PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Duloxetine Krka 30 mgenterokapslar, hårda

Duloxetine Krka 60 mgenterokapslar, hårda

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård enterokapsel innehåller 30 mg duloxetin (som duloxetinhydroklorid).

Varje hård enterokapsel innehåller 60 mg duloxetin (som duloxetinhydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt: ^sackaros

Varje 30 mg hård enterokapsel innehållerupp till 43 mgsackaros.

Varje 60 mg hård enterokapsel innehåller upp till 87 mg sackaros.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Enterokapsel, hård

30 mg: Vita till nästan vita pellets i en hård gelatinkapselstorlek 3 (medellängd: 15,9 mm). Kapselns kropp är vit och locket mörkblå. Kapselns kropp är märkt med ”30” i svart.

60 mg: Vita till nästan vita pellets i en hård gelatinkapsel storlek 1 (medellängd: 19,4 mm). Kapselns kropp är gulaktigt grön och locket mörkblå. Kapselns kropp är märkt med ”60” i svart.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandlingav egentligdepression.

Behandlingav smärtsam diabetesneuropati.

Behandlingav generaliseratångestsyndrom.

Duloxetine Krka ärindiceratför vuxna.

För ytterligareinformation, se avsnitt5.1.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Egentlig depression

Startdosoch rekommenderad underhållsdosär60 mgen gångdagligen med eller utan mat. Doseröverstigande60 mgen gångdagligen upp tillen högstadospå120 mgperdag, har bedömtsursäkerhetssynpunktikliniskastudier. Detfinnsdockingakliniskadatasomtyderpåatt patientersomintesvararpåden initialtrekommenderadedosen harnågon fördelavattdosen upptitreras.

Terapeutiskeffektobserverasvanligen efter2-4 veckorsbehandling.

Efterdetattden antidepressivaeffekten uppnåttsrekommenderasfortsattbehandlingunderflera månaderförattundvikaåterfall.Förpatientersomharsvaratpåduloxetinbehandlingoch somtidigare haftfleraåterinsjuknanden iegentligdepression kan långtidsbehandlingmed doseringen 60-120 mg/dagövervägas.

Generaliseratångestsyndrom

Rekommenderad startdosför patientermed generaliseratångestsyndromär 30 mgdagligen. Dosen kan intasoberoendeav måltid. För patientersom intesvarartillfredsställandebör dosen ökastill 60 mg, vilket ärden vanligaunderhållsdosen förde flestapatienter.

För patienter som samtidigt har egentlig depression bör start- och underhållsdosen vara 60 mg dagligen (se också doseringsrekommendationerna ovan).

Doser på upp till 120 mg dagligen har visat sig effektiva och har bedömts ur säkerhetssynpunkt i kliniska studier. Hos patienter med otillräckligt svar på 60 mg, kan man behöva överväga att öka dosen upp till 90 mg eller 120 mg. Dosökningen bör baseras på det kliniska svaret och tolerabiliteten.

Efterdet atteffektuppnåttsrekommenderasfortsattbehandlingunder fleramånaderför attundvika återfall.

Smärtsamdiabetesneuropati

Startdosoch rekommenderad underhållsdosär 60 mgdagligen med eller utan mat. Doseröverstigande60 mgen gångdagligen upp tillen högstados på120 mgper dag, jämntfördelad överdagen, harbedömtsur säkerhetssynpunkti kliniskastudier. Plasmakoncentrationen av duloxetin visarstorvariabilitetmellan individer(se avsnitt5.2). Patientersom intesvarartillfredsställandepå dosen 60 mgkan därförblihjälptaav en högredos.

Behandlingssvaretskallutvärderasefter2 månadersbehandling. För patientermed otillfredsställande initialtbehandlingssvar är detintetroligtattytterligareeffektses efterdenna tid.

Förnyad bedömningav den terapeutiskanyttan skallgörasregelbundet(minstvartredjemånad)(se avsnitt5.1).

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjusteringrekommenderasför äldrepatienterbaseratenbartpå ålder. Vid behandlingav äldre skalldock, liksomförandraläkemedel, försiktighetiakttas. Dettagällersärskiltvid behandlingmed Duloxetine Krka 120 mgper dagföregentligdepression ellergeneraliseratångestsyndrom, där detfinns begränsadedata(se avsnitten 4.4 och 5.2).

Nedsattleverfunktion

Duloxetine Krka fårinteanvändasav patientermed leversjukdomsom medförförsämrad leverfunktion (seavsnitten 4.3 och 5.2).

Nedsattnjurfunktion

Ingen dosjusteringerfordrasför patientermed lättellermåttligtnedsattnjurfunktion, (kreatininclearance30 till80 ml/min). Duloxetine Krka fårinteanvändastill patientermed gravtnedsatt njurfunktion (kreatininclearance<30 ml/min;se avsnitt4.3).

Pediatriskpopulation

Duloxetin skaintegestill barn och ungdomarunder 18 årför behandlingav egentligdepression av säkerhets-och effektmässigaskäl(se avsnitt4.4, 4.8 och 5.1).

Säkerhetoch effektför duloxetin vid behandlingav generaliseratångestsyndromförbarn iåldern 7-17 år harintefastställts. Tillgängliginformation finnsi avsnitt4.8, 5.1 och 5.2.

Säkerhetoch effektför duloxetin vid behandlingav smärtsamdiabetesneuropatihar intefastställts. Ingadatafinns tillgängliga.

Utsättning av behandling

Abruptavbrytandeav behandlingbör undvikas. Dåbehandlingmed DuloxetineKrka skallupphörabör dosen minskasgradvisöveren period avminst1 till2 veckorför attreducerarisken för utsättningssymtom(seavsnitten 4.4 och 4.8). Omoacceptablasymtomuppstårefteren dosminskning elleri samband med behandlingensavslutandekan en återgångtillden tidigareanvändadosen övervägas. Därefterkan dosen återminskasmergradvis.

Administreringssätt

Oral användning.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig behandling med Duloxetine Krka och icke-selektiva, irreversibla monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) är kontraindicerad (se avsnitt 4.5).

Leversjukdom med försämrad leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Duloxetine Krka skallinteanvändasi kombination med fluvoxamin, ciprofloxacin ellerenoxacin (dvs. potentaCYP1A2-hämmare), eftersomkombinationen ledertill ökad plasmakoncentration av duloxetin (seavsnitt4.5).

Gravtnedsattnjurfunktion (kreatininclearance<30 ml/min)(se avsnitt4.4).

