PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDELSNAMN

Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion 20 mg/12,5 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 tablett innehåller 20 mg enalprilmaleat och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämnen med känd effekt:

123,6 mg laktos (som laktosmonohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett

Ljusgula, runda, bikonvexa odragerade tabletter med delskåra på ena sidan och slät på andra sidan. Delskåran är endast till för att underlätta sväljning och inte för att dela tabletten i lika delar.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion är avsett för behandling av hypertoni när kombinationsbehandling är lämpligt.

Läkemedlet ska endast användas vid otillräcklig effekt av monoterapi med någon av de två substanserna.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Hypertension

Vanlig dos är 1 tablett dagligen. Om nödvändigt kan dosen ökas till två tabletter en gång dagligen.

Tidigare diuretikabehandling

Symptomatisk hypotoni kan inträffa efter första dosen Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion. Det är mer troligt att inträffa hos patienter med diuretikainducerad hypovolemi eller hyponatremi. Behandling med diuretikabör avslutas 2–3 dagar innan Enalapril/Hydrochlorlotiazide Orion sätts in.

Dosering vid nedsatt njurfunktion

Tiazider kan vara olämplig diuretikabehandling för patienter med nedsatt njurfunktion och är ineffektiva om den glomerulära filtrationshastigeten (GFR) är ≤ 30 ml/min (d.v.s. kraftigt nedsatt njurfunktion).

Hos patienter med glomerulär filtrationshastighet >30 ml/ml, men <80 ml/min (lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion), ska Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion endast användas efter separat dostitrering med respektive substans som ingår i kombinationsprodukten. Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion ska endast användas efter separat dostitrering av respektive substans som ingår i kombinationsprodukten.

Rekommenderad startdos för enalaprilmaleat vid monoterapi hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion är 5-10 mg.

Pediatrisk population

Effekt och säkerhet för användning hos barn har inte fastställts.

Äldre patienter

Effekt och tolerabilitet av samtidig behandling med enalapril och hydroklortiazidhar i kliniska studiervisat sig vara samma för äldre hypertensiva patienter som för yngre patienter.

Administrering

Oral användning

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot någon av de aktiva substanserna eller något av hjälpämnena listade i avsnitt 6.1 eller någon annan ACE-hämmare

• Överkänslighet mot sulfonamidderivat

• Kraftigt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≤30 ml/min)

• Kraftigt nedsatt leverfunktion

• Anamnes av angioneurotiskt ödem associerad med tidigare behandling med ACE-hämmare

• Ärftligt eller idiopatiskt angioödem

• Anuri

• Graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• Samtidig användning av Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).

4.4 Varningar och försiktighet

Enalaprilmaleat - hydroklortiazid

Hypotoni och elektrolyt-/vätskebalansstörningar

Symptomatisk hypotonises sällan hos hypertensiva patienter utan komplikationer. Hos hypertensiva patienter som får enalapril,är det mer troligt att symptomatiskhypotoniuppkommer om patienten har blivit uttorkad, t ex av diuretikabehandling, restriktivt saltintag via födan, dialys, diarré eller kräkningar (se avsnitt 4.5 och 4.8). Hos dessa patienter bör elektrolytnivåerna i serum monitoreras regelbundet. Särskild uppmärksamhet är indicerat hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom, då ett kraftigt blodtrycksfall kan resultera i hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse hos dessa patienter. Symptomatisk hypotoni har observerats hos hypertensiva patienter med hjärtsvikt, med eller utan samtidig nedsatt njurfunktion.

Om hypotoniuppkommer, bör patienter placeras i liggande ställning och om nödvändigt få en intravenös infusionav vanlig saltlösning. Ett övergående hypotensivt svar är inte en kontraindikationför fortsatt dosering, utan denna kan ges utan problem när blodtrycket stigit efter volymökning.

Hos vissa patienter med hjärtsviktsom har normalt eller lågt blodtryck, kan enalaprilorsaka en ytterligare sänkning av det systemiska blodtrycket. Denna effekt är förutsedd och är vanligtvis inte skäl till att upphöra med behandlingen. Om hypotonin blir symptomatisk, kan en dosreduktionoch/eller utsättningav diuretikaoch/eller enalaprilbli nödvändig.

Nedsatt njurfunktion

Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion ska inte ges till patienter med njurinsufficiens (glomerulär filtrationshastighet <80 ml/min och >30 ml/min) innan en lämplig enalaprildos har fastställts genom titrering (se avsnitt 4.2)

Vissa hypertensiva patienter utan uppenbar tidigare njursjukdom, har utvecklat förhöjda nivåer av blodurea och kreatinin till följd av samtidig administrering av enalapril och diuretika (se avsnitt 4.4 Enalaprilmaleat, Nedsatt njurfunktion; Hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion). I dessa fall bör behandling med Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion avbrytas. Denna situation kan bero på en möjlig underliggande njurartärstenos (se avsnitt 4.4 Enalaprilmaleat, Hyperkalemi).

