Information för alternativet: Evorel 50 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster, Evorel 25 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster, Evorel 75 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster, Evorel 100 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Evorel 50 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster Evorel 25 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster Evorel 75 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster Evorel 100 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster
2. Evorel 25 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster Evorel 100 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster Evorel 50 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster Evorel 100 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster Evorel 50 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster Evorel 100 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster Evorel 50 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster Evorel 25 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster Evorel 50 Mikrogram/24 Timmar Depotplåster

Produktresumé

Evorel 25 mikrogram/24 timmar depotplåster

Evorel 50 mikrogram/24 timmar depotplåster

Evorel 75 mikrogram/24 timmar depotplåster

Evorel 100 mikrogram/24 timmar depotplåster

1 depotplåster à 25 mikrogram/24 timmar innehåller 1,55 mg estradiol som 1,60 mg estradiolhemihydrat.

1 depotplåster à 50 mikrogram/24 timmar innehåller 3,10 mg estradiol som 3,20 mg estradiolhemihydrat.

1 depotplåster à 75 mikrogram/24 timmar innehåller 4,65 mg estradiol som 4,80 mg estradiolhemihydrat.

1 depotplåster à 100 mikrogram/24 timmar innehåller 6,20 mg estradiol som 6,40 mg estradiolhemihydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Depotplåster

Evorel är ett depotplåster av matrixtyp.

Substitutionsbehandling av östrogenbristsymptom till kvinnor efter menopaus.

Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos (avser dosen 50 mikrogram/24 timmar, 75 mikrogram/24 timmar och 100 mikrogram/24 timmar). Se även avsnitt 4.4.

Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år.

Behandlingen inleds vanligtvis med 50 mikrogram/24 timmar. Under den fortsatta behandlingen kan dosen anpassas individuellt.

Till kvinnor med kvarvarande uterus ska gestagentillägg ges.

Östrogen ges kontinuerligt med sekventiellt gestagentillägg: Ett plåster två gånger i veckan, t.ex. måndag och torsdag. Gestagentillägg ges under 12-14 dagar i följd i varje fyraveckorsperiod.

Alternativt ges cyklisk behandling: Ett plåster två gånger i veckan under tre på varandra följande veckor, åtföljd av en medicinfri vecka. Gestagen ges t.ex. de sista 12-14 dagarna i varje treveckorsperiod.

Till hysterektomerade kvinnor ges ett plåster två gånger i veckan (kontinuerlig östrogenbehandling).

Postmenopausala kvinnor kan inleda behandlingen omgående.

Bortfallsblödning uppträder vanligtvis efter de 12-14 dagarna med gestagentillägg.

Om den föreskrivna dosen fortfarande efter 2-3 veckor inte eliminerat östrogenbristsymptomen, bör man ge en högre dos. Bröstömhet och/eller genombrottsblödning tyder vanligtvis på att dosen är för hög och bör minskas. Dosen bör inte överskrida 100 mikrogram/24 timmar

Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt 4.4).

Endast i fall av tidigare diagnostiserad endometrios ska kvinnor som är hysterektomerade rekommenderas tillägg av gestagen.

Applicering

Applicera plåstret på en ren, torr, hårfri och oskadad hudyta på bålen nedanför midjan, t.ex. höft, skinka eller nedre del av rygg.

Plåstret ska ej appliceras på brösten. Plåstret ska inte fästas två gånger i följd på samma ställe, och minst en vecka bör gå mellan två appliceringar av plåstret på samma plats.

För att förebygga påverkan på plåstrets vidhäftande förmåga bör inga krämer, liniment eller puder appliceras på den hudyta där plåstret ska fästas.

Plåstret kan sitta kvar i samband med bad och dusch. I samband med bastubad bör dock plåstret tas bort och direkt efteråt ersättas med ett nytt.

Om plåstret skulle lossa ska det genast ersättas av ett nytt. Samma bytesdag som tidigare ska behållas.

Om kvinnan glömt ett plåsterbyte bör ett nytt plåster appliceras så snart det är möjligt. Den vanliga bytesdagen bör dock behållas. Glömd dos kan öka sannolikheten för genombrottsblödning och stänkblödning.