Initieringav behandlingmed Duloxetine Krka är kontraindicerad hos patientermed okontrollerad hypertonipå grund av en potentiellrisk förhypertoniskkris(se avsnitt4.4 och 4.8).

4.4 Varningar och försiktighet

Manioch kramper

Duloxetine Krka skallanvändasmed försiktighettill patientermed maniellerbipolärsjukdomoch/eller kramperi anamnesen.

Mydriasis

Mydriasishar rapporteratsi samband med duloxetinbehandling. Därförskallförsiktighetiakttasdå Duloxetine Krka förskrivstill patientermed ökatintraokulärttryckellerpatientermed riskförakut glaukommed trångkammarvinkel.

Blodtryckoch hjärtfrekvens

Hosvissapatienterhar blodtrycksförhöjningoch klinisktsignifikanthypertoniobserverats, vilketkan bero på duloxetinsnoradrenergaeffekt. Fallav hypertoniskkrishar rapporteratsför duloxetin, särskilt hos patientermed tidigarehypertoni. Adekvatkontrollav blodtrycketrekommenderasdärför, särskilt under den förstabehandlingsmånaden, hos patientermed känd hypertonioch/ellerannan hjärtsjukdom. Duloxetin bör användasmed försiktighethos patientervilkastillstånd kan äventyrasav ökad hjärtfrekvensellerförhöjtblodtryck. Försiktighetbör ocksåiakttasnär duloxetin gessamtidigt med läkemedelsom kan hämmadess metabolism(seavsnitt4.5). Hospatientersom erhålliten beståendeblodtrycksförhöjningunder behandlingmed duloxetin bör dossänkningelleren gradvis utsättningav behandlingen övervägas(se avsnitt4.8). Behandlingmed duloxetin skallintepåbörjas hos patientermed okontrollerad hypertoni(se avsnitt4.3).

Nedsattnjurfunktion

Förhöjdaplasmakoncentrationerav duloxetin förekommerhos patientermed gravtnedsatt njurfunktion som behandlasmed hemodialys(kreatininclearance<30 ml/min). För patientermed gravt nedsattnjurfunktion, se avsnitt4.3. För information om patientermed lätttill måttligtförsämrad njurfunktion, se avsnitt4.2.

Serotonergtsyndrom

Liksomvid behandlingmed andraserotonergaläkemedelkan serotonergtsyndrom, ettpotentiellt livshotandetillstånd, förekomma under duloxetinbehandling, i synnerhetvid samtidiganvändningav andraserotonergaläkemedel(inklusiveSSRI-läkemedel, SNRI-läkemedel, tricykliskaantidepressiva och triptaner), med läkemedelsom hämmarmetabolismen av serotonin såsom MAO-hämmare, eller antipsykotikaellerandradopaminantagoinistersom kan påverkadet serotonerga neurotransmittorsystemet(se avsnitt4.3 och 4.5).

Symtompå serotonergtsyndromkan omfatta förändringari psykiskstatus(t.ex. agitation, hallucinationer, koma), autonominstabilitet(t.ex. takykardi, instabiltblodtryck, hypertermi), neuromuskuläraavvikelser(t.ex. hyperreflexi, koordinationssvårigheter)och/ellergastrointestinala symtom(t.ex. illamående, kräkningar, diarré).

Omsamtidigbehandlingmed duloxetin och andraläkemedelsom kan påverkadet serotonerga och/ellerdopaminerganeurotransmittorsystemetär klinisktmotiverad bör patienten observeras noggrant, i synnerheti början av behandlingen och vid dosökningar.

Johannesört

En ökningav biverkningarnakan förekommavid samtidiganvändningav Duloxetine Krka och naturläkemedelsom innehållerjohannesört(Hypericumperforatum).

Suicidrisk

Egentlig depression och generaliseratångestsyndrom:

Vid depressionstillstånd föreliggeren ökad riskförsjälvmordstankar, självdestruktivtbeteendeoch självmord (självmordsrelateradehändelser). Dennarisk kvarstårtills signifikantremission uppnåtts. Eftersomdet kan tafleraveckorinnan förbättringuppnås börpatienternaföljasupp noggrantfram till dess förbättringsker. Kliniskerfarenhetär attsjälvmordsrisken kan varaförhöjd i dettidigaskedetav förbättringen.

Andrapsykiatriskaåkommorsom Duloxetine Krka kan förskrivasför kan ocksåförknippas med en ökad riskförsuicidrelateradehändelser. Dessutomkan dessaåkommorvarakomorbidamed egentlig depression. Sammaförsiktighetsåtgärdersom man vidtarnär man behandlarpatientermed egentlig depression, bör vidtasnär man behandlarpatientermed andrapsykiatriskaåkommor.

Patientermed suicidrelateradehändelseri anamnesen ellerde somvisarpåtagligasjälvmordstankar förebehandlinghar högrerisk försjälvmordstankarellersjälvmordsbeteende och bör noggrant övervakasunder behandlingen. En meta-analysav placebokontrolleradekliniskastudiermed antidepressivaläkemedel förpsykiatriskasjukdomarvisadeatten ökad riskförsjälvmordsbeteende förelågmed antidepressivaläkemedeljämförtmed placebo hos patienterunder 25 år.

Fallav självmordstankaroch självmordsbeteendehar rapporteratsunder ellerkortefteravslutad duloxetinbehandling(seavsnitt4.8).

Patienterna, framförallthögriskpatienter, bör noggrantövervakasunder behandlingen, särskiltunder det tidigaskedetav behandlingen och efterdosändringar. Patienter(och derasvårdgivare)bör uppmanasvaraobservantapå omnågon kliniskförsämring,självmordsbeteende, självmordstankar elleronormalaförändringari beteendet inträffaroch attomedelbartsökamedicinskhjälp om sådana symtomuppkommer.

Smärtsamdiabetesneuropati:

Liksomandraläkemedelmed liknandefarmakologiskverkan (antidepressiva)har enstakafallav självmordsfantasieroch självmordsbeteenderapporteratsunder ellerkortefteravslutad duloxetinbehandling. Se ovan beträffanderiskfaktorerför självmord vid depression. Läkaren bör uppmanapatienternaattrapporterasådana obehagligatankaroch känslornär deän uppkommer.

Barn och ungdomarunder 18 år

Duloxetine Krka skallinteanvändasvid behandlingav barn och ungdomarunder 18 år. I kliniskastudier förekomsjälvmordsrelateratbeteende(självmordsförsökoch självmordstankar)och fientlighet(främst aggression, trotsoch ilska)merfrekventhos barn och ungdomarsom behandlatsmed antidepressiva läkemedel, jämförtmed patientersom behandlatsmed placebo. Omman på grundvalav kliniska behov ändåbeslutarom behandling,skallpatienten noggrantövervakasmed avseendepå självmordssymtom(seavsnitt5.1). Dessutomsaknasuppgifterom säkerhetpå långsikthos barn och ungdomarbeträffandetillväxtoch mognad samtkognitivoch beteendemässigutveckling(seavsnitt 4.8).