Hyperkalemi

Vid användning av enalapril i kombination med låga doser diuretika, kan risken för hyperkalemi inte uteslutas (se avsnitt 4.4 Enalaprilmaleat, Hyperkalemi).

Litium

Kombination av litium och enalaprilrekommenderas generellt inte (se avsnitt 4.5).

Laktos

Varje tablett Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion innehåller mindre än 200 mg laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte använda detta läkemedel

Enalaprilmaleat

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller

aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt).

Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning

av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Aortastenos/hypertrof kardiomyopati

Liksom alla kärlvidgande läkemedel, ska ACE-hämmare ges med försiktighet till patienter med obstruktionav vänsterkammarutflödet samt undvikas vid kardiogenchock och hemodynamiskt signifikantobstruktion.

Nedsatt njurfunktion

Njursvikt har rapporterats i samband med enalapriloch har huvudsakligen förekommit hos patienter med allvarlig hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos. Om detta upptäcks snabbt och behandlas på lämpligt sätt är njurinsufficiensi samband med enalaprilbehandling vanligen reversibel(se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4 Enalaprilmaleat – hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion; Hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion).

Renovaskulär hypertoni

En ökad risk för hypotonioch njurinsufficiensföreligger när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensam fungerande njure behandlas med ACE-hämmare. Förlust av njurfunktion kan ske med endast små förändringar av serumkreatinin. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning och monitorering av njurfunktion.

Njurtransplantation

Det finns ingen erfarenhet av administreringav enalapril till nyligen njurtransplanterade patienter. Behandling med Enalapril/HydrochlorotiazideOrion rekommenderas därför inte.

Hemodialyspatienter

Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion är inte indicerat hos patienter som behöver dialys till följd av nedsatt njurfunktion. Anafylaktiska reaktioner har rapporterats hos patienter som dialyserats med högpermeabla membran(t.ex. AN 69®) och samtidigt behandlades med en ACE-hämmare. Hos dessa patienter bör man överväga att använda ett annat dialysmembran eller ett antihypertensivt medel från en annan läkemedelsklass.

Leversvikt

I sällsynta fall har ACE-hämmareassocierats med ett syndrom som inleds med gulsot och hepatitoch utvecklas till akuthepatisk nekrosoch (ibland) död. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Patienter som får ACE-hämmareoch som utvecklar gulsot eller starkt förhöjda leverenzymer bör avsluta behandlingen med ACE-hämmareoch få lämplig medicinsk uppföljning (se avsnitt 4.4 Hydroklortiazid; Leversvikt).

Neutropeni/agranulocytos

Neutropeni/agranulocytos, trombocytopenioch anemi har rapporterats hos patienter som får ACE-hämmare. Däremot, hos patienter som har normal njurfunktion och som saknar andra komplicerande faktorer uppkommer sällan neutropeni. Enalapril bör användas med extrem försiktighet hos patienter med kollagenvaskulärsjukdom, immunosuppressivbehandling, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt om tidigare nedsatt njurfunktion föreligger. Vissa av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner som i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om enalapril används till sådana patienter, bör halten av vita blodkroppar kontrolleras regelbundet och patienten uppmanas att rapportera alla tecken på infektion.

Hyperkalemi

Ökningar av serumkalium har observerats hos vissa patienter som behandlas med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Riskfaktorer för utveckling av hyperkalemiinkluderar njurinsufficiens, försämrad njurfunktion, ålder (över 70 år), diabetes, interkurrenta tillstånd, särskilt uttorkning, akuthjärtinsufficiens, metabolisk acidosoch samtidig användning av kaliumsparande diuretika(t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel, eller patienter som använder andra läkemedel som associeras med ökning av serumkalium (t.ex. heparin). Samtidig användning av kaliumsupplement, kaliumsparande diuretikaeller kaliuminnehållande saltersättningsmedel kan leda till en signifikantförhöjning av serumkalium, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hyperkalemikan orsaka allvarliga, ibland dödliga, arytmier. Om samtidig användning av enalapriloch något av ovan nämnda medel anses lämpligt, ska de användas med försiktighet och med täta kontroller av serumkalium. (Se avsnitt 4.4 Enalaprilmaleat - hydroklortiazid, Hyperkalemi; Hydroklortiazid, Effekter på metabolism och endokrin sekretion samt 4.5).

Diabetespatienter

Diabetespatienter som behandlas med perorala antidiabetika eller insulinoch som börjar med en ACE-hämmare, ska uppmanas till glykemisk kontroll för att upptäcka hypoglykemisärskilt under den första behandlingsmånaden med kombinationsbehandling (se avsnitt 4.4 Hydroklortiazid, Effekter på metabolism och endokrin sekretion samt 4.5).

