PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Esomeprazole Mylan 40 mg pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 42,5 mg esomeprazolnatrium motsvarande 40 mg esomeprazol.

Varje injektionsflaska innehåller < 1 mmol natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning

Vit till benvit porös kaka eller pulver.

4. Kliniska uppgifter

4.1 Terapeutiska indikationer

Esomeprazol för injektion och infusion är avsett för:

Vuxna

- gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) hos patienter med esofagit och/eller allvarliga symtom på reflux

- läkning av NSAID-relaterade ventrikelsår

- förebyggande behandling av NSAID-relaterade ventrikel- och duodenalsår hos högriskpatienter.

Barn och ungdomar mellan 1 och 18 år

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Gastrisk syrasekretionshämmande behandling när oral administrering inte är möjlig

Patienter som inte kan ta orala läkemedel kan behandlas parenteralt med 20–40 mg en gång dagligen.

Patienter med refluxesofagit bör behandlas med 40 mg en gång dagligen.

Patienter som behandlas symptomatiskt för refluxsjukdom bör behandlas med 20 mg en gång dagligen.

För läkning av ventrikelsår som associeras med NSAID-terapi är den vanliga dosen 20 mg en gång dagligen.

För förebyggande av ventrikel- och duodenalsår som associeras med NSAID-terapi, bör högriskpatienter behandlas med 20 mg en gång dagligen.

Vanligen är den intravenösa behandlingsdurationen kort och överföring till oral behandling bör göras så snart som möjligt.

Förebyggande behandling av ny blödning av magsår eller duodenalsår

Efter terapeutisk endoskopi för akut blödande mag- eller duodenalsår sår, bör 80 mg administreras som en bolusinfusion under 30 minuter, följt av en kontinuerlig intravenös infusion på 8 mg/tim som ges under 3 dagar (72 timmar).

Den parenterala behandlingsperioden bör följas av oral syrahämmande behandling.

Administreringssätt

För iordningställande av beredd lösning, se avsnitt 6.6.

Injektion

40 mg dos

Den beredda lösningen ska ges som en intravenös injektion under minst 3 minuter.

20 mg dos

Hälften av den beredda lösningen ska ges som en intravenös injektion under ca 3 minuter.

Ej använd lösning ska kasseras.

Infusion

40 mg dos

Den beredda lösningen ska ges som en intravenös infusion under 10 till 30 minuter.

20 mg dos

Hälften av den beredda lösningen ska ges som en intravenös infusion under 10 till 30 minuter. Ej använd lösning ska kasseras.

80 mg bolusdos

Den beredda lösningen ska ges som en kontinuerlig intravenös infusion under 30 minuter.

8 mg/tim dos

Den beredda lösningen ska ges som en kontinuerlig intravenös infusion under 71,5 timmar (beräknad infusionshastighet på 8/mg/tim. Se avsnitt 6.3 för den beredda lösningens hållbarhet).

Pediatrisk population

Dosering

Erfarenhet av behandling med esomeprazol hos spädbarn < 1 år är begränsad och behandling rekommenderas därför inte. Se avsnitt 5,1.

Barn och ungdomar mellan 1 och 18 år

Gastrisk syrasekretionshämmande behandling när oral administrering inte är möjlig

Patienter som inte kan ta orala läkemedel kan behandlas parenteralt en gång dagligen, som en del av en fullständig behandlingsperiod för GERD (se doser i tabellen nedan).

Vanligen bör den intravenösa behandlingsdurationen vara kort och överföring till oral behandling bör göras så snart som möjligt.

Rekommenderade intravenösa doser av esomeprazol

Åldersgrupp	Behandling av erosiv refluxesofagit	Symtomatisk behandling av GERD
1–11 år	Vikt < 20 kg: 10 mg en gång dagligen Vikt ≥ 20 kg: 10 mg eller 20 mg en gång dagligen	10 mg en gång dagligen
12 till 18 år	40 mg en gång dagligen	20 mg en gång dagligen

Administreringssätt

För iordningställande av beredd lösning, se avsnitt 6.6.

Injektion

40 mg dos

5 ml av den beredda lösningen (8 mg/ml) ska ges som en intravenös injektion under minst 3 minuter.

20 mg dos

2,5 ml eller hälften av den beredda lösningen (8 mg/ml) ska ges som en intravenös injektion under minst 3 minuter. Ej använd lösning ska kasseras.

10 mg dos

1,25 ml av den beredda lösningen (8 mg/ml) ska ges som en intravenös injektion under minst 3 minuter. Ej använd lösning ska kasseras.

Infusion

40 mg dos

Den beredda lösningen ska ges som en intravenös infusion under 10 till 30 minuter.

20 mg dos

Hälften av den beredda lösningen ska ges som en intravenös infusion under 10 till 30 minuter. Ej använd lösning ska kasseras.

