Entocort

Information för alternativet: Entocort 3 Mg Depotkapsel, Hård, visar 2 alternativ

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Entocort 3 mg hårda depotkapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 depotkapsel innehåller 3 mg budesonid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Hård depotkapsel.

Hårda, opaka gelatinkapslar, grå/rosa, märkta CIR 3 mg.

Entocort depotkapslar innehåller magsaftresistenta granulat med fördröjd frisättning. Den aktiva substansen löses ut först i ileum och colon ascendens.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Mild till måttlig Crohns sjukdom i ileum och colon ascendens.

4.2 Dosering och administreringssätt

För patienter med sväljningssvårigheter kan kapseln öppnas och innehållet sväljas blandad med en matsked äpplemos. Kapselinnehållet får inte sönderdelas eller tuggas.

Dosering

Vuxna

Dosen skall anpassas till sjukdomsaktiviteten. Den rekommenderade dosen vid aktiv lindrig till måttlig Crohns sjukdom är 9 mg (3 depotkapslar) dagligen under 8 veckor.

Full effekt uppnås vanligtvis inom 2-4 veckor. Depotkapslarna skall tas på morgonen. Depotkapslarna skall sväljas hela.

Den rekommenderade dosen vid sjukdomsremission är 6 mg (2 depotkapslar) dagligen.

Vid ersättning av prednisolon hos steroidberoende patienter rekommenderas 6 mg dagligen. När behandlingen med Entocort depotkapslar påbörjas ska prednisolondosen trappas ned.

Äldre

Dosering som för vuxna. Erfarenhet av behandling av äldre med Entocort depotkapslar är begränsad.

Pediatrisk population

Barn ≥ 8 år, med en kroppsvikt över 25 kg: Den rekommenderade dosen vid aktiv, lindrig till måttlig Crohns sjukdom är 9 mg (3 depotkapslar) dagligen under 8 veckor. Full effekt uppnås vanligtvis inom 2-4 veckor. Depotkapslarna skall tas på morgonen.

Det finns ingen erfarenhet från behandling längre än 12 veckor.

Patienter med leversjukdom

Nedsatt leverfunktion ökar den systemiska tillgängligheten av budesonid.

Dosen kan behöva ökas, eller tillägg av systemisk glukokortikosteroidbehandling ges, vid stressituationer, feber och påfrestningar. Diabetiker kan behöva högre insulindos vid glukokortikosteroidbehandling.

Utsättande av preparatet bör ske successivt, se avsnitt 4.4.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot budesonid eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Biverkningar som är typiska för systemiska kortikosteroider kan förekomma. Möjliga systemiska effekter omfattar glaukom.

Försiktighet krävs vid behandling av patienter med infektioner, hypertension, diabetes mellitus, osteoporos, magsår, glaukom eller katarakt eller med hereditet för diabetes eller glaukom eller andra tillstånd då kortikosteroider kan ge oönskade effekter.

När patienter överförs från systemisk kortikosteroidbehandling med högre systemisk effekt till Entocort kapslar, kan de få binjurebarkssuppression.

Vattkoppor och mässling kan få ett förvärrat förlopp hos patienter behandlade med orala glukokortikosteroider. Speciell försiktighet skall därför iakttas vad gäller exponering hos patienter som inte haft eller saknar skydd mot dessa sjukdomar. Behandling med VZIG (Varicella zoster immunglobulin) eller IVIG (polat iv immunglobulin) kan vara indicerat. Om vattkoppor utvecklas kan antiviral terapi sättas in.

Utsättande av dosen bör ske successivt eftersom den egna ACTH-insöndringen kan vara nedsatt efter längre tids behandling med Entocort. En del patienter mår allmänt dåligt under utsättandefasen med t ex värk i muskler och leder. En generellt otillräcklig steroideffekt ska misstänkas om, i sällsynta fall, symtom som trötthet, huvudvärk, illamående och kräkningar uppträder. I dessa fall kan en tillfällig ökning av den systemiska glukokortikoiddosen vara nödvändig.

När Entocort depotkapslar ersätter en systemisk steroidbehandling avslöjas ibland allergier, till exempel rinit och eksem, som tidigare kontrollerats med den systemiska behandlingen.

Budesonid kan minska HPA-axelns svar vid stress. Vid operationer eller andra stressituationer rekommenderas tillägg av en systemisk glukokortikoid.

