PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Epirubicin Hospira 2 mg/ml injektionsvätska/lösning för intravesikal användning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje milliliter innehåller 2 mg epirubicinhydroklorid.

5 ml injektionsflaskor som innehåller 10 mg epirubicinhydroklorid

25 ml injektionsflaskor som innehåller 50 mg epirubicinhydroklorid

50 ml injektionsflaskor som innehåller 100 mg epirubicinhydroklorid

100 ml injektionsflaskor som innehåller 200 mg epirubicinhydroklorid

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska/lösning för intravesikal användning

En klar, röd, steril, lösning fri från konserveringsmedel

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Intravenös användning:

• Bröstcancer

• Magcancer

Intravesikal användning;

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Epirubicinhydroklorid är endast för intravenös eller intravesikal användning.

Rekommenderad dos

Standardbehandling

När epirubicinhydroklorid ges som monoterapi är den rekommenderade dosen hos vuxna 60-90 mg/m² kroppsyta. Epirubicinhydroklorid skall injiceras intravenöst under 3-5 minuter. Dosen ska upprepas med 21-dagars intervaller, beroende av patientens hematomedullära status.

Vid tecken på toxicitet, inklusive allvarlig neutropeni/neutropen feber och trombocytopeni (som kan kvarstå dag 21), kan dosändring eller uppskjutande av följande dos vara nödvändigt.

Högdosbehandling

Epirubicinhydroklorid som monoterapi skall vid högdosbehandling av bröstcancer administreras enligt följande regim:

Vid högdosbehandling kan epirubicinhydroklorid ges som en intravenös bolusdos under 3-5 minuter eller som en infusion under upp till 30 minuter.

Lägre doser (60-75 mg/m² vid standardbehandling och 105-120 mg/m² vid högdosbehandling) rekommenderas till patienter som har nedsatt benmärgsfunktion efter tidigare kemoterapi eller radioterapi, på grund av ålder, eller neoplastisk benmärgsinfiltration. Den totala dosen per cykel kan delas upp på 2-3 på varandra följande dagar.

Följande doser av epirubicinhydroklorid används ofta i monoterapi och kombinationskemoterapi för olika tumörer, enligt följande:

	Epirubicinhydroklorid-dos (mg/m2)a
Cancerindikation	Monoterapi	Kombinationsterapi
Magcancer	60–90	50

^a Doserna ges normalt dag 1 eller dag 1, 2 och 3 i 21-dagars intervaller

Kombinationsterapi

Om epirubicinhydroklorid änvänds i kombination med andra cytotoxiska läkemedel, ska dosen sänkas i enlighet med detta. Doser som vanligtvis används visas i tabellen ovan.

Nedsatt leverfunktion

Epirubicin elimineras huvudsakligen via det hepato-biliära systemet. Till patienter som har nedsatt leverfunktion ska dosen sänkas, baserat på serumbilirubinvärden, enligt följande:

Serumbilirubin	ASAT*	Dosreduktion
1,4-3 mg /100 ml		50 %
> 3 mg /100 ml	> 4 gånger övre normalgräns	75 %

* Aspartataminotransferas

Nedsatt njurfunktion

Vid måttligt nedsatt njurfunktion verkar en reducering av dosen inte vara nödvändig, eftersom endast en mindre del epirubicinhydroklorid utsöndras via njurarna. Lägre startdoser skall dock övervägas för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (serumkreatinin >450 µmol/l).

Administreringssätt

Intravenös administrering

Det rekommenderas att epirubicin ges via infusionsslangen samtidigt med pågående intravenös infusion av fysiologisk koksaltlösning, efter kontroll av att kanylen är korrekt placerad i venen. Försiktighet skall iakttagas för att undvika extravasering (se avsnitt 4.4).

Intravesikal administrering

Epirubicinhydroklorid har också framgångsrikt använts intravesikalt som profylax efter transuretral resektion av ytliga tumörer för att förebygga återfall. Epirubicin ska inte ges intravesikalt vid behandling av invasiva tumörer som har penetrerat blåsväggen; systemisk behandling eller kirurgi är mer lämliga i dessa situationer.

Profylax: 4 veckovisa administreringar av 50 mg i 50 ml, följt av 11 månadsvisa instillationer av samma dos.

