PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Epirubicin Accord 2 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml innehåller 2 mg epirubicinhydroklorid.

En 5 ml injektionsflaska av Epirubicin Accord innehåller 10 mg epirubicinhydroklorid.

En 10 ml injektionsflaska av Epirubicin Accord innehåller 20 mg epirubicinhydroklorid.

En 25 ml injektionsflaska av Epirubicin Accord innehåller 50 mg epirubicinhydroklorid.

En 50 ml injektionsflaska av Epirubicin Accord innehåller 100 mg epirubicinhydroklorid.

En 100 ml injektionsflaska av Epirubicin Accord innehåller 200 mg epirubicinhydroklorid.

Hjälpämne: innehåller natrium 3,54 mg/ml (0,154 mmol).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektions-/infusionsvätska, lösning

Klar röd lösning

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Epirubicin används i behandlingen av en rad neoplastiska sjukdomar, däribland:

• Bröstcancer

• Magsäckscancer

Vid intravesikal administrering har epirubicin visats vara effektivt i behandlingen av:

• Carcinoma in situ i urinblåsan

• Som profylax mot recidiv av ytligt karcinom i urinblåsan efter transuretral resektion.

4.2 Dosering och administreringssätt

Epirubicin är endast avsett för intravenöst och intravesikalt bruk.

Uppgifter saknas om behanding av barn med epirubicin.

Intravenös administrering

Epirubicin bör administreras via infusionsslangen för en pågående infusion av fysiologisk koksaltlösning efter att ha kontrollerat att kanylen är rätt placerad i venen. Var noga med att undvika extravasering (se avsnitt 4.4). Om extravasering inträffar skall injektionen avbrytas.

Standardbehandling

När epirubicin ges som monoterapi till vuxna är den rekommenderade dosen 60-90 mg/m² kroppsyta. Epirubicin injiceras intravenöst under 3-5 minuter. Dosen bör upprepas med 21-dagarsintervaller, beroende på patientens benmärgsstatus.

Om tecken på toxicitet uppträder, inkluderat allvarlig neutropeni/neutropen feber och trombocytopeni (som kan kvarstå till dag 21), kan det vara nödvändigt att modifiera dosen alternativt att skjuta upp följande dos.

Högdosbehandling

När epirubicin ges som monoterapi behandling vid lungcancer ska följande doseringsschema följas:

Vid högdosbehandling kan epirubicin administreras som intravenös bolusinjektion under 3-5 minuter, eller som intravenös infusion under upp till 30 minuter.

Bröstcancer

När epirubicin ges som adjuvant behandling till patienter med tidig bröstcancer med positiva lymfnoder rekommenderas intravenösa doser från 100 mg/m² (som enkeldos dag 1) upp till 120 mg/m² (givet som två separata doser dag 1 och dag 8) var 3:e – 4:e vecka, i kombination med intravenös administrering av cyklofosfamid och 5-fluorouracil samt oral administrering av tamoxifen (i enlighet med rådande behandlingsriktlinjer).

För patienter med benmärgsdepression till följd av tidigare cytostatika- eller strålningsbehandling, åldrande eller neoplastisk benmärgsinfiltration, rekommenderas lägre doser (60-75 mg/m² vid normaldosering och 105-120 mg/m² vid högdosbehandling). Totaldosen per behandlingscykel kan delas upp under 2-3 dagar i rad.

Följande doser epirubicin används vanligtvis vid monoterapi och i kombination med cytostatika vid olika tumörsjukdomar:

	Epirubicindos (mg/m2)a
Cancerindikation	Monoterapi	Kombinationsbehandling
Äggstockscancer	60–90	50–100
Ventrikelcancer	60–90	50
Småcellig lungcancer	120	120
Blåscancer	50 mg/50 ml eller 80 mg/50 ml (in situ-carcinom) Profylax: 50 mg/50 ml per vecka under 4 veckor, därefter per månad under 11 månader

^aDoserna ges i allmänhet Dag 1 eller Dag 1, 2 och 3 med 21-dagars intervall.

Kombinationsbehandling

Vid administrering av epirubicin i kombination med andra cytostatika ska dosen minskas därefter. Normaldosering anges i tabellen ovan. Vid bestämning av den maximala kumulativa dosen epirubicin (normalt 720 1000 mg/m²) måste hänsyn tagas till eventuell behandling med annat kardiotoxiskt läkemedel.