Blödningar

Blödningar, t.ex. ekkymos, purpuraoch gastrointestinalblödning, har rapporteratsvid behandlingmed selektivaserotoninåterupptagshämmare(SSRI-läkemedel)och serotonin/noradrenalinåterupptags- hämmare(SNRI-läkemedel), inkluderande duloxetin. Försiktighetbör iakttashos patientersom får antikoagulantiaoch/ellerläkemedelsom påverkartrombocytfunktionen (t.ex. NSAIDeller acetylsalicylsyra(ASA)), och hos patientermed känd blödningsbenägenhet.

Hyponatremi

Hyponatremihar rapporteratsunder duloxetinbehandling, inklusivefallmed serumnatriumlägre än 110 mmol/l. Hyponatremikan varaetttecken påinadekvatinsöndringav antidiuretiskthormon (SIADH). Majoriteten av hyponatremifallen har rapporteratshos äldre, särskilthos desom tidigare haft, ellerde varshälsotillstånd gördem särskiltkänsligaför ändrad vätskebalans. Försiktighetkrävs hos patientermed förhöjd riskförhyponatremi, t.ex. äldre, cirrotiskaelleruttorkadepatientereller patientersom behandlasmed diuretika.

Utsättning av behandling

Utsättningssymtomvid avbrytandeav behandlingär vanliga, särskiltom dettaskerabrupt(se avsnitt 4.8). Ikliniskaprövningarförekombiverkningarvid abruptavbrytandeav behandlinghos ungefär 45 % avpatienternasom behandladesmed duloxetin jämförtmed 23% avdem somerhöll placebo.

Risken förutsättningssymtommed SSRI-och SNRI-läkemedelkan bero på flerafaktorer, inklusive behandlingensduration och doseringsamthastigheten med vilken dosen reduceras. Devanligaste biverkningarnanämnsi avsnitt4.8. Vanligtvisär dessasymtomlättatill måttliga, men hosvissa patienterkan devaraallvarliga. Deuppträder vanligtvisunder deförstadagarnaefteravbrytandeav behandling, men hari mycketsällsyntafalläven rapporteratshos patientersom avmisstagglömten dos. I allmänhetär dessasymtomövergåendeoch upphör vanligtvisinom 2 veckor, men hosvissa individerkan devaralångvariga(2-3 månaderellermer). Detrekommenderasdärförattduloxetin trappasut gradvisunder minst2 veckornär behandlingen avslutas, beroendepå patientensbehov (se avsnitt4.2).

Äldre

Databeträffandeanvändningav duloxetin 120 mgtilläldrepatientermed egentligdepression och generaliseratångestsyndromär begränsade. Försiktighetskalldärföriakttasvid behandlingav äldre patientermed maximaldos (seavsnitten 4.2 och 5.2).

Akatisi/psykomotoriskoro

Användningav duloxetin har associeratsmed utvecklingav akatisisom karaktäriserasav en känsla av rastlöshetoch psykomotoriskständigoro, såsomoförmågaattens sittaellerståstill. Detta uppträderföreträdesvisinom deförstabehandlingsveckorna. Hospatientersom utvecklardessa symtomkan dosökningvaraskadlig.

Läkemedelinnehållandeduloxetin

Duloxetin användsunder olikavarumärken förolikaindikationer(behandlingav smärtsam diabetesneuropati, egentligdepression, generaliseratångestsyndromoch ansträngningsinkontinens). Användningav flerän ettav dessaläkemedelsamtidigtbör undvikas.

Hepatit/Förhöjda leverenzymvärden

Fallavleverskador, sominkluderadeallvarligtförhöjdaleverenzymvärden (>10 gångerövre normalgräns), hepatitoch gulsotharrapporteratsmed duloxetin (seavsnitt4.8). Deflestafallen inträffadeunderdeförstabehandlingsmånaderna. Leverskadornavarövervägandehepatocellulära.

Duloxetin skallanvändasmed försiktighethospatientersombehandlasmed andraläkemedelsomkan geleverskador.

Sackaros

DuloxetineKrka hårdaenterokapslarinnehållersackaros. Patientermed någotav följandesällsynta, ärftligatillstånd börinteanvändadettaläkemedel:fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption ellersukras-isomaltas-brist.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Monoaminoxidashämmare(MAO-hämmare):På grund av riskförserotonergtsyndromskallduloxetin inteanvändasi kombination med icke-selektiva, irreversiblamonoaminoxidashämmare(MAO- hämmare). Minst14 dagarbör förflytaefteravslutad behandlingmed en MAO-hämmare. Baseratpå duloxetinshalveringstid, bör minstfem dagarförflytaefteravslutad behandlingmed DuloxetineKrka, innan behandlingmed en monoaminoxidashämmarestartas(se avsnitt4.3).

Samtidiganvändningav DuloxetineKrka och selektiva, reversiblaMAO-hämmare, som moklobemid, rekommenderasinte(se avsnitt4.4). Linezolid, ettantibiotikum, är en reversibeloch icke-selektiv MAO-hämmareoch bör integestill patientersom behandlasmed Duloxetine Krka (seavsnitt4.4).

Hämmareav CYP1A2:EftersomCYP1A2 är involverati metabolismen av duloxetin, ledersamtidig användningav duloxetin och potentahämmareav CYP1A2 sannolikttill högrekoncentrationerav duloxetin. Fluvoxamin (100 mgen gångdagligen), en potentCYP1A2-hämmare, minskadeoralt plasmaclearanceav duloxetin med cirka77 %och ökadeAUC_0-t6-faldigt. DuloxetineKrka skalldärför integestillsammansmed potentaCYP1A2-hämmaresom fluvoxamin (seavsnitt4.3).

CNS-läkemedel:Risken attanvändaduloxetin i kombination med andraCNS-aktivaläkemedelhar intesystematisktutvärderats, utomi defallsom beskrivsi dettaavsnitt.

Följaktligen tillrådsförsiktighetnär DuloxetineKrka gesi kombination med andracentraltaktiva läkemedelellersubstanser, inklusivealkohol och sedativa(t.ex. bensodiazepiner, morfinliknande substanser, neuroleptika, fenobarbital, sederandeantihistaminer).