Överkänslighet/angioödem

Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare, inklusive Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion. Angioödem kan uppkomma när som helst under behandlingen. I sådana fall ska Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion genast sättas ut och lämplig övervakning inledas, för att fullständig tillbakagång av symptomen ska kunna säkerställas innan patienten skrivs ut. Även för patienter utan andnöd och där svullnaden är begränsad till tungan, kan förlängd observationsperiod behövas, eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kan vara otillräcklig.

I mycket sällsynta fall har dödsfall på grund av angioödem som involverar struphuvudet eller tungan rapporterats. Det är troligt att patienter hos vilka tungan, stämbanden eller struphuvudet involveras får luftvägsobstruktion, speciellt om de tidigare genomgått luftvägskirurgi. När tungan, stämbanden eller struphuvudet är påverkade, finns risk för luftvägshinder. Adekvatterapi, som kan inkludera subkutanadrenalinlösning (1 mg/ml, 0,3-0,5 ml), och/eller åtgärder för att säkerställa öppen luftväg hos patienten skall genast vidtas.

Svarta patienter som får ACE-hämmarehar rapporterats ha en högre incidensav angioödemjämfört med icke- svarta. Generellt tycks risken för angioödem vara större hos svarta patienter.

Patienter med anamnesav angioödemutan samband med behandling med ACE-hämmare, kan löpa en högre risk för att utveckla angioödemvid användning av en ACE-hämmare. (Se också avsnitt 4.3).

Anafylaktisk reaktion vid hyposensibilisering med geting eller bigift

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid hyposensibilisering med geting eller bigiftupplevt livshotande anafylaktiska reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmareföre varje hyposensibilisering.

Anafylaktiska reaktioner vid LDL-aferes

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid low density lipoprotein (LDL)-aferes med dextransulfat upplevt livshotande anafylaktiska reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmareföre varje aferes.

Hosta

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karaktäristiskt för hostan är att den är icke-produktiv, ihållande och upphör efter det att terapin avbrutits. ACE-hämmarinducerad hosta bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta.

Kirurgi/anestesi

Enalapril blockerar bildningen av angiotensinII och därmed minskar kompensatorisk aktivering av renin-angiotensin systemet hos patienter som genomgår större operationer eller ges anestesi med antihypertensiv effekt. Om hypotoniuppkommer och anses bero på denna mekanism, kan den korrigeras genom volymexpansion (se också avsnitt 4.5)

Graviditet

ACE-hämmarebör inte sättas in under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmareanses vara nödvändig, bör patienter som planerar att bli gravida gå över till alternativa antihypertensiva medel med fastställd säkerhetsprofil för användning under graviditet. När graviditet diagnostiseras, bör behandling med ACE-hämmareavbrytas omedelbart och, om det är lämpligt, alternativ behandling inledas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Etniska skillnader

Liksom andra ACE-hämmaresänker inte enalaprilblodtrycket lika effektivt hos svarta människor som hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalensav låg-renintillstånd hos den svarta hypertensiva populationen.

Hydroklortiazid

Nedsatt njurfunktion

Användning av tiazider kan vara olämplig för patienter med nedsatt njurfunktion och dessa är ineffektiva i de fall där glomerulära filtrationshastigheten är 30 ml/min eller lägre (måttlig till svår nedsatt njurfunktion) (se avsnitt 4.2 och 4.4 Enalaprilmaleat – hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion; Enalaprilmaleat, Nedsatt njurfunktion).

Leversvikt

Tiazider ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom även mindre störningar i vätske- och elektrolytbalansen kan leda till leverkoma (se avsnitt 4.4 Enalaprilmaleat, Leversvikt)

Effekt på metabolism och endokrin sekretion

Behandling med tiazider kan försvaga glukostoleransen. Hos diabetiker kan detta innebära ett behov att justera dosen av insulineller perorala antidiabetika (se avsnitt 4.4 Enalaprilmaleat, Diabetespatienter).

Ökade kolesterol- och triglyceridhalter i blodet har associerats med behandling med tiaziddiuretika. Behandling med 12,5 mg hydroklortiazid i Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion har dock påvisat icke-signifikant eller ingen effekt.

Hos vissa patienter kan behandling med tiazider orsaka hyperurikemi och/eller gikt. Enalapril kan öka urinutsöndringen av urinsyra och därigenom minska den hyperurikemiska effekten av hydroklortiazid.

Liksom för alla patienter som behandlas med diuretika ska regelbundna elektrolytbestämningar göras med lämpliga mellanrum.

Tiazider (så som hydroklortiazid) kan orsaka rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen (hypokalemi, hyponatremioch hypokloremisk alkalos). Varningstecken som tyder på rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen är muntorrhet, törst, svaghet, letargi, trötthet, rastlöshet, muskelsmärta eller -kramper, muskelsvaghet, hypotension, oliguri, takykardioch gastrointestinala besvär som illamående och kräkningar.

