Elvanse Vuxen
PRODUKTRESUMÉ
Detta läkemedel är föremål för utökad
övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt
identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal
uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8
om hur man rapporterar biverkningar.
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Elvanse Vuxen 30 mg kapslar, hårda.
Elvanse Vuxen 50 mg kapslar, hårda.
Elvanse Vuxen 70 mg kapslar, hårda.
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Kapslar 30 mg: En kapsel innehåller 30 mg lisdexamfetamindimesylat, motsvarande 8,9 mg dexamfetamin.
Kapslar 50 mg: En kapsel innehåller 50 mg lisdexamfetamindimesylat, motsvarande 14,8 mg dexamfetamin.
Kapslar 70 mg: En kapsel innehåller 70 mg lisdexamfetamindimesylat, motsvarande 20,8 mg dexamfetamin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Kapsel, hård.
Elvanse Vuxen 30 mg kapsel: ogenomskinlig med vit underdel och rosa överdel, märkt med ”S489” och ”30 mg” i svart bläck.
Elvanse Vuxen 50 mg kapsel: ogenomskinlig med vit underdel och blå överdel, märkt med ”S489” och ”50 mg” i svart bläck.
Elvanse Vuxen 70 mg kapsel: ogenomskinlig med blå underdel och rosa överdel, märkt med ”S489” och ”70 mg” i svart bläck.
Längd: ca 16 mm, bredd: ca 6 mm.
4. KliniSKa UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Elvanse Vuxen är indicerat som en del i ett omfattande behandlingsprogram anpassat för ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Uppmärksamhetsstörning/Hyperaktivitet) hos vuxna.
Elvanse Vuxen är inte indicerat för alla vuxna patienter och beslutet att använda läkemedlet måste ta hänsyn till patientens helhetsbild, inklusive en noggrann bedömning av svårighetsgraden och kroniciteten i patientens symtom, risken för missbruk och felaktig användning samt kliniskt svar på eventuella tidigare farmakoterapier för behandling av ADHD.
Behandlingen ska ske under överinseende av specialist på beteendestörningar. Diagnos ska grundas på fullständig anamnes och utvärdering av patienten enligt aktuella DSM kriterier eller ICD-riktlinjer. Diagnos kan inte ställas enbart på närvaro av ett eller flera symtom. Hos vuxna krävs närvaro av symtom på ADHD som förekommit redan i barndomen och som kan bekräftas retrospektivt (enligt patientens journal eller, om sådan inte finns, genom lämpliga och strukturerade instrument eller intervjuer). Baserat på klinisk bedömning ska patienterna ha ADHD av minst måttlig svårighetsgrad, vilket indikeras av minst måttlig nedsättning av två eller flera funktioner (till exempel social, utbildningsmässig och/eller yrkesmässig funktion) som påverkar flera aspekter av en individs liv.
Den specifika etiologin för detta syndrom är okänd, och det finns inget enstaka diagnostiskt test. Adekvat diagnos kräver användning av såväl medicinska som specialiserade psykologiska, pedagogiska och sociala resurser.
Ett omfattande behandlingsprogram karaktäriseras av psykologiska, pedagogiska, beteendemässiga, yrkesmässiga och sociala åtgärder såväl som farmakoterapi och har som målsättning att stabilisera den vuxna patienten med ett beteendesyndrom karaktäriserat av symtom som kan inkludera kronisk anamnes på svårighet att upprätthålla uppmärksamhet, distraherbarhet, impulsivitet och hyperaktivitet.
4.2 Dosering och administreringssätt
Behandlingen ska påbörjas under överinseende av specialist på beteendestörningar.
Dosering
Dosen ska anpassas till patientens terapeutiska behov och respons. Noggrann dostitrering krävs vid start av behandling med Elvanse Vuxen.
Startdosen är 30 mg som tas en gång dagligen på morgonen. Dosen kan ökas stegvis med 20 mg, med cirka en veckas intervall. Elvanse Vuxen ska ges peroralt i lägsta effektiva dos.
Den högsta rekommenderade dosen är 70 mg dagligen. Högre doser har inte studerats.
Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR 15 till < 30 ml/min./1,73 m2eller CrCl < 30 ml/min.) bör den maximala dosen inte överstiga 50 mg/dag. Ytterligare dosreduktion bör övervägas till patienter som genomgår dialys (se avsnitt 5.2).
Behandlingen måste upphöra om symtomen inte förbättras efter lämplig dosjustering under en månad. Om paradoxal försämring av symtomen eller andra allvarliga biverkningar uppträder ska dosen minskas eller behandlingen avslutas.
Administreringssätt
Elvanse Vuxen kan tas oberoende av måltid.
Kapslarna kan sväljas hela eller öppnas och innehållet tömmas och blandas med mjuk mat som t.ex. yoghurt eller i ett glas vatten eller apelsinjuice. Om pulvret i kapseln har packats ihop, kan en sked användas för att lösa upp det i den mjuka maten eller vätskan. Innehållet ska blandas tills det är helt upplöst. Patienten ska omedelbart äta eller dricka hela blandningen med yoghurt, vatten eller juice. Blandningen ska inte sparas. Den aktiva substansen löses fullständigt, men en beläggning innehållande de inaktiva substanserna kan finnas kvar i glaset eller behållaren när blandningen har druckits upp.
Patienten ska inte ta mindre än en kapsel per dag och kapseln får inte delas.
Vid glömd dos kan behandlingen med Elvanse Vuxen fortsätta med nästa dos nästkommande dag som planerat. Eftermiddagsdoser bör undvikas eftersom det kan orsaka insomningssvårigheter.
Undersökningar före behandling
Före förskrivning skall en bedömning genomföras av patientens utgångsvärde avseende kardiovaskulär status inklusive blodtryck och hjärtfrekvens. En omfattande anamnes ska dokumentera annan samtidig medicinering, nuvarande och tidigare medicinska och psykiska sjukdomar eller symtom, familjeanamnes av plötslig kardiell eller oförklarad död och noggrann journalföring av vikt före behandling (se avsnitt 4.4).
I överensstämmelse med användning av andra stimulantia ska risken för missbruk och felaktig användning beaktas före förskrivning av Elvanse Vuxen (se avsnitt 4.4).
Kontinuerlig uppföljning
Psykiatrisk och kardiovaskulär status bör regelbundet kontrolleras (se även avsnitt 4.4).
-
Blodtryck och puls ska journalföras vid varje dosjustering och minst var sjätte månad.
-
Utveckling av nya eller försämring av redan existerande psykiska störningar ska kontrolleras vid varje dosjustering och därefter minst var sjätte månad samt vid varje besök.
Patienterna ska följas upp avseende risk för avsteg från dos, missbruk och felaktig användning av Elvanse Vuxen.
Långtidsbehandling
Farmakologisk behandling av ADHD kan behövas under längre perioder. Läkare som väljer att använda Elvanse Vuxen under längre perioder (mer än 12 månader) ska omvärdera nyttan av läkemedlet minst en gång per år och överväga försöksperioder utan behandling för att bedöma hur patienten fungerar utan läkemedel.