SPÄDNINGSTABELL FÖR LÖSNING FÖR INSTILLATION I URINBLÅSA

Rekommenderad dos epirubicinhydroklorid	Volym epirubicinhydroklorid Hospira 2 mg/ml injektionsvätska/lösning för intravesikal användning	Volym av sterilt vatten för injektionsvätskor eller 9 mg/ml (0,9%) steril natriumkloridlösning för spädning	Total volym för blåsinstillation
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml

Lösningen ska behållas intravesikalt i 1 timme. För att undvika spädning av lösningen med urin, ska patienten instrueras att inte dricka någon vätska 12 timmar före instillationen. Under instillationen ska patienten vändas emellanåt och ska instrueras att tömma urinblåsan efter att instillationstiden är slut.

4.3 Kontraindikationer

Epirubicin är kontraindicerat:

• Hos patienter som har visat överkänslighet mot epirubicin eller mot något av hjälpämnena som anges i avsnitt 6.1, och/eller andra antracycliner eller antracenedioner.

• Amning

För intravenös anvädning är epirubicinhydroklorid kontraindicerat hos:

• Hos patienter med bestående myelosuppression eller myelosuppression som orsakats av tidigare behandling antingen med andra anti-neoplastiska läkemedel eller strålbehandling.

• Patienter med svår leverfunktionsnedsättning

• Hos patienter behandlade med maximala kumulativa doser av epirubicin och/eller andra antracykliner (doxorubicin eller daunorubicin) och antracenedioner (se avsnitt 4.4).

• Hos patienter med nuvarande eller tidigare hjärtfunktionsnedsättning såsom allvarlig arytmi, allvarlig nedsättning i hjärtmuskulaturen, tidigare myokardinfarkt, myokardiopati och patienter med ostabil angina pectoris

• Patienter med akuta systeminfektioner

För intravesikal användning är epirubicinhydroklorid kontraindicerat hos:

• Patienter med urinvägsinfektioner.

• Patienter som har invasiva tumörer som penetrerar urinblåsan

• Patienter med svårigheter att kateterisera

• Patienter med inflammation i urinblåsan

• Patienter med hematuri

4.4 Varningar och försiktighet

Epirubicin ska endast administreras under övervakning av utbildad läkare med erfarenhet av cytostatikabehandling. Utrustning för diagnostik och behandling skall vara lätt tillgängliga för behandling av eventuella komplikationer på grund av myelosuppression, speciellt vid behandlingar med höga doser av epirubicinhydroklorid.

Epirubicin kan ha genotoxisk effekt. Därför ska manliga patienter behandlade med epirubicin rådas att inte göra sin partner gravid under och upp till 6 månader efter behandlingen samt att söka rådgivning angående nedfrysning av spermier innan behandling inleds på grund av risken för infertilitet efter behandling med epirubicin.

Kvinnliga patienter får inte bli gravida under behandling med epirubicin. Män och kvinnor bör använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och upp till 6 månader efter avslutad behandling.

Noggrann kontroll av olika laboratorieparametrar samt av hjärtfunktionen ska föregå den första behandlingsomgången med epirubicin.

Patienterna ska ha återhämtat sig från akuta toxiska effekter (såsom svår stomatit, neutropeni, trombocytopeni eller infektioner) från tidigare behandlingar med cytostatika före behandling med epirubicin påbörjas.

Under behandling med höga doser epirubicinhydroklorid (t ex ≥ 90 mg/m² var tredje till fjärde vecka) är biverkningarna generellt sätt lika de som ses vid standarddosering (<90 mg/m² var tredje till fjärde vecka), allvarlighetsgraden av neutropeni och stomatit/mukosit kan öka. Behandling med höga doser epirubicinhydroklorid kräver särskild vaksamhet för möjliga kliniska komplikationer beroende på fullständig myelosuppression.

Hjärtfunktionen – Hjärttoxicitet är en risk med behandlingen antracykliner som kan visa sig antingen som tidiga (d.v.s. akuta) eller sena (d.v.s. fördröjda) biverkningar.

Tidiga (d.v.s. akuta) biverkningar: Tidig hjärttoxicitet består huvudsakligen av sinustakykardi och/eller onormalt elektrokardiogram (EKG) såsom icke-specifik icke ST-T-förändringar. Takyarrytmier inklusive prematura ventrikulära kontraktioner, ventrikulär takykardi och bradykardi såväl som atrioventrikulkär grenblockering har också rapporterats. Effekterna förutsäger vanligtvis inte efterföljande utveckling av fördröjd hjärttoxicitet. Effekterna bedöms sällan ha klinisk signifikans och tas i allmänhet inte som någon indikation för att avbryta behandlingen med epirubicin.