Plåstret ska inte utsättas för direkt solljus då detta kan påskynda nedbrytningen av den aktiva substansen samt öka risken för hudirritationer.

• Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer

• Känd eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t.ex. endometriecancer)

• Odiagnostiserad genital blödning

• Obehandlad endometriehyperplasi

• Tidigare eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)

• Kända trombofila sjukdomar (t.ex. protein C, protein S, eller antitrombinbrist, se avsnitt 4.4)

• Aktiv eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina, hjärtinfarkt)

• Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena ej normaliserats

• Känd överkänslighet mot de aktiva innehållsämnena eller mot något hjälpämne

• Porfyri

För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta-balansen göras minst en gång om året. HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

Kunskap kring riskerna associerade med HRT i behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk-balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

Medicinsk undersökning/uppföljning av behandling

Innan HRT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inkluderande uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten och bäcken, ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska/barnmorska (se avsnittet ”Bröstcancer” nedan). Kontroller, inklusive regelbunden undersökning av brösten och/eller mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet

Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling ska patienten övervakas speciellt. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med Evorel.

• Leiomyom (uterin fibroid) eller endometrios

• Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)

• Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer

• Hypertoni

• Leversjukdom (t.ex. leveradenom)

• Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation

• Gallstenssjukdom

• Migrän eller (svår) huvudvärk

• Systemisk lupus erythematosus (SLE)

• Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

• Epilepsi

• Astma

• Otoskleros

• Hereditärt angioödem

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen:

Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av kontraindikationer (se avsnitt 4.3) samt i följande situationer:

• Gulsot (ikterus) eller konstaterad försämrad leverfunktion

• Signifikant ökning av blodtrycket

• Debut av migränliknande huvudvärk

• Graviditet

Endometriehyperplasi och carcinom

• För kvinnor med intakt livmoder är risken för endometriehyperplasi och endometriecancer ökad när enbart östrogen ges under lång tid. Den rapporterade ökningen av risk för endometriecancer hos kvinnor behandlade med enbart östrogen varierar mellan en fördubblad till 12 gånger större risk i jämförelse med icke-behandlade, beroende på behandlingens längd och östrogendos (se även avsnitt 4.8). Efter avslutad behandling kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.

• Tillägg av ett gestagen cykliskt under 12-14 dagar per behandlingscykel, eller kontinuerlig behandling med kombinerat östrogen-gestagen av icke-hysterektomerade kvinnor, minskar den ökade risken associerad med behandling med enbart östrogen.

• För plåster > 50 mikrogram/dag har endometriesäkerheten vid gestagentillägg inte visats.

• Genombrottsblödning och/eller stänkblödning kan förekomma under de första behandlingsmånaderna. Om genombrottsblödning eller stänkblödning uppträder efter en viss tids behandling eller fortsätter efter avslutad behandling, ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.

Behandling med enbart östrogen till kvinnor med tidigare endometrios kan leda till utveckling av premaligna eller maligna förändringar i eventuella kvarvarande endometrioshärdar. Därför bör tillägg av gestagen övervägas vid östrogenbehandling av kvinnor som genomgått hysterektomi p.g.a. endometrios, om det finns kvarvarande endometrios.

Bröstcancer

Den samlade kunskapen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med östrogen-gestagen i kombination, och möjligen även som behandlats med enbart östrogen, som beror på behandlingens längd.

Kombinerad östrogen-gestagen behandling

Behandling med enbart östrogen

Överrisken blir påtaglig inom några få års användning men återgår till samma nivå som för obehandlade kvinnor inom några få (högst fem) år efter avslutad behandling.

HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer.

Hos kvinnor som tar HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen, finns enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys, en lätt förhöjd risk. Risken blir tydlig inom 5 års användning och går tillbaka med tiden efter avbruten behandling.

Enligt andra studier, såsom WHI-prövningen, kan användning av kombinerade HRT-preparat vara förknippad med en liknande eller något lägre risk (se avsnitt 4.8).

Venös tromboembolisk sjukdom

• HRT är associerat med en 1,3-3 gånger större risk av utveckling av venös tromboembolism (VTE), d.v.s djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av VTE är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.8).

• Patienter med tidigare VTE eller kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk. HRT är därför kontraindicerat för dessa patienter (se avsnitt 4.3).

