel liten i jämförelse med den generella risken för bröstcancer. Dessa studier visar inte på något kausalt samband. Det observerade mönstret för ökad risk kan bero på att bröstcancer diagnostiseras tidigare hos kvinnor som använder kombinerade orala preventivmedel, de biologiska effekterna av kombinerade orala preventivmedel eller av en kombination av dessa. Bröstcancer som diagnostiseras hos dem som någon gång använt kombinerade orala preventivmedel tenderar att vara mindre kliniskt avancerade jämfört med cancer hos de som aldrig använt kombinerade orala preventivmedel.

I sällsynta fall har godartade levertumörer, och ännu mer sällan, maligna levertumörer rapporterats hos användare av kombinerade orala preventivmedel. I enstaka fall har dessa tumörer lett till livshotande intra-abdominella blödningar. Levertumör bör övervägas som differentialdiagnos när svår smärta i övre delen av buken, leverförstoring eller tecken på intra-abdominell blödning uppträder hos kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel.

Användning av högdoserade kombinerade orala preventivmedel (50 µg etinylestradiol) minskar risken för endometrie- och ovariecancer. Om detta även gäller för lågdoserade kombinerade orala preventivmedel är ännu inte bekräftat.

Gestagenkomponenten i Dretinelle 28 är en aldosteronantagonist som har kaliumsparande egenskaper. I de flesta fall förväntas ingen ökning av kaliumnivåerna. I en klinisk studie sågs dock en liten men inte signifikant ökning av serumkaliumnivåerna under behandling med drospirenon, hos patienter med lätt eller måttlig njurfunktionsnedsättning och samtidig användning av kaliumsparande läkemedel. Kontroll av serumkalium rekommenderas därför under den första behandlingscykeln hos patienter med njurinsufficiens och där serumkalium före behandling ligger i övre delen av referensområdet, särskilt vid samtidig användning av kaliumsparande läkemedel. Se även avsnitt 4.5.

Kvinnor med hypertriglyceridemi eller sådan i familjeanamnesen kan ha en förhöjd risk för pankreatit vid användning av kombinerade orala preventivmedel.

Även om små höjningar av blodtrycket har rapporterats hos många kvinnor som använder kombinerade orala preventivmedel, är kliniskt relevanta höjningar sällsynta. Endast i dessa sällsynta fall finns skäl för att omedelbart avbryta användningen av kombinerade orala preventivmedel. Stiger blodtrycksvärden konstant eller om en kliniskt signifikant blodtrycksökning inte svarar tillräckligt på blodtryckssänkande behandling hos kvinnor som redan har hypertoni, måste det kombinerade orala preventivmedlet sättas ut. När så anses lämpligt kan användningen av ett kombinerat oralt preventivmedel återupptas om normala blodtrycksvärden uppnås med blodtryckssänkande terapi.

Följande tillstånd har rapporterats förekomma eller förvärras både i samband med graviditet och användning av kombinerade orala preventivmedel, men det finns inte övertygande bevis för ett samband med användning av kombinerade orala preventivmedel: gulsot och/eller klåda relaterad till kolestas, gallsten, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskt uremiskt syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis, otosklerosrelaterad hörselnedsättning.

Hos kvinnor med ärftlighet för angioödem kan exogena östrogener inducera eller förvärra symtom på angioödem.

Akuta eller kroniska störningar av leverfunktionen kan göra det nödvändigt att sätta ut behandlingen av kombinerade hormonella preventivmedel tills värdena för leverfunktionen återgår till de normala. Recidiv av kolestatisk gulsot och/eller kolestasrelaterad klåda som tidigare uppträtt under en graviditet eller under tidigare användning av könshormoner gör det nödvändigt att avbryta användningen av kombinerade orala preventivmedel.

Även om kombinerade orala preventivmedelkan påverka den perifera insulinresistansen och glukostoleransen, finns det inga bevis för att det är nödvändigt att ändra doseringen hos diabetiker som använder kombinerade orala preventivmedel i lågdos (innehåller < 0,05 mg etinylestradiol). Kvinnor som har diabetes bör dock stå under noggrann läkarkontroll, speciellt under den första tiden med kombinerade orala preventivmedel.