Äldre personer
Clearance av dexamfetamin är nedsatt hos äldre patienter, varför dosjustering kan behövas (se avsnitt 5.2).
Patienter med nedsatt njurfunktion
På grund av minskad clearance hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR 15 till < 30 ml/min./1,73 m2eller CrCl < 30 ml/min.) bör den maximala dosen inte överstiga 50 mg/dag. Ytterligare dosreduktion bör övervägas till patienter som genomgår dialys. Lisdexamfetamin och dexamfetamin är inte dialyserbara.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Inga studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion.
Pediatrisk population
Elvanse Vuxen är indicerat för vuxna. För barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år finns en annan produkt som innehåller lisdexamfetamindimesylat. De data som för närvarande finns tillgängliga beskrivs i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2.
Elvanse Vuxen ska inte användas till barn under 6 års ålder. Säkerhet och effekt i denna åldersgrupp har inte fastställts.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot sympatomimetiska aminer eller mot något hjälpämnesom anges i avsnitt 6.1.
Samtidig användning av monoaminoxidas (MAO)-hämmare eller inom 14 dagar efter att dessa läkemedel har satts ut på grund av risk för hypertensiv kris; se avsnitt 4.5.
Hypertyroidism eller tyreotoxikos.
Agitationstillstånd.
Symtomatisk kardiovaskulär sjukdom.
Avancerad arterioskleros.
Måttlig till svår hypertoni.
Glaukom.
4.4 Varningar och försiktighet
Missbruk och beroende
Vid behandling med stimulantia inklusive Elvanse Vuxen föreligger risk för missbruk, felanvändning eller avledning, vilket ska beaktas vid förskrivning av detta läkemedel.
Risken för missbruk kan vara större hos vuxna (särskilt unga vuxna) än vid pediatrisk användning. Stimulantia ska förskrivas med försiktighet till patienter med läkemedelsmissbruk eller beroende i anamnesen.
Missbruk av amfetaminer kan leda till tolerans och psykiskt beroende med varierande grader av avvikande beteende. Symtom på amfetaminmissbruk kan omfatta dermatoser, insomni, irritabilitet, hyperaktivitet, emotionell labilitet och psykos. Abstinenssymtom såsom trötthet och depression har rapporterats.
Kardiovaskulära biverkningar
Plötslig död och existerande kardiella defekter eller andra allvarliga hjärtproblem
Barn och ungdomar:Plötslig död har rapporterats hos barn och ungdomar i samband med CNS‑stimulerande medel, varav somliga hade kardiella defekter eller andra allvarliga hjärtproblem. Även om vissa allvarliga hjärtproblem i sig kan innebära en ökad risk för plötslig död, ska inte stimulantia ges till barn eller ungdomar med kända allvarliga kardiella defekter, kardiomyopati, allvarliga hjärtrytmrubbningar eller andra allvarliga hjärtproblem som kan göra dem extra känsliga för de sympatomimetiska effekterna av ett stimulantia.
Vuxna:Plötslig död, stroke och hjärtinfarkt har rapporterats hos vuxna i samband med stimulantia i de normala doser som användes för ADHD. Även om funktionen av stimulantia hos vuxna i dessa fall är okänd, är det större sannolikhet att vuxna, i jämförelse med barn, har existerande allvarliga kardiella defekter, kardiomyopati, allvarliga hjärtrytmstörningar, kranskärlssjukdom eller andra allvarliga hjärtproblem. Vuxna med sådana avvikelser bör i allmänhet inte behandlas med stimulantia.
Hypertoni och andra kardiovaskulära tillstånd
Stimulantia orsakar en obetydlig ökning av genomsnittligt blodtryck (cirka 2–4 mmHg) och av genomsnittlig hjärtfrekvens (cirka 3–6 slag per minut), och större individuella ökningar kan förekomma. Även om de genomsnittliga förändringarna i sig inte förväntas ha kortsiktiga konsekvenser, bör samtliga patienter övervakas med avseende på förändringar i hjärtfrekvens och blodtryck. Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter vars underliggande medicinska tillstånd kan försämras av ökat blodtryck eller ökad hjärtfrekvens, t.ex. de med existerande hypertoni, hjärtsvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi.
Användning av Elvanse Vuxen är kontraindicerad till patienter med symtomatisk kardiovaskulär sjukdom och även till patienter med måttlig till svår hypertoni (se avsnitt 4.3).
Kardiomyopati
Kardiomyopati har rapporterats vid kronisk användning av amfetamin. Det har även rapporterats med Elvanse Vuxen.
Bedömning av kardiovaskulärt status hos patienter som behandlas med stimulantia
För patienter för vilka behandling med stimulerande medel övervägs ska en noggrann genomgång av anamnes (inklusive bedömning av familjeanamnes av plötslig död eller ventrikulär arytmi) och läkarundersökning göras för att bedöma förekomst av hjärtsjukdom. Ytterligare kardiell utredning ska göras om fynden tyder på sådan sjukdom (t.ex. elektrokardiogram [EKG] eller ultraljudsundersökning). Patienter som utvecklar symtom som ansträngningsutlöst bröstsmärta, oförklarad synkopé eller andra symtom som tyder på hjärtsjukdom under behandling med stimulantia ska genomgå en omedelbar hjärtundersökning.
Psykiska biverkningar
Existerande psykos
Stimulantia kan förvärra symtom på beteende- och tankestörning hos psykotiska patienter.
Bipolär sjukdom
Särskild försiktighet bör iakttas vid användning av stimulantia för behandling av ADHD-patienter med samtidig bipolär sjukdom på grund av möjlig induktion av blandad/manisk episod hos sådana patienter. Före initiering av behandling med ett stimulantia bör patienter med samtidiga depressiva symtom undersökas för utvärdering av eventuell risk för bipolär sjukdom. En sådan undersökning bör omfatta en detaljerad psykiatrisk anamnes samt familjeanamnes avseende förekomst av suicid, bipolär sjukdom eller depression.
Uppkomst av nya psykotiska eller maniska symtom
Behandlingsutlösta psykotiska eller maniska symtom, t.ex. hallucinationer, vanföreställningar eller mani hos barn eller ungdomar utan tidigare psykotisk sjukdom eller mani i anamnesen kan orsakas av stimulantia vid normala doser. Om sådana symtom uppträder bör det stimulerande läkemedlet övervägas som eventuell orsak och utsättande av behandlingen kan vara lämplig.
Aggression
Aggressivt eller fientligt beteende observeras ofta hos barn och ungdomar med ADHD och har rapporterats i kliniska prövningar och noterats efter godkännandet av vissa läkemedel för behandling av ADHD, däribland Elvanse Vuxen. Stimulantia kan orsaka aggressivt eller fientligt beteende. Patienter som påbörjar behandling för ADHD ska följas upp med avseende på uppträdande eller förvärrande av aggressivt beteende eller fientlighet.