Serotonerga läkemedel:I sällsyntafallhar serotonergtsyndromrapporteratshos patientersom använderSSRI-preparat/SNRI-preparati kombination med andraserotoninaktivaläkemedel. Försiktighettillråds omDuloxetineKrka användsi kombination med serotonergtpotentaantidepressiva medelsom SSRI-preparat, SNRI-preparat, tricykliskaantidepressivasom klomipramin eller amitriptylin, MAO-hämmaresåsom moklobemid ellerlinezolid, johannesört(Hypericumperforatum), ellertriptaner, tramadol, petidin och tryptofan (seavsnitt4.4).

Effektav duloxetin på andra läkemedel

Läkemedelsommetaboliserasav CYP1A2:Farmakokinetiken av teofyllin, ettCYP1A2-substrat, påverkadesintesignifikantgenomsamtidigadministreringav duloxetin (60 mgtvågångerdagligen).

Läkemedelsommetaboliserasav CYP2D6:Duloxetin hämmarCYP2D6 tillvissgrad. När60 mg duloxetin gavstvågångerdagligen samtidigtmed enenkeldosav desipramin, ettCYP2D6 substrat, ökadeAUCfördesipramin trefalt. Samtidigadministreringav duloxetin (40 mgtvågångerdagligen) ökarAUCförtolterodin (2 mgtvågångerdagligen)vid steadystatemed 71% men farmakokinetiken hos dessaktiva5-hydroximetabolitpåverkasinte. Någon dosjusteringrekommenderasdärförinte. Försiktighetrekommenderasnär DuloxetineKrka gessamtidigtmed läkemedelsom huvudsakligen metaboliserasav CYP2D6 (risperidon, tricykliskaantidepressivat ex nortriptylin, amitriptylin och imipramin)särskiltom dehar ettsnävtterapeutisktindex (t.ex. flekainid, propafenon och metoprolol).

Orala antikonceptionsmedeloch andra steroider: Resultatfrån in vitro-studiervisarattduloxetin inte inducerarden katalytiskaaktiviteten av CYP3A. Specifikastudieravläkemedelsinteraktionerin vivo har integenomförts.

Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmandemedel:Försiktighetbör iakttasnär duloxetin gessamtidigtmed oralaantikoagulantiaellertrombocytaggregationshämmandemedelpå grund av en potentielltökad riskförblödningsom ansesbero påen farmakodynamiskinteraktion. Dessutomhar en ökningav INR(InternationalNormalized Ratio)rapporteratsvid samtidigadministreringtill patientersom behandlasmedwarfarin. Som deli en klinisk, farmakologiskstudieundersöktes samtidigadministreringav duloxetin och warfarin tillfriskaförsökspersonerunder steadystate förhållanden. I dennastudiekonstateradesdock intenågon klinisktsignifikantförändringfrån studiestartav INR, ej helleri farmakokinetiken av R-ellerS-warfarin.

Effekterav andra läkemedelpå duloxetin

Antacida och H₂-antagonister: Samtidigadministreringav duloxetin och antacidainnehållande aluminiumoch magnesiumellerduloxetin och famotidin påverkadeintesignifikant absorptionshastighetellerabsorptionsgrad av duloxetin efteradministreringav en 40 mgoraldos.

CYP1A2-inducerare:Populationsfarmakokinetiskaanalyserhar visatattrökarehar nästan 50 %lägre plasmakoncentration av duloxetin, jämförtmed icke-rökare.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertilitet

Duloxetin hade ingen effektpå fertiliteten hos hanar, och effektpå fertiliteten hos honorsågsendast vid doser somorsakartoxicitet.

Graviditet

Adekvatadatafrån behandlingav gravidakvinnormed duloxetin saknas. Djurstudierhar visat reproduktionstoxikologiskaeffektervid en lägresystemiskexponering(AUC)av duloxetin än den högstakliniskaexponeringen (seavsnitt5.3).

Den potentiella risken förmänniskaär okänd.

Epidemiologiskadatatyderpå attanvändningav SSRIvid graviditet, särskilti slutetav graviditeten, kan ökarisken förpersistentpulmonellhypertension hos den nyfödde(PPHN). Trotsattingastudier har undersöktettsamband mellan PPHNoch SNRI-behandlingkan inteden potentiellarisken uteslutasför duloxetin då man tarhänsyn tillverkningsmekanismen (hämningav serotoninåterupptaget).

Liksomförandraserotonergaläkemedelkan utsättningssymtomförekommahos nyfödda, vars mödraranväntduloxetin i slutetav graviditeten. Utsättningssymtomförduloxetin kan varahypotoni, tremor, darrningar, matningssvårigheter, andnöd och krampanfall. Majoriteten av fallen har inträffat vid förlossningen ellerinom ettpar dagarefterförlossningen.

DuloxetineKrka skallendast användasunder graviditetom den potentiellanyttan förmodern överväger den potentiellarisken förfostret. Kvinnorskallrådas attinformeraläkaren om deblirgravidaeller planerarattbligravidaunder behandlingen.

Amning

Duloxetin utsöndrasi modersmjölki mycketringagrad, baserat på en studiepå 6 lakterandepatientersom inteammadesinabarn. Barnetsdagligados (mg/kg)uppskattastill ungefär0,14 % av modernsdos (seavsnitt5.2). Eftersomsäkerheten av duloxetin på barn är okänd rekommenderasinte DuloxetineKrka under amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ingastudierhar utförts på effekten på förmågan att framförafordon eller handha maskiner. Detfinns en riskattDuloxetineKrka kan varasederandeoch geyrsel. Patienternabör informerasom attundvikapotentiellt farliga sysslor såsom framförande av fordon ellerhandhavande av maskiner,ifallde uppleverattläkemedletär sederandeellergeryrsel.

4.8 Biverkningar

a. Summering av säkerhetsprofilen

Devanligastrapporteradebiverkningarnahos patientersom behandlatsmed duloxetinvar illamående, huvudvärk, muntorrhet, somnolensoch yrsel. Deflestaav devanligabiverkningarnavar docklättatill måttliga, inträffadevanligtvisi början av behandlingen, och de flestavisadetendens att avtavid fortsattbehandling.

b. Summering av biverkningar i tabellform

Tabell1 upptarspontantrapporteradebiverkningaroch biverkningarsom observeratsi placebo- kontrolleradestudier.

Tabell1:Biverkningar

Frekvensangivelser:Mycketvanliga(≥ 1/10), vanliga(≥ 1/100 till < 1/10), mindrevanliga(≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta(≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycketsällsynta(< 1/10 000).

Biverkningarnapresenterasinom varjefrekvensområdeefterfallandeallvarlighetsgrad.

Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta
Infektioner och infestationer
		Laryngit
Immunsystemet
			Anafylaktisk reaktion Överkänslig- hetsreaktion
Endokrina systemet
			Hypotyreos
Metabolism och nutrition
	Aptitnedsättning	Hyperglykemi (särskilt hos diabetespatienter)	Dehydrering Hyponatremi SIADH6
Psykiska störningar
	Sömnlöshet Agitation Minskad libido Ångest Onormal orgasm Abnorma drömmar	Självmords- fantasier5,7 Sömnstörningar Bruxism Desorientering Apati	Självmords- beteende5,7 Mani Hallucinationer Aggression och vrede4
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärk Somnolens	Yrsel Letargi Tremor Parestesier	Myoklonus Akatisi7 Oro Uppmärksamhets störning Dysgeusi Dyskinesi Restless legs Dålig sömn	Serotonergt syndrom6 Krampanfall1 Psykomotorisk oro6 Extrapyramidala symtom6
Ögon
	Dimsyn	Mydriasis Försämrad syn	Glaukom
Öron och balansorgan
	Tinnitus1	Svindel Öronsmärta
Hjärtat
	Hjärtklappning	Takykardi Supraventrikulär arytmi, huvudsakligen förmaksflimmer
Blodkärl
	Blodtrycks- ökning3 Rodnad	Synkope2 Hypertoni3,7 Ortostatisk hypotoni2 Extremitetskyla	Hypertonisk kris3,6
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
	Gäspningar	Svullnad i svalget Näsblödning
Magtarmkanalen
Illamående Muntorrhet	Förstoppning Diarré Buksmärta Kräkningar Dyspepsi Flatulens	Gastro­intestinal blödning7 Gastroenterit Rapningar Gastrit Dysfagi	Stomatit Hematochezi Dålig andedräkt
Lever och gallvägar
		Hepatit3 Förhöjda leverenzym- värden (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatas) Akut leverskada	Leversvikt6 Gulsot6
Hud och subkutan vävnad
	Ökad svettning Utslag	Nattsvettning Urtikaria Kontaktdermatit Kallsvettning Fotosensitivi- tetsreaktioner Ökad benägenhet att få blåmärken	Stevens-Johnsons syndrom6 Angioneurotiskt ödem6	Kutan vaskulit
Muskuloskeletala systemet och bindväv
	Muskuloskeletal smärta Muskelkramp	Muskelspänning Muskelryckningar	Trismus
Njurar och urinvägar
	Dysuri Pollakiuri	Blåstömnings- svårigheter Urinretention Nykturi Polyuri Minskat urinflöde	Avvikande urinlukt
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
	Erektil dysfunktion Ejakulations- störningar Fördröjd ejakulation	Gynekologisk blödning Menstruations- störningar Sexuell funktions- störning Testikelsmärta	Menopausala symtom Galaktorré Hyper- prolaktinemi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
	Ökad fallrisk8 Trötthet	Bröstsmärta7 Känna sig avvikande Känna sig kall Törst Frossa Sjukdomskänsla Känna sig varm Gångrubbning
Undersökningar
	Viktminskning	Viktökning Förhöjning av kreatinkinas i blodet Förhöjning av kalium i blodet	Ökning av blodkolesterol

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Utsättningssymtomär vanligavid avbrytandeav behandlingmed duloxetin (särskiltvid abrupt utsättning). Yrsel, känselstörningar(inklusiveparestesier ellerförnimmelserav elektriskastötar, särskilti huvudet), sömnstörningar(inklusiveinsomnioch intensivadrömmar), trötthet, sömnighet, agitation ellerångest, illamåendeoch/ellerkräkning, tremor, huvudvärk, myalgi, irritabilitet, diarré, kraftigasvettningaroch svindel är devanligastrapporteradebiverkningarna.

Vanligtvisär dessabiverkningarmed SSRI-och SNRI-läkemedellättatill måttligaoch övergående. Emellertid kan dehos vissapatientervaraallvarligaoch/ellerlångvariga. Närbehandlingmed duloxetin intelängrebehövsrekommenderasdärfören gradvisnedtrappningav dosen (seavsnitten 4.2 och 4.4).

Underden 12 veckorlångaakutafasen i trekliniskastudierpå patientermed smärtsam diabetesneuropatisågsen liten men statistisktsignifikantökningav blodglukosvid fastahos patienter behandlademed duloxetin. HbA1cvarstabilthos bådeduloxetin-och placebobehandladepatienter. Understudiernasfortsättningsfas, som pågicki upp till52 veckor, förekomen ökningav HbA1chos både duloxetin-och rutinvårdsgruppen. Den genomsnittligaökningen vardock 0,3 %högrei den duloxetinbehandladegruppen. Detförekomocksåen liten ökningav blodglukosvid fastaoch totalkolesterolhos duloxetinbehandladepatienter, medan laboratorietestvisadeen liten sänkningi rutinvårdsgruppen.

QT-tider, korrigeradeför hjärtfrekvens, skiljdesigintemellan duloxetinbehandladepatienteroch placebobehandladepatienter. Ingaklinisktsignifikantaskillnaderobserveradesmed avseendepå QT, PR, QRS ellerQTcBmellan duloxetinbehandladeoch placebobehandladepatienter.

d. Pediatriskpopulation

Totalt509 patientermed egentligdepressioni åldrarna7-17 åroch 241 patientermed generaliserat ångestsyndromi åldrarna7-17 årbehandladesmed duloxetin i kliniskaprövningar. I allmänhetvar biverkningarnaav duloxetin hos barn och ungdomarsammasom hosvuxna.

Totalt467 pediatriskapatientersom initialtrandomiseratstill duloxetin i kliniskaprövningar, ficken genomsnittligviktnedgångpå 0,1 kgefter10 veckor jämförtmed en genomsnittligviktuppgångpå 0,9 kghos 353 placebobehandladepatienter. Därefter, under en 4-6-månadersförlängningsperiod tenderadepatienteri allmänhetattåtergåtill sin ursprungligaförväntadepercentilvikt, baseratpå populationsdatafrån barn och ungdomarmed hänsyn tillålderoch kön.

Studierpå upptill9 månadervisademinskadpercentillängdpå imedeltal1% (minskning på 2% hos barn(7-11år)och ökning på 0,3%hos ungdomar(12-17 år))hos duloxetinbehandladepediatriska patienter(se avsnitt4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Fallav överdoseringmed duloxetin, enbartelleri kombination med andraläkemedel, har rapporterats i doserpå 5400 mg. Någradödsfallhar inträffat, huvudsakligen i kombination med överdoseringav andraläkemedel, men även förenbartduloxetin vid en dos omungefär1000 mg. Tecken och symtom på överdosering(duloxetin ensamtelleri kombination med andraläkemedel)inkluderadesomnolens, koma, serotonergtsyndrom, krampanfall, kräkningoch takykardi.