Sena (d.v.s. fördröjda) biverkningar: Fördröjd hjärttoxicitet utvecklas normalt sett sent i behandlingen med epirubicin eller inom 2 till 3 månader efter att behandlingen har avslutats men senare skeden (flera månader upp till år efter avslutad behandling) har också rapporterats. Antracyklininducerad kardiomyopati är förenad med en kvarstående minskning av QRS-vågen, onormal förlängning av det systoliska intervallet (PEP/LVET) och minskad ejektionsfraktion (LVEF). Andra tecken och symtom som har rapporterats inkluderar kronisk hjärtinsufficiens, såsom dyspné, lungödem, benödem, kardiomeagli, hepatomegali, oliguri, ascites, pleuraeffusion och galloperande rytm. Livshotande hjärtinsufficiens är den mest alvarliga formen av antracyklininducerad kardiomyopati och representerar den kumulativa dosbegränsande effekten.

Risken att utveckla CHF är förhöjd hos patienter som får högre kumulativa doser av epirubicinhydroklorid som överstiger 900 mg/m². Med tanke på risken för kardiomyopati, bör denna kumulativa dos endast överskridas med yttersta försiktighet (se avsnitt 5.1). Vid fastställande av maximal kumulativ dos epirubicinhydroklorid, bör man också överväga de patienter återkommande terapi som genomgår medicinsk behandling med andra potentiellt kardiotoxiska läkemedel.

Hjärtsvikt kan uppträda flera veckor efter avbruten behandling med epirubicin och kan svara dåligt på specifik medicinsk behandling. EKG-förändringar kan tyda på antracyklininducerad kardiomyopati, men EKG är inte en känslig eller specifik metod för följande antracyklin-relaterade kardiotoxicitet.

Hjärtfunktionen bör utredas hos patienter innan de genomgår behandling med epirubicin och måste kontinuerligt övervakas under behandlingen för att minimera risken för att drabbas av allvarlig hjärtfunktionsnedsättning. Risken kan minskas med omedelbar utsättning av epirubicin vid första tecken på nedsatt funktion genom att regelbundet kontrollera LVEF under behandlingen. Behandling med epirubicin ska dock upphöra om patienten visar tecken på hjärtsvikt.

Den lämpliga kvantitativa metoden för upprepad bedömning av hjärtfunktionen är utvärdering av LVEF som mäts genom multi-gated radionuklidangiografi (MUGA) eller ekokardiografi (ECHO). En kardiell utvärdering med ett EKG och en radioventrikulogram eller antingen ett ECHO rekommenderas, särskilt hos patienter med riskfaktorer för ökad kardiotoxicitet. Upprepade MUGA- eller ECHO-bestämningar av LVEF bör göras särskilt för de patienter som får högre kumulativa doser av antracyklin. Den teknik som används vid utvärdering av hjärtfunktionen bör vara konsekvent i hela uppföljningen. Det är mycket lämpligt att följa en strikt regim att kontrollera hjärtfunktionen hos patienter med högriskfaktorer, särskilt de som tidigare behandlats med antracykliner och antracenedioner.

Den potentiella risken för kardiotoxicitet kan öka hos patienter som uppvisar aktiv eller vilande kardiovaskulär sjukdom, samt hos de som fick tidigare eller samtidig strålbehandling mot mediastinala / pericardiala områden. Detta inkluderar tidigare behandling med andra antracykliner eller antracenedioner, och samtidig användning av andra läkemedel med förmåga att hämma hjärtats kontraktilitet eller kardiotoxiska läkemedel (t.ex. trastuzumab) (se avsnitt 4.5). Övervakning av hjärtfunktionen måste göras hos patienter som får högre kumulativa doser och hos dem med riskfaktorer. Dock kan kardiotoxicitet förekomma efter lägre kumulativa doser av epirubicin vare sig kardiella riskfaktorer har identifierats eller inte. Det är troligt att toxiciteten hos epirubicin och andra antracykliner eller antracenedioner är additativ.

Hematologisk toxicitet - Liksom andra cytostatika, kan epirubicin orsaka myelosuppression. Hematologiska profiler bör utvärderas både före och under varje behandlingscykel med epirubicin, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar (WBC), röda blodkroppar, neutrofiler och blodplättar. En dosberoende, reversibel leukopeni och/eller granulocytopeni (neutropeni) är det sätt den hematologiska toxiciteten huvudsakligen yttrar sig på efter behandling med epirubicin och är den vanligaste akut dosbegränsande toxiciteten hos detta läkemedel Leukopeni och neutropeni är i allmänhet mer allvarliga med högdosscheman och når baslinjen i de flesta fall mellan dag 10 och 14 efter administrationen. Detta är dock oftast övergående med WBC / neutrofila granulocyter som återgår till normala värden efter dag 21 i de flesta fall. Trombocytopeni (<100 000 blodplättar/mm³) har rapporterats hos mycket få patienter och anemi kan också uppkomma. Kliniska följder av allvarlig benmärgshämning är feber, infektioner, sepsis/septikemi, septisk chock, blödningar, vävnadshypoxi, eller död.