Tics
Förvärrande av motoriska och verbala tics samt Tourettes syndrom har rapporterats i samband med behandling med stimulantia. Klinisk utvärdering avseende tics och Tourettes syndrom bör göras innan användning av stimulantia.
Långsiktig effekt på vikt
Stimulantia har förknippats med viktminskning. Vikten ska kontrolleras under behandling med stimulantia. För patienter som minskar i vikt kan behandlingen behöva avbrytas.
Kramper
Vissa kliniska studier tyder på att stimulantia kan sänka kramptröskeln hos patienter med kramper i anamnesen, hos patienter med tidigare EEG-avvikelser utan kramper och, i sällsynta fall, hos patienter utan kramper i anamnesen eller tidigare EEG-avvikelser. Vid kramper ska läkemedlet sättas ut.
Synstörning
Ackommodationssvårigheter och dimsyn har rapporterats i samband med behandling med stimulantia.
Förskrivning och utlämning
För att minska risken för överdosering ska Elvanse Vuxen förskrivas och utlämnas med minsta möjliga mängd.
Användning tillsammans med andra sympatomimetiska läkemedel
Elvanse Vuxen bör användas med försiktighet hos patienter som använder andra sympatomimetiska läkemedel (se avsnitt 4.5).
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Enzymhämningin vitro
Lisdexamfetamindimesylat var inte en hämmare in vitro av de viktigaste humana CYP450-isoformerna (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4) i suspensioner av humana levermikrosomer, och inte heller var det en inducerare in vitro av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4/5 i odlade färska humana hepatocyter. Lisdexamfetamindimesylat var inte substrat in vitro för P‑gp i MDCKII-celler och inte heller en hämmare in vitro av P‑gp i Caco‑2‑celler. Därför är det troligen inte involverat i kliniska interaktioner med läkemedel som transporteras av P-gp-pumpen.
En human in vivo-studie av lisdexamfetamindimesylat resulterade inte i någon kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för läkemedel som metaboliseras av CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19 eller CYP3A.
Medel vars nivåer i blodet kan påverkas av Elvanse Vuxen
Guanfacin i depotberedning:I en läkemedelsinteraktionsstudie gav administrering av guanfacin i depotberedning i kombination med Elvanse Vuxen upphov till en ökning av den maximala plasmakoncentrationen av guanfacin med 19 %, medan exponeringen (arean under kurvan, AUC) ökade med 7 %. Dessa små förändringar förväntas inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen effekt på exponeringen för dexamfetamin observerades i denna studie efter samtidig administrering av guanfacin i depotberedning och Elvanse Vuxen.
Venlafaxin i depotberedning: Administrering av depotberedning av venlafaxin 225 mg, ett CYP2D6‑substrat, i kombination med 70 mg Elvanse Vuxen gav i en läkemedelsinteraktionsstudie upphov till en minskning av Cmaxmed 9 % och en minskning av AUC med 17 % för den primära aktiva metaboliten O-desmetylvenlafaxin samt en ökning av Cmaxmed 10 % och en ökning av AUC med 13 % för venlafaxin. Dexamfetamin kan vara en svag hämmare av CYP2D6. Lisdexamfetamin har ingen påverkan på AUC och Cmaxför venlafaxin i kombination med O-desmetylvenlafaxin. Dessa små förändringar förväntas inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen effekt på exponeringen för dexamfetamin observerades i denna studie efter samtidig administrering av venlafaxine i depotberedning och Elvanse Vuxen.
Medel och tillstånd som förändrar urinens pH-värde och påverkar urinutsöndringen och halveringstiden för amfetamin
Askorbinsyra och andra medel och tillstånd (tiaziddiuretika, kost som är rik på animaliskt protein, diabetes och respiratorisk acidos) som surgör urinen, ökar urinutsöndringen och minskar halveringstiden för amfetamin. Natriumbikarbonat och andra medel och tillstånd (kost som är rik på frukt och grönsaker, urinvägsinfektion och kräkningar) som alkaliserar urinen, minskar urinutsöndringen och förlänger halveringstiden för amfetamin.
Monoaminoxidashämmare
Amfetamin ska inte administreras samtidigt med eller inom 14 dagar efter administrering av monoaminoxidas (MAO)‑hämmare då det kan öka frisättningen av noradrenalin och andra monoaminer. Detta kan ge svår huvudvärk och andra tecken på hypertensiv kris. Olika toxiska effekter på nervsystemet och malign hyperpyrexi kan uppträda, ibland med dödlig utgång (se avsnitt 4.3).
Serotonerga läkemedel
Serotonergt syndrom har i sällsynta fall förekommit i samband med användningen av amfetaminer såsom Elvanse Vuxen vid samtidig administrering med serotonerga läkemedel, inräknat selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI-läkemedel) och serotonin/noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI-läkemedel). Det har också rapporterats i samband med överdosering av amfetaminer, inräknat Elvanse Vuxen (se avsnitt 4.9). Inga fall av serotonergt syndrom rapporterades när Elvanse Vuxen administrerades med SSRI-läkemedel och SNRI-läkemedel i kliniska prövningar.
Medel vars effekt kan reduceras av amfetaminer
Antihypertensiva läkemedel: Amfetaminer kan minska effekten avguanetidin och andra antihypertensiva läkemedel.
Medel vars effekt kan potentieras av amfetaminer
Amfetaminer potentierar den analgetiska effekten av narkotiska analgetika.
Medel som kan reducera effekterna av amfetaminer
Klorpromazin:Klorpromazin blockerar dopamin- och noradrenalinreceptorerna och hämmar därför de centralstimulerande effekterna av amfetamin.
Haloperidol:Haloperidol blockerar dopaminreceptorerna och hämmar därför de centralstimulerande effekterna av amfetamin.
Litiumkarbonat:De anorektiska och stimulerande effekterna av amfetaminer kan hämmas av litiumkarbonat.
Användning tillsammans med alkohol
Det finns begränsade data avseende möjlig interaktion med alkohol.
Interaktioner med laboratorietester
Amfetaminer kan orsaka en signifikant förhöjning av plasmakortikosteroidnivåer. Denna ökning är störst på kvällen. Amfetamin kan påverka mätning av steroider i urin.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av användningen av Elvanse Vuxen hos gravida kvinnor. Dexamfetamin, den aktiva metaboliten av lisdexamfetamin, passerar placenta.
Lisdexamfetamindimesylat hade ingen påverkan på fosterutveckling eller överlevnad när det gavs peroralt till dräktiga råttor och kaniner (se avsnitt 5.3). Administrering av lisdexamfetamindimesylat till unga råttor förknippades med reducerad tillväxt vid kliniskt relevanta exponeringar.
Läkaren bör diskutera behandling med Elvanse Vuxen i samband med potentiell graviditet eller amning med kvinnliga patienter i fertil ålder. Elvanse Vuxen bör endast användas under graviditet om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.