Nedsatt leverfunktion påverkar elimineringen av kortikosteroider, vilket leder till lägre elimineringshastighet och ökad systemisk exponering. Var uppmärksam på eventuella systemiska biverkningar.

Metabolismen av budesonid medieras huvudsakligen genom CYP3A. Samtidig användning av ketokonazol eller andra potenta CYP3A4-hämmare ska undvikas. Om detta inte är möjligt, ska tiden mellan doseringen av produkterna vara så lång som möjligt och en minskning av budesoniddosen kan också övervägas (se även avsnitt 4.5).

Efter rikligt intag av grapefruktjuice (som hämmar CYP3A4 aktiviteten främst i tarmslemhinnan) ökar den systemiska exponeringen för oralt budesonid till omkring det dubbla. I likhet med andra läkemedel som främst metaboliseras via CYP3A4 ska regelbundet intag av grapefrukt eller grapefruktjuice i samband med administrering av budesonid undvikas (andra juicer, såsom apelsinjuice eller äppeljuice, hämmar inte CYP3A4). Se även avsnitt 4.5.

Vid långvarig användning av Entocort depotkapslar i höga doser kan systemiska glukokortikoideffekter uppträda, såsom hyperkorticism och hämning av binjurebarksfunktionen.

Erfarenheter av behandling med budesonid eller andra glukokortikoider vid förnyat skov av Crohns sjukdom efter längre tids behandling är begränsad.

Direkt jämförande studier av effekt/biverkningar mellan längre tids behandling med budesonid jämfört med pulsativ behandling med glukokortikoider saknas.

Pediatrisk population

Försiktighet vid behandling av växande individer. Kontroll av längdtillväxt rekommenderas hos barn och ungdomar.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vid rekommenderade doser påverkar inte omeprazol farmakokinetiken för oralt budesonid, medan cimetidin har en svag men kliniskt betydelselös effekt.

Metabolismen av budesonid medieras främst av CYP3A4.

Hämmare av detta enzym, t.ex. ketokonazol, itrakonazol och HIV proteashämmare, kan därför öka den systemiska exponeringen för budesonid flera gånger, se avsnitt 4.4. Eftersom det inte finns några data som stödjer en dosrekommendation, ska kombinationen undvikas. Om detta inte är möjligt, ska tiden mellan doseringen av produkterna vara så lång som möjligt och en minskning av budesoniddosen kan också övervägas.

Budesonid hämmar sannolikt inte metabolismen av andra läkemedel via CYP3A4, eftersom budesonid har låg affinitet för detta enzym.

Samtidig behandling med CYP3A4-inducerare, såsom karbamazepin, kan minska exponeringen för budesonid, vilket kan kräva en dosökning.

Förhöjda plasmakoncentrationer och ökade effekter av kortikosteroider har observerats hos kvinnor som också behandlats med östrogener och kontraceptiva steroider, men ingen sådan effekt har observerats med budesonid och samtidigt intag av kombinerade lågdos p piller.

Eftersom binjurefunktionen kan vara hämmad kan ett ACTH-stimuleringstest för diagnostisering av hypofysinsufficiens visa felaktiga resultat (låga värden).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Hos dräktiga djur är administrering av budesonid, liksom andra kortikosteroider, förknippad med abnormiteter i fosterutvecklingen. Dessa fynds relevans för människa har inte fastställts. Liksom med andra läkemedel kräver administrering av budesonid under graviditet att fördelarna för modern vägs mot riskerna för fostret.

Amning

Budesonid utsöndras i bröstmjölk.

Underhållsbehandling med inhalerat budesonid (200 eller 400 mikrogram två gånger dagligen) hos astmatiska, ammande kvinnor resulterar i försumbar systemisk exponering för budesonid hos ammade spädbarn.

I en farmakokinetisk studie var den uppskattade dagliga dosen hos barnen 0,3 % av mödrarnas dagliga dos vid båda dosnivåerna och den genomsnittliga plasmakoncentrationen hos spädbarnen uppskattades vara 1/600‑del av de koncentrationer som observerats i mödrarnas plasma, förutsatt fullständig oral biotillgänglighet hos barnen. Budesonidkoncentrationerna i spädbarnens plasmaprover låg alla under kvantifieringsgränsen.