• Allmänt erkända riskfaktorer för VTE omfattar egen eller familjär förekomst av VTE, användning av östrogener, högre ålder. stora kirurgiska ingrepp, långvarig immobilisering, uttalad fetma (BMI>30 kg/m²), graviditet och postpartum-perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om den möjliga betydelsen av åderbråck i samband med VTE. Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder övervägas för att förhindra VTE efter kirurgi. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation rekommenderas uppehåll i substitutionsbehandlingen 4-6 veckor innan ingreppet. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.

• Kvinnor utan egen anamnes på VTE, men med en förstahandssläkting med historik av trombos i ung ålder, kan erbjudas utredning efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras av en utredning). Om en trombofil defekt identifieras som en annan typ än trombos hos familjemedlemmar eller om defekten har en ’ökad svårighetsgrad’ (t.ex. defekter för antitrombin, protein S eller protein C, eller en kombination av defekter) ska Evorel endast användas efter noggrann bedömning av nytta/riskförhållandet.

• Balansen mellan risk och nytta bör noga övervägas inför HRT till kvinnor som kroniskt behandlas med antikoagulantia.

• Om VTE utvecklas efter att behandlingen påbörjats bör preparatet sättas ut. Patienten ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare vid symtom som kan tyda på VTE (t.ex. vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).

Kranskärlssjukdom

Kombinerad östrogen‑gestagen behandling
Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen‑gestagen HRT är något ökad. Eftersom baslinjen för absolut risk för kranskärlssjukdom är starkt kopplat till ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen‑gestagen, väldigt lågt hos friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.

Behandling med enbart östrogen
Randomiserade kontrollerade data fann ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen.

Ischemisk stroke

Andra tillstånd

• Östrogener kan ge vätskeretention varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.

• Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under HRT eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer med pankreatit har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.

• Östrogener ökar mängden tyroideabindande globulin (TBG) vilket medför ökade nivåer av cirkulerande tyroideahormon, mätt såsom proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunoassay, RIA) och T3-nivåer (mätt med RIA). T3-resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Fritt T4 och fritt T3 är opåverkat. Även andra bindarproteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och sex hormone binding globulin (SHBG), vilket avspeglas i ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria, biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (angiotensin/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).

• Användning av HRT förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller enbart östrogen HRT efter 65 års ålder. Det är inte känt om dessa resultat gäller för yngre postmenopausala kvinnor eller för andra HRT-produkter.

• Kloasma kan ibland uppkomma, särskilt hos användare som haft kloasma under graviditet. Kvinnor som har tendens till kloasma bör undvika solexponering och ultraviolett strålning medan de använder HRT-preparat.

Metabolismen av östrogener (och gestagener) kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450 enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin), vissa medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz)

Trots att ritonavir och nelfinavir är kända som hämmare av läkemedelsmetaboliserande enzym, har dessa substanser, när de ges tillsammans med steroidhormoner, inducerande egenskaper.

(Traditionella) växtbaserade läkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener (och gestagener).

Vid transdermal tillförsel undviks första-passage-effekten i levern. Därför kan transdermalt tillfört östrogen antas påverkas i mindre utsträckning av andra enzyminducerande substanser.

Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener (och gestagener) är minskad effekt och möjligen ändrad blödningsprofil.

Graviditet

Evorel är inte indicerat under graviditet.

Om graviditet inträffar under behandling med Evorel, ska behandlingen avbrytas omgående. Resultaten från de flesta epidemiologiska studier som genomförts hittills och som är relevanta gällande oavsiktlig fetal exponering, tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.

Amning

Evorel är inte indicerat under amning.

Inga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har observerats.

Säkerheten för Evorel har utvärderats hos 2584 försökspersoner som deltog i 15 kliniska prövningar och fick minst en administrering av Evorel. Försökspersonerna tillfrågades även om sjukdomstecken och symtom vid appliceringsstället i 8 av de 15 kliniska prövningarna (N=1739 försökspersoner). Baserat på säkerhetsdata från dessa kliniska prövningar var de vanligaste (≥5% incidens) rapporterade biverkningarna (med incidens angiven i %): utslag på appliceringsstället (20,8%), klåda på appliceringsstället (19,8%), erytem på appliceringsstället (8,5%), huvudvärk (7,8%) och smärta i brösten (6,6%).