Amning
Amfetaminer utsöndras i bröstmjölk. Elvanse Vuxen ska inte användas under amning.
Fertilitet
Amfetamin har inte visat några skadliga effekter på fertiliteten i en studie på råtta (se avsnitt 5.3). Effekt av Elvanse Vuxen på fertiliteten hos människa har inte undersökts.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Elvanse Vuxen kan orsaka yrsel, dåsighet och synstörningar inklusive ackommodationssvårigheter, dubbelseende och dimsyn. Detta kan ha en måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör varnas för dessa biverkningar och instrueras om att de bör undvika potentiellt riskfyllda aktiviteter som att framföra fordon eller använda maskiner om de upplever dessa symtom.
4.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De biverkningar som observerats i samband med behandling med Elvanse Vuxen motsvarar de som ofta förknippas med användning av stimulantia. Mycket vanliga biverkningar som observerats hos vuxna inkluderar nedsatt aptit, insomni, muntorrhet och huvudvärk.
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
I tabellen nedan visas samtliga biverkningar baserat på kliniska prövningar och spontan rapportering.
Följande definitioner gäller för den frekvensterminologi som används nedan.
Mycket vanliga (≥ 1/10)
Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)
Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)
Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Mycket sällsynta (≥ 1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
En asterisk (*) anger att mer information om respektive biverkning återfinns under tabellen.
|
Organsystemklass |
Biverkning |
Barn (6 till 12 år) |
Ungdomar (13 till 17 år) |
Vuxna |
|
Immunsystemet |
Anafylaktisk reaktion |
Ingen känd frekvens |
Ingen känd frekvens |
Ingen känd frekvens |
|
Överkänslighet |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Metabolism och nutrition |
Nedsatt aptit |
Mycket vanliga |
Mycket vanliga |
Mycket vanliga |
|
|
|
|
|
|
|
Psykiska störningar |
*Insomni |
Mycket vanliga |
Mycket vanliga |
Mycket vanliga |
|
Agitation |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Vanliga |
|
|
Ångest |
Mindre vanliga |
Vanliga |
Vanliga |
|
|
Logorré |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Nedsatt libido |
Ej relevant |
Ej rapporterat |
Vanliga |
|
|
Depression |
Mindre vanliga |
Vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Tics |
Vanliga |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Affektlabilitet |
Vanliga |
Mindre vanliga |
Vanliga |
|
|
Dysfori |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Eufori |
Ingen känd frekvens |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Psykomotorisk hyperaktivitet |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Vanliga |
|
|
Bruxism |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Vanliga |
|
|
Dermatillomani |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Psykotiska episoder |
Ingen känd frekvens |
Ingen känd frekvens |
Ingen känd frekvens |
|
|
Mani |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Hallucinationer |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Ingen känd frekvens |
|
|
Aggression |
Vanliga |
Mindre vanliga |
Ingen känd frekvens |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Huvudvärk |
Mycket vanliga |
Mycket vanliga |
Mycket vanliga |
|
Yrsel |
Vanliga |
Vanliga |
Vanliga |
|
|
Rastlöshet |
Mindre vanliga |
Vanliga |
Vanliga |
|
|
Tremor |
Mindre vanliga |
Vanliga |
Vanliga |
|
|
Somnolens |
Vanliga |
Vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Kramper |
Ingen känd frekvens |
Ingen känd frekvens |
Ingen känd frekvens |
|
|
Dyskinesi |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Ögon |
Dimsyn |
Mindre vanliga |
Ingen känd frekvens |
Mindre vanliga |
|
Mydriasis |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Ingen känd frekvens |
|
|
Hjärtat |
Takykardi |
Vanliga |
Vanliga |
Vanliga |
|
Palpitation |
Mindre vanliga |
Vanliga |
Vanliga |
|
|
Kardiomyopati |
Ingen känd frekvens |
Mindre vanliga |
Ingen känd frekvens |
|
|
Blodkärl |
Raynauds fenomen |
Mindre vanliga |
Ingen känd frekvens |
Ingen känd frekvens |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Dyspné |
Mindre vanliga |
Vanliga |
Vanliga |
|
Magtarmkanalen |
Muntorrhet |
Vanliga |
Vanliga |
Mycket vanliga |
|
Diarré |
Vanliga |
Vanliga |
Vanliga |
|
|
Obstipation |
Vanliga |
Mindre vanliga |
Vanliga |
|
|
Smärta i övre delen av buken |
Mycket vanliga |
Vanliga |
Vanliga |
|
|
Illamående |
Vanliga |
Vanliga |
Vanliga |
|
|
Kräkningar |
Vanliga |
Vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Lever och gallvägar |
*Eosinofil hepatit |
Ingen känd frekvens |
Ingen känd frekvens |
Ingen känd frekvens |
|
Hud och subkutan vävnad |
Hyperhidros |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Vanliga |
|
Urtikaria |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Utslag |
Vanliga |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
*Angioödem |
Ingen känd frekvens |
Ingen känd frekvens |
Ingen känd frekvens |
|
|
*Stevens-Johnsons syndrom |
Ingen känd frekvens |
Ingen känd frekvens |
Ingen känd frekvens |
|
|
Reproduktions-organ och bröstkörtel |
Erektil dysfunktion |
Ej relevant |
Mindre vanliga |
Vanliga |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Irritabilitet |
Vanliga |
Vanliga |
Vanliga |
|
Trötthet |
Vanliga |
Vanliga |
Vanliga |
|
|
Sprallighet |
Mindre vanliga |
Vanliga |
Vanliga |
|
|
Feber |
Vanliga |
Vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Undersökningar |
Förhöjt blodtryck |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Vanliga |
|
Viktminskning |
Mycket vanliga |
Mycket vanliga |
Vanliga |
Beskrivning av utvalda biverkningar
Insomni
Inkluderar insomni, initial insomni, insomni mitt i natten och terminal insomni.
Eosinofil hepatit
Inga fall rapporterades i de kliniska studierna.
Angioödem
Inga fall rapporterades i de kliniska studierna.
Stevens-Johnsons syndrom
Inga fall rapporterades i de kliniska studierna.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
4.9 Överdosering
Vid behandling av överdosering ska den fördröjda frisättningen av dexamfetamin med Elvanse Vuxen beaktas.
Symtom på akut överdosering med amfetaminer inkluderar rastlöshet, tremor, hyperreflexi, snabbare andhämtning, förvirring, aggression, hallucinationer, paniktillstånd, hyperpyrexi och rabdomyolys. Stimuleringen av det centrala nervsystemet ger ofta upphov till trötthet och depression. Kardiovaskulära effekter innefattar arytmier, hypertoni eller hypotoni och cirkulatorisk kollaps. Gastrointestinala symtom inkluderar illamående, kräkningar, diarré och magkramper. Livshotande förgiftning föregås vanligtvis av konvulsioner och koma.