Nedsatt leverfunktion

Epirubicin Accord elimineras huvudsakligen via det hepato-biliära systemet. Vid nedsatt leverfunktion skall dosen reduceras i enlighet med serumbilirubinnivån enligt följande:

Serumbilirubin	AST*	Dosminskning
1,4 – 3 mg/100 ml		50%
> 3 mg/100 ml	> 4 gånger högre än övre normalgränsen	75%

*AST – aspartataminotransferas

Nedsatt njurfunktion

Måttligt nedsatt njurfunktion anses inte vara skäl att minska dosen, givet den begränsade mängd epirubicin som utsöndras via njurarna. Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfuntion (serumkreatinin >450µmol/l) bör dosminskning övervägas.

Intravesikal administrering

Epirubicin kan administreras intravesikalt för behandling av ytlig blåscancer och in situ-carcinom. Intravesikal administrering får inte användas vid invasiva tumörer som har penetrerat blåsväggen; i dylika fall är systemisk behandling eller kirurgi lämpligare (se avsnitt 4.3). Epirubicin har också använts intravesikalt med framgång för profylaktisk behandling efter transuretral resektion av ytliga tumörer för att förhindra recidiv.

När epirubicin ges för behandling av ytlig blåscancer bör följande doseringsschema följas, med hjälp av nedanstående spädningstabell:

Instillation varje vecka av 50 mg i 50 ml (utspädd med fysiologisk koksaltlösning eller sterilt vatten för injektionsvätskor) under 8 veckor. Om lokal reaktion uppträder, kan dosen reduceras till 30 mg (i 50 ml).

Vid carcinoma in situ kan dosen höjas till 80 mg i 50 ml (beroende på patientens toleransnivå).

För profylax: administrering en gång per vecka under 4 veckor av 50 mg i 50 ml efterföljt av administrering av samma dos en gång i månaden under 11 månader.

Spädningstabell för intravesikala instillationslösningar

Epirubicindos	Volym epirubicin-hydroklorid 2 mg/ml injektionsvätska	Volym vehikel sterilt vatten för injektion eller 0,9% steril fysiologisk koksaltlösning	Totalvolym för intravesikal instillation
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Lösningen kvarhålles i blåsan under 1 – 2 timmar. För att förebygga utspädning med urin bör patienten instrueras att inte dricka under 12 timmar före instillationen. Under instillationen vändes patienten med jämna mellanrum, och behandlingen avslutas med blåstömning.

4.3 Kontraindikationer

Epirubicin är kontraindicerat vid:

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne, andra antracykliner eller antracenedioner.

• Amning

Vid intravenös användning:

• Beständig myelosuppression

• Markant myelosuppression orsakad av tidigare behandling med andra cytostatika eller strålbehandling av mediastinalregionen och/eller behandling med annat kardiotoxiskt läkemedel (se avsnitt 4.5).

• Patienter behandlade med maximala kumulativa doser av epirubicin och/eller andra antracykliner (t ex doxorubicin eller daunorubicin) och antracenedioner (se avsnitt 4.4).

• Nuvarande eller tidigare hjärtfunktionsnedsättning eller hjärtinfarkt.

• Patienter med akuta systemiska infektioner.

• Kraftigt nedsatt leverfunktion.

• Allvarliga arrytmier

• Instabil angina pectoris

• Myokardiopati.

Epirubicin är kontraindicerat för intravesikal administrering vid:

• Urinvägsinfektion.

• Invasiva tumörer som penetrerar urinblåseväggen.

• Problem att kateterisera.

• Inflammation i urinblåsan

• Hematuri.

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Epirubicin ska endast administreras under övervakning av speciellt utbildad läkare med erfarenhet av cytostatikabehandling. Speciellt vid behandling med höga doser av läkemedlet krävs att utrustning för diagnostik och behandling finns tillgängligt för att hantera eventuella komplikationer orsakade av myelosuppression.

Patienterna måste få återhämta sig från akuta toxiska symptom (som t ex stomatit, mukosit, neutropeni, trombocytopeni och allmän infektion) som uppkommit under tidigare cytostatikabehandling, innan behandling med epirubicin påbörjas.