Försämring av endogen depression, epilepsi, Crohns sjukdom och ulcerös kolit, har rapporterats under användning av kombinerade orala preventivmedel.

Ibland kan kloasma förekomma, särskilt hos kvinnor som haft kloasma under tidigare graviditet. Kvinnor med benägenhet för kloasma bör undvika solexponering eller exponering för ultraviolett ljus under användning av kombinerade orala preventivmedel.

Varje rosa tablett av detta läkemedel innehåller 44 mg laktos per tablett, varje vit tablett innehåller 89,5 mg. Patienter med sällsynta ärftliga sjukdomar som galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption och som går på en laktosfri diet bör ta hänsyn till denna laktosmängd.

Medicinsk undersökning/konsultation

Innan användningen av Dretinelle 28 påbörjas eller används igen ska en fullständig anamnes (inklusive hereditet) tas och graviditet uteslutas. Blodtrycket ska tas och en läkarundersökning ska utföras baserad på kontraindikationerna (se avsnitt 4.3) och varningar (se avsnitt 4.4). Det är viktigt att informera kvinnan om venösa och arteriella tromboser, inklusive risken med Dretinelle 28 jämfört med andra kombinerade hormonella preventivmedel, symtomen på VTE och ATE, de kända riskfaktorerna och vad hon ska göra i händelse av en misstänkt trombos.

Kvinnan ska också informeras om att noggrant läsa igenom bipacksedeln och följa anvisningarna. Frekvensen och typen av undersökningar ska baseras på fastställda riktlinjer och anpassas individuellt till varje kvinna.

Kvinnan ska informeras om att orala preventivmedel inte skyddar mot HIV-infektioner (AIDS) och andra sexuellt överförbara sjukdomar.

Minskad effekt

Säkerheten hos kombinerade orala preventivmedel kan försämras t.ex. vid glömda aktiva tabletter (se avsnitt 4.2), vid gastrointestinal störning (se avsnitt 4.2) eller vid samtidig användning av andra läkemedel (se avsnitt 4.5).

Försämrad cykelkontroll

Oregelbundna blödningar (spotting eller genombrottsblödning) kan förekomma med alla kombinerade orala preventivmedel, särskilt under de första månadernas användning och en tillvänjningsperiod på ca tre cykler behövs innan en utvärdering kan göras.

Kvarstår de oregelbundna blödningarna eller om de uppträder efter tidigare regelbundna cykler, bör icke-hormonella orsaker övervägas och malignitet eller graviditet uteslutas. Skrapning kan också bli aktuellt.

Hos vissa kvinnor kan bortfallsblödningen utebli under perioden med placebo-tabletter. Om det kombinerade orala preventivmedlet har tagits enligt anvisningarna i avsnitt 4.2, är kvinnan sannolikt inte gravid. Har det kombinerade orala preventivmedlet däremot inte tagits enligt anvisningarna före den första uteblivna bortfallsblödningen eller om två bortfallsblödningar uteblivit, måste graviditet uteslutas innan kvinnan fortsätter använda kombinerade orala preventivmedel.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Observera: Nedanstående information om samtidig användning av andra läkemedel bör konsulteras för att identifiera möjliga interaktioner.

Interaktioner kan förekomma med läkemedel som inducerar mikrosomala enzymer vilket kan resultera i ökad clearance av könshormoner och det kan leda till genombrottsblödning och/eller nedsatt kontraceptiv effekt.

Hantering

Enzyminduktion kan ses redan efter några dagars behandling. Maximal enzyminduktion ses vanligtvis inom några veckor. Efter avslutad behandling kan enzyminduktionen kvarstå under ca 4 veckor.

Korttidsbehandling

Kvinnor som behandlas med enzyminducerande läkemedel bör temporärt använda en barriärmetod eller annan preventivmetod förutom det kombinerade p-pillret. Barriärmetoden måste användas under hela tiden under pågående läkemedelsbehandling och i 28 dagar efter avslutad behandling.

Om samtidigt intag av annat läkemedel fortsätter efter det att de aktiva tabletterna i blisterkartan med p-piller tagit slut, måste nästa p-pillerkarta påbörjas omedelbart och den normalt tablettfria perioden hoppas över.