Även om hypokalemikan utvecklas under behandling med tiaziddiuretika så kan samtidig behandling med enalaprilminska den diuretikainducerade hypokalemin. Risken för hypokalemiär störst hos patienter med levercirros, patienter som får kraftig diures, patienter med för litet peroralt elektrolytintag och patienter som samtidigt får behandling med kortikosteroider eller ACTH (se avsnitt 4.5).

Hyponatremikan uppträda vid varmt väder hos patienter med ödem. Kloridbrist är vanligtvis lätt och kräver vanligtvis ingen behandling.

Tiazider kan minska urinutsöndringen av kalcium och orsaka en intermittent och lätt ökning av kalciumnivåer i serum. Tydlig hyperkalcemikan vara tecken på latenthyperparatyroidism. Tiazidbehandling ska sättas ut innan test avseende paratyroideafunktion utförs i fall då känd störning i kalciummetabolismen saknas.

Tiazider kan öka urinutsöndringen av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner kan inträffa under behandling med tiazider även hos patienter som inte diagnostiserats med allergier eller bronkialastma. Försämring eller aktivering av SLE under behandling med tiazider har rapporterats.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Enalaprilmaleat - hydroklortiazid

Andra hypertensiva medel

Samtidig användning av antihypertensiva kan öka de hypotensiva effekterna av enalapril. Samtidig användning av nitroglycerinoch andra nitrater, eller andra kärlvidgande medel, kan sänka blodtrycket ytterligare.

Litium

Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentrationer och toxicitethar rapporterats vid samtidig administreringav litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av ACE-hämmare och tiaziddiuretika kan öka litiumhalterna ytterligare och förstärka risken för litiumtoxicitet.

Användning av Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion tillsammans med litium rekommenderas inte, men om kombinationen anses nödvändig ska noggrann kontroll av serumlitiumhalterna genomföras (se avsnitt 4.4).

Icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel (NSAID)

Kronisk administrering av NSAID kan minska ACE-hämmarens antihypertensiva effekt eller minska diuretisk, natriuretisk eller antihypertensiv effekt av diuretika.

NSAID (inklusive COX-2 hämmare) och ACE-hämmare har en additiv effekt på ökningen av serumkalium och kan resultera i en försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla. Akut njursvikt kan förekomma i sällsynta fall, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion (såsom äldre eller dehydrerade patienter, inklusive patienter med diuretika-behandling).

Enalaprilmaleat

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi

och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensinaldosteron- systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Kaliumsparande diuretika eller kaliumsupplement

ACE-hämmare minskar diuretikainducerad kaliumförlust. Kaliumsparande diuretika(t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel kan leda till avsevärda höjningar av serumkalium. Om samtidig användning är indicerad på grund av påvisad hypokalemi, ska de användas med försiktighet och regelbunden kontroll av serumkalium utföras (se avsnitt 4.5).

Diuretika (tiazid- eller loopdiuretika)

Tidigare behandling med höga doser diuretika kan förorsaka vätskebrist eller hypotension vid behandlingsstart med enalapril (se avsnitt 4.2 och 4.4). De antihypertensiva effekterna kan minskas genom att diuretikabehandlingen avbryts, genom volymökning eller ökat saltintag.

Tricykliska antidepressiva/antipsykotika/anestetika/narkotika

Samtidig användning av viss anestetika, tricykliska antidepressiva och antipsykotika tillsammans med ACE-hämmare kan ge ytterligare sänkning av blodtrycket (se avsnitt 4.4).

Guld

Nitritoida reaktioner (symtomen inbegriper ansiktsrodnad, illamående, kräkning och hypotoni) har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlats med parenteralt guld (natriumaurotiomalat) samtidigt med ACE-hämmare, inklusive enalapril.

Sympatomimetika

Sympatomimetika kan minska den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare.

Antidiabetika

Epidemiologiska studier tyder på att samtidig användning av ACE-hämmareoch antidiabetika (insulin, perorala hypoglykemiska medel) kan ge en ökad blodglukossänkande effekt och därmed risk för hypoglykemi. Detta fenomen tycktes vara mer sannolikt förekommande under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Alkohol

Alkohol förstärker den hypotensiva effekten av ACE-hämmare.

Acetylsalicylsyra, trombolytika and betablockerare

Enalapril kan administreras säkert samtidigt med acetylsalicylsyra(vid kardiologiska doser), trombolytika och betablockerare.

Hydroklortiazid

Icke-depolariserande muskelavslappnande medel

Tiazider kan öka känsligheten för tubokurarin.

Alkohol, barbiturater och opiater

Förstärkning av ortostatisk hypertoni kan uppträda.

Antidiabetika (insuliner, perorala antidiabetika)

Tiazider kan påverka glukostoleransen. Dosjustering av antidiabetika kan vara nödvändigt.