Även om behandling med höga doser epirubicin (t ex > 90 mg/m² var tredje till fjärde vecka) ger upphov till i stort liknande biverkningar som vid standarddos (< 90 mg/m² var tredje till fjärde vecka), kan allvarlighetsgraden av neutropenin och stomatiten/mukositen vara förhöjd. Vid behandling med höga doser av epirubicin krävs noggrann observation av eventuella kliniska komplikationer med avseende på uttalad myelosuppression.

Hjärtfunktion – vid antracyklinbehandling finns risk för hjärttoxicitet som kan manifestera sig i form av tidiga (dvs akuta) eller sena (dvs fördröjda) händelser.

Tidiga (dvs akuta) effekter. Tidig hjärttoxicitet förorsakad av epirubicin består huvudsakligen av sinustakykardi och/eller EKG-förändringar såsom icke-specifik förändring av ST–T vågen. Takyarytmi, med prematura ventrikulära kontraktioner och ventrikulär takykardi, bradykardi, samt atrioventrikulär blockad och grenblockad har också rapporterats. Dessa effekter är vanligtvis inte tecken på kommande fördröjd kardiotoxicitet, är sällan av klinisk betydelse och utgör normalt inte skäl att avbryta epirubicinbehandlingen.

Sena (dvs fördröjda) effekter. Fördröjd kardiotoxicitet utvecklas vanligen sent under epirubicin epirubicinbehandlingen eller inom 2 till 3 månader efter att behandlingen upphört, men har även rapporterats kunna uppkomma senare, åtskilliga månader eller år efter avslutad behandling. Fördröjd kardiomyopati visar sig som minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) och/eller som tecken eller symptom på kronisk hjärtinsufficiens som t ex dyspné, lungödem, benödem, hjärtförstoring och leverförstoring, oliguri, ascites, pleurautgjutning och galopprytm. Livshotande kronisk hjärtinsufficiens är den allvarligaste formen av antracyklininducerad kardiomyopati och utgör preparatets kumulativt dosbegränsande toxicitet.

Risken för kronisk hjärtinsufficiens ökar snabbt vid totala kumulativa doser som överstiger 900 mg/m²; denna kumulativa dos bör endast överskridas med stor försiktighet (se avsnitt 5.1).

Hjärtfunktionen måste utvärderas före behandling med epirubicin och följas under hela behandlingen för att minska risken för allvarliga hjärtfel. Risken kan minskas genom regelbunden kontroll av LVEF under behandlingen och omedelbart utsättande av epirubicin vid det första tecknet på försämrad hjärtfunktion. Lämpliga kvantitativa metoder för upprepad bedömning av hjärtfunktionen (utvärdering av LVEF) är MUGA-scintigrafi eller ekokardiografi. Utvärdering av hjärtfunktionen med EKG och antingen MUGA-scintigrafi eller ekokardiografi rekommenderas innan behandlingen påbörjas, i synnerhet hos patienter med riskfaktorer för ökad hjärttoxicitet. Bestämning av LVEF med MUGA-scintigrafi eller ekokardiografi bör upprepas, i synnerhet vid höga kumulativa doser. Den metod som används för utvärdering skall vara densamma under hela uppföljningen.

Med hänsyn till risken för kardiomyopati bör den kumulativa dosen endast överstiga 900 mg/m² under iakttagande av extrem försiktighet.

Riskfaktorer för hjärttoxicitet är aktiv eller latent hjärt-kärlsjukdom, tidigare eller pågående strålbehandling över det mediastinala/perikardiella området tidigare behandling med andra antracykliner eller antracenedioner, samt samtidig användning av läkemedel med förmåga att hämma hjärtkontraktilitet eller kardiotoxiska läkemedel (t ex trastuzumab) (se avsnitt 4.5).

Hjärtfunktionen måste noggrant utvärderas hos patienter som får höga kumulativa doser och hos patienter med riskfaktorer. Epirubicin kan dock orsaka kardiotoxicitet vid lägre kumulativa doser oavsett om hjärtriskfaktorer föreligger eller inte. Det är sannolikt att toxiciteten hos epirubicin och andra antracykliner eller antracenedioner är additiv.