Långtidsbehandling

Till kvinnor som står på långtidsbehandling med leverenzyminducerande läkemedel rekommenderas en annan pålitlig icke-hormonell preventivmetod.

Följande interaktioner har rapporterats i litteraturen.

Ämnen som ökar clearance av kombinerade p-piller (minskar effekten av kombinerade p-piller genom enzyminduktion), t.ex.:

Barbiturater, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin och HIV-läkemedel ritonavir, nevirapin och efavirenz och troligen även felbamat, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramat och produkter som innehåller extrakt av Johannesört (Hypericum perforatum).

Ämnen med varierande effekt på kombinerade p-pillers clearance:

När kombinerade p-piller administreras samtidigt som många kombinationer av HIV-proteashämmare och icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare, inklusive kombinationer av HCV-hämmare kan plasmakoncentrationen av östrogen eller gestagener öka eller minska. Nettoeffekten av dessa förändringar kan vara kliniskt relevant i vissa fall.

Därför bör förskrivarinformationen för samtidigt administrerade HIV/HCV-läkemedel konsulteras för att identifiera potentiella interaktioner och eventuella tillhörande rekommendationer. I tveksamma fall bör tillägg av en barriärmetod användas av kvinnor som behandlas med proteashämmare eller icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare.

Drospirenons huvudmetaboliter i human plasma bildas utan inblandning av cytokrom P450-systemet. Det är därför osannolikt att inhibitorer av detta enzymsystem skulle påverka drospirenon-metabolismen.

Kombinerade orala preventivmedel kan påverka metabolismen av vissa andra aktiva substanser. Därmed kan koncentrationerna i plasma och vävnader antingen öka (t.ex. ciklosporin) eller minska (t.ex. lamotrigin).

Baserat på inhibitionsstudier in vitro och interaktionsstudier in vivo på kvinnliga försökspersoner där omeprazol, simvastatin och midazolam användes som markörer, är det inte troligt att drospirenon i dosen 3 mg interagerar med metabolismen av andra läkemedel.

Serumkalium påverkas inte signifikant vid samtidig behandling med drospirenon och ACE-hämmare eller NSAID hos patienter utan njurinsufficiens. Samtidig behandling med Dretinelle 28 och aldosteronantagonister eller kaliumsparande diuretika har dock inte studerats. I dessa fall bör serumkalium kontrolleras under den första behandlingscykeln. Se även avsnitt 4.4.

Användningen av steroider för antikonception kan påverka resultaten av vissa laboratorietest, inklusive biokemiska parametrar för lever-, sköldkörtel-, binjure- och njurfunktioner, plasmanivåer för (bärar-) proteiner, till exempel kortikosteroidbindande globulin och lipid-lipoprotein-fraktioner, parametrar för kolhydratmetabolism och parametrar för koagulation och fibrinolys. Förändringarna ligger vanligtvis inom normala laboratorievärden. Genom sin svagt anti-mineralkortikoida aktivitet medför drospirenon en ökad aktivitet hos plasma-renin och plasma-aldosteron.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Dretinelle 28 skall inte användas under graviditet.

Om graviditet inträffar under användning av Dretinelle 28 skall behandlingen omedelbart avslutas. Epidemiologiska studier har inte visat på en förhöjd risk för medfödda missbildningar hos barn födda av kvinnor som använde kombinerade orala preventivmedel före graviditet, inte heller på fosterskadande effekter när kombinerade orala preventivmedel oavsiktligt användes under graviditeten.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Baserat på djurdata kan oönskade hormonella effekter av de aktiva substanserna inte uteslutas. Risken för människa bedöms som liten grundat på erfarenhet av användning av kombinerade orala preventivmedel under graviditet.

Tillgängliga data från användning av Dretinelle 28 under graviditet är för begränsade för att några slutsatser skall kunna göras avseende eventuellt negativa effekter av Dretinelle 28 på graviditet eller på fostrets eller den nyföddas hälsa.

Tillförlitliga epidemiologiska data från behandling av gravida kvinnor med Dretinelle 28 saknas.