Följande tabell visar, inkluderande de ovan nämnda biverkningarna, biverkningar som har rapporterats vid användande av Evorel antingen i kliniska prövningar eller efter godkännande. Frekvenskategorierna anges enligt följande konvention:

Mycket vanliga (1/10); vanliga (1/100, <1/10); mindre vanliga (1/1 000, <1/100); sällsynta (1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga klinisk prövningsdata).

Tabell 1: Biverkningar

Klassificering av organsystem	Biverkningar
	Frekvenskategori
	Mycket vanliga (1/10)	Vanliga (1/100, 1/10)	Mindre vanliga (1/1 000, <1/100)	Sällsynta (1/10 000, <1/1 000)	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer			Genital candidiasis
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)				Bröstcancer	Endometrie-cancer
Immunsystemet			Överkänslig-het
Metabolism och nutrition		Viktökning eller viktminskning
Psykiska störningar		Sänkt stämningsläge		Ångest, ökad eller minskad libido
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk	Yrsel	Migrän, epilepsi	Cerebro-vaskulär sjukdom
Ögon			Syn-störningar	Kontaktlins-intolerans
Hjärtat			Palpitationer		Hjärtinfarkt
Blodkärl				Trombos	Djup ventrombos
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum					Lungemboli
Magtarmkanalen		Buksmärta, diarré, illamående	Flatulens, dyspepsi	Utspänd buk, kräkningar
Lever och gallvägar				Kolelitiasis
Hud och subkutan vävnad		Klåda, utslag	Erythema nodosum, urtikaria	Hirsutism, akne	Angioödem
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Artralgi	Myalgi	Muskelkramp
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Uterina/vaginala blödningar inklusive stänkblödningar (spotting)		Smärta i brösten, ömhet i brösten,	Dysmenorré, flytningar, premenstruell-liknande syndrom, förstoring av brösten
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Klåda på applicerings-stället*, utslag på applicerings-stället*	Smärta, erytem på applicerings-stället*, ödem på applicerings-stället*, reaktion på appliceringsstället	Ödem, generaliserat ödem, perifert ödem	Trötthet

* Förhandsdefinierade tecken/symtom (angivna som ja/nej) i 8 kliniska prövningar av Evorel.

Risken för bröstcancer

• En upp till dubblerad risk för att få diagnosen bröstcancer har rapporterats för kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen i mer än 5 år.

• För kvinnor som tagit enbart östrogen är en eventuellt ökad risk påtagligt lägre jämfört med risken hos kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen.

• Risken är beroende av behandlingstidens längd (se avsnitt 4.4).

• Resultaten från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och från den största observationella studien (Million Women Study, MWS) presenteras nedan:

Million Women Study (MWS) – Uppskattadadderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Extra fall* per 1000 under en 5‑årsperiod bland kvinnor som aldrig använt HRT*1	Relativ risk (95 % CI) #	Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5‑årsperiod (95 % CI)
Enbart östrogen
50 – 65	9 - 12	1,2	1 – 2 (0 – 3)
Kombinerad östrogen-gestagenbehandling
50 – 65	9 - 12	1,7	6 (5 – 7)
*Siffran hämtad från incidensdata från flera länder. Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt. # Denna beräkning av relativ risk avser 5 års behandling och ökar med ökande användningstid. CI = konfidensintervall

Women´s Health Initiative-studier (WHI) – Adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Incidensen bröstcancer per 1000 kvinnor i placebogruppen efter 5 år*	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5‑årsperiod* (95 % CI)
Enbart konjugerade östrogener#
50 – 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*2
Konjugerade östrogener + medroxyprogesteronacetat‡
50 – 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)
*Observera att siffror avser 5 års deltagande i WHI‑studien, där vissa kvinnor, både i placebo- och behandlingsgrupperna, kan ha haft tidigare exponering för HRT. #I WHI‑studiens östrogenbehandlingsarm och tillhörande placeboarm ingick endast hysterektomerade kvinnor. ‡När analysen begränsades till kvinnor som före studien inte hade använt HRT fanns ingen uppenbar ökad risk under de första 5 behandlingsåren: Efter 5 år var risken högre än hos icke-behandlade. CI = konfidensintervall

Risken för endometriecancer

Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder

Risken för endometriecancer är cirka 5 fall per 1000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT.