Hematologisk toxicitet Liksom andra cytotoxiska preparat kan epirubicin ge upphov till benmärgshämning. Blodbilden måste utvärderas före och under varje behandlingscykel med epirubicin, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar. Den hematologiska toxiciteten yttrar sig huvudsakligen som en dosberoende, reversibel leukopeni och/eller granulocytopeni (neutropeni) efter behandling med epirubicin, och detta är den vanligaste akut dosbegränsande toxiciteten hos detta läkemedel. Leukopenin och neutropenin är mest uttalad vid höga doser och nadir nås i de flesta fall 10 till 14 dagar efter behandling; de flesta fall är övergående och blodbilden återgår till sina normalvärden senast dag 21. Trombocytopeni och anemi kan också förekomma. De kliniska konsekvenserna av allvarlig benmärgshämning är feber, infektioner, sepsis/septikemi, septisk chock, blödningar, hypoxi eller dödsfall.

Sekundär leukemi - Sekundär leukemi med eller utan preleukemisk fas har rapporterats hos patienter som behandlats med antracykliner inklusive epirubicin. Sekundär leukemi är vanligare vid kombination med andra antineoplastiska medel som skadar DNA, i kombination med strålningsbehandling, om patienten tidigare behandlats med cytotoxiska läkemedel i höga doser, eller då antracyklindosen höjts. Dessa fall kan ha en latensperiod på 1 till 3 år (se avsnitt 5.1).

Gastrointestinal påverkan - Epirubicin ger upphov till kräkningar. Mukosit/stomatit uppträder vanligtvis tidigt efter administrering och kan i allvarliga fall utvecklas på några dagar till ulceration av slemhinnor. De flesta patienter återhämtar sig från dessa biverkningar under den tredje behandlingsveckan.

Leverfunktion - Epirubicin elimineras huvudsakligen via det hepatobiliära systemet. Totalt serumbilirubinoch ASAT måste bedömas innan och under behandlingen med epirubicin. Vid förhöjda bilirubin- eller ASAT värden kan eliminationen av läkemedlet förlängas med därav följande ökning av allmän toxicitet. Lägre doser rekommenderas till dessa patienter (se avsnitt 4.2 och 5.2). Patienter med gravt nedsatt leverfunktion skall inte behandlas med epirubicin (se avsnitt 4.3).

Njurfunktion - Utvärdering av serumkreatinin måste göras före och under behandling. Dosjustering krävs till patienter med serumkreatinin > 5 mg/dl (se avsnitt 4.2).

Effekter vid injektionsstället - Injektioner i små blodkärl och upprepade injektioner i samma kärl kan orsaka fleboskleros. Risken för flebit/tromboflebit vid injektionsstället minskar om de rekommenderade anvisningarna följs (se avsnitt 4.2).

Extravasation - Extravasation av epirubicin vid intravenös injektion kan ge upphov till smärta vid injektionsstället, svår vävnadsskada (vesikation, allvarlig cellulit) och nekros. Vid tecken eller symptom på extravasation under intravenös administrering av epirubicin måste tillförseln omedelbart avbrytas. Smärtan kan lindras genom att kyla ner området och hålla det nerkylt i 24 timmar. Patienten bör övervakas noga efteråt eftersom nekros kan uppkomma flera veckor efter invasationen. En plastikkirurg bör konsulteras med avseende på en eventuell excision.

Övrigt - Liksom hos andra cytostatika har enstaka fall av tromboflebit och tromboemboliska företeelser, inklusive lungemboli (i några fall med dödlig utgång), rapporterats efter användning av epirubicin.

Tumör-lys-syndromet - Epirubicin kan ge upphov till hyperurikemi som en följd av dess omfattande purinkatabolism i samband med den läkemedelsinducerade snabba lysen av neoplastiska celler (tumör-lyssyndromet). Nivåerna av urinsyra, kalium, kalciumfosfat och kreatinin i blodet bör utvärderas efter den inledande behandlingen. Vätsketillförsel, alkalisering av urinen och profylax med allopurinol för att förebygga hyperurikemi kan minska de eventuella komplikationerna av tumör-lys-syndromet.

Immunosuppressiva effekter/ökad känslighet för infektioner – Administrering av levande eller försvagade vaccin till patienter som är immunosupprimerade av kemoterapeutiska läkemedel inklusive epirubicin, kan resultera i svåra och/eller dödliga infektioner (se avsnitt 4.5)

Reproduktionssystemet - Epirubicin kan ha genotoxisk effekt. Män och kvinnor som behandlas med epirubicin bör använda en effektiv preventivmetod. Patienter som vill få barn efter avslutad behandling bör uppmanas att söka genetisk rådgivning om det anses lämpligt och finns tillgängligt.