10 mg dos

En fjärdedel av den beredda lösningen ska ges som en intravenös infusion under 10 till 30 minuter. Ej använd lösning ska kasseras.

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion. På grund av begränsad erfarenhet av patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion ska benhandling av dessa patienter ske med försiktighet (se avsnitt 5.2)

Nedsatt leverfunktion

GERD: Dosjustering är inte nödvändig för patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning. För patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning bör en högsta daglig dos om 20 mg esomeprazol inte överskridas (se avsnitt 5.2).

Blödande ventrikelsår:

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning. För patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning bör en kontinuerlig intravenös infusionsdos på 4 mg/tim i 71,5 timmar vara tillräckligt efter en inledande bolusdos på 80 mg esomeprazol för infusion, (se avsnitt 5.2).

Äldre

Dosjustering är inte nödvändig hos äldre patienter.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen esomeprazol eller andra substituerade bensimidazoler eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Esomeprazol ska inte användas samtidigt med nelfinavir (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Malignitet bör uteslutas om patienten uppvisar något alarmsymtom (t.ex. signifikant oavsiktlig viktminskning, återkommande kräkningar, dysfagi, hematemes eller melena) samt vid misstänkt eller konstaterat ventrikelsår, eftersom behandling med esomeprazol kan lindra symptom och därmed fördröja diagnosen.

Behandling med protonpumpshämmare kan medföra något ökad risk för infektioner i mag-tarmkanalen, såsom Salmonella och Campylobacter (se avsnitt 5.1).

Samtidig administrering av esomeprazol och atazanavir rekommenderas inte (se avsnitt 4.5) Om kombinationsbehandling med atazanavir och en protonpumpshämmare bedöms oundviklig rekommenderas noggrann klinisk övervakning i kombination med en ökning av atazanavirdosen till 400 mg med 100 mg ritonavir; esomeprazol 20 mg bör inte överskridas.

Esomeprazol kan, liksom alla syra-blockerande läkemedel, minska absorptionen av vitamin B12 (cyanokobalamin) på grund av hypo- eller aklorhydri. Detta bör övervägas hos patienter med minskade förråd i kroppen eller med riskfaktorer för minskat upptag av vitamin B12 vid långsiktig behandling.

Esomeprazol är en CYP2C19-hämmare. När du påbörjar eller avslutar behandling med esomeprazol, bör risken för interaktioner med läkemedel som metaboliseras via CYP2C19 övervägas. En interaktion observeras mellan clopidogrel och omeprazol (se avsnitt 4.5). Den kliniska relevansen för denna interaktion är osäker. Som en försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av esomeprazol och clopidogrel avrådas.

Hypomagnesemi

Allvarlig hypomagnesemi har rapporterats hos patienter som behandlats med protonpumpshämmare (PPI) såsom esomeprazol under minst tre månader och i de flesta fall i ett år. Allvarliga hypomagnesemimanifestationer såsom trötthet, tetani, delirium, konvulsioner, yrsel och ventrikulär arytmi kan förekomma men de kan börja smygande och förbises. Hos de flesta patienter som drabbats, förbättrades hypomagnesemin efter magnesiumersättning och efter avslutad behandling med PPI.

När patienter förväntas behandlas under längre tid eller när patienter tar protonpumpshämmare i kombination med digoxin eller andra läkemedel som kan orsaka hypomagnesemi (t.ex. diuretika) bör hälsovårdspersonalen överväga att mäta magnesiumnivåerna innan behandling med protonpumpshämmare påbörjas och regelbundet under behandlingen.

Protonpumpshämmare, särskilt om de används i höga doser och under längre tid (över 1 år), kan leda till en något ökad risk för höft-, handleds- och kotfrakturer, framför allt hos äldre eller hos patienter med andra kända riskfaktorer. Observationsstudier antyder att protonpumpshämmare kan öka den totala risken för frakturer med 10–40 %. En del av denna ökning kan bero på andra riskfaktorer. Patienter med risk för osteoporos ska få vård enligt nuvarande kliniska anvisningar och de ska ha ett tillräckligt intag av D-vitamin och kalcium.

Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE)

Protonpumpshämmare är förknippade med mycket sällsynta fall av SCLE. Om lesioner uppstår, särskilt på solexponerade hudområden, och om dessa åtföljs av artralgi, ska patienten söka vård snarast och läkaren ska överväga att sätta ut esomeprazol. SCLE efter föregående behandling med en protonpumpshämmare kan öka risken för SCLE med andra protonpumpshämmare.