För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av enbart östrogen HRT eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt 4.4). Beroende på behandlingstidens längd och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra fall per 1000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.

Tillägg av en gestagen till östrogen-behandlingen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien ’Million Women Study’ (MWS) visade fem års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (Relativ Risk på 1.0 (0.8-1.2)).

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Användning av HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen har förknippats med en lätt förhöjd risk för att få diagnosen ovarialcancer (se avsnitt 4.4).

Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterades en förhöjd risk för ovarialcancer hos kvinnor som använder HRT jämfört med kvinnor som aldrig använt HRT (RR 1,43; 95-procentigt KI 1,31 - 1,56). För kvinnor i åldern 50 till 54 år som tar HRT i 5 år ger detta omkring 1 extra fall per 2 000 användare. För kvinnor i åldern 50 till 54 som inte tar HRT kommer ungefär 2 av 2 000 kvinnor diagnostiseras med ovarialcancer under en 5-årsperiod.

Risk för venös tromboembolism

HRT är associerat med en 1,3‑3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.8). Resultat från WHI-studier presenteras nedan:

WHI studier – Adderad risk för VTE över 5 års användning

Ålder (år)	Incidensen per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1000 HRT‑användare
Enbart östrogen (oralt)3*
50 – 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Kombinerat östrogen-gestagen (oralt)
50 – 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)
CI = konfidensintervall

Risk för kranskärlssjukdom

Risk för ischemisk stroke

WHI-studierna kombinerade – Adderad risk av stroke⁴* över 5 års användningstid

Ålder (år)	Incidensen per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1000 HRT‑användare över 5 års tid
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

Andra biverkningar har rapporterats vid behandling med östrogen/gestagen:

• Östrogenberoende benign eller malign tumör, t.ex. endometriecancer

• Venös tromboembolism, d.v.s. djup ventrombos lokaliserad till ben- eller bäcken och lungemboli, är vanligare bland kvinnor, som använder hormonell substitutionsbehandling än hos obehandlade. För ytterligare information, se avsnitt 4.3 och 4.4

• Hjärtinfarkt och stroke

• Gallblåsesjukdom

• Hudförändringar såsom kloasma, erytema multiforme, erytema nodosum, vaskulär purpura, urtikaria och angioödem

• Trolig demens (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Begränsad erfarenhet av överdosering, dock sannolikt låg akut toxicitet. 100-200 mg östriol till vuxen gav gastrointestinala symtom samt lindrig transaminasstegring. 160 mg estradiol till vuxen gav huvudvärk och övergående EEG-påverkan. Symtom: Tänkbart är illamående, kräkningar, huvudvärk, yrsel, ev. leverpåverkan, genombrottsblödning. Vid kroniskt bruk bl.a. vätskeretention, ödem, blodtrycksstegring. Se även 4.8, biverkningar.

Behandling: Ventrikeltömning och kol kan övervägas vid nyligen intagen massiv överdos. I regel krävs enbart observation. Symtomatisk behandling vid behov. Vid tecken på överdosering ska plåstren avlägsnas.

Farmakoterapeutisk grupp: Östrogener, ATC-kod: G03CA03.

Den aktiva substansen, syntetiskt 17-estradiol, är kemiskt och biologiskt identisk med endogent, humant estradiol. Den ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos kvinnor efter menopaus och lindrar menopausala symptom. Estradiol förhindrar benförlust efter menopaus eller efter ooforektomi.

Vid transdermal östrogenadministration blir stimulering av hepatisk proteinsyntes mindre uttalad än vid peroral tillförsel. Effekten på cirkulerande nivåer av reninsubstrat, TBG, SHBG och CBG blir därför mindre uttalad liksom möjligen effekten på koagulationsfaktorer.

Information från kliniska prövningar

Lindring av symtom på östrogenbrist och information om blödningsmönster:

• Lindring av menopausala symtom uppnåddes under den första behandlingsmånaden.