Ytterligare varningar och säkerhetsåtgärder för andra administreringsvägar

Intravesikal administrering - Administrering av epirubicin kan ge upphov till symptom på kemisk cystit (som t ex dysuri, polyuri, nokturi, stranguri, hematuri, obehagssymptom från blåsan, nekros av urinblåseväggen) och sammandragning av urinblåsan. Särskild uppmärksamhet behövs vid kateteriseringsproblem (t ex vid uretärobstruktion på grund av massiva intravesikala tumörer).

Intra-arteriell administrering – Intra-arteriell administrering av epirubicin (transkateter-arteriell embolisering för lokal eller regional terapi vid primär hepatocellulär cancer eller levermetastaser) kan orsaka lokala eller regionala händelser (utöver en allmäntoxicitet som kvalitativt liknar den som observeras vid intravenös administrering av epirubicin). Dessa inkluderar gastro-doudenalsår (troligtvis beroende på återflöde av läkemedel till magsäcksartären) och avsmalnande gallgångar på grund av läkemedelsinducerad skleroserande cholangit. Detta administreringssätt kan leda till utbredd nekros i perfunderad vävnad.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Epirubicin används huvudsakligen i kombination med andra cytotoxiska läkemedel. Additiv toxicitet kan uppstå, speciellt med avseende på effektr på benmärg och blodbild samt på gastrointestinala effekter (se 4.4). Vid användande av epirubicin och andra läkemedel som har rapporterats vara potentiellt kardiotoxiska liksom vid samtidig användning av andra hjärtpåverkande föreningar (t. ex. kalciumantagonister) bör hjärtfunktionen övervakas extra noggrant under hela behandlingen.

Epirubicin undergår omfattande metabolism i levern. Läkemedel som ges samtidigt och som påverkar leverfunktionen kan påverka epirubicins metabolism, farmakokinetik, terapeutiska effekt och/eller toxicitet (se avsnitt 4.4).

Antracykliner, inklusive epirubicin, bör inte administreras i kombination med andra kardiotoxiska läkemedel, såvida inte patientens hjärtfunktion övervakas noga. Risken för att utveckla hjärttoxicitet kan också öka hos patienter som får antracykliner efter avslutad behandling med andra kardiotoxiska läkemedel, särskilt sådana med lång halveringstid som t ex trastuzumab. Halveringstiden för trastuzumab är ca 28,5 dagar och substansen kan finnas kvar i cirkulationen i upp till 24 veckor. Därför bör antracyklinbaserad terapi undvikas i upp till 24 veckor efter avslutad trastuzumabbehandling när så är möjligt. Om antracykliner används före denna tidpunkt rekommenderas noggrann kontroll av hjärtfunktionen.

Vaccination med levande vaccin bör undvikas hos patienter som får epirubicin. Avdödat eller inaktiverat vaccin kan administreras; responsen på ett sådant vaccin kan dock vara reducerad.

Cimetidin 400 mg två gånger dagligen givet före epirubicin 100 mg/m²var 3:e vecka resulterade i 50% ökning av AUC för epirubicin och 41 % ökning av AUC för epirubicinol (den senare p<0,05). AUC för 7-deoxi-doxorubicinol-aglykon och leverblodföde minskade inte, och resultatet kan därför inte förklaras med minskad P-450-aktivitet. Cimetidin bör sättas ut vid behandling med epirubicin.

Vid administrering före epirubicin kan paklitaxel öka plasmakoncentrationen av epirubicin och dess metaboliter. Metaboliterna är dock varken toxiska eller aktiva. Samtidig administrering av paclitaxel eller docetaxel påverkade inte epirubicins farmakokinetik när epirubicin administrerades före taxanen.

Denna kombination kan användas om administrering av de två läkemedlen sprids ut. Infusion av epirubicin och paklitaxel bör göras med åtminstone 24 timmars mellanrum mellan de båda läkemedlen.

Dexverapamil kan påverka epirubicins farmakokinetik och möjligen öka dess benmärgshämmande verkan.

En studie har visat att docetaxel kan öka plasmakoncentrationen av epirubicinmetaboliter när det givits omedelbart efter epirubicin.

Kinin kan öka den initiala distributionen av epirubicin från blodet till vävnader och kan påverka de röda blodkropparnas upptag av epirubicin.