Interferens med laboratorietester

Ökad nivå av Kromogranin A (CgA) kan störa undersökningar av neuroendokrina tumörer. Undvik denna störning genom att avbryta esomeprazolbehandling i minst 5 dagar före CgA-mätningar (se avsnitt 5.1).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Effekter av esomeprazol på andra läkemedels farmakokinetik

Läkemedel med pH-beroende absorption

Suppression av magsyra under behandling med esomeprazol och andra protonpumpshämmare kan minska eller öka absorptionen av läkemedel med en gastrisk pH-beroende absorption. Liksom med andra läkemedel som minskar intragastrisk surhetsgrad, kan absorptionen av läkemedel såsom ketokonazol, itrakonazol och erlotinib minska och absorptionen av digoxin kan öka under behandling med esomeprazol. Samtidig behandling med omeprazol (20 mg dagligen) och digoxin hos friska försökspersoner ökade biotillgängligheten av digoxin med 10 % (upp till 30 % hos två av tio försökspersoner). Digoxintoxicitet har sällan rapporterats. Försiktighet bör dock iakttas när esomeprazol ges vid höga doser till äldre patienter. Terapeutisk läkemedelsövervakning av digoxin bör sedan förstärkas.

Omeprazol har rapporterats interagera med vissa proteashämmare. Den kliniska betydelsen och mekanismerna bakom dessa rapporterade interaktioner är inte alltid kända. Ökat pH i magen under omeprazolbehandling kan förändra absorptionen av proteashämmarna. Andra möjliga interaktionsmekanismer är via hämning av CYP2C19.

För atazanavir och nelfinavir har minskade serumnivåer rapporterats när de givits tillsammans med omeprazol och samtidig administrering rekommenderas inte. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg en gång dagligen) och atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg till friska försökspersoner resulterade i en påtagligt minskad exponering av atazanavir (ca 75 % minskning i AUC, Cmax och Cmin). En ökning av atazanavirdosen till 400 mg kompenserade inte för omeprazols inverkan på atazanavirexponering. Samtidig administrering av omeprazol (20 mg en gång dagligen) med atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg till friska frivilliga gav ca 30 % lägre exponering av atazanavir jämfört med den exponering som sågs med atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en gång dagligen utan omeprazol 20 mg en gång dagligen. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg en gång dagligen) minskade genomsnittlig AUC för nelvinavir, Cmax och Cmin med 36–39 % och genomsnittlig AUC, Cmax och Cmin för den farmakologiskt aktiva metaboliten M8 minskade med 75–92 %. Ökade serumnivåer (80-100 %) av sakvinavir (med samtidig ritonavir) har rapporterats vid samtidig omeprazolbehandling (40 mg en gång dagligen). Behandling med omeprazol 20 mg en gång dagligen hade ingen effekt på exponering av darunavir (med samtidig ritonavir) och amprenavir (med samtidig ritonavir) och amprenavir (med samtidig ritonavir). Behandling med esomeprazol 20 mg en gång dagligen hade ingen effekt på exponeringen av amprenavir (med och utan samtidig ritonvir). Behandling med omeprazol 40 mg en gång dagligen hade ingen effekt på exponeringen av lopinavir (med samtidig ritonvir). På grund av liknande farmakodynamiska effekter och farmakokinetiska egenskaper av omeprazol och esomeprazol rekommenderas inte samtidig administrering av esomeprazol och atazanavir och samtidig administrering av esomeprazol och nelfinavir är kontraindicerat.

Läkemedel som metaboliseras via CYP2C19

Esomeprazol hämmar CYP2C19, vilket är det viktigaste enzymet i metabolismen av esomeprazol. När esomeprazol kombineras med läkemedel som också metaboliseras via CYP219, t.ex. diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin och fenytoin, kan plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel öka och en dossänkning behövas. Samtidig oral administrering av 30 mg esomeprazol och diazepam gav en 45 % minskning av clearance av CYP219-substratet diazepam. Samtidig administrering av 40 mg esomeprazol och fenytoin gav en 13 % ökning i dalvärdena för fenytoin hos patienter med epilepsi. Plasmakoncentrationerna av fenytoin bör därför kontrolleras när behandling med esomeprazol påbörjas eller sätts ut. Omeprazol (40 mg en gång dagligen) ökade Cmax och AUCτ för vorikonazol (ett CYP2C19-substrat) med 15 % respektive 41 %.

Samtidig oral administrering av 40 mg esomeprazol till patienter, som behandlades med warfarin, visade i en klinisk studie att koagulationstiden låg innanför terapeutiskt riktområde. Efter marknadsintroduktionen av oral esomeprazol har dock enstaka fall av klinisk relevant förhöjning av INR rapporterats vid samtidig användning av esomeprazol och warfarin. Kontroll av koagulationstiden rekommenderas när behandling med esomeprazol påbörjas eller sätts ut vid samtidig behandling med warfarin eller andra kumarinderivat.

Omeprazol samt esomeprazol fungerar som hämmare av CYP2C19. Omeprazol ökade C_max och AUC för cilostazol med 18 % respektive 26 %, och en av dess aktiva metaboliter med 29 respektive 69 %, när det gavs i doser om 40 mg till friska försökspersoner i en överkorsningsstudie.