Behandling av akut intoxikation med amfetamin är i hög grad symtomatisk och inkluderar magsköljning, tillförsel av aktivt kol och ett laxerande medel samt sedering. Surgörning av urinen medför ökad utsöndring av amfetamin men anses öka risken för akut njursvikt vid förekomst av myoglobinuri. Om överdoseringen med amfetamin kompliceras av akut svår hypertoni har administrering av fentolamin intravenöst föreslagits. När tillräcklig sedering har uppnåtts orsakar detta dock oftast en gradvis sänkning av blodtrycket.
Lisdexamfetamin och dexamfetamin är inte dialyserbara.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Centralt verkande sympatomimetika, ATC-kod: N06 BA12.
Verkningsmekanism
Elvanse Vuxen är en farmakologiskt inaktiv prodrug. Efter oral administrering absorberas lisdexamfetamin snabbt från magtarmkanalen och hydrolyseras primärt av röda blodkroppar till dexamfetamin, som är läkemedlets aktiva beståndsdel.
Amfetaminer är icke-katekolamina sympatomimetiska aminer med CNS-stimulerande aktivitet. Den terapeutiska verkningsmekanismen vid ADHD är inte fullständigt fastställd. Amfetamin tros dock blockera återupptaget av noradrenalin och dopamin till presynaptiska neuron och öka frisättningen av dessa monoaminer till den synaptiska spalten. Prodrug, lisdexamfetamin, binder inte till bindningsställen som svarar för återupptaget av noradrenalin och dopamin in vitro.
Klinisk effekt och säkerhet
Effekten av Elvanse Vuxen vid behandling av ADHD har visats i fyra kontrollerade prövningar med vuxna, tre kontrollerade studier med ungdomar i åldern 13–17 år, tre kontrollerade prövningar med barn och ungdomar (6 till 17 år) och tre kontrollerade studier med barn i åldern 6 till 12 år. Patienterna i alla dessa studier uppfyllde DSM‑IV‑TR-kriterier för ADHD.
I kliniska studier som omfattade barn och vuxna när Elvanse Vuxen togs en gång dagligen på morgonen kvarstod effekten i 14 timmar efter dosering hos vuxna och i 13 timmar hos barn.
Vuxen population
Effekten av Elvanse Vuxen vid behandling av vuxna som uppfyllde DSM‑IV‑TR-kriterierna för ADHD har visats i fyra kontrollerade prövningar i vilka 846 patienter rekryterades.
Studie 1 var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad parallellgruppsstudie som genomfördes på vuxna (n=420). I denna 4‑veckorsstudie randomiserades patienterna till behandlingsgrupper med fast dosering och fick slutliga doser på 30, 50 eller 70 mg av Elvanse Vuxen eller placebo. Alla försökspersoner initierades med 30 mg den första behandlingsveckan. Försökspersoner som tilldelades dosgrupperna med 50 och 70 mg titrerades med 20 mg per vecka tills de uppnådde sin tilldelade dos. Signifikanta förbättringar av symtomen på ADHD, baserat på prövarens skattningar på skattningsskalan ADHD-RS för vuxna, totalpoäng (ADHD Rating Scale with adult prompts total score), observerades vid studiens slut för alla doser av Elvanse Vuxen jämfört med placebo (se tabell 1). Behandling med Elvanse Vuxen minskade signifikant graden av funktionsnedsättning mätt med förbättring på skattningsskalan CGI‑I (Clinical Global Impression‑Improvement) jämfört med placebo.
Studie 2 var en dubbelblind, placebokontrollerad 10-veckorsstudie som genomfördes för att utvärdera förändring av exekutiv funktion, viktiga livskvalitetsresultat och ADHD-symtom hos vuxna med ADHD och kliniskt signifikant försämring av exekutiv funktion. Studien rekryterade vuxna i åldern 18 till 55 år (n=161) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för ADHD och som bedömdes med en totalpoäng på ≥ 65 med BRIEF‑A (Behaviour Rating Inventory of Executive Function – Adult Version) GEC (Global Executive Composite) T-poäng enligt försökspersonsrapport och ≥28 poäng enligt ADHD‑RS för vuxna vid studiestart. Vid vecka 10 var den genomsnittliga försökspersonsrapporterade BRIEF‑A GEC T-poängen 68,3 för placebogruppen och 57,2 för SPD489-gruppen (lisdexamfetamin), vilket representerade förändringar i LS-medelvärde från utgångsvärdet på ‑11,1 respektive ‑22,3. Effektstorleken var 0,74 till fördel för SPD489-gruppen. Skillnaden i förändring av LS-medelvärde från utgångsvärdet till vecka 10 (-11,2) var signifikant bättre i gruppen som fick Elvanse Vuxen jämfört med placebo (p<0,0001). Sekundära effektmått med AIM‑A (Adult ADHD Impact Module), ADHD‑RS för vuxna, CGI‑I och ADHD Index T‑poäng med CAARS‑O:S (Conners’ Adult ADHD Rating Scale – Observer: Short Version) var alla signifikant bättre i gruppen som fick Elvanse Vuxen jämfört med placebo.
Studie 3 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med cross over design. Denna studie av Elvanse Vuxen utformades för att simulera en arbetsplatsmiljö och rekryterade 142 vuxna. Efter en 4 veckors öppen, dosoptimeringsfas med Elvanse Vuxen (30, 50 eller 70 mg/dag på morgonen) randomiserades försökspersonerna till en av två behandlingssekvenser: 1) Elvanse Vuxen (optimeringsdos) följt av placebo, vardera i en vecka, eller 2) placebo följt av Elvanse Vuxen, vardera i en vecka. Effektutvärderingar skedde i slutet av varje vecka med PERMP (Permanent Product Measure of Performance). PERMP är ett färdighetsjusterat matematiktest som mäter uppmärksamhet vid ADHD. Behandling med Elvanse Vuxen jämfört med placebo resulterade i en statistiskt signifikant förbättring i uppmärksamhet vid alla tidpunkter efter dosering mätt som genomsnittliga totalpoäng med PERMP under loppet av en utvärderingsdag, liksom vid varje tidpunkt som mättes. Utvärderingarna med PERMP gjordes före dosering (-0,5 timmar) och 2, 4, 8, 10, 12 och 14 timmar efter dosering.
Studie 4 undersökte upprätthållande av effekt. Denna studie var en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad utsättningsstudie som genomfördes på vuxna i åldern 18 till 55 år (n=123) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för ADHD. Vid inträdet i studien måste försökspersonerna ha fått dokumenterad behandling med Elvanse Vuxen i minst 6 månader och måste visa behandlingssvar definierat som CGI-S ≤ 3 och totalpoäng på < 22 med ADHD-RS för vuxna. Totalpoäng med ADHD‑RS för vuxna är ett mått på kärnsymtomen vid ADHD. Försökspersoner som upprätthöll behandlingssvar vid vecka 3 i den öppna behandlingsfasen (n=116) var kvalificerade till att börja i den dubbelblinda, randomiserade utsättningsfasen och fick sin inträdesdos av Elvanse Vuxen (n=56) eller placebo (n=60).