Samtidig behandling med interferon α2b kan leda till minskning av såväl halveringstid som total clearance för epirubicin.

Risken för en stark påverkan på hematopoesen bör har i åtanke vid (för-) behandling med läkemedel som påverkar benmärgen (t ex cytostatika, sulfonamid, kloramfenikol, difenylhydantoin, amidopyrinderivat, antiretrovirala medel).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertilitet

Epirubicin kan orsaka kromosomskador i spermatozoer hos människa. Män som behandlas med epirubicin bör använda effektiva preventivmetoder och om möjligt söka råd angående spermakonservering innan behandling, på grund av risken för infertilitet i samband med epirubicinbehandling.

Epirubicin kan orsaka amenorré eller för tidigt klimakterie hos kvinnor som inte genomgått klimakteriet.

Graviditet

Experimentdata från djurstudier pekar på att epirubicin kan orsaka fosterskador vid administration till gravida kvinnor. Om epirubicin används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandlingens gång bör patienten informeras om den möjliga risken för fostret.

Det finns inga studier gjorda på gravida kvinnor. Epirubicin bör endast användas under graviditeten om de potentiella fördelarna överväger den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om epirubicin utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel, inklusive antracykliner, utsöndras i bröstmjölk hos människa, och på grund av risken för biverkningar av epirubicin hos ammande barn, amning avbrytas innan det här läkemedlet tas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Det har inte förekommit några rapporter om speciella biverkningar som påverkar förmågan att köra bil eller använda maskiner. Epirubicin kan orsaka episoder av illamående och kräkningar som temporärt kan försämra förmågan att köra bil eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Frekvensindelning: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Fler än 10 % av de behandlade patienterna kan förväntas få biverkningar. De vanligaste biverkningarna är myelosuppression, gastrointestinala biverkningar, anorexi, alopeci och infektion.

Infektioner och infestationer

Vanliga: Infektioner

Ingen känd frekvens: pneumoni, sepsis, septisk chock (kan inträffa som en följd av myelosupression)

Neoplasier: benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Sällsynta: Akut lymfatisk leukemi,sekundär akut myeloisk leukemi med eller utan pre-leukemisk fas hos patienter som behandlats med epirubicin i kombination med DNA-skadande cancerläkemedel. Dessa leukemier har kort (1-3 år) latens.

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga: Myelosuppression* (leukopeni, granulocytopeni, neutropeni, anemi, febril neutropeni)

Mindre vanliga: Trombocytopeni

Ingen känd frekvens: Blödning och vävnadshypoxi orsakad av myelosuppression

* Höga doser av epirubicin har administrerats till ett stort antal tidigare obehandlade patienter med olika solida tumörer, och denna behandling har orsakat biverkningar som inte skiljer sig från dem som har setts vid konventionella doser, med undantag för reversibel allvarlig neutropeni (< 500 neutrofiler/mm³under < 7 dagar), vilket uppkom hos flertalet patienter. Endast ett fåtal patienter behövde sjukhusvård och stödjande terapi för svåra infektiösa komplikationer vid höga doser av epirubicin.

Immunsystemet

Sällsynta: Anafylaxi

Metabolism och nutrition

Vanliga: Anorexi, dehydrering

Sällsynta: Hyperurikemi (till följd av snabb lys av neoplastiska celler) (se avsnitt 4.4)

Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta: Yrsel

Ögon

Ingen känd frekvens: Konjunktivit, keratit

Hjärtat

Sällsynta: Kardiotoxicitet (t ex EKG-förändringar, arytmi, kardiomyopati), hjärtsvikt (dyspné, ödem, leverförstoring, ascites, lungödem, pleurautgjutning, snabb hjärtrytm), ventrikulär takykardi, bradykardi, AV-block, grenblock (se avsnitt 4.4)

Blodkärl

Vanliga: Rodnad

Mindre vanliga: Flebit, tromboflebit

Ingen känd frekvens: Chock, samtidiga fall av tromboembolism (inklusive lungembolism, i enstaka fall med dödlig utgång) har förekommit.