Samtidig oral administrering av 40 mg esomeprazol och cisaprid till friska försökspersoner gav en 32 % ökning av AUC för kurvan plasmakoncentration–tid och en 31 % förlängning av halveringstiden (t1/2) men ingen signifikant ökning av maximal plasmanivå av cisaprid. Det något förlängda QTc-intervallet som observerats när cisaprid gavs i monoterapi förlängdes inte ytterligare när cisaprid gavs i kombination med esomeprazol.

Esomeprazol saknar kliniskt relevanta effekter på amoxicillins och kinidins farmakokinetik.

Inga interaktionsstudier in vivo har utförts med högdos intravenös regim (80 mg + 8 mg/tim). Effekten av esomeprazol på läkemedel som metaboliseras av CYP2C19 kan vara mer uttalad under denna regim, och patienterna bör övervakas noga för biverkningar under den intravenösa behandlingsperioden på 3 dagar.

Resultat från studier av friska försökspersoner har visat en farmakokinetisk (PK)/farmakodynamisk (PD) interaktion mellan clopidogrel (300 mg laddningsdos/75 mg daglig underhållsdos) och esomeprazol (40 mg oral dos dagligen), som resulterar i minskad exponering för den aktiva metaboliten av clopidogrel med i genomsnitt 40 % och som resulterar i minskad maximal hämning av trombocytaggregationen (ADP-inducerad) med i genomsnitt 14 %.

När clopidogrel gavs tillsammans med en fast doskombination av esomeprazol 20 mg +

ASA 81 mg, jämfört med enbart clopidogrel i en studie av friska försökspersoner, förekom en minskad exponering med nästan 40 % av den aktiva metaboliten av clopidogrel. De högsta tillåtna halterna av hämning av (ADP-inducerad) trombocytaggregation hos dessa försökspersoner var dock densamma i gruppen med clopidogrel och clopidogrel + den kombinerade (esomeprazol + ASA) produkten.

Inkonsekventa data om de kliniska implikationerna av en PK/PD-interaktion av esomeprazol avseende större kardiovaskulära händelser har rapporterats från både observationsstudier och kliniska studier. Som en försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av clopidogrel avrådas.

Okänd mekanism

Samtidig administrering av esomeprazol har rapporterats öka serumnivåer av takrolimus.

När det ges tillsammans med protonpumpshämmare, har metotrexatnivåer rapporterats öka hos vissa patienter. Vid högdosadministrering av metotrexat måste en temporär utsättning av esomeprazol eventuellt övervägas

Andra läkemedels effekter på esomeprazols farmakokinetik

Esomeprazol metaboliseras via CYP2C19 och CYP3A4. Samtidig oral administrering av esomeprazol och en CYP3A4 hämmare, klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) resulterade i att exponeringen (AUC) för esomeprazol fördubblades.

Samtidig administrering av esomeprazol och en kombinerad hämmare av CYP2C19 och CYP 3A4 kan medföra att esomeprazolexponeringen mer än fördubblas. CYP219- och CYP 3A4-hämmaren vorikonazol ökade AUC för omeprazol med 280 %. Dosjustering av esomeprazol är vanligtvis inte nödvändig i något av fallen. Dosjustering av esomeprazol bör dock övervägas för patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning och då långtidsbehandling är indicerad.

Läkemedel som är kända för att inducera CYP2C19 eller CYP3A4 eller båda (såsom rifampicin och johannesört) kan leda till minskade serumnivåer av esomeprazol genom att öka metabolismen av esomeprazol.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Begränsade data beträffande användning av esomeprazol under graviditet är tillgängliga. Djurstudier med esomeprazol tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på embryonal/fetal utveckling. Djurstudier med racematet tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på dräktighet, födsel eller utveckling efter födsel. Förskrivning av esomeprazol till gravida kvinnor ska ske med försiktighet.

Amning

Det är inte känt om esomeprazol utsöndras i bröstmjölk. Inga studier med ammande kvinnor har utförts. Esomeprazol ska därför inte användas under amning.

Fertilitet

Det finns inga data om effekterna av esomeprazol på fertiliteten hos människa. Fertilitet var opåverkad efter omeprazolbehandling i djurstudier (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Det är osannolikt att esomeprazol påverkar förmågan att köra bil och använda maskiner.

Följande misstänkta eller identifierade biverkningar har rapporterats i det kliniska prövningsprogrammet för esomeprazol, som administrerats oralt eller intravenöst, och i klinisk användning vid oral administrering. Biverkningarna klassificeras enligt frekvens (mycket vanliga ≥ 1/10; vanliga ≥ 1/100, < 1/10; ovanliga ≥ 1/1 000, < 1/100; sällsynta > 1/10 000, < 1/1000; mycket sällsynta < 1/10 000, ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)).