Baserat på data från inhalerat budesonid och det faktum att budesonid uppvisar linjära farmakokinetiska egenskaper inom de terapeutiska dosintervallen efter inhalerad, oral och rektal administrering, förväntas exponeringen hos det ammade barnet vara låg.

Dessa data stödjer fortsatt användning av budesonid, med oral och rektal administrering, under amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Entocort har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Biverkningar som har setts vid behandling med Entocort kapslar visas i tabellen nedan.

Följande definitioner gäller förekomsten av biverkningar:

mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta
Immunsystemet:				Anafylaktisk reaktion.
Endokrina systemet:	Cushingliknande symtombild.			Tillväxthämning.
Metabolism och nutrition:	Hypokalemi.
Psykiska störningar:	Beteendeförändring såsom nervositet, sömnlöshet, humörsvängningar och depression.	Ångest.	Aggression.
Centrala och perifera nervsystemet:		Tremor, psyko- motorisk hyper- aktivitet.
Ögon:	Dimsyn.		Glaukom, katarakt inklusive subkapsulär katarakt
Hjärtat:	Palpitationer.
Magtarmkanalen:	Dyspepsi.
Hud och subkutan vävnad:	Hudreaktioner (urtikaria, exantem).		Ekkymos.
Muskuloskeletala systemet och bindväv:	Muskelkramper.
Reproduktionsorgan och bröstkörtel:	Menstruationsrubbningar.

De flesta biverkningar som nämns i denna produktresumé kan också förväntas för andra behandlingar med glukokortikoider.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Typiska biverkningar som från systemiska glukokortikosteroider (till exempel cushingliknande symtombild och tillväxthämning) kan förekomma. Dessa biverkningar är beroende av dos, behandlingstid, samtidigt och/eller tidigare intag av glukokortikosteroider och individuell känslighet.

Kliniska studier har visat att frekvensen glukokortikosteroidrelaterade biverkningar är lägre (ungefär halverad) vid användning av Entocort kapslar jämfört med prednisolon vid samma terapeutiska doser.

Pediatrisk population

Systemisk behandling och inhalationsbehandling med kortikosteroider, inklusive Entocort, kan orsaka en minskning av tillväxthastigheten hos barn. Inga långtidsstudier har genomförts på barn som behandlats med Entocort kapslar. Baserat på tillgängliga data från korttidsstudier (se avsnitt 5.1), överensstämmer den övergripande observerade säkerhetsprofilen för Entocort hos pediatriska patienter med säkerhetsprofilen hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Rapporter av akut toxicitet eller dödsfall vid överdosering av glukokortikosteroider är sällsynta. Akut överdosering, även vid höga doser, förväntas inte orsaka några kliniska problem. Ingen specifik antidot finns tillgänglig.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: glukokortikosteroid för lokal behandling, ATC-kod: A07EA06

Verkningsmekanism

Verkningsmekanismen för glukokortikosteroider vid behandling av Crohns sjukdom är inte fullt klarlagd. Antiinflammatorisk verkan såsom inhibering av frisättning av inflammationsmediatorer och inhibering av cytokinmedierade immunförsvar är sannolikt viktig.

Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska data indikerar att Entocort har en starkt antiinflammatorisk lokal effekt. Entocort ger jämfört med prednisolon 40 mg en likvärdig klinisk remissionsfrekvens hos patienter med lindrig till måttlig sjukdom (CDAI score < 450), men i rekommenderade doser signifikant mindre påverkan på HPA-axeln (både på morgonplasmakortisolvärdet och 24-timmars plasma- och urinkortisol) och systemiska inflammatoriska markörer, blodglukos och serumalkaliskt fosfatas.

ACTH-tester har visat signifikant mindre påverkan på binjurefunktionen vid rekommenderad dosering än efter behandling med prednisolon 40 mg.

I en subgruppsanalys av vuxna steroidnaiva patienter, där bentätheten kontrollerades under två år, visade behandlingen med Entocort depotkapslar signifikant mindre grad av urkalkning av ben än vid behandling med prednisolon. Hos tidigare steroidbehandlade patienter sågs ingen skillnad mellan behandlingsgrupperna.