Kolestyramin och kolestipolhartser

Absorptionen av hydroklortiazid minskas i närvaro av hartser för anjonbyte. Enkeldoser av antingen kolestyramin eller kolestipolhartser binder hydroklortiazid och minskar därigenom gastrointestinalabsorption med upp till 85 % (kolestyramin) och 43 % (kolestipolharts).

Läkemedel som förlänger QT–intervallet (t.ex. kinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol)

Ökad risk för torsade de pointes (ventrikulär takykardi).

Digitalisglykosider

Tiazidinducrad hypokalemi eller hypomagnesemi kan orsaka utveckling av digitalisinducerad hjärtarytmi.

Kortikosteroider, adrenokortikotropt hormon (ACTH)

Svår elektrolytbrist, särskilt hypokalemi.

Kaliumdiuretika (t.ex. furosemid), Karbenoxolon eller missbruk av laxermedel

Hydroklortiazid kan förstärka kalium- och/eller magnesiumutsöndring.

Pressoraminer (t.ex. noradrenalin)

Effekten av pressoraminer kan minska.

Cytotoxiska medel (t.ex. cyklofosfamid och metotrexat)

Tiazider kan minska den renala utsöndringen av cytotoxiska läkemedel och förstärka deras myelosuppressiva effekter.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

ACE-hämmare

Användning av ACE-hämmarerekommenderas inte under graviditetens första trimester(se avsnitt 4.4). Användning av ACE-hämmareär kontraindiceradunder graviditetens andra och tredje trimester(se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologisk evidens beträffande risken för teratogenicitet efter exponering för ACE-hämmareunder graviditetens första trimesterhar inte varit entydig; en liten ökning av risken kan emellertid inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmareanses vara nödvändig, bör patienter som planerar att bli gravida gå över till alternativa blodtryckssänkande behandlingar med fastställd säkerhetsprofil för användning under graviditet. När graviditet diagnostiseras bör behandling med ACE-hämmareavbrytas omedelbart och, om det är lämpligt, en alternativ behandling inledas.

Det är känt att exponering för behandling med ACE-hämmareunder andra och tredje trimestern inducerar humanfostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonataltoxicitet(njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Oligohydramnios hos modern, som troligtvis tyder på nedsatt njurfunktion hos fostret, har förekommit och kan resultera i kontrakturer av extremiteter, kranofaciala deformationer och hypoplastisk utveckling av lungorna.

Om exponering för ACE-hämmareskett efter graviditetens andra trimesterrekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har tagit ACE-hämmarebör observeras noggrant med avseende på hypotoni(se avsnitt 4.3 och 4.4).

Hydroklortiazid

Erfarenheten av hydroklortiazid vid graviditet är begränsad, speciellt under första trimester. Djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placentan. Baserat av den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazidkan användningen av hydroklortiazidunder den andra och den tredje graviditetstrimestern försvaga den fetoplacentala perfusionen och ge påverkan på fostret t.ex. ikterus, störning i elektrolytbalansen och trombocytopeni.

Hydroklortiazid ska inte användas för behandling av graviditetsödem, graviditetshypertension eller preeklampsipå grund av risken för minskad plasmavolym och hypoperfusioni placenta utan att detta skulle ha någon gynnsam effekt på sjukdomsförloppet. Hydroklortiazidska inte användas för behandling av hypertensionförutom i sällsynta situationer där ingen annan behandling finns att tillgå.

Amning

Enalapril

Begränsade farmakokinetiska data visar på mycket låga koncentrationer i bröstmjölk (se avsnitt 5.2). Även om dessa koncentrationer förefaller sakna klinisk relevans, rekommenderas inte användning av Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion under amning av för tidigt födda spädbarn och under de första veckorna efter förlossningen då det finns en hypotetisk risk för kardiovaskulära och renala effekter och den kliniska erfarenheten är otillräcklig. Användning av Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion kan övervägas under amning av äldre spädbarn om behandlingen är nödvändig för modern och barnet observeras med avseende på biverkningar.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Tiazider i höga doser som orsakar intensiv diures kan hämma mjölkproduktionen. Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion rekommenderas inte vid amning. Om Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion används vid amning bör doserna hållas så låga som möjligt.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

När fordon framförs eller maskiner används, bör det tas i beaktande att yrsel och trötthet ibland kan förekomma.

4.8 Biverkningar

Följande biverkningar har rapporterats för kombinationsprodukten innehållande både enalapril och hydroklortiazid samt för enbart enalapril respektive hydroklortiazid:

Frekvensen av biverkningar klassas enligt följande: Mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, <1/10), mindre vanlig (≥1/1,000, <1/100), sällsynt (≥1/10,000, <1/1,000), mycket sällsynt (<1/10,000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data).