MedDRA organsystemklasser	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet			leukopeni, trombocytopeni	agranulocytos, pancytopeni
Immunsystemet			överkänslighetsreaktioner t.ex. feber, angioödem och anafylaktisk reaktion/chock
Metabolism och nutrition		perifert ödem	hyponatremi		Hypomagnesemi (se avsnitt 4.4): Svår hypo-magnesemi kan vara förknippat med hypo-kalcemi. Hypo-magnesemi kan också för-knippas med hypokalemi.
Psykiska störningar		sömnlöshet	agitation, förvirr-ing, depression	aggression, hallucinationer
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	yrsel, parestesi, somnolens	smakförändringar
Ögon		dimsyn
Öron och balansorgan		vertigo
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum			bronkospasm
Mag-tarmkanalen	Buk-smärtor, förstopp-ning, diarré, flatulens, illamående /kräkningar	muntorrhet	stomatit, gastrointestinal candidiasis		Mikroskopisk kolit
Lever och gallvägar		förhöjda leverenzymer	hepatit med eller utan gulsot	leversvikt, encefalopati hos patienter med preexisterande leversjukdom
Hud och subkutan vävnad	reaktioner vid injektions-stället*	dermatit, klåda, hudutslag, urtikaria	alopeci, ljuskänslighet	erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (TEN)	Subakut kutan lupus erythematosus (se avsnitt 4.4).
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Höft-, handleds- eller kotfraktur (se avsnitt 4.4)	artralgi, myalgi	muskelsvaghet
Njurar och urinvägar				interstitiell nefrit; hos vissa patienter har njursvikt rapporterats samtidigt
Reproduktions-organ och bröstkörtel				gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället			allmän sjukdomskänsla, ökad svettning

*Reaktioner på injektionsstället har främst observerats i en studie med högdosexponering under 3 dagar (72 timmar). Se avsnitt 5,3.

Bestående synförsämring har rapporterats i enstaka fall hos kritiskt sjuka patienter som har fått intravenös injektion med omeprazol (racematet), särskilt vid höga doser, men inget orsakssamband har fastställts.

Pediatrisk population

En randomiserad, öppen, multinationell studie utfördes för att utvärdera farmakokinetiken av upprepade intravenösa doser under 4 dagar av esomeprazol en gång dagligen hos pediatriska patienter mellan 0 och 18 år

(se avsnitt 5.2). Sammanlagt 57 patienter (8 barn i åldern 1 till 5 år) inkluderades för säkerhetsutvärdering. Säkerhetsresultaten är konsekventa med den kända säkerhetsprofilen för esomeprazol, och inga nya säkerhetssignaler identifierades.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta/riskförhållande. Sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via;

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Erfarenhet av avsiktlig överdosering är mycket begränsad. Symtom som beskrivs i samband med en oral dos på 280 mg är gastrointestinala symtom samt svaghet. Orala singeldoser på 80 mg esomeprazol och intravenösa doser på 308 mg esomeprazol var händelselöst under ett dygn. Ingen specifik antidot är känd.

Esomeprazol är i hög grad proteinbundet och därför svårt att eliminera med dialys. Liksom vid all annan överdosering ska behandling vara symtomatisk och allmänt understödjande åtgärder ska vidtas.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Protonpumpshämmare, ATC-kod: A02BC05

Esomeprazol är S-isomeren av omeprazol och hämmar magsyrasekretion genom en målstyrd verkningsmekanism. Läkemedlet hämmar specifikt syrapumpen i parietalcellen. Både R- och S-isomeren har likartad farmakodynamisk aktivitet.

Verkningsställe och verkningsmekanism

Esomeprazol är en svag bas som koncentreras och omvandlas till aktiv form i den mycket sura miljön i parietalcellens sekretoriska kanaler, där den hämmar enzymet H+K+-ATPas, även kallat syrapumpen, och hämmar såväl basal som stimulerad syrautsöndring.

Effekt på magsyrasekretion

Efter peroral dosering med 20 mg och 40 mg esomeprazol i 5 dagar hos patienter med symtomatisk GERD bibehålles intragastriskt pH över 4 under i genomsnitt 13 respektive 17 timmar av en 24-timmarsperiod. Effekten är liknande oavsett om esomeprazol administreras oralt eller intravenöst.

Ett samband mellan syrasekretionshämning och exponering kan ses efter oral administrering av esomeprazol, om AUC används som surrogatparameter.

Vid intravenös administrering av 80 mg esomeprazol som en bolusinfusion under 30 minuter följt av en kontinuerlig intravenös infusion av 8 mg/tim i 23,5 timmar, intragastriskt pH över 4, och pH över 6 upprätthölls under en genomsnittstid på 21 timmar respektive 11–13 timmar, under ett dygn hos friska försökspersoner.

Terapeutiska effekter med syrahämning

Läkning av refluxesofagit uppnås för ca 78 % av patienter inom 4 veckor med esomeprazol 40 mg och för ca 93 % efter 8 veckor.