Pediatrisk population

Långtidsstudier har inte genomförts på barn som behandlats med Entocort kapslar. I en studie som utvärderade effekten av Entocort kapslar på kortisolsuppression hos 8 barn (spridning 9‑14 år) och 6 vuxna, inducerade oral administrering av 9 mg Entocort kapslar i 7 dagar en genomsnittlig kortisolsuppression (±SD) på 64 % (±18 %) hos barn och 50 % (±27 %) hos vuxna jämfört med utgångsvärden. Inga kliniskt relevanta fynd när det gäller säkerhet har rapporterats. (Studie 08‑3044).

En studie som genomfördes på barn med lindrig till måttlig Crohns sjukdom (CDAI ≥200) jämförde effekten av Entocort kapslar vid dosen 9 mg en gång dagligen med effekten av prednisolon som gavs i nedtrappande doser som började vid 1 mg/kg. Tjugotvå patienter behandlades med Entocort kapslar och 26 patienter behandlades med referensläkemedlet prednisolon. Efter 8 veckors behandling uppnådde 70,8 % av de patienter som behandlades med prednisolon effektmåttet (CDAI ≤150) jämfört med 54,5 % av de patienter som behandlades med Entocort. Skillnaden var inte statistiskt signifikant (p=0,13). Under studien observerades biverkningar hos 96 % av de patienter som behandlades med prednisolon och 91 % av de patienter som behandlades med Entocort. Arten av dessa biverkningar var likartad i båda studiearmarna, men incidensen av glukokortikoidrelaterade biverkningar (såsom akne och månansikte) var lägre hos patienter som behandlades med Entocort.

Studie D9422C0001 var en öppen, okontrollerad studie utformad för att utvärdera Entocort hos 108 pediatriska patienter (barn och ungdomar i åldern 5 till 17 år) med diagnosen mild till måttlig Crohns sjukdom i ileum och/eller uppåtgående kolon. Median behandlingstid med Entocort var 58 dagar (intervall: 5 dagar till 90 dagar). Patienterna behandlades med Entocort peroralt en gång dagligen beroende på kroppsvikt, patienter som vägde ≤25 kg fick 6 mg en gång dagligen under 8 veckor; patienter som vägde > 25 kg fick 9 mg en gång dagligen under 8 veckor.

Under de 8 behandlingsveckorna sågs en minskning av medelvärdet (± SD) för PCDAI-poäng från 19,1 (± 10,1) till 9,1 (± 8,5), vilket tyder på en förbättring i sjukdomsaktivitet; med en förbättring av medelvärdet (± SD) för IMPACT 3-poäng från 132,1 (± 18,8) till 140,9 (± 16,9). Biverkningar observerades i en liknande frekvens och svårighetsgrad som hos vuxna, och var främst relaterade till Crohns sjukdom, pubertet och möjliga glukokortikosteroidrelaterade biverkningar.

Studie D9422C00002 var en öppen, icke-jämförande studie utformad för att utvärdera Entocort 6 mg en gång dagligen som underhållsbehandling hos 50 pediatriska patienter (barn och ungdomar i åldrarna 5 till 17 år) med diagnosen mild till måttlig Crohns sjukdom i ileum och/eller uppåtgående kolon som var i klinisk remission (PCDAI ≤10). Behandlingen bestod av en 12-veckors underhållsbehandlingsfas med 6 mg en gång dagligen och en 2-veckors nedtrappningsfas till 3 mg en gång dagligen. Median behandlingstid med Entocort var 98,5 dagar (intervall: 11 dagar till 135 dagar). De flesta patienter förblev i klinisk remission eftersom det inte var några större förändringar i genomsnittlig sammansatt PCDAI-poäng eller IMPACT 3-poäng. Medelvärde (±SD) för PCDAI var 4,85 (3,62) initialt och 6,89 (8,08) efter 12 veckors underhållsbehandling med Entocort 6 mg dagligen. Vid samma tidpunkter var medelvärdet för IMPACT 3-poäng 145,62 (12,43) respektive 146,98 (15,48).

Biverkningar observerades i en liknande frekvens och svårighetsgrad som hos vuxna, och var främst relaterade till Crohns sjukdom, pubertet och möjliga glukokortikosteroidrelaterade biverkningar.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oralt intag av rent, mikroniserat budesonid är absorptionen snabb och är till synes fullständig. Efter dosering av Entocort depotkapslar upptas en större del av det absorberade läkemedlet i ileum och i colon ascendens. Hos patienter med aktiv Crohns sjukdom är biotillgängligheten efter en singeldos 12-20%. Hos friska personer är motsvarande siffror 9-12%.