Sekundär leukemia Sekundär leukemi med eller utan en preleukemisk fas har rapporterats hos patienter som behandlats med antracykliner, inklusive epirubicin. Sekundär leukemi är vanligare vid kombination med andra antineoplastiska medel som skadar DNA eller i kombination med strålningsbehandling, om patienterna tidigare har behandlats med höga doser cytotoxiska läkemedel eller när antracyklindoserna eskalerats. Dessa fall kan ha en latensperiod på 1-3 år. (se avsnitt 5.1).

Gastrointestinal - Epirubicin är emetogent. Mukosit/stomatit förekommer vanligen tidigt efter administrering av läkemedlet och kan vid svår form, utvecklas under ett par dagar till mukosala sår. De flesta patienterna återhämtar sig från denna biverkning under den tredje behandlingsveckan.

Leverfunktion - Epirubicin elimineras huvudsakligen via levern.Totalt serumbilirubin och och alkaliska fosfatasnivåer (ASAT och ALAT) ska därför mätas innan behandlingen påbörjas samt under behandlingens gång. Vid förhöjda nivåer bilirubin och ASAT kan eliminationen av epirubicin förlängas vilket kan leda till ökad toxicitet. För dessa patienter rekommenderas en lägre dos (se avsnitt 4.2 och 5.2). Patienter med svår leverfunktionsnedsättning ska inte behandlas med epirubicin (se avsnitt 4.3).

Njurfunktionen – För pateinter med nedsatt njurfunktion ska serumkreatininvärden mätas före och under behandlingen. Hos patienter med förhöjt serumkreatinin (>5 mg/dl) kan en dosreduktion vara nödvändigt (se avsnitt 4.2).

Epirubicin kan rödfärga urinen under 1-2 dagar efter administreringen.

Effekter på injektionsplatsen – Fleboskleros kan vara ett resultat av injektion in i ett litet blodkärl eller av upprepade injektioner i samma ven. Att följa rekommenderade administrationsprocedurer kan minimera risken för flebit/tromboflebit vid injektionsplatsen (se avsnitt 4.2)

Extravasering – extavasering av epirubicin från en ven under intravenös administrering kan orsaka lokal smärta, svår vävnadsskada (vesikel, svåra celluliter) och nekros venskleros kan vara ett resultat av injektion in i ett litet blodkärl eller upprepad dosering i samma ven.

Om tecken och symptom på extravasering skull uppstå under intravenös administrering av epirubicin ska infusionen omedelbart avbrytas. Patientens smärta kan lindras genom att kyla ner området och hålla det kallt i 24 timmar. Patienten ska övervakas noggrant under en efterföljande period eftersom nekros kan uppstå flera veckor efter att extravasering har skett. En plastikkirurg kan konsulteras för eventuell transplantation.

Övrigt – Liksom för andra cytostatika har tromboflebit och tromboemboliska fenomen, inklusive pulmonell embolism (i vissa fall med dödlig utgång), rapporterats vid samtidig användning av epirubicin.

Tumör-lys-syndrom - epirubicin kan inducera hyperurikemi på grund av den omfattande purinkatabolismen som medföljer den snabba läkemedelsinducerade lysen av neoplastiska celler (tumör-lys-syndromet). Nivåerna av urinsyra, kalium, kalciumfosfat och kreatinin i blodet bör därför utvärderas efter initial behandling. Hydrering, urinalkalisering och profylax med allopurinol för att förebygga hyperurikemi kan minimera eventuella komplikationer av tumör-lys-syndromet.

Immunsuppressiva - effekter/ökad infektionskänslighet - Administration av levande eller levande försvagade vacciner hos patienter som har nedsatt immunförsvar efter cytostatika, inklusive epirubicin, kan leda till allvarliga eller livshotande infektioner (se avsnitt 4.5).

Reproduktionssystemet - Epirubicin kan orsaka genotoxicitet. Män och kvinnor som behandlas med epirubicin bör använda lämpliga preventivmedel. Patienter som önskar skaffa barn efter avslutad behandling bör rekommenderas att få genetisk rådgivning om lämpligt och tillgängligt.