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie, randomiserades patienter med endoskopiskt bekräftade blödande ventrikelsår, som karakteriserats som Forrest Ia, Ib, IIa och IIb (9 %, 43 %, 38 % respektive 10 %), att få esomeprazollösning för infusion (n = 375) eller placebo (n = 389). Efter endoskopisk hemostas fick patienterna antingen 80 mg esomeprazol som en intravenös infusion under 30 minuter följt av en kontinuerlig infusion på 8 mg per timme eller placebo i 72 timmar. Efter den inledande 72-timmarsperioden fick alla patienter öppen 40 mg oral esomeprazol under 27 dagar för suppression av magsyra. Förekomsten av ny blödning inom 3 dagar var 5,9 % i den esomeprazolbehandlade gruppen jämfört med 10,3 % för placebogruppen. Vid 30 dagar efter behandling var förekomsten av ny blödning i den esomeprazolbehandlade gruppen jämfört med den placebobehandlade gruppen 7,7 % respektive 13,6 %.

Övriga effekter relaterade till syrahämning

Vid behandling med syrasekretionshämmande läkemedel ökar serumgastrinnivåer som svar på den minskade syrasekretionen. CgA ökar också på grund av minskad surhetsgrad i magsäcken. Den ökade nivå av CgA kan störa undersökningar av neuroendokrina tumörer. Rapporter i litteraturen talar för att behandling med protonpumpshämmare bör sättas ut minst 5 dagar före CgA-mätning. Om CgA- och gastrinnivåerna inte har normaliseras efter 5 dagar, bör mätningar upprepas 14 dagar efter utsättning av esomeprazolbehandling.

Ett ökat antal ECL-celler, möjligen relaterat till de ökade serumgastrinnivåerna, har observerats hos både barn och vuxna under långtidsbehandling med esomeprazol. Resultaten anses inte ha någon klinisk betydelse.

Vid oral långtidsbehandling med syrasekretionshämmande läkemedel har en något ökad frekvens av glandulära cystor i ventrikeln rapporterats. Dessa förändringar är en fysiologisk följd av uttalad hämning av syrasekretionen, och de är godartade och synes vara reversibla.

Sänkt surhetsgrad i magsäcken, oavsett orsak – inklusive protonpumpshämmare – ökar det normala bakterieantalet i mag-tarmkanalen. Behandling med protonpumpshämmare kan medföra något ökad risk för infektioner i mag-tarmkanalen, såsom Salmonella och Campylobacter och, hos sjukhuspatienter, möjligen även Clostridium difficile.

Pediatrisk population

I en placebokontrollerad studie utvärderades (98 patienter från 1 till 11 månader) effekt och säkerhet hos patienter med tecken och symtom på GERD. Esomeprazol 1 mg/kg en gång dagligen gavs oralt i 2 veckor (öppen fas) och 80 patienter inkluderades i ytterligare 4 veckor (dubbelblind, behandlings-/avbrottsfas). Ingen signifikant skillnad förekom mellan esomeprazol och placebo för den primära effektmåttiden till avbrott på grund av att symptomen förvärrats.

I en placebokontrollerad studie utvärderades (52 patienter < 1 månad) effekt och säkerhet hos patienter med symtom på GERD. Esomeprazol 0,5 mg/kg en gång dagligen administrerades i minst 10 dagar. Ingen signifikant skillnad förekom mellan esomeprazol och placebo för det primära effektmåttet, förändring från baslinjen av antal förekomster av symptom på GERD.

Resultat från pediatriska studier visar dessutom att 0,5 mg/kg och 1,0 mg/kg esomeprazol hos < 1 månad gamla respektive 1 till 11 månader gamla spädbarn, minskade den genomsnittliga tiden med intraesofageal pH < 4.

Säkerhetsprofilen verkade vara liknande den säkerhetsprofil som ses hos vuxna.

I en studie av pediatriska GERD patienter (< 1 till 17 år), som fick långsiktig PPI-behandling, utvecklade 61 % av barnen lägre grader av ECL cellhyperplasi utan någon känd klinisk signifikans och utan någon utveckling av atrofisk gastrit eller carcinoidtumörer.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Distribution

Distributionsvolymen vid steady state hos friska försökspersoner är ca 0,22 L/kg kroppsvikt. Esomeprazol är proteinbundet till är 97 %.

Metabolism och eliminering

Esomeprazol metaboliseras fullständigt via cytokrom P450-systemet (CYP). Huvuddelen av dess metabolism är beroende av det polymorfa isoenzymet CYP2C19 vilket katalyserar bildningen av hydroxi- och desmetyl-metaboliterna av esomeprazol. Den återstående delen är beroende av ett annat isoenzym, CYP3A4, vilket bildar esomeprazolsulfon, huvudmetaboliten i plasma.

De farmakokinetiska parametrarna nedan gäller huvudsakligen individer med ett fungerande CYP2C19-enzym, s.k. snabba metaboliserare.