Detfinns ingen specifikantidotför duloxetin, men särskild behandlingkan övervägas(tex cyproheptadin och/ellertemperaturkontroll)om serotonergtsyndromuppstår. Frialuftvägarbör säkerställas. Samtidigtmed lämpligsymtomatiskoch understödjandebehandlingrekommenderas övervakningav hjärtfunktion och vitalatecken. Ventrikelsköljningkan varaindicerad om detsker tidigtefterintagellerhos patientermed symtom. Aktivtkolkan varaav värdeför attbegränsa absorptionen. Duloxetin har en stordistributionsvolym, varförforcerad diures, hemoperfusion och utbytesperfusion sannoliktinteär avvärde.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutiskgrupp:Övrigaantidepressivamedel. ATC-kod:N06AX21.

Verkningsmekanism

Duloxetin är en kombinerad serotonin (5-HT)-och noradrenalinåterupptagshämmare. Detgeren svag hämningav dopaminåterupptagetmed obetydligaffinitettill histaminreceptorer, dopaminerga, kolinergaoch adrenergareceptorer. Duloxetin ökar, beroendepå dos, deextracelluläraserotonin-och noradrenalinnivåernapå fleraolikaområden i hjärnan på djur.

Farmakodynamiskeffekt

Duloxetin normaliseradesmärttröskeln i fleraprekliniskamodellerav neuropatiskoch inflammatorisk smärtaoch försvagadesmärtbeteendeti en modellav ihållandesmärta. Duloxetinssmärthämmande effektantasbero påpotentieringav denedåtgåendesmärthämmandebanornainom centrala nervsystemet.

Kliniskeffektoch säkerhet

Egentlig depression:

Duloxetin har undersöktsi en kliniskstudieomfattande3158 patienter(exponeringunder 1285 patientår), som uppfylldeDSM-IV-kriteriernaför egentligdepression. Effekten av den rekommenderadedosen duloxetin 60 mgen gångdagligen visadesi treav trerandomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, akutstudiermed fastdos påvuxnaöppenvårdspatientermed egentligdepression. Totalthar duloxetins effektvisatsför dagsdosermellan 60 och 120 mgi totaltfem avsju randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, akutstudiermed fastdos till vuxnaöppenvårdspatientermed egentligdepression.

Duloxetinvisadestatistisköverlägsenhetgentemotplacebo med bättretotalpoängmättpå Hamilton Depression RatingScale17-punktsskala(HAM-D)(inkluderandebåde emotionellaoch somatiskadepressionssymtom). Frekvensen patientersom svaradepå behandlingen och remissionsfrekvensen varocksåstatistisktsignifikanthögremed duloxetin än med placebo. Endast en liten andel avde patientersom ingicki dekliniskanyckelstudiernahade svårdepression (basvärdeHAM-D>25).

För attstuderaförebyggandeav återfall, randomiseradespatientersom svaratpå en öppen, 12-veckors akutbehandlingmed duloxetin 60 mgen gångdagligen tillytterligare6 månadersbehandling med antingen duloxetin 60 mgen gångdagligen ellerplacebo. Duloxetin 60 mgen gång dagligen visadesigstatistisktsignifikantöverlägsetplacebo (p=0,004)vad gällerden primära resultatparametern, förebyggandeav återfalli depression, mättsom tid tillåterfall. Återfallunder den dubbelblindauppföljningsperioden om 6 månadervar17 % respektive29 %för duloxetin och placebo.

Under52 veckorsplacebokontrollerad dubbelblind behandlinghade duloxetinbehandladepatienter med recidiverandeegentligdepression signifikantlängresymtomfriperiod (p<0,001)jämförtmed patienterrandomiseradetill placebo. Allapatienterhade tidigaresvaratpå duloxetin vid öppen duloxetinbehandling(28 till34 veckor)med dosen 60-120 mg/dag. Återfallsfrekvensen under 52 veckorsplacebokontrollerad dubbelblind behandlingvar 14,4 %för duloxetinbehandladepatienter och 33,1 % förplacebobehandladepatienter(p<0,001).

Effekten av duloxetin i en dosav 60 mgen gångdagligen på äldredeprimeradepatienter(≥ 65 år) undersöktesspecifikti en studie. Statistisktsignifikantskillnad visadesi minskningav HAM-D17 poäng förduloxetinbehandladepatienterjämförtmed placebo. Tolerabiliteten av duloxetin 60 mg en gångdagligen hos äldrevarjämförbarmed den somobserveradeshos yngrevuxnapatienter. Data på äldrepatientersom fåttmaximaldos (120mgper dag)är dockbegränsadeoch försiktighet rekommenderasdärförvid behandlingav dennapatientpopulation.

Generaliseratångestsyndrom:

Duloxetin visadesigvarastatistisktsignifikantöverlägsetplacebo ifem avfemstudier, inkluderandefyrarandomiserade, dubbelblinda, placebokontrolleradeakutastudieroch en återfallsförebyggande studie hos vuxna patienter med generaliserat ångestsyndrom.

Duloxetin visade sig vara statistiskt signifikant överlägset placebo mätt som förbättring i totalpoäng i Hamilton AnxietyScale(HAM-A)och i poängförtotalfunktionsnedsättningi Sheehan DisabilityScale(SDS). Frekvensen förbehandlingssvaroch förbättringvar ocksåbättreför duloxetinjämförtmed placebo. Duloxetin visadejämförbareffektmed venlafaxin när det gällerförbättringav totalpoängi HAM-A.

I en återfallsförebyggandestudie, randomiseradespatientersom svaradepå 6 månadersakut behandlingmed duloxetintill antingen duloxetin ellerplacebo iytterligare6 månader. Duloxetin60 mgtill120 mgen gångdagligen visadesigvarastatistisktsignifikantöverlägsetmot placebo (p<0,001)när detgällerförebyggandeav återfall, mättsom tid tillåterfall. Frekvensen av återfallunder den 6-månadersdubbelblindauppföljningsperioden var14% förduloxetin och 42% förplacebo.