Ytterligare Varningar och försiktighetsmått vid andra administreringsvägar

Intravesikal administrering - Administration av epirubicin kan ge symptom på kemisk cystit (såsom dysuri, polyuri, nokturi, stranguri, hematuri, blåsprobroblem, nekros av urinblåseväggen) och sammandragning av urinblåsan. Särskild uppmärksamhet krävs för kateteriseringsproblem (t.ex. ureterala hinder på grund av omfattande intravesikala tumörer).

Intraarteriell administrering - Intraarteriell administrering av epirubicin (transcatheter arteriell embolisering för lokal eller regional behandling av primär hepatocellulär cancer eller levermetastaser) kan producera (utöver systemisk toxicitet kvalitativt jämförbar med den som observerades efter intravenös administrering av epirubicin) lokal eller regionala biverkningar vilka inkluderar ventrikel-/duodenalsår (troligen på grund av ett återflöde av läkemedlet in i magartären) och förträngning i gallgångarna grund läkemedelsinducerad skleroserande kolangit. Detta administreringssätt kan leda till omfattande nekros av perfunderade vävnader.

Epirubicin Hospira innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Det rekommenderas inte att Epirubicin Hospira blandas med andra läkemedel.

Epirubicin och andra läkemedel mot cancer

Epirubicin kan användas i kombination med andra cytostatika men patienterna bör övervakas för additativ toxicitet. Additativ toxicitet kan uppträda, särskilt med avseende på benmärg / hematologiska och gastrointestinala effekter (se avsnitt 4.4). Användningen av epirubicin i kombination med kemoterapi med andra potentiellt kardiotoxiska läkemedel (t ex 5-fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatin och taxaner), liksom samtidig användning av andra kardioaktiva föreningar (t.ex. kalciumantagonister), kräver övervakning av hjärtfunktionen under behandlingen.

Epirubicin och läkemedel som påverkar dess metabolism

Epirubicin metaboliseras till stor utsträckning i levern. Förändringar i leverfunktionen orsakad av samtidig behandling kan påverka epirubicin metabolism, farmakokinetik, terapeutiska effekt och/eller toxicitet (se avsnitt 4.4).

Epirubicin och kardiotoxiska behandlingar

Kardiotoxiciteten för epirubicin förstärks av vissa strålbehandlingar och kan förstärka effekten av strålningen.

Antracykliner inklusive epirubicin ska inte ges i kombination med andra kardiotoxiska medel såvida inte patientens hjärtfunktion övervakas noga. Patienter som får antracykliner efter avslutad behandling med andra kardiotoxiska medel, särskilt de med lång halveringstid såsom trastuzumab, kan också vara en hög risk för att utveckla kardiotoxicitet. Halveringstiden av trastuzumab är ca 28-38 dagar och kan kvarstå i cirkulationen i upp till 27 veckor. Läkare bör därför undvika antracyklinbaserad behandling i upp till 27 veckor efter avslutad behandling med trastuzumab. Om antracykliner användes före denna tid, rekommenderas noggrann övervakning av hjärtfunktionen.

Epirubicin och vacciner

Vaccination med levande vaccin ska undvikas hos patienter som får epirubicin. Döda eller inaktiverade vacciner kan ges, dock kan svaret på sådana vacciner vara sänkt.

Interaktioner mellan epirubicin och andra läkemedel

Läkemedelsinteraktioner med epirubicin har observerats med cimetidin, dexverapamil, dexrazoxan, docetaxel, interferon ₂b, paklitaxel och kinin.

Läkemedel som inducerar den cytokrom P450 systemet (t ex rifampicin och barbiturater) kan förbättra epirubicins metabolism, vilket följaktligen minskar effekten. Omvänt kan vissa läkemedel (t ex cimetidin) förstärka den kliniska effekten av epirubicin genom att hämma dess metabolism.
Cimetidin givet 400 mg två gånger dagligen före epirubicinhydroklorid 100 mg/m² var 3:e vecka ledde till en 50 % ökning av epirubicisn AUC och en 41 % ökning av epirubicinols AUC (den senare p <0,05). AUC för 7-deoxy-doxorubicinol aglykon och leverblodflödet hade inte minskat, varför resultaten inte förklaras av en minskad cytokrom P-450 aktivitet. Cimetidin sättas ut vid behandling med epirubicin.