Rubbningar i blodet och lymfsystemet:

Mindre vanlig: anemi (inklusive aplastisk och hemolytisk)

Sällsynt: neutropeni, sänkningar av hemoglobinoch hematokrit, trombocytopeni, agranulocytos, benmärgsdepression, leukopeni, pancytopeni, lymfadenopati, autoimmuna sjukdomar

Endokrina rubbningar:

Ingen känd frekvens: tillstånd med inadekvat insöndring av antidiuretiskt hormon(SIADH).

Rubbningar i metabolism och nutrition:

Vanliga: hypokalemi, förhöjda koncentrationer av kolesterol och triglycerider, hyperuricemi

Mindre vanliga: hypoglykemi (se avsnitt 4.4), hypomagnesemi, gikt

Sällsynt: hyperglykemi

Mycket sällsynt: hyperkalcemi (se avsnitt 4.4)

Störningar i nervsystemet:

Vanlig: huvudvärk, depression, synkope, smakförändringar

Mindre vanlig: förvirring, somnolens, insomnia, nervositet, parestesi, svindel, minskad libido

Sällsynt: förändrat drömmönster, sömnstörningar, pares (till följd av hypokalemi)

Ögonrubbningar:

Mycket vanlig: dimsyn

Rubbningar i öron och balansorgan

Mindre vanlig: tinnitus

Rubbningar i hjärta och kärl:

Mycket vanlig: yrsel

Vanlig: hypotension, ortostatisk hypotension, arytmier, angina pectoris, takykardi

Mindre vanlig: Flushing, palpitationer, hjärtinfarkt eller cerebral händelse, möjligtvis sekundär till kraftig hypotension hos högriskpatienter (se avsnitt 4.4)

Sällsynt: Raynauds syndrom

Rubbningar i andningsvägar, torax och mediastinum

Mycket vanlig: hosta

Vanlig: dyspné

Mindre vanlig: rinorré, halsont och heshet, bronkospasm/astma

Sällsynt: lungfiltrat, dyspné (inklusive pneumonit och lungödem) rinit, allergisk alveolit/eosinofil pneumoni

Gastrointestinala besvär:

Mycket vanlig: illamående

Vanlig: diarré, magsmärta

Mindre vanlig: ileus, pankreatit, kräkning, dyspepsi, förstoppning, anorexi, magirritation, muntorrhet, magsår, flatulens

Sällsynt: stomatit/aftösa sår, glossit

Mycket sällsynt: intestinalt angioödem

Rubbningar i lever och gallvägar:

Sällsynta: leversvikt, levernekros (kan vara dödlig), hepatit(antingen hepatocellulär eller kolestatisk), gulsot, kolecystit (särskilt hos patienter med kolelitiasis).

Rubbningar i hud och subkutanvävnad:

Vanlig: utslag (exantem), överkänslighet/angioneurotiskt ödem: angioneurotiskt ödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Mindre vanlig: diafores, pruritus, urtikaria, alopeci

Sällsynt: erythema multiforme, Steven-Johnsons syndrom, exfoliativ dermatit, toxisk epidermal nekrolys, purpura, kutan lupus erytematosus, erytrodermi, pemfigus

En symtomgrupp i vilken det kan ingå en del eller allt av följande har rapporterats: feber, serosit, vaskulit, myalgi/myosit, artralgi/artrit, positivt ANA, förhöjd sänka, eosinofili och leukocytos. Hudutslag, fotosensitivitet eller andra dermatologiska symtom kan förekomma.

Muskuloskeletala- och bindvänvsrubbningar

Vanlig: muskelkramper

Mindre vanlig: artralgi

Rubbningar i njurar och urinvägar:

Mindre vanlig: nedsatt njurfunktion, njursvikt, proteinuri

Sällsynt: oliguria, interstitiell nefrit

Rubbningar i reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Mindre vanlig: impotens

Sällsynt: gynekomasti

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället:

Mycket vanlig: asteni

Vanlig: bröstsmärtor, trötthet

Mindre vanlig: sjukdomskänsla, feber

Undersökningar:

Vanlig: hyperkalemi, ökningar av serumkreatinin

Mindre vanlig: ökningar av blodurea, hyponatremi

Sällsynt: förhöjda leverenzymer, förhöjt serumbilirubin

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdos

Det finns ingen specifik information om behandling av en överdos i användningen av kombinationsprodukt som innehåller enalapril och hydroklortiazid.

Behandlingen är symtomatisk och stödjande. Behandling med Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion ska avbrytas och patientens statusska noggrantövervakas. Möjliga åtgärder för behandlinginkluderar framkallande avkräkning, administrering av aktivt koloch laxermedelomedelbart efterintag avöverdos, återställning avvätskebalans, korrigering avelektrolytbalansen ochblodtrycketenligt vedertagna rutiner.