Magtarmkanalen

Vanliga: Mukosit kan uppträda 5-10 dagar efter behandlingsstart och innebär vanligtvis stomatit med smärtfulla erosioner, ulceration och blödningar mestadels på sidan av tungan och i sublinguala slemhinnan; esofagit, kräkning, diarré, illamående

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga: Alopeci

Sällsynta: Urtikaria

Ingen känd frekvens: Lokal toxicitet, hudutslag, klåda, hudförändringar, erytem, värmevallningar, hyperpigmentering av hud och naglar, fotosensitivitet, strålningsinducerad hudreaktion (’radiation recall’-reaktion)

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga: Rödfärgad urin under 1-2 dagar efter administrering

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Sällsynta: Amenorré, azoospermi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: Rodnad längs venen där injektionen getts. Fleboskleros. Lokal smärta och vävnadsnekros kan inträffa (efter oavsiktlig extravasal injektion).

Sällsynta: Feber, frossa, hyperpyrexi, sjukdomskänsla, asteni, svaghet

Undersökningar

Sällsynta: Ökade transaminasnivåer

Ingen känd frekvens: Asymtomatisk minskning av vänstra ventrikulära ejektionsfraktionen

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga: Kemisk cystit, ibland blödande, har observerats efter intravesikal administrering (se avsnitt 4.4).

Intravesikal administrering:

Eftersom endast en liten mängd aktiv substans återresorberas efter intravesikal instillation är allvarliga systematiska biverkningar och allergiska reaktioner sällsynta. Vanligt förekommande är lokala reaktioner som t ex en brännande känsla och frekvent urinering (pollakisuri). Enstaka fall av bakteriell eller kemisk cystit har rapporterats (se avsnitt 4.4). Dessa biverkningar är oftast reversibla.

4.9 Överdosering

Akut överdosering med epirubicin ger myelosuppression (främst leukopeni och tromobocytopeni), gastrointestinala toxiska effekter (främst mucosit) och akuta hjärtkomplikationer. Under denna period krävs såväl blodtransfusion som isolering i sterilt rum. Latent hjärtsvikt har observerats vid behandling med antracykliner flera månader upp till år efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4). Patienten måste övervakas noga. Om tecken på hjärtsvikt uppträder ska patienterna behandlas enligt gällande praxis.

Behandling:

Symptomatisk: Behandlingen bör inriktas på att ge understödjande behandling såsom blodtransfusion och barriärvård. Fördröjd hjärtsvikt har rapporterats vid behandling med antracykliner upp till 6 månader efter överdoseringen. Patienterna bör övervakas noga och ska, om tecken på hjärtsvikt uppträder, behandlas enligt konventionella rekommendationer. Epirubicin går ej att dialysera.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antracykliner och närbesläktade substanser ATC kod: L01DB03

Verkningsmekanismen för epirubicin är kopplad till bindningen till DNA. Studier av cellkulturer har visat på snabb cellpenetration, lokalisering i cellkärnan och hämning av nukleinsyrasyntes och mitos. Epirubicin har visats vara aktiv mot ett brett spektrum experimentella tumörer inkluderat L1210 och P388 leukemier, sarkom SA 180 (solida och askitiska former), B16 melanom, bröstcancer, Lewis lungkarcinom och colonkarcinom 38. Det har också visats vara aktivt mot mänskliga tumörer transplanterade till athymiska nakna möss (melanom, bröst-, lung-, prostata- och äggstockscancer).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Hos patienter med normal lever- och njurfunktion sker, efter intravenös tillförsel av 60-150 mg/m² epirubicin, en trifasisk elimination från plasma med en mycket snabb första fas och en långsam terminal fas med en halveringstid på i genomsnitt ca 40 timmar. Inom dessa doser är farmakokinetiken lineär både beträffande plasmaclearance och metabol elimineringsväg. Mellan 60-120 mg/m² föreligger en stark linjär farmakokinetik, 150 mg/m² utgör gränsen för doslinjäritet. De huvudsakliga metaboliterna har identifierats som epirubicinol (13-OH epirubicin) och glukuronider av epirubicin och epirubicinol.

I en farmakokinetisk studie på patienter med carcinoma in situ i urinblåsan var plasmanivåerna av epirubicin efter intravesikal administrering i regel låga (<10 ng/ml). Signifikant systemisk absorption anses därför ej föreligga. Hos patienter med slemhinnelesioner i urinblåsan (t ex tumörer, cystit, operation) kan ökad absorption förväntas.