Givet före epirubicin, kan paclitaxel orsaka ökade plasmakoncentrationer av oförändrat epirubicin och dess metaboliter, de senare är dock varken toxiska eller aktiva.
Samtidig administrering av paklitaxel eller docetaxel påverkar inte farmakokinetiken av epirubicin då epirubicin ges före taxaner. I en studie var den hematologiska toxiciteten större om paclitaxel adminsitrerades före jämfört med efter epirubicin.
Denna kombination kan användas vid växlande administration mellan två läkemedel. Infusion av epirubicin och paklitaxel bör utföras med minst 24 timmars intervall mellan de två produkterna.

Dexverapamil kan förändra epirubicins farmakokinetik och eventuellt öka dess benmärgshämmande effekt.

Före administrering av högre doser (900 mg/m² och 1200 mg/m²) av dexrazoxan kan öka systemisk clearance av epirubicin och resultera i en minskning av AUC.

En undersökning visade att docetaxel kan öka plasmakoncentrationen av epirubicins metaboliter när det ges omedelbart efter epirubicin.

Kinin kan skynda på den ursprungliga distributionen av epirubicin från blodet ut i vävnaderna och kan ha en inverkan på de röda blodkropparnas fördelning av epirubicin.

Samtidig administrering av interferon α₂b kan orsaka en minskning av både den terminala halveringstiden och epirubicins totala clearance.

Möjligheten till en påtaglig störning av hematopoesen måste hållas i minnet med en (för-) behandling med läkemedel som påverkar benmärgen (t.ex. cytostatika, sulfonamider, kloramfenikol, difenylhydantoin, amidopyrin-derivat och antiretrovirala medel).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

(Se även avsnitt 5.3)

Graviditet

Både män och kvinnor som behandlas med epirubicin bör informeras om den potentiella risken för negativa effekter på reproduktionen. Djurstudier tyder på att epirubicin kan orsaka fosterskador som leder till missfall, embryotoxicitet eller fosterskador när det ges till gravida kvinnor.

Det finns inga studier på gravida kvinnor. Kvinnor i fertil ålder bör informeras om de potentiella riskerna för fostret och möjligheten till genetisk rådgivning bör övervägas vid graviditet under behandling med epirubicin. Om graviditet inträffar och under förutsättning att den positiva nyttan av läkemedlet för modern har beaktats, bör cytostatika endast ges under strikt indikation under den första trimestern.

I cytostatikabehandling, ska det noteras att epirubicin inte bör användas av gravida kvinnor eller kvinnor i fertil ålder som kan bli gravida såvida inte den potentiella nyttan för modern överväger den eventuella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om epirubicin utsöndras i human bröstmjölk. Risken för det ammande barnet kan dock inte uteslutas, eftersom många läkemedel, inklusive andra antracykliner utsöndras i bröstmjölk, vilket kan leda till potentiellt allvarliga biverkningar hos barn som ammas. Mödrar bör därför upphöra med amningen innan behandling med epirubicin påbörjas.

Epirubicin bör normalt inte ges till patienter som ammar.

Fertilitet

Epirubicin kan inducera kromosomskador i humana spermier. Män som genomgår behandling med epirubicin ska använda effektiva preventivmetoder och om nödvändigt, söka rådgivning om konservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet orsakad av behandlingen.

På grund av de genotoxiska effekterna av epirubicin, avråds manliga patienter från att skaffa barn under och upp till 6 månader efter avbrytande av behandlingen med epirubicin.

Epirubicin kan orsaka amenorré eller för tidig menopaus hos premenopausala kvinnor.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Epirubicin påverkar inte förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Det finns inga rapporter av särskilda biverkningar relaterade till effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Epirubicins effekt på att köra eller använda maskiner har inte utvärderats systemiskt.

4.8 Biverkningar

Följande biverkningar har observerats och rapportersts under behanding med epirubicin med följande frekvenser: Mycket vanliga (1/10); vanliga (1/100, <1/10); mindre vanliga (1/1000, < 1/10 000); sällsynta (1/10 000, < 1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data.

Fler än 10 % av behandlade patienter kan förväntas uppleva biverkingar. Den vanligaste biverkan är myelosuppression, magbiverkingar, anorxi, alopeci och infektion.