Den ökade risken för VTE under postpartumperioden ska beaktas vid återinsättning av Dretinelle 28 (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Amning

Amningen kan påverkas av kombinerade orala preventivmedel eftersom dessa kan reducera mängden och ändra sammansättningen på mjölken. Därför bör användning av kombinerade orala preventivmedel vanligtvis inte rekommenderas förrän kvinnan slutat amma. Små mängder av hormonerna och/eller deras metaboliter kan utsöndras i bröstmjölken vid användning av kombinerade orala preventivmedel. Dessa mängder kan påverka barnet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts avseende eventuella effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Inga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har observerats hos användare av kombinerade orala preventivmedel.

4.8 Biverkningar

Följande biverkningar har rapporterats vid användning av Dretinelle 28:

Tabellen nedan rapporterar biverkningar efter MedDRA organsystem klassificering. Biverkningsfrekvenserna är baserade på data från kliniska studier.

Organsystem	Biverkningsfrekvens
	Vanliga > 1/100 till < 1/10	Mindre vanliga > 1/1 000 till < 1/100	Sällsynta > 1/10 000 till < 1/1 000
Infektioner och infestationer		Candidiasis Herpes simplex
Immunsystemet		Allergiska reaktioner	Astma
Metabolism och nutrition		Ökad aptit
Psykiska störningar	Emotionell instabilitet	Depression Nervositet Sömnrubbningar
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Parestesier Vertigo
Öron och balansorgan			Hypakusi
Ögon		Synrubbningar
Hjärtat		Extraslag Takykardi
Blodkärl		Hypertension Hypotension Migrän Åderbråck	Arteriell tromboembolism Venös tromboembolism
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Faryngit
Magtarmkanalen	Buksmärta	Illamående Kräkning Gastroenterit Diarré Förstoppning Gastrointestinala besvär
Hud och subkutan vävnad	Akne	Angioödem Alopeci Eksem Klåda Utslag Torr hud Seborré Hudåkommor	Erytema nodosum Erytema multiforme
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Nacksmärta Smärta i extremiteter Muskelkramper
Njurar och urinvägar		Cystit
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Smärta i brösten Bröstförstoring Ömmande bröst Dysmenorré Metrorragi	Brösttumörer Bröstcystor Galaktorré Ovarialcystor Blodvallning Menstruella besvär Amenorré Menorragi Vaginal candidiasis Vaginit Vaginal flytning Vulvovaginala besvär Vaginal torrhet Bäckensmärta Misstänkta vaginalutstryk Minskad libido
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället		Ödem Asteni Smärta Svår törst Ökad svettning
Undersökningar	Viktökning	Viktminskning

Den lämpligaste MedDRA termen används för att beskriva en viss biverkning och dess synonymer och relaterade tillstånd.

Beskrivning av utvalda biverkningar

En ökad risk för arteriella och venösa trombotiska och trombemboliska händelser, t.ex. myokardiell infarkt, stroke, transitoriska ischemiska attacker, venös trombos och lungemboli har observerats hos

kvinnor som använder kombinerade orala preventivmedel, vilket diskuteras mer i detalj i avsnitt 4.4.

Följande allvarliga biverkningar har rapporterats hos användare av kombinerade orala preventivmedel, se text under avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet:

• venösa tromboemboliska sjukdomar

• arteriella tromboemboliska sjukdomar

• högt blodtryck

• levertumörer

• förekomst eller försämring av tillstånd där ett samband med användning av kombinerade orala preventivmedel inte är säkerställt: Crohns sjukdom, ulcerös kolit, epilepsi, migrän, uterint myom, porfyri, systemisk lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhams korea, hemolytisk uremiskt syndrom, kolestatisk gulsot

• kloasma

• akut eller kroniskt nedsatt leverfunktion kan göra det nödvändigt att avbryta behandlingen med kombinerade orala preventivmedel tills värdena i leverfunktionstester åter är normala.

• hos kvinnor med ärftlighet för angioödem kan exogena östrogener inducera eller förvärra symtom på angioödem.

Frekvensen av diagnostiserad bröstcancer är något ökad bland användare av kombinerade orala preventivmedel. Eftersom bröstcancer är sällsynt hos kvinnor under 40 år är denna ökning av antalet fall liten jämfört med den totala risken att drabbas av bröstcancer. Sambandet med användning av kombinerade orala preventivmedel är okänt. För ytterligare information, se avsnitten 4.3 samt 4.4.