Upprätthållande av effekt hos försökspersoner som behandlades med Elvanse Vuxen visades genom signifikant lägre andel behandlingssvikt (< 9 %) jämfört med försökspersoner som fick placebo (75 %) i den dubbelblinda, randomiserade utsättningsfasen. Behandlingssvikt definierades som en ökning (försämring) med ≥ 50 % av ADHD-RS för vuxna, totalpoäng och en ökning med ≥ 2 poäng på CGI‑S‑skalan jämfört med poängen när den dubbelblinda, randomiserade utsättningsfasen påbörjades.
Pediatrisk population
Effekterna av lisdexamfetamin vid behandling av pediatriska patienter med ADHD har visats i tre kontrollerade prövningar med barn i åldern 6 till 12 år, tre kontrollerade studier på ungdomar i åldern 13 till 17 år och tre kontrollerade studier på barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år.
I studien SPD489-325 utvärderades 336 barn i åldern 6 till 17 år i en randomiserad, dubbelblind, dosoptimerad, placebokontrollerad 7-veckorsstudie med en aktiv referensarm. Den primära effektutvärderingen var ADHD-RS-IV Total Score (totalpoäng). Lisdexamfetamin visade signifikant större effekt än placebo. Skillnaden vid slutet av studien i reduktion av minstakvadratmedelvärdenfrån baslinjen i ADHD-RS-IV Total Score (totalpoäng) var 18,6 (p<0,001). Vid varje besök under pågående behandling och i slutet av studien var procentandelen för de patienter som uppfyllde de fördefinierade svarskriterierna (en minskning om ≥30 % från baslinjen på ADHD-RS-IV Total Score och ett CGI-I-värde [Clinical Global Impression-Improvement] på 1 eller 2) signifikant högre för lisdexamfetaminjämfört med placebo (p<0,001). Dessutom översteg medelvärdena för ADHD-symtom efter avbrytande av behandlingen inte baslinjevärdena före behandling, vilket tyder på att det inte förekom någon reboundeffekt. Utöver en minskning av symtomen, gav lisdexamfetamin även signifikant förbättrade funktionella resultat. I denna studie visade 75,0 % av de försökspersoner som fick lisdexamfetamin ”förbättring” (definierad som ”väldigt mycket förbättrad” eller ”mycket förbättrad”) på skattningsskalan CGI-I jämfört med 14,2 % med placebo (p<0,001).
Liknande resultat för ADHD‑RS Total Score (totalpoäng) och CGI‑I sågs i två placebokontrollerade studier: en med barn (n=297) och den andra med ungdomar (n=314), båda genomförda i USA.
En dubbelblind, randomiserad, aktivt kontrollerad dosoptimeringsstudie utfördes med barn och ungdomar i åldrarna 6 till 17 år (n=267) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för ADHD och som också visade otillräckligt svar på behandling med metylfenidat. I denna 9-veckorsstudie hade patienter som behandlades med lisdexamfetaminen kortare tid fram till det första svaret på behandlingen jämfört med patienter som fick atomoxetin (median 13,0 respektive 21,0 dagar, p=0,003), där svar definierades som att patienten hade en CGI-I-poäng på 1 (mycket stor förbättring) eller 2 (stor förbättring) vid något av besöken för dubbelblind behandling.
Två dubbelblinda, aktivt kontrollerade parallellgruppsstudier (OROS-MPH) har utförts med ungdomar i åldrarna 13 till 17 år med ADHD. Båda studierna inkluderade även en referensgrupp som fick placebo. Den 8 veckor långa dosoptimeringsstudien (SPD489-405) hade en dosoptimeringsperiod på 5 veckor och en period med underhållsdos på 3 veckor. Under dosoptimeringsperioden titrerades försökspersonerna en gång i veckan, baserat på behandlingsrelaterade händelser och klinisk respons, till en optimal dos på 30, 50 eller 70 mg/dag (för försökspersoner i SPD489) eller 18, 36, 54 eller 72 mg/dag (för försökspersoner i OROS-MPH) vilken bibehölls under en 3-veckorsperiod med undershållsdos. Genomsnittliga doser vid studiens slut var 57,9 mg och 55,8 mg i SPD489 respektive OROS-MPH. I denna studie var varken SPD489 eller OROS-MPH statistiskt överlägset det andra läkemedlet vid vecka 8. Den 6 veckor långa studien med fast dos (SPD489-406) hade en forcerad dostitreringsperiod på 4 veckor och en period med undershållsdos på 2 veckor. Vid de högsta doserna i SPD489 (70 mg) och OROS-MPH (72 mg) visades behandling med SPD489 vara överlägsen OROS-MPH mätt efter både primär effektanalys (förändring från baslinjen vid vecka 6 på skalan ADHD-RS Total score [totalpoäng]) och huvudsaklig sekundär effektanalys (på CGI-I-skalan vid det sista studiebesöket) (se tabell 2).
Tabell 2: Förändring från starten av studien på ADHD-RS-IV Total score (totalpoäng) och effektmått på CGI-I (komplett analysset)
-
SPD489-405
Primärt effektmått vid vecka 8 på ADHD-RS-IV
Placebo
SPD489
OROS-MPH
Starten av studien, totalpoäng
N
Medelvärde (SE)
89
38,2 (0,73)
179
36,6 (0,48)
184
37,8 (0,45)
Förändring från starten av studien vid vecka 8
N
LS-medelvärde (SE) [a]
67
−13,4 (1,19)
139
−25,6 (0,82)
152
−23,5 (0,80)
Skillnad lisdexamfetaminjämfört med OROS-MPH
LS-medelvärde (SE) [a]
(95 % KI) [a]
Effektstorlek [b]
p-värde
Ej relevant
−2,1 (1,15)
−4,3; 0,2
0,2
0,0717
Ej relevant
Skillnad aktiv behandling jämfört med placebo
LS-medelvärde (SE) [a]
(95 % KI) [a]
Effektstorlek [b]
p-värde
Ej relevant
−12,2 (1,45)
−15,1; −9,4
1,16
< 0,0001
−10,1 (1,43)
−13,0; −7,3
0,97
< 0,0001
Huvudsakligt sekundärt effektmått på CGI-I
Försökspersoner som analyserats (n)
89
178
184
Förbättrade (%) [c]
Ej förbättrade (%) [d]
31 (34,8)
58 (65,2)
148 (83,1)
30 (16,9)
149 (81,0)
35 (19,0)
lisdexamfetamin jämfört med OROS-MPH [e]
Aktiv behandling jämfört med placebo [e]
Ej relevant
Ej relevant
0,6165
< 0,0001
Ej relevant
< 0,0001
SPD489-406
Primärt effektmått vid vecka 6 på ADHD-RS-IV
Placebo
SPD489
OROS-MPH
Starten av studien, totalpoäng
N
Medelvärde (SE)
106
36,1 (0,58)
210
37,3 (0,44)
216
37,0 (0,44)
Förändring från starten av studien vid vecka 6
N
LS-medelvärde (SE) [a]
93
−17,0 (1,03)
175
−25,4 (0,74)
181
−22,1 (0,73)
Skillnad lisdexamfetamin jämfört med OROS-MPH
LS-medelvärde (SE) [a]
(95 % KI) [a]
Effektstorlek [b]
p-värde
Ej relevant
−3,4 (1,04)
−5,4, −1,3
0,33
0,0013
Ej relevant
Skillnad aktiv behandling jämfört med placebo
LS-medelvärde (SE) [a]
(95 % KI) [a]
Effektstorlek [b]
p-värde
Ej relevant
−8,5 (1,27)
−11,0; −6,0
0,82
< 0,0001
−5,1 (1,27)
−7,6; −2,6
0,50
< 0,0001
Huvudsakligt sekundärt effektmått på CGI-I
Försökspersoner som analyserats (n)
106
210
216
Förbättrade (%) [c]
Ej förbättrade (%) [d]
53 (50,0)
53 (50,0)
171 (81,4)
39 (18,6)
154 (71,3)
62 (28,7)
Lisdexamfetamin jämfört med OROS-MPH [e]
Aktiv behandling jämfört med placebo [e]
Ej relevant
Ej relevant
0,0188
< 0,0001
Ej relevant
0,0002
[a] Från en mixed effects model for repeated measures(MMRM) som inkluderar faktorer behandlingsgrupp, nominellt besök och interaktion mellan behandlingsgrupp och besök, samt kovariat ADHD-RS-IV Totalpoäng vid starten av studien och en justering för dess interaktion med besök. Modellen baseras på en REML-metod för uppskattning, där en ostrukturerad kovarianstyp används.