Effekten av duloxetin 30-120 mg(flexibeldosering)en gångdagligen tilläldrepatienter (> 65 år) med generaliseratångestsyndromutvärderadesi en studie som visadestatistisktsignifikantförbättring i HAM-Atotalpoäng förduloxetinbehandlade patienterjämförtmed placebobehandlade patienter. Effekten och säkerheten av duloxetin 30-120 mgen gångdagligen tilläldrepatientermed generaliseratångestsyndromvarliknande den somsågsi studiermed yngrevuxnapatienter. Data beträffandeäldre patientersom fåttmaximaldos (120 mgper dag)är dockbegränsadeoch därmed rekommenderasförsiktighetvid användningav dennados tilläldre patienter.

Smärtsamdiabetesneuropati:

Duloxetinseffektpå smärtsamdiabetesneuropatifastställdesi 2 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, 12-veckorsstudiermed fastdos påvuxnapatienter(22 till88 år)som haft smärtsamdiabetesneuropatii minst6 månader. Patientersom uppfylldediagnostiskakriteriaför egentligdepression exkluderadesfrån dessa studier. Den primäraresultatparametern var veckomedelvärdetpå den genomsnittligasmärtan under 24 timmar, registreratdagligen i en dagbokpå en 11 punktersLikertskala.

I bådastudiernareduceradessmärtan signifikantav 60mgduloxetin en gångrespektivetvå gångerdagligen jämförtmed placebo. Hosvissapatientervareffekten märkbarunder behandlingens förstavecka. Skillnaden i genomsnittligförbättringmellan de tvåaktivabehandlingsarmarnavarinte signifikant. Minst30 % smärtreduktion rapporteradeshos cirka65 % avde duloxetinbehandlade patienternajämförtmed 40 %hos deplacebobehandlade. Motsvarandesiffrorför minst50 % smärtreduktion var50 % respektive26 %. En analysgenomfördesför patientermed klinisk svarsfrekvens(50 % ellerstörreförbättring)beträffandeförekomstav somnolensunder behandlingen. För patientersom inteupplevdesomnolensobserveradeskliniskresponshos 47 %av de duloxetinbehandladepatienternaoch 27 % avde patientersom fickplacebo. Förpatientersom blev somnolentaobserveradeskliniskresponshos 60 %av deduloxetinbehandladepatienternaoch 30 % av depatientersom fickplacebo. Detansågsosannoliktattpatientersom inteerhöllen smärtreduktion på 30 %inom 60 dagarskulleuppnå dennanivåav smärtlindringmed fortsattbehandling.

En öppen okontrollerad långtidsstudie, visadeattpatientersom svaratpå 8 veckorsakutbehandling med duloxetin 60 mgen gångdagligen hade fortsattsmärtreduktion vid ytterligare6 månaders behandling, mättsom förändringi dygnsmedelsmärta(BriefPain Inventory(BPI)).

Pediatriskpopulation

Duloxetin har intestuderatspå patienterunder 7 årsålder. Tvårandomiserade, dubbelblinda, parallellakliniskaprövningargenomfördesmed 800 pediatriska patienteri åldern 7-17 år med egentligdepression (seavsnitt4.2). Bådastudiernainkluderadeen 10 veckorskontrollerad inledningsfasmed placebo och aktiv(fluoxetin)kontroll, följtav en 6 månaders period avförlängd behandlingmed aktivkontroll. Varken duloxetin (30-120 mg)elleraktivkontroll (fluoxetin 20-40 mg)visadeen statistisksignifikantskillnad från placebo, från studiensbörjan till dessslut, i Children’sDepression RatingScale-Revised (CDRS-R)totalscore. Andelen avbrotti behandlingen p.g.a. biverkningarvarhögrehos patientersom tagitduloxetin jämförtmed desom tagit fluoxetin, huvudsakligen p.g.a. illamående. Underden 10-veckorsinledandebehandlingsperioden rapporteradessjälvmordsbeteende(duloxetin 0/333 [0%], fluoxetin 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). Underhela36-veckorsperioden som studien pågickuppvisade6 av 333 patientersom initialt randomiseradestill duloxetin och 3 av 225 patientersom initialtrandomiseratstill fluoxetin självmordsbeteende(exponeringsjusterad incidens0,039 händelserper patientårför duloxetin och 0,026 per patientårför fluoxetin). Dessutomuppvisadeen patientsom gicköverfrån placebo till duloxetin ettsjälvmordsbeteendenär patienten togduloxetin.

En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad studiegenomfördesmed 272 patienteriåldern7-17 årmed generaliseratångestsyndrom(GAD). Studien inkluderade en 10 veckorsplacebo- kontrollerad inledningsfasföljtaven 18 veckors behandlingsperiod. En flexibel doseringsregim användes idennastudie förattmöjliggöra långsamupptrappningavdosen från 30 mgen gång dagligen tillhögredos(maximalt120 mgen gångdagligen). Behandlingmed duloxetin visadeen statistisktsignifikantstörreförbättringavGADsymtomen, mättmed PARS severityscore förGAD (genomsnittligskillnad mellan duloxetin och placebo på2,7 poäng[95%CI1,3-4,0]), efter10 veckors behandling. Bibehållandetaveffekten harinteutvärderats. Detfannsingen statistisktsignifikant skillnad ibehandlingsavbrottpågrund avbiverkningarmellan duloxetin och placebo under den 10 veckorlångainledande behandlingsfasen. Två patientersomövergåttfrån placebo tillduloxetin efter den inledande fasen upplevde självmordsbeteendeunderförlängningsfasen med duloxetin. En slutsats avden övergripandenyttan/risken hos dennaåldersgrupp harintefastställts(seäven avsnitt4.2 och 4.8).

Europeiskaläkemedelsmyndigheten har tagitbortkravetattskickain studieresultatför duloxetin förallagrupperav den pediatriskapopulationen förbehandlingav egentligdepression, smärtsam diabetesneuropatioch generaliseratångestsyndrom. Se avsnitt4.2 förinformation om pediatrisk användning.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Duloxetin gessom en endaenantiomer. Duloxetin metaboliserasi storutsträckningav oxiderande enzymer(CYP1A2 och polymorftCYP2D6)och konjugerasdärefter. Duloxetinsfarmakokinetik uppvisarstorinterindividuellvariation (vanligen 50-60 %), delvisberoendepå kön, ålder, rökningoch förmågatill metabolismviaenzymetCYP2D6.

Absorption:Duloxetin absorberasvälefteroraladministreringmed C_max6 timmarefterdosintag. Absolutoralbiotillgänglighetav duloxetin varierarfrån 32 % till80 %(medelvärde50 %). Föda fördröjertiden tillmaximalkoncentration från 6 till10 timmaroch minskarabsorptionsgraden marginellt(cirka11 %). Dessaförändringarhar ingen kliniskbetydelse.