Organsystem	Frekvens	Biverkningar
Infektioner och infestationer	Vanliga	Infektion
	Ingen känd	Septisk chock, blodförgiftning, lunginflammation
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)	Sällsynta	Akut lymfocytisk leukemi, akut myeloisk leukemi
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Myelosuppression (leukopeni, granulocytopeni och neutropeni, anemi och febril neutropeni)
	Mindre vanliga	Trombocytopeni
	Ej känd	Blödning och vävnadshypoxi till följd av myelosuppression
Immunsystemet	Sällsynta	Anafylaxi (anafylaktisk/anafylaktoida reaktioner)
Metabolism och nutrition	Vanliga	Anorexi, dehydrering
	Sällsynta	Hyperurikemi (se avsnitt 4.4)
Centrala och perifera nervsystemet	Sällsynta	Yrsel
Ögon	Ej känd	Konjunktivitet, keratitis
Hjärtat	Sällsynta	Kronisk hjärtinsufficiens (dyspné, ödem, hepatomegali, ascites, pulmonell ödem, pleuraeffusion, galloperande rytm), hjärttoxicitet (t ex onormalt EKG, arrytmier, kardiomyopati),ventrikulär takykardi, bradykardi, AV-block, grenblock
Blodkärl	Vanliga	Värmevallningar
	Mindre vanliga	Flebit, tromboflebit
	Ej känd	Chock, tromboembolism, inklusive pulmonell emboli
Magtarmkanalen	Vanliga	Mukosit, esofagit, stomatit, kräkningar, diarré, illamående
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	Alopeci Åtföljt av minskad skäggväxt hos män
	Sällsynta	Uticaria
	Ej känd	Lokal toxicitet, utslag, klåda, hudförändringar, erytem, värmevallningar, hyperpigmentering på hud och naglar, fotosensitivitet, hypersensitivitet för strålbehandlad hud (radiation-recall reaction)
Njurar och urinvägar	Mycket vanliga	Urinen rödfärgas 1-2 dagar efter administrering
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Sällsynta	Amenorré, azoospermi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Erythem vid infusionsstället
	Sällsynta	Sjukdomskänsla, asteni, feber, frossa
Undersökningar	Sällsynta	Förändrade transaminasnivåer
	Ej känd	Asymtomatiska fall i vänsterkammarens ejektionsfraktion
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	Vanliga	Kemisk cystit, ibland blödande, har observerats under intravesikal administrering (se avsnitt 4.4)

Intravesical administrering

Endast en liten mängd av aktiv substans återabsorberas efter intravesical instillation och systemiska allvarliga biverkningar såväl som allergisk reaktioner är sällsynta. Lokala reaktioner liksom brännande känsla och frekvent urinering (pollakisuri) har rapporterats som vanligt. Tillfällig bakteriell eller kemisk cystit har rapporterats (se avsnitt 4.4). Dessa biverkingar är för det mesta reversibla.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symptom och tecken

Akut överdosering med epirubicinhydroklorid kan resultera i kraftig myelosuppression inom 10-14 dagar (huvudsakligen leukopeni och trombocytopeni), gastrointestinala toxiska effekter (huvudsakligen mukosit) och hjärtkomplikationer (akut myokarddegeneration inom 24 timmar).

Hantering

Behandlingen bör inriktas på att ge understödjande behandling och att använda metoder som blodtransfusion, antibiotika och barriärvård. Fördröjd hjärtsvikt har rapporterats vid behandling med antracykliner flera månader (upp till 6 månader) till år efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4). Patienterna bör övervakas noga och ska, om tecken på hjärtsvikt uppträder, behandlas enligt konventionella rekommendationer.

Behandling:

Symtomatisk.

Epirubicin går ej att dialysera.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antracykliner och närbesläktade substanser, ATC-kod L01DB03

Verkningsmekanism

Verkningsmekanismen för epirubicin är relaterad till dess förmåga att binda till DNA. Studier av cellkulturer har visat snabb cellpenetration, lokalisation i cellkärnan och hämning av nukleinsyrasyntes och mitos.

Aktivitet

Epirubicin har visats vara aktiv mot ett brett spektrum av experimentella tumörer inklusive L 1210 och P 388 leukemier, SA 180 sarkom (solida och askitiska former), B 16 melanom, bröstcancer, Lewis lungcarcinom och coloncarcinom 38.

Det har också visats vara aktivt mot mänskliga tumörer transplanterade till athymiska nakna

möss (melanom, bröst-, lung-, prostata- och äggstockscancer).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption, distribution och metabolism

Hos patienter med normal lever- och njurfunktion sker, efter intravenös injektion av 60-150 mg/m² epirubicin, en trifasisk elimination från plasma med mycket snabb första fas och med en långsam terminal fas med en halveringstid på i medeltal cirka 40 timmar. Inom dessa doser är farmakokinetiken lineär, både för plasmaclearance och metabol elimineringsväg.