[b] Effektstorleken är skillnaden i LS-medelvärde dividerat med den uppskattade standardavvikelsen från den ostrukturerade kovariansmatrisen.
[c] Kategorin ”Förbättrade” inkluderar svar med ”väldigt mycket förbättrad” och ”mycket förbättrad”.
[d] Kategorin ”Ej förbättrade” inkluderar svar med ”minimalt förbättrad”, ”ingen förändring”, ”minimalt försämrad”, ”mycket försämrad” och ”väldigt mycket försämrad”.
[e] Från ett CMH-test som stratifierats efter CGI-S vid starten av studien.
Obs! N = antal försökspersoner i varje behandlingsgrupp, n = antal försökspersoner som analyserats.
Trehundrafjorton (314) patienter rekryterades i en öppen säkerhetsstudie under 2 år som genomfördes med barn och ungdomar i åldrarna 6 till 17 år med ADHD. Etthundranittioen (191) av dessa patienter fullföljde studien.
Bibehållen effekt har påvisats i en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad utsättningsstudie som genomfördes med barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år (n=157) som uppfyllde kriterierna för ADHD enligt DSM-IV. Patienterna fick optimerad behandling med lisdexamfetamini en öppen förlängningsstudie (minst 26 veckor) innan de påbörjade den sex veckor långa randomiserade utsättningsperioden. Lämpliga patienter randomiserades till att fortsätta med optimerad dos av lisdexamfetamineller att byta till placebo. Patienterna observerades med avseende på symtomrecidiv (behandlingssvikt) under den sex veckor långa dubbelblinda fasen. Behandlingssvikt definierades som en ökning (försämring) om ≥ 50 % av ADHD-RS Total Score (totalpoäng) och en ökning med ≥ 2 poäng på CGI-S-skalan jämfört med poängen när den dubbelblinda randomiserade utsättningsfasen påbörjades. Behandlingssvikt var signifikant lägre för försökspersonerna med lisdexamfetamin(15,8 %) jämfört med placebo (67,5 %) (p<0,001). För majoriteten av patienterna (70,3 %) som fick behandlingssvikt oavsett behandling blev ADHD-symtomen förvärrade vid eller före besöket i vecka 2 efter randomisering.
Studier av risk för missbruk
I en humanstudie av risk för missbruk, där perorala doser som motsvarade 100 mg lisdexamfetamindimesylat och 40 mg dexamfetaminsulfat med omedelbar frisättning gavs till individer med läkemedelsmissbruk i anamnesen, gav lisdexamfetamindimesylat 100 mg subjektiva svar på en skala med ”att tycka om läkemedlet” (”Drug Liking Effects”) (primärt effektmått) som var signifikant lägre än för dexamfetamin 40 mg med omedelbar frisättning. Oral administrering av 150 mg lisdexamfetamindimesylat gav dock en ökning av de positiva subjektiva svaren på denna skala som var jämförbar med de positiva subjektiva svaren som gavs med 40 mg peroralt dexamfetamin med omedelbar frisättning och 200 mg dietylpropion.
Intravenös administrering av 50 mg lisdexamfetamindimesylat till individer med drogmissbruk i anamnesen gav positiva subjektiva svar på skalor som mätte ”att tycka om läkemedlet” (”Drug Liking”), ”eufori”, ”amfetamineffekter” och ”benzedrineffekter” som var större än med placebo men mindre än de som gavs med en motsvarande dos (20 mg) av intravenöst dexamfetamin.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Efter peroral administrering absorberas lisdexamfetamindimesylat snabbt från magtarmkanalen hos friska vuxna och barn (6 till 12 år) med ADHD, vilket antas medieras av den höga kapaciteten hos PEPT1-transportörer.
Födointag påverkar inte AUC och Cmaxför dexamfetamin hos friska vuxna efter administrering av peroral engångsdos av Elvanse Vuxen 70 mg kapsel, men Tmaxförlängs med cirka 1 timme (från 3,8 timmar i fastande tillstånd till 4,7 timmar efter måltid med högt fettinnehåll). Efter åtta timmars fasta var AUC-värdet för dexamfetamin efter peroral administrering av lisdexamfetamindimesylat som lösning och som intakt kapsel likvärdigt.
Distribution
Hos 18 barn (6 till 12 år) med ADHD var Tmaxför dexamfetamin cirka 3,5 timmar efter oral engångsdos av lisdexamfetamindimesylat i styrkan 30 mg, 50 mg eller 70 mg administrerat efter åtta timmars fasta (över natten). Tmaxför lisdexamfetamindimesylat var cirka 1 timme. Dexamfetamin uppvisar linjär farmakokinetik efter administrering av oral engångsdos av lisdexamfetamindimesylat i dosintervallet 30 mg till 70 mg hos barn i åldern 6 till 12 år.
Vikt-/dosnormaliserat AUC och Cmaxvar 22 % respektive 12 % lägre hos vuxna kvinnor än hos män dag sju efter dosering med 70 mg lisdexamfetamin per dag i sju dagar. Vikt-/dosnormaliserade AUC- och Cmax-värden låg på samma nivå hos flickor och pojkar efter engångsdoser om 30–70 mg.