Enalaprilmaleat

Begränsade data är tillgängliga avseende överdosering hos människa. De mest framträdande effekterna som hittills rapporterats vid överdosering är uttalad hypotoni, som uppkommer cirka sex timmar efter intag av tabletter, samtidigt med blockad av renin-angiotensin-systemet och stupor. Symptom som associeras med överdosering av ACE-hämmareinkluderar cirkulatorisk chock, elektrolytrubbningar, njursvikt, hyperventilering, takykardi, palpitationer, bradykardi, yrsel, ångest och hosta. Serumenalaprilat-nivåer 100 och 200 gånger högre än normalt efter terapeutiska doserhar rapporterats efter intag av 300 mg respektive 440 mg enalapril.

Rekommenderad behandling vid överdosering är intravenös infusionav vanlig saltlösning. Om hypotoniuppkommer bör patienten placeras i chockposition. Om tillgängligt kan behandling med angiotensinII-infusionoch/eller intravenösa katekolaminer också övervägas. Om intaget skett nyligen skall åtgärder vidtas för att avlägsna enalaprilmaleat (t.ex. magpumpning, administreringav absorbenter och natriumsulfat). Enalaprilat kan avlägsnas från cirkulationen via hemodialys. (Se avsnitt 4.4). Behandling med pacemaker är indicerat vid terapiresistent bradykardi. Vitala tecken, serumelektrolyter och kreatininkoncentrationer bör kontrolleras regelbundet.

Hydroklortiazid

De vanligaste symtomenvid överdoseringär relaterade tillförlust av elektrolyter(hypokalemi, hypokloremi ochhyponatremi) ochvätskebrist på grund av ökad diures. Om patientensamtidigt använtdigitalis, kanhypokalemi ökahjärtarytmier.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare och diuretika, ATC-kod: C09BA02

Enalapril/Hydrochlorotiazide Orion är en kombination av angiotensin converting enzyme hämmare (enalapril) och diuretika (hydroklortiazid).

Angiotensinkonvertas (ACE) är en peptidyl dipeptidas som katalyserar omvandlingen av angiotensinI till pressorsubstansen angiotensinII. Efter absorptionhydrolyseras enalapriltill enalaprilat, vilket hämmar ACE. Inhiberingav ACE resulterar i minskad mängd angiotensinII i plasma, vilket leder till ökad reninaktivitet i plasma(på grund av avlägsnad av negativ återkoppling på reninfrisättningen) och minskad aldosteronutsöndring.

ACE är identiskt med kininas IIenzymet. Enalapril kan därför också blockera nedbrytningen av bradykinin, en potentvasodepressorpeptid. Signifikansen av denna mekanism för de terapeutiska effekterna av enalaprilmaleat är ännu inte känd. Trots att mekanismen genom vilken enalapril sänker blodtrycket anses primärt vara hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har enalapril en antihypertensiveffekt även hos patienter med lågreninhypertoni.

Hydroklortiazid ärettantihypertensivtdiuretikum som ökar reninaktivitet i plasma. Den antihypertensiva effekten avenalapril ochhydroklortiazid äradditiva ochbibehålls vanligenunder 24 timmar.Positiva effekteruppnås även medEnalapril/Hydrochlorotiazide Orion ien större andel hypertensiva patienter jämfört med användning avnågon av komponenterna i produkten var för sig. Den aktiva substansen enalapriliEnalapril/Hydrochlorotiazide Orion harvisats reduceraden kaliumförlusti samband medbehandling medhydroklortiazid

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en

angiotensin II-receptorblockerare. ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och

mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades

jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat

även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i

aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av

intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i liskirengruppen än i placebo-gruppen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Enalaprilmaleat

Absorption

Oralt enalaprilmaleatabsorberas snabbt, med maximal serumkoncentration av enalaprilinom en timme. Baserat på återfunnen mängd i urin är absorptionsgraden av enalaprilfrån orala enalaprilmaleat cirka 60-70 %. Absorptionen av enalaprilmaleat påverkas inte av förekomst av mat i mag-tarmkanalen.

Efter absorptionhydrolyseras peroralt enalaprilsnabbt och i omfattande grad till enalaprilat, en potentACE-hämmare. Maximal serumkoncentration av enalaprilat uppnås 3–4 timmar efter en oral dosav enalaprilmaleat. Mängdenenalapril som absorberas ochhydrolyseras är densamma när den används i olikadoser inom det terapeutiska dosområdet.

Elimination

Utsöndringen av enalapril sker främst via njurarna. De huvudsakliga komponenterna i urinen är enalaprilat (vilket svarar för ca 40 % av dosen) och oförändrat enalapril.

Det finns ingen evidens att enalapril metaboliseras till något annat än enalaprilat. Koncentrationsprofilen för enalaprilatvisar enlång terminalfas somtycks vara förknippad medbindning tillACE. Iförsökspersonermed normal njurfunktion, uppnåddes steady state-nivåer av enalaprilatden fjärde dagenefter enalapril administrerad en gång dagligen. Effektivhalveringstid i serumav enalaprilefter upprepaddosering är11 timmar.