Interaktioner

Genombrottsblödning och/eller utebliven preventiv effekt kan bero på interaktioner av andra läkemedel (enzyminducerare) med p-piller (se avsnitt 4.5).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns hittills inga erfarenheter från överdosering med Dretinelle 28. Baserat på allmänna erfarenheter av orala kombinerade orala preventivmedel, är de symtom som kan tänkas uppträda i detta fall: illamående, kräkningar samt, hos unga flickor, lätt vaginalblödning. Det finns ingen antidot och behandling bör vara symtomatisk.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Gestagener och östrogener, fasta kombinationer

ATC-kod: G03AA12.

Pearl-index för metodmisslyckande: 0,11 (övre tvåsidig 95 % konfidensgräns: 0,60).

Övergripande pearl-index (metodmisslyckande + patientmisslyckande): 0,31 (övre tvåsidig 95 % konfidensgräns: 0,91).

Den preventiva effekten av Dretinelle 28 baseras på ett samspel av olika faktorer, av vilka de viktigaste är ovulationshämning och förändringarna i endometriet.

Dretinelle 28 är ett kombinerat oralt preventivmedel innehållande etinylestradiol och gestagenet drospirenon. Vid terapeutisk dosering har drospirenon också antiandrogena och svagt antimineralkortikoida egenskaper, men inga östrogena, glukokortikoida eller antiglukokortikoida egenskaper. Detta ger drospirenon en farmakologisk profil som i mycket liknar det naturliga hormonet progesteron.

Resultat från kliniska studier tyder på att Dretinelle 28 har en svagt antimineralkortikoid effekt.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Drospirenon

Absorption

Oralt administrerad drospirenon absorberas snabbt och nästan fullständigt. Efter en engångsdos uppnås maximala serumkoncentrationer av aktiv substans på ca 38 ng/ml efter ca 1‑2 timmar. Biotillgängligheten är mellan 76 och 85 %.

Biotillgängligheten av drospirenon påverkas ej av samtidigt födointag.

Distribution

Efter oral tillförsel minskar drospirenonnivåerna i serum med en terminal halveringstid på 31 timmar. Drospirenon binds till serumalbumin och binder varken till SHBG (sex hormone binding globulin) eller CBG (corticoid binding globulin). Endast 3‑5 % av de totala koncentrationerna i serum utgörs av fritt drospirenon. Den etinylestradiolinducerade ökningen av SHBG påverkar inte bindningen av drospirenon till serumprotein. Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen för drospirenon är 3,7 ± 1,2 l/kg.

Metabolism

Efter oral tillförsel genomgår drospirenon en betydande metabolism. De huvudsakliga metaboliterna i plasma är syraformen av drospirenon, bildad genom öppning av laktonringen och 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfat. Båda metaboliterna bildas utan inblandning av P450-systemet. Drospirenon metaboliseras i mindre omfattning via cytokrom P450 3A4 och har demonstrerat en kapacitet att hämma detta enzym samt cytokrom P450 1A1, cytokrom P450 2C9 och cytokrom P450 2C19 in vitro.

Eliminering

Clearance för drospirenon i serum är 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Endast spårmängder av drospirenon utsöndras i oförändrad form. Metaboliterna av drospirenon utsöndras i feces och urinen i förhållandet ca 1,2 till 1,4. Halveringstiden för utsöndringen av metaboliter via urin och feces är ca 40 timmar.

Steady state

Under behandlingscykeln uppnås de maximala jämviktskoncentrationerna för drospirenon i serum på ca 70 ng/ml efter ca 8 dagars behandling. Nivåerna av drospirenon i serum ackumulerades med en faktor på ca 3 till följd av förhållandet mellan terminal halveringstid och doseringsintervall.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Vid steady-state av drospirenonbehandlingen var serumdrospirenon-nivåerna hos gruppen med lätt njursvikt (creatininclearance CLcr, 50-80 ml/min) jämförbara med nivåerna hos gruppen med normal njurfunktion. Drospirenonnivåerna i serum var i medeltal 37 % högre hos kvinnor med måttlig njursvikt (CLcr, 30-50 ml/min) jämfört kvinnor med normal njurfunktion. Drospirenonbehandlingen tolererades även väl av kvinnor med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Drospirenonbehandlingen visade inte några kliniskt signifikanta effekter på kaliumhalterna i serum.