De huvudsakliga metaboliterna har identifierats som epirubicinol (13-OH epirubicin) och glukuronider av epirubicin och epirubicinol.

4’-O-glukuronideringen av epirubicin skiljer sig från doxorubicin vilket kan förklara den snabbare elimineringen av epirubicin och dess lägre toxicitet. Plasmanivåer av den huvudsakliga metaboliten, 13-OH derivatet (epirubicinol) är alltid lägre och är praktiskt taget parallell med den av det oförändrade läkemedlet.

Eliminering

Epirubicin elimineras huvudsakligen via levern; höga plasmaclearancevärden (0,9 l/min) indikerar att den långsamma elimineringen beror på omfattande vävnadsdistribution. Ungefär 9-10 % av den administrerade dosen utsöndras i urinen inom 48 timmar.

Biliär utsöndring representerar den huvudsakliga elimineringsvägen. Ungefär 40% av den administrerade dosen återfinns i gallan inom 72 timmar. Epirubicin passerar inte blod-hjärnbarriären

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Epirubicin, liksom andra antracykliner och cytotoxiska läkemedel, har visats vara genotoxiskt i in vitro- och in vivo-studier samt karcinogent i råtta. Epirubicin var toxiskt för reproduktionsorganen och embryotoxiskt i råtta. Inga missbildningar sågs i råtta eller kanin. Epirubicin, liksom andraantracykliner och cytotoxiska läkemedel, måste dock anses vara potentiellt teratogena. Peri/postnatalstudier på råtta pekar på att negativa effekter på avkomman kan förväntas vid klinisk dosering. Det är inte studerat om epirubicin utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier indikerade att epirubicin hade ett bättre terapeutiskt index och lägre system- och hjärttoxicitet än doxorubicin.

En lokal toleransstudie hos råtta och mus visade att extravasering av epirubicin orsakar vävnadsnekros.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor

Saltsyra för reglering av pH

6.2 Inkompatibiliteter

Långvarig kontakt med alkaliska lösningar måste undvikas eftersom det orsakar hydrolys av läkemedlet, detta gäller även lösningar som innehåller natriumbikarbonat. Endast spädningsvätskor som nämns under avsnitt 6.3 bör användas.

Varken injektionsvätska eller utspädd lösning får blandas med några andra läkemedel. (Fysikalisk inkompatibilitet med heparin har rapporterats).

Epirubicin Hospira skall ej blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

Hållbarhet i oöppnad förpackning:

Injektionsflaska av genomskinnligt glas och Injektionsflaska av genomskinnligt glas med ONCO-TAIN®: 3 år

Hållbarhet i öppnad förpackning:

Öppnad förpackning: Epirubicin Hospira 2 mg/ml injektionsvätska/lösning för intravesikal användning, kan spädas under aseptiska förhållanden, med glukos 50 mg/ml (5 %) eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) och administreras som intravenös infusion. Infusionslösningen är kemiskt stabil i 14 dagar i 25°C ± 2°C eller i 28 dagar i 2-8°C i skydd för ljus, när den är tillverkad under kontrollerade aseptiska förhållanden och förvaras i PVC infusionspåsar. Av mikrobiologiska skäl skall utspädd lösning emellertid användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstiden och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar, och ska normalt inte vara mer än 24 timmar vid 2 – 8°C.

Förvaras i kylskåp (2^oC-8^oC).

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Epirubicin Hospira 2 mg/ml injektionsvätska/lösning för intravesikal användning, tillhandahålls i en genomskinnlig injektionsflaska av typ I-glas, med en gummipropp (klorobutyl), med eller utan skyddsplast (ONCO-TAIN®),. Injektionsflaskorna innehåller 5 ml, 25 ml, 50 ml eller 100 ml steril epirubicinhydroklorid 2 mg/ml-lösning. Injektionsflaskorna tillhandahålls både som singelpack och som multippelförpackningar om 5 injektionflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Epirubicin Hospira 2 mg/ml injektionsvätska/lösning för intravesikal användning kan spädas med glukos 50 mg/ml (5 %) eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) och administreras som en intravenös infusion. Infusionslösningen skall beredas omedelbart före användning.

Injektionsvätskan innehåller inga konserveringsmedel och överbliven lösning skall kasseras omedelbart.

Riktlinjer för säker hantering och kassering av antineoplastiska substanser:

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Hospira UK Limited

Queensway

Royal Leamington Spa

Warwickshire

CV31 3RW

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

23520

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2008-06-02/2010-07-22

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-15