Särskilda populationer

Hydrolysering avenalapril till dess aktiva metabolitkan försenas hos patienter med levercirros.

Exponering förenalapril ochenalaprilat ärhögre hos patientermed nedsatt njurfunktion. Vid administrering aven engångsdos av5 mg till patienter med glomerulärfiltrationshastighetpå 40-60ml/min, var steady state AUC för enalaprilatcirka fördubblat, jämfört med patientermed normal njurfunktion. Hos patienter med svår njurinsufficiens(glomerulär filtrationshastighet30 ml/min) var AUC ca 8 gånger högre ochhalveringstiden förenalaprilatförlängdesefter upprepaddosering. Enalaprilat kan avlägsnasfråncirkulationengenom hemodialys.

Amning

Efter en peroralengångsdos på 20 mg hos 5 kvinnor post partum var den genomsnittliga maximala halten av enalaprili bröstmjölk 1,7 µg/l (0,54–5,9 µg/l) 4–6 timmar efter dosintag. Den genomsnittliga maximala enalaprilathalten var 1,7 µg/l (1,2–2,3 µg/l); de maximala halterna uppnåddes vid flera tidpunkter under 24-timmarsperioden. Baserat på uppgifterna om de maximala halterna i bröstmjölken är det estimerade maximala intaget av enalaprilhos barn som endast ammar cirka 0,16 procent av moderns dosnär halterna har justerats enligt personens vikt. Hos en kvinna som hade tagit 10 mg peroralt enalaprildagligen i 11 månader var de maximala halterna av enalaprili bröstmjölken 2 µg/l 4 timmar efter dosintag och de maximala halterna av enalaprilat 0,75 µg/l cirka 9 timmar efter dosintag. Den totala mängden enalapriloch enalaprilat som mättes i bröstmjölken under 24 timmar var 1,44 µg/l för enalapriloch 0,63 µg/l för enalaprilat. Halten av enalaprilat i bröstmjölken var inte detekterbar (< 0,2 µg/l) 4 timmar efter intag av en engångsdos på 5 mg enalaprilhos en moder och efter intag av en engångsdos på 10 mg hos 2 mödrar. Enalapril-halterna mättes inte.

Hydroklortiazid

Absorption

Biotillgängligheten av hydroklortiazid är 60-80 %. Samtidigt intag av mat ökar absorptionen något (ca 15 %).

Distribution

Hydroklortiazid passerar placenta, men inte blod-hjärnbarriären.

Biotransformation/elimination

Hydroklortiazids halveringstid i plasma är 5,6–14,8 timmar. Hydroklortiazid är metaboliseras inte, men utsöndras snabbt via njurarna. Mer än 61 % av den orala dosen utsöndras oförändrad inom 24 timmar.

Särskilda populationer

Läkemedlets halveringstid förlängs hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Enalaprilmaleat - hydroklortiazid

Absorption

Upprepad samtidig administrering av enalaprilmaleatochhydroklortiazidpåverkar inte,eller har endast en obetydligeffekt, på biotillgänglighetenav dessa medel. Kombinationstablettenär bioekvivalent med samtidig administrering av dess ingående komponenter.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska studier visade inte några särskilda risker för människa baserat på konventionella studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet eller karcinogenicitet. Toxikologiska reproduktionsstudier visar att enalapril inte påverkar fertilitet och reproduktionsförmåga hos råttor och det är inte teratogent. I en studie där läkemedlet administrerades till honråttor från parning och under graviditeten, observerades en ökad mortalitet hos avkomman under amning. Substansen har observerats passera placenta och utsöndras i bröstmjölk. Negativa effekter av ACE- hämmare har visats från slutet av fostrets utveckling, vilket resulterat i fosterdöd och medfödda defekter, särskilt i skallen. Fostertoxicitet, fördröjd intrauterin tillväxt och patent ductus arteriosus har också rapporterats. Dessa utvecklingsdefekter anses dels vara relaterade till ACE-hämmares effekter på fostrets renin - angiotensinsystemet och dels från ischemi som orsakas av sänkning av blodtrycket hos honan/modern och minskat fetoplacentär cirkulation och tillförsel av syre och näringsämnen till fostret.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Maleinsyra

Laktosmonohydrat

Stärkelse, pregelantiniserad

Gul järnoxid E172

Majsstärkelse

Natriumstearylfumarat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

Blisterförpackning: 2 år.

HDPE burk: 18 månader.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras under 25ºC.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Aluminium/Aluminium blister: 30 tabletter (3x10).

HDPE burk: 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Orion Corporation

Orionintie 1

02200 Espoo

Finland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

49749

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNADE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2014-03-20

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-03-16