Barn tycks få något högre plasmakoncentrationer av budesonid än vuxna vid rekommenderad dosering.

Distribution

Budesonid har en distributionsvolym på cirka 3 liter/kg. Proteinbindningen i plasma är i medeltal 85-90%. Efter oral dosering av 9 mg budesonid som Entocort depotkapslar är medelvärdet av den maximala plasmakoncentrationen cirka 5-10 nmol/liter, uppnådd efter 3-5 timmar.

Metabolism

Budesonid genomgår en omfattande grad (cirka 90%) av biotransformering vid första passage genom levern till metaboliter med låg glukokortikoid aktivitet. Den glukokosteroida aktiviteten hos de huvudsakliga metaboliterna, 6-beta-hydroxibudesonid och 16-alfa-hydroxiprednisolon, är mindre än 1% av budesonids. Budesonids metabolism medieras huvudsakligen av CYP3A, en underfamilj till cytokrom 450.

Eliminering

Eliminationshastigheten av budesonid givet som Entocort depotkapslar begränsas av absorptionen, och halveringstiden i plasma är ungefär 4 timmar. Metaboliterna utsöndras oförändrade eller i konjugerad form, huvudsakligen genom njurarna. Ingen intakt budesonid har detekterats i urinen. Budesonid har hög systemisk clearance (ungefär 1,2 liter/min), och halveringstiden i plasma efter intravenös dosering är i medeltal 2-3 timmar.

Linjäritet

Kinetiken för budesonid är proportionell mot dosen i det terapeutiska dosintervallet.

Pediatrisk population

I en studie som jämförde farmakokinetiken för Entocort kapslar hos 8 barn (spridning 9‑14 år) och 6 vuxna inducerade Entocort kapslar 9 mg i 7 dagar en systemisk exponering (AUC) som var 17 % högre hos barn än hos vuxna, med maximala koncentrationer (C_max) som var 50 % högre hos barn än hos vuxna (genomsnittlig AUC ± SD: barn 41,3 nmol/liter ± 21,2; vuxna 35,0 nmol/liter ± 19,8, genomsnittlig C_max ± SD: barn 5,99 nmol/liter ± 3,45; vuxna 3,97 nmol/liter ± 2,11).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Resultat från akuta, subakuta och kroniska toxicitetsstudier visar att de systemiska effekterna av budesonid, t ex minskad ökning av kroppsvikt och atrofi av lymfoid vävnad och binjurebark, är mindre uttalade eller av liknande svårighetsgrad som de som observerats efter administrering av andra glukokortikoider.

Budesonid utvärderat i sex olika testsystem visade inga mutagena eller klastogena effekter.

En ökad incidens av hjärngliom hos hanråttor i en carcinogenicitetsstudie kunde inte verifieras i en upprepad studie, i vilken incidensen av gliom inte skiljde mellan någon av grupperna med aktiv behandling (budesonid, prednisolon, triamcinolonacetonid) och kontrollgrupperna.

Leverförändringar (primära hepatocellulära neoplasmer) observerade hos hanråttor i den ursprungliga carcinogenicitetsstudien noterades igen i en upprepad studie med budesonid och referenskortikosteroiderna. Dessa effekter är sannolikt relaterade till en receptoreffekt och representerar således en klasseffekt.

Samlad klinisk erfarenhet visar att det inte finns något som tyder på att budesonid eller andra glukokortikoider inducerar hjärngliom eller primära hepatocellulära neoplasmer hos människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Acetyltributylcitrat

Metakrylsyracopolymer

Trietylcitrat (E1505)

Etylcellulosa

Antifoam M

Polysorbat 80 (E 433)

Talk (E 553b)

Sackaros

Majsstärkelse

Kapselhöljet innehåller:

Gelatin

Flytande paraffin

Kolloidal kiseldioxid

Natriumlaurilsulfat

Titandioxid (E 171)

Järnoxid (E 172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Tillslutes väl. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Plastburk (HDPE), 50 eller 100 kapslar. Locket innehåller torkmedel.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Tillotts Pharma GmbH

Warmbacher Str. 80

79618 Rheinfelden

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

12247

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 17 mars 1995

Datum för den senaste förnyelsen: 17 mars 2010

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-11-10