Total plasmaclearance är ca 17 L/timme efter en singeldos och ca 9 L/timme efter upprepad dosering. Halveringstiden i plasma är ca 80 minuter efter upprepad dosering en gång dagligen. Total exponering (AUC) ökar med upprepad administrering av esomeprazol. Denna ökning är dosberoende och resulterar i ett icke-linjärt AUC-förhållande efter upprepad dosering. Detta tids- och dosberoende orsakas av en reduktion av såväl första-passage-metabolism som systemisk clearance av esomeprazol, sannolikt orsakad av hämning av CYP2C19 av esomeprazol och/eller dess sulfonmetabolit.

Vid dosering en gång dagligen elimineras esomeprazol fullständigt från plasma mellan dostillfällena utan tendens till ackumulering.

Efter upprepade doser av 40 mg, administrerade som intravenösa injektioner, är den genomsnittliga maximala plasmakoncentration ca 13,6 mikromol/L. Genomsnittlig maximal plasmakoncentration efter motsvarande orala doser är ca 4,6 mikromol/L. En mindre ökning (av ca 30 %) kan ses i total exponering efter intravenös administrering jämfört med oral administrering. En doslinjär ökning i totala exponering förekommer efter intravenös administrering av esomeprazol som en 30 minuters infusion (40 mg, 80 mg eller 120 mg), följt av en kontinuerlig infusion (4 mg/tim eller 8 mg/tim) över 23,5 timmar.

Esomeprazols huvudmetaboliter har ingen effekt på magsyrasekretionen. Närmare 80 % av en peroral dos esomeprazol utsöndras som metaboliter i urinen, resterande i avföringen. Mindre än 1% av modersubstansen återfinns i urin.

Särskilda patientgrupper

Ca 2,9 ± 1,5 % av populationen saknar ett fungerande CYP2C19-enzym och kallas långsamma metaboliserare. Hos dessa katalyseras metabolismen av esomeprazol förmodligen huvudsakligen via CYP3A4. Efter upprepad dosering med 40 mg oral esomeprazol en gång dagligen var medelvärdet för total exponering ca 100 % högre hos långsamma metaboliserare än hos individer med ett fungerande CYP2C19-enzym (snabba metaboliserare). De genomsnittliga topplasmakoncentrationerna ökade med omkring 60%. Liknande skillnader har setts för intravenös administrering av esomeprazol. Dessa fynd föranleder ingen dosjustering av esomeprazol.

Metabolismen av esomeprazol ändras inte signifikant hos äldre personer (71-80 år).

Efter en singeldos på 40 mg oral esomeprazol är medelvärdet för total exponering ca 30 % högre hos kvinnor än hos män. Ingen könsskillnad ses efter upprepad dosering en gång dagligen. Liknande skillnader har observerats för intravenös administrering av esomeprazol. Dessa fynd föranleder ingen dosjustering av esomeprazol.

Metabolismen av esomeprazol hos patienter med lindrig till måttlig leverdysfunktion. Metabolismen minskas hos patienter med allvarlig leverdysfunktion, vilket resulterar i en fördubbling av den totala exponeringen av esomeprazol. Därför bör en maximal dos på 20 mg inte överskridas till GERD-patienter med allvarlig dysfunktion. För patienter med blödande ventrikelsår allvarlig leverfunktionsnedsättning bör en kontinuerlig intravenös infusionsdos på 4 mg/tim i 71,5 timmar kan vara tillräckligt efter en inledande bolus dos på 80 mg. Esomeprazol eller dess huvudmetaboliter visar ingen tendens att ackumuleras vid dosering en gång dagligen.

Inga studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom njurarna svarar för utsöndringen av esomeprazols metaboliter men inte för eliminationen av modersubstansen, kan en förändring av esomeprazols metabolism inte förväntas hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Pediatrisk population

I en randomiserad, öppen, multinationell, upprepad dosstudie administrerades esomeprazol som en injektion en gång dagligen i 3 minuter över fyra dagar. I studien ingick totalt 59 pediatriska patienter från 0 till 18 år, varav 50 patienter (7 barn från 1 till 5 år) fullföljde studien och utvärderades för farmakokinetiken av esomeprazol.

I tabellen nedan beskrivs den systemiska exponeringen för esomeprazol efter intravenös administrering som en 3-minuters injektion hos pediatriska patienter och vuxna friska försökspersoner. Värdena i tabellen är geometriska medelvärden (intervall). 20 mg-dosen för vuxna administrerades som en 30-minuters infusion. C_{ss, max} mättes 5 minuter efter dosen i alla pediatriska grupper och 7 minuter efter dosen hos vuxna på 40 mg dosen, och efter avbrott av infusion hos vuxna på dosen 20 mg.