Nedsatt leverfunktion

I en singeldosstudie minskade oralt clearance (CL/F) med ca 50 % hos frivilliga med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med de med normal leverfunktion. Den observerade minskningen av drospirenonclearance hos frivilliga med måttlig leverinsufficiens innebar inte någon märkbar skillnad i serumkoncentrationen av kalium. Man har heller inte sett någon ökning i serumkoncentrationen av kalium över den normala gränsen hos patienter med diabetes eller patienter som samtidigt behandlades med spironolakton (två faktorer som gör en patient predisponerad för hyperkalemi). Slutsatsen är att drospirenon tolereras väl av patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens (Child-Pugh B).

Etniska grupper

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik mellan japanska och kaukasiska kvinnor har observerats för drospirenon och etinylestradiol.

Etinylestradiol

Absorption

Etinylestradiol absorberas snabbt och fullständigt efter oralt intag. Efter ett intag av en peroral engångdos uppnås maximal plasmakoncentration 33 pg/ml efter 1‑2 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är, beroende på presystemisk konjugering och first-pass metabolism ca 60 %. Samtidigt intag av föda reducerade biotillgängligheten av etinylestradiol med omkring 25 % hos de undersökta personerna medan denna förändring ej kunde ses hos andra.

Distribution

Koncentrationen av serumetinylestradiol minskar i två faser, där den terminala distributionsfasen karaktäriseras av en halveringstid på 24 timmar. Etinylestradiol är i hög grad, men icke specifikt, bundet till plasmaproteiner (ca 98 %). Etinylestradiol inducerar en ökning av plasmakoncentrationen SHBG. Etinylestradiol har en skenbar distributionsvolym på 5 l/kg.

Metabolism

Etinylestradiol konjugeras presystemiskt i både tunntarmsslemhinnan och i levern.

Etinylestradiol metaboliseras primärt genom aromatisk hydroxylering, men det bildas även hydroxylerade och metylerade metaboliter. Dessa återfinns som fria metaboliter och som konjugat med glukuronider och sulfater. Den metaboliska clearencehastigheten för etinylestradiol är ca 5 ml/min/kg.

Eliminering

Etinylestradiol utsöndras inte i oförändrad form i någon större omfattning. Metaboliterna av etinylestradiol utsöndras i urin och galla i förhållandet 4:6. Halveringstiden för utsöndringen är ca 1 dag.

Steady state

Jämvikt uppnås under andra hälften av en behandlingscykel och serumnivåerna för etinylestradiol ackumuleras med en faktor av ca 2,0 till 2,3.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Effekterna av drospirenon och etinylestradiol hos försöksdjur begränsade sig till dem som har samband med känd farmakologisk verkan. Reproduktionstoxikologiska studier visade på embryo- och fostertoxicitet hos djur vilka anses artspecifika. Vid exponering för halter vilka överstiger de som uppnås av Dretinelle 28-användare, observerades effekter på differentiering av fortplantningsorganen hos råtta men inte hos apa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Aktiva tabletter (gula tabletter):

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad majsstärkelse

Povidon

Krosskarmellosnatrium

Polysorbat 80

Magnesiumstearat

Tablettdragering:

Partiellt hydrolyserad polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350

Talk

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Placebo tabletter (vita tabletter):

Tablettkärna:

Vattenfri laktos

Povidon

Magnesiumstearat

Tablettdragering:

Partiellt hydrolyserad polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350

Talk

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister av genomtryckbar aluminiumfolie och PVC/PVDC film.

Förpackningsstorlekar:

1x28 filmdragerade tabletter (21 aktiva tabletter plus 7 placebo tabletter)

2x28 filmdragerade tabletter (21 aktiva tabletter plus 7 placebo tabletter)

3x28 filmdragerade tabletter (21 aktiva tabletter plus 7 placebo tabletter)

6x28 filmdragerade tabletter (21 aktiva tabletter plus 7 placebo tabletter)

13x28 filmdragerade tabletter (21 aktiva tabletter plus 7 placebo tabletter)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

Sverige

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

44097

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2011-12-09/2013-05-31

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-02-24