Distribution:Duloxetin bindstill cirka96 %till humanaplasmaproteiner. Duloxetin bindertill både albumin och surtalfa-1-glykoprotein. Proteinbindningen påverkasej avnedsattnjur-eller leverfunktion.

Biotransformering:Duloxetin metaboliserasi storutsträckning, och metaboliternautsöndras huvudsakligen i urinen. Bådecytokromer P450-2D6 och 1A2 katalyserarbildningen av detvå huvudmetaboliternaglukuronidkonjugatav 4-hydroxiduloxetin och sulfatkonjugatav 5-hydroxi-6- metoxiduloxetin. Baseratpå studierinvitro anses metaboliternaav duloxetin i cirkulationen vara farmakologisktinaktiva. Duloxetinsfarmakokinetikhos långsammametaboliserareavseendeCYP2D6 har inteundersöktsspecifikt. Begränsadedatatyderpå attplasmanivåernaav duloxetin är högrehos dessa patienter.

Elimination:Halveringstiden föreliminationen av duloxetin varierarfrån 8 till17 timmar(medelvärde 12 timmar). Duloxetinsplasmaclearancevarierarefteren intravenösdos från 22l/timmetill 46 l/timme(medelvärde36 l/timme). Oraltplasmaclearanceav duloxetin efteren oraldos varierar från 33till 261l/timme(medelvärde101 liter/timme).

Särskilda patientgrupper

Kön:Farmakokinetiskaskillnaderförekommermellan män och kvinnor(oraltplasmaclearanceär cirka50 % lägrehos kvinnor). Lägredos tillkvinnorrekommenderasdock ej, eftersomde könsspecifikafarmakokinetiskaskillnadernafallerinom variationen förclearance.

Ålder:Farmakokinetiskaskillnaderförekommermellan yngreoch äldrekvinnor(≥65 år)(AUCökar med ungefär25 % och halveringstiden är ungefär25 % längrehos äldre). Storleken på förändringarna är dockintetillräckligförattmotiveraen dosjustering. Generellttillråds försiktighetvid behandling aväldre(se avsnitten 4.2 och 4.4).

Nedsattnjurfunktion:Dialyspatientermed njursjukdomi slutstadiet(ESRD) uppvisadedubbeltså högaC_max- och AUC-värden förduloxetin, jämförtmed friskaförsökspersoner. Farmakokinetiskadataför patientermed lättellermåttligtnedsattnjurfunktion är begränsade.

Leverinsufficiens:Måttligtnedsattleverfunktion (Child Pugh klassB)påverkadeduloxetins farmakokinetik. Oraltplasmaclearanceför duloxetin var79 % lägre, terminalhalveringstid 2,3 gånger längreoch AUC3,7 gångerstörrehos patientermed måttligtnedsattleverfunktion, jämförtmed friska försökspersoner. Duloxetinsoch dess metabolitersfarmakokinetikhar intestuderatspå patientermed lättellergravleversjukdom.

Ammandemödrar:Distributionen av duloxetin har undersöktshos sex ammandekvinnor, förvilka minst12 veckorförflutitsedan förlossningen. Duloxetin påvisadesi bröstmjölkoch koncentrationen vid steadystatevarungefären fjärdedelav den iplasma. Mängden duloxetin i bröstmjölkär ungefär 7 µg/dagvid en doseringpå 40 mgtvågångerdagligen. Amningpåverkadeinteduloxetins farmakokinetik.

Pediatriskpopulation:Farmakokinetiken förduloxetin hos pediatriskapatienteri åldern 7-17 årmed egentligdepression efteroraladministration med doseringen 20-120 mgen gångdagligen karakteriseradesgenomattanvändaanalyserav befolkningsmodeller, baseradepå datafrån 3 studier. Steadystate-koncentrationen av duloxetin i plasmaför pediatriskapatientersom förutsågsi modellen varmestadelsinomkoncentrationsintervalletsom observeratsför vuxnapatienter.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Duloxetin varintegenotoxiskti gängsestandardtestoch varintekarcinogentpå råtta.

I karcinogenicitetstudien på råttasågsmultinukleäracelleri levern utan andrahistopatologiska förändringar. Bakomliggandemekanismoch kliniskbetydelseär okända. Honmöss, som erhållit duloxetin i 2 år, hade en ökad incidensav hepatocelluläraadenom och karcinommen endast vid den högredoseringen (144 mg/kg/dag), och dessa ansågsvarasekundäratill den mikrosomala leverenzyminduktionen. Betydelsen förmänniskaav dessadatapå mössär okänd. Hoshonråttor, som erhållitduloxetin (45 mg/kg/dag)föreoch under parningoch under tidigdräktighet, observerades minskad födokonsumtion och kroppsvikthos modern, störd estruscykel, minskatantalfödslarmed levandeavkomma, minskad överlevnad och en hämmad tillväxthos avkomman vid en systemisk exponeringsom högstberäknatsmotsvaraden klinisktmaximala(AUC). I en embryotoxicitetsstudie på kanin observeradesen högrefrekvenskardiovaskuläramissbildningaroch skelettdeformitetervid lägresystemiskexponeringän den klinisktmaximala(AUC). Ingamissbildningarobserveradesi en annan studiemed högredos avettannat duloxetinsalt. I en pre-/postnataltoxicitetsstudiepå råtta framkalladeduloxetin negativaeffekterpå beteendethos avkomman vid lägresystemiskexponering än den klinisktmaximala(AUC).

Studierpå ungaråttorvisarövergåendekognitivaeffekter, samtsignifikantminskad kroppsviktoch födokonsumtion, hepatiskenzyminduktion och hepatocellulärvakuoliseringvid 45 mg/kg/dag. Toxicitetsprofilen förduloxetin hos ungaråttorvarliknandeden hos vuxnaråttor. Nivån där man inte såg någon negativeffektbestämdestill 20 mg/kg/dag.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

Sockersfärer (sackaros, majsstärkelse)

Hypromellos 6 cp

Sackaros

Hypromellosftalat

Talk

Trietylcitrat

Kapselhölje:

Gelatin

Titandioxid (E171)

Indigokarmin (E132)

Gul järnoxid (E172) – endast i 60 mg kapslar

Bläck (shellack, svartjärnoxid (E172))

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst25°C.

Förvarasi originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister (OPA/Alu/[HDPE/PE + DES av CaO/HDPE] folie – Alu/PE folie): 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 och 100 hårda enterokapslar, i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ingasärskildaanvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

30 mg: 51688

60 mg: 51689

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-03-19

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-12-03