Åldersgrupp	Dosgrupp	AUC (mikromol*tim/L)	Css,max (mikromol/L)
0–1 månad*	0,5 mg/kg (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7-5,8)
1–11 månader*	1,0 mg/kg (n = 6)	10,5 (4,5-22,2)	8,7 (4,5-14,0)
1–5 år	10 mg (n = 7)	7,9 (2,9-16,6)	9,4 (4,4-17,2)
6-11 år	10 mg (n = 8)	6,9 (3,5-10,9)	5,6 (3,1-13,2)
	20 mg (n = 8) 20 mg (n = 6)**	14,4 (7,2-42,3) 10,1 (7,2-13,7)	8,8 (3,4-29,4) 8,1 (3,4-29,4)
12-17 år	20 mg (n = 6)	8,1 (4,7-15,9)	7,1 (4,8-9,0)
	40 mg (n = 8)	17,6 (13,1-19,8)	10,5 (7,8-14,2)
Vuxna	20 mg (n = 22)	5,1 (1,5-11,8)	3,9 (1,5-6,7)
	40 mg (n = 41)	12,6 (4,8-21,7)	8,5 (5,4-17,9)

* En patient i åldersgruppen 0 till 1 månad definierades som en patient med en korrigerad ålder på ≥ 32 kompletta veckor och < 44 kompletta veckor, där korrigerad ålder var summan av graviditetslängd och ålder efter födseln i kompletta veckor.En patient i åldersgruppen 1 till 11 månader hade en korrigerad ålder ≥ 44 kompletta veckor.

** Två patienter uteslöts, 1 sannolikt en långsam CYP2C19-metaboliserare och 1 på samtidig behandling med en CYP3A4-hämmare.

Modellbaserade prognoser talar för att C_ss,max efter intravenös administrering av esomeprazol som en 10 minuters, 20 minuters och 30 minuters infusion, minskas med i genomsnitt 37 % till 4 9%, 54 % till 66 % respektive 61 % till 72 %, över alla ålders- och dosgrupper jämfört med när dosen administreras som en 3-minuters injektion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska studier visade inga inte några särskilda risker för människa, baserat på konventionella studier av enkel och upprepad dostoxicitet, embryofetal toxicitet och mutagenicitet.

De potentiella effekterna av esomeprazol på fertilitet och fortplantningsförmågan bedömdes med hjälp av omeprazolstudier. Omeprazol vid orala doser upp till 138 mg/kg/dag hos råttor (ca 9 gånger den maximala mänskliga omeprazoldosen på grundval av kroppsyta) befanns inte ha någon effekt på fortplantningsförmågan hos föräldradjur.

Orala carcinogenicitsstudier på råtta med racematet har orsakat ECL-cellshyperplasi och carcinoider i ventrikeln. Dessa effekter i magsäcken orsakas av ihållande, uttalad hypergastrinemi sekundär till minskad syraproduktion och ses hos råtta vid långtidsadministrering av syrasekretionshämmare. I det icke-kliniska programmet för esomeprazol intravenös formulering fanns inga tecken på vaso-irritation, men en lätt vävnadsinflammatorisk reaktion vid injektionsstället efter subkutan (paravenös) injektion noterades. Se avsnitt 4,8.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Dinatriumedetat

Natriumhydroxid

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Hållbarhet efter beredning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats i 12 timmar vid 25 °C. Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Förvaras vid högst 30 °C

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

En 5 ml rörformad injektionsflaska av flintglas av typ I, försluten med 20 mm mörkgrå bromobutyllyoslitsad gummipropp och förseglad med 20 mm ljusgul aluminiumförsegling i form av snäpplock.

Förpackningsstorlekar: 1 injektionsflaska, 1 x 10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Den beredda lösningen ska inspekteras visuellt före administrering med avseende på partiklar och missfärgning.

Endast klar lösning ska användas. Endast för engångsbruk.

Vid administrering av en 20 mg dos, ska endast hälften av den beredda lösningen användas. Ej använd lösning ska kasseras.

Injektion 40 mg

En injektionsvätska, lösning (8 mg/ml) bereds genom att tillsätta 5 ml 0,9 % natriumklorid för intravenöst bruk till injektionsflaskan med esomeprazol 40 mg.

Den beredda lösningen för injektion är genomskinlig och färglös till mycket svagt gul.

Infusion 40 mg

En infusionsvätska, lösning bereds genom att lösa upp innehållet i en injektionsflaska med esomeprazol 40 mg i upp till 100 ml 0,9 % natriumklorid för intravenöst bruk.

Infusion 80 mg

En infusionsvätska, lösning bereds genom att lösa upp innehållet i två injektionsflaskor med esomeprazol 40 mg i upp till 100 ml 0,9 % natriumklorid för intravenöst bruk.

Den beredda lösningen för infusion är genomskinlig och färglös till mycket svagt gul.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan Hospital AS

Sørkedalsveien 10 B

NO-0369 Oslo

Norge

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

46276

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-09-18

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-01-05