4´-O glukuroniseringen av epirubicin skiljer sig från doxorubicin och kan vara orsaken till den snabbare eliminationen av epirubicin och dess lägre toxicitet. Plasmanivån av den huvudsakliga metaboliten, 13-OH-derivatet (epirubicinol) är alltid lägre och är praktiskt taget parallell med modersubstansens.

Epirubicin elimineras huvudsakligen via levern; höga plasmaclearancevärden (0,9 l/min) tyder på att den långsamma eliminationen beror på omfattande vävnadsdistribution.

Ungefär 9-10% av den administrerade dosen utsöndras via urinen inom 48 timmar.

Biliär utsöndring står för den huvudsakliga eliminationsvägen; ca 40% av administrerad dos återfinns i galla inom 72 timmar. Läkemedlet passerar ej blod-hjärnbarriären.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Efter upprepade doser var det huvudsakliga målorganet för epirubicin hos råtta, kanin och hund det hemolymfopoetiska systemet, magtarmkanalen, njurarna, levern och reproduktionsorganen. Epirubicin var dessutom kardiotoxiskt på råtta, kanin och hund.

Epirubicin var, liksom andra antracykliner, genotoxiskt, embryotoxiskt och carcinogent på råtta.

Inga missbildningar sågs på råtta och kanin, men liksom för andra antracykliner och cytotoxiska medel bör epirubicin betraktas som potentiellt teratogent.

En lokal toleransstudie på råtta och mus visade att epirubicin givet extravasalt ledde till vävnadsnekros.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Saltsyra (för pH justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Långvarig kontakt med alkaliska lösningar (inkluderat bikarbonatinnehållande lösningar) ska undvikas eftersom det kan resultera i hydrolys (nedbrytning) av läkemedlet. Får endast spädas med vätskor listade i avsnitt 6.6.

Varken injektionsvätska eller utspädd lösning ska blandas med andra läkemedel. Inkompatibilitet har rapporterats med heparin.

Epirubicin ska inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

Hållbarhet för produkten:

2 år.

Hållbarhet efter öppnande:

Flaskorna är endast för engångsbruk och eventuellt överblivet läkemedel ska kasseras efter användande. Ur mikrobiologisk synpunkt ska läkemedlet användas direkt efter första penetrationen av gummilocket. Om lösningen inte används direkt är förvaringstid och förvaringsförhållanden användarens ansvar.

Hållbarhet efter spädning av injektionsvätskan:

Epirubicinhydroklorid 2 mg/ml injektionsvätska kan spädas aseptiskt i 5% glukoslösning eller fysiologisk koksaltlösning och administreras som intravenös infusion. Ur mikrobiologisk synpunkt ska läkemedlet användas omedelbart. Om lösningen inte används direkt är förvaringstid och förvaringsvillkor användarens ansvar, och ska normalt ej överstiga 24 timmar vid 2°C – 8°C såvida inte spädning skett under kontrollerade, validerade aspetiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2ºC - 8ºC). Får ej frysas.

Flaskan bör förvaras i ytterkartongen för att skyddas mot ljus.

För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

5 och 10 ml-injektionsflaskor: typ I-cylinderglasflaska med en 20 mm (RTS) klorbutylgummipropp och en vit aluminiumkapsyl.

25 ml-injektionsflaska: typ I-cylinderglasflaska med en 20 mm (RTS) klorbutylgummipropp och en vit/klarblå aluminiumkapsyl.

50 ml-injektionsflaska: genomskinlig flaska av typ I pressat glas med en 20 mm (RTS) klorbutylgummipropp och en klarblå aluminiumkapsyl.

100 ml-injektionsflaska: genomskinlig flaska av typ I pressat glas med en 20 mm (RTS) klorbutylgummipropp och en vit/klarblå aluminiumkapsyl.

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Epirubicinhydroklorid 2 mg/ml injektionsvätska kan spädas aseptiskt i 5% glukoslösning eller fysiologisk koksaltlösning och administreras som intravenös infusion. För uppgifter om hållbarhet hos den utspädda produkten, se avsnitt 6.3.

Injektions/infusionslösningen innehåller inget konserveringsmedel och ej använt läkemedel skall hanteras enligt gällande anvisningar.

Rekommendationer för säker hantering och kassering av antineoplastiska medel:

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited

Sage House

319 Pinner Road

North Harrow

Middlesex

HA1 4HF

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

MT nr: 25493

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-10-29

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-03-08