Det sker ingen ackumulering av varken dexamfetamin vid steady state hos friska vuxna eller av lisdexamfetamindimesylat efter dosering en gång dagligen i sju på varandra följande dagar.
Metabolism
Lisdexamfetamindimesylat omvandlas till dexamfetamin och L-lysin, vilket sker genom metabolism i blodet, huvudsakligen genom den hydrolytiska aktiviteten hos röda blodkroppar. Röda blodkroppar har hög kapacitet för metabolism av lisdexamfetamin då in vitro-data visat att påtaglig hydrolys sker även vid låga nivåer av erytrocytvolymfraktion. Lisdexamfetamin metaboliseras inte av cytokrom P450-enzymer.
Amfetamin oxideras på position 4 i bensenringen för att bilda 4‑hydroxyamfetamin eller på alfa- eller beta-kol i sidokedjan för att bilda alfa‑hydroxyamfetamin eller norefedrin. Norefedrin och 4‑hydroxyamfetamin är båda aktiva substanser som var och en oxideras för att bilda 4‑hydroxynorefedrin. Alfa‑hydroxyamfetamin genomgår deaminering för att bilda fenylaceton, som slutligen bildar bensoesyra och dess glukuronid och glycinkonjugatet hippursyra. Även om de enzymer som är involverade i metabolismen av amfetamin inte är fullständigt fastställda, vet man att CYP2D6 är involverat i bildningen av 4‑hydroxyamfetamin.
Eliminering
Efter peroral administrering av en dos om 70 mg radioaktivt märkt lisdexamfetamindimesylat till sex friska försökspersoner återfanns cirka 96 % av den radioaktiva perorala dosen i urinen och enbart 0,3 % återfanns i feces under en period av 120 timmar. Av den radioaktivitet som återfanns i urinen kunde 42 % av dosen hänföras till amfetamin, 25 % till hippursyra och 2 % till intakt lisdexamfetamin. Plasmakoncentrationer av icke omvandlat lisdexamfetamin är övergående låga och blir vanligtvis icke kvantifierbara åtta timmar efter administrering. Elimineringshalveringstiden i plasma för lisdexamfetamin var i genomsnitt mindre än en timme i studier av lisdexamfetamindimesylat hos frivilliga försökspersoner. Halveringstiden för dexamfetamin är 11 timmar.
Särskilda populationer
Motsvarande farmakokinetik för dexamfetamin finns hos barn (6 till 12 år) och ungdomar (13 till 17 år) med ADHD samt hos friska vuxna försökspersoner. Eventuella skillnader i kinetiken efter peroral administrering beror på skillnader i dosering i mg/kg.
Den systemiska exponeringen för dexamfetamin är likartad för män och kvinnor som får samma dos i mg/kg.
Inga formella farmakokinetiska studier avseende ras har utförts. Det finns inga belägg för påverkan av etniskt ursprung på farmakokinetiken för Elvanse Vuxen.
I en farmakokinetisk studie med 40 försökspersoner (åtta försökspersoner vardera i fem grupper där njurfunktionen undersöktes: normal, lindrigt nedsatt, måttligt nedsatt, kraftigt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet) minskade clearance av dexamfetamin från 0,7 l/h/kg hos försökspersoner med normal njurfunktion till 0,4 l/h/kg hos försökspersoner med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR 15 till < 30 ml/min/1,73 m2eller CrCl < 30 ml/min).
I en studie med 47 försökspersoner i åldern 55 år eller äldre var clearance av amfetamin cirka 0,7 l/h/kg för försökspersoner 55 till 74 år och 0,55 l/h/kg för försökspersoner ≥ 75 år. Detta värde är något lägre jämfört med yngre vuxna (cirka 1 l/h/kg för försökspersoner i åldern 18 till 45 år).
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Icke-kliniska studier på missbruksbenägenhet indikerar att lisdexamfetamin kan ge subjektiva effekter hos råtta och apa som liknar dem med det centralstimulerande medlet dexamfetamin, men som har fördröjd och kortvarig effekt medan belöningseffekterna, enligt vad som fastställts i självadministreringsstudier, är mindre än dem med metylfenidat eller kokain.
I toxikologiska studier med upprepad dosering var de viktigaste fynden beteendeförändringar, såsom ökad aktivitet typisk för administrering av stimulantia med en associerad minskning av viktutveckling, tillväxt och födointag, som anses vara ett resultat av ett förstärkt farmakologiskt svar.
Lisdexamfetamindimesylat var inte genotoxiskt in vitro i Ames test och muslymfomtest eller in vivo i mikrokärntest med benmärg från mus. Karcinogenicitetsstudier med lisdexamfetamindimesylat har inte utförts.
Inga tecken på karcinogenicitet noterades i studier där d-och l‑amfetamin (enantiomerkvot 1:1) gavs under två år i fodret till möss och råttor i doser upp till 30 mg/kg/dag till möss av hankön, 19 mg/kg/dag till möss av honkön och 5 mg/kg/dag till råttor av han- och honkön.
Lisdexamfetamindimesylat hade ingen påverkan på fosterutveckling eller överlevnad när det gavs oralt till dräktiga råttor i doser upp till 40 mg/kg/dag och till kaniner i doser upp till 120 mg/kg/dag.
Inga biverkningar på utvecklingen av nervsystemet eller reproduktiv funktion observerades efter upprepad dosering av lisdexamfetamindimesylat till unga råttor och hundar.
Amfetamin (d- tilll‑enantiomerkvot 3:1) hade inga biverkningar på fertilitet eller tidig embryonal utveckling hos råtta vid doser upp till 20 mg/kg/dag.
Ett antal studier på gnagare tyder på att prenatal eller tidig postnatal exponering för amfetamin (d-eller d, l-) vid doser jämförbara med dem som används kliniskt kan leda till långsiktiga neurokemiska och beteendemässiga förändringar. Rapporterade beteendeeffekter innefattar nedsatt inlärnings- och minnesförmåga, förändringar av rörelseförmågan och förändringar i sexuell funktion. Liknande studier har inte utförts med Elvanse Vuxen.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Mikrokristallin cellulosa
Kroskarmellosnatrium
Magnesiumstearat
Kapselhölje
Gelatin
Svart bläck (shellack och svart järnoxid E172).
Färgämnen i kapselhöljet:
30 mg: titandioxid (E171) och erytrosin (E127)
50 mg: titandioxid (E171) och brilliantblått FCF (E133)
70 mg: titandioxid (E171), brilliantblått FCF (E133) och erytrosin (E127)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
3 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 °C.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Burk av högdensitetspolyeten (HDPE) och barnskyddande polypropenlock med inre folieförslutning.
Förpackningsstorlekar: 28 eller 30.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Shire Pharmaceutical Contracts Limited,
Hampshire International Business Park
Chineham, Basingstoke
Hampshire RG24 8EP
STORBRITANNIEN
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
30 mg: 50796
50 mg: 50797
70 mg: 50798
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2015-02-26/
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-06-10
16