• Regelbundna bortfallsblödningar uppträdde hos  64 % av kvinnorna med kvarvarande livmoder under behandlingsmånaderna 1-12, och varade i genomsnitt 3-4 dagar. Bortfallsblödningen startade som regel 7 dagar efter första tabletten av gestagen-fasen. Genombrottsblödning och/eller stänkblödning förekom hos <18% av kvinnorna under de första tre månaderna och hos <16% under behandlingsmånaderna 10‑12. Amenorré (ingen blödning eller stänkblödning) förekom hos upp till 25 % av kvinnorna med kvarvarande livmoder under första behandlingsåret.

• Hos postmenopausala kvinnor ger Evorel östrogennivåer i enlighet med tidig och intermediär follikulärfas. Följaktligen ses en signifikant minskning av värmevallningar, en förbättring av Kupperman index och en fördelaktig förändring av vaginal cytologi.

• I en prospektiv dubbelblind randomiserad placebokontrollerad klinisk prövning hos postmenopausala kvinnor som upplevde 8 eller fler måttliga till allvarliga värmevallningar dagligen, resulterade behandling med Evorel 50 respektive 100 mikrogram i en statistiskt signifikant minskning av såväl måttliga till allvarliga som övriga värmevallningar vid jämförelse med placebo. Evorel 100 mikrogram gav 92 % minskad frekvens, och Evorel 50 mikrogram gav 86 % minskad frekvens. Placebo minskade antalet vallningar med 55 %. Andelen symtomfria personer efter 9 till 12 veckors behandling var 38 % med Evorel 100 mikrogram, 37 % med Evorel 50 mikrogram och 5 % med placebo.

Osteoporosprofylax:

• Östrogenbrist efter menopaus innebär en ökad benomsättning och en minskning av benmassan.

• Effekten av östrogen på benmineralinnehållet (Bone Mineral Density, BMD) är dosberoende. Effekten tycks kvarstå så länge behandlingen pågår. Efter avslutad HRT sker förlusten av benmassa över tid i ungefär samma takt som hos obehandlade kvinnor.

• Resultat från WHI-studien och från metaanalys av andra studier visar att HRT med enbart östrogen eller med östrogen-gestagen i kombination, givet till företrädesvis friska kvinnor, minskar risken för höft- och kotfrakturer och andra osteoporosfrakturer. HRT kan även förhindra frakturer hos kvinnor med låg benmassa och/eller med diagnostiserad osteoporos. Bevisen för detta är dock begränsade.

• Efter 2 års behandling med Evorel var ökningen i BMD i ländryggen 4,5 ± 4,0 % (medelvärde ± SD) för dosen 50 mikrogram/24 timmar och 5,9 ± 4,3 % (medelvärde ± SD) för dosen 100 mikrogram/24 timmar. Upprepade variansanalysmätningar visade statistiskt signifikanta ökningar jämfört med placebo från 6 månaders behandling och framåt.

• Evorel hade också effekter på BMD i höften. Ökningen efter upp till 2 års behandling varierade från 1,0 ± 2,9 % (medelvärde ± SD) vid dosen 50 mikrogram/24 timmar till 2,4 ± 3,2 % (medelvärde ± SD) vid dosen 100 mikrogram/24 timmar i hela höften.

Estradiolhemihydratet i plåstret tas upp genom huden som estradiol.Fyra timmar efter applikationen av Evorel uppnås fysiologiska serumkoncentrationer av estradiol. 10 timmar efter applikationen, samt under de följande 3-4 behandlingsdygnen, är estradiolkoncentrationen i serum stabil och på fysiologiska nivåer.

24 timmar efter avlägsnandet av plåstret har östrogenkoncentrationen i serum återgått till samma nivå som före applikationen.

Estradiol metaboliseras framför allt i levern av cytokrom P450-systemet. Dess viktigaste metaboliter är estriol och estron samt deras konjugat, vilka är betydligt mindre aktiva än estradiol. Merparten metaboliter utsöndras med urinen i form av glukuronider och sulfater. Östrogenmetaboliter undergår också enterohepatisk cirkulation. Estradiol/östron-kvoten vid användning av Evorel ligger på fysiologisk nivå (< 2), liknande nivån hos premenopausala kvinnor. Estradiol cirkulerar i blodet bundet till SHBG (35-45 %) och albumin (60-65 %). Vid transdermal tillförsel av estradiol undviks förstapassageeffekt i levern.

Halveringstiden för estradiol i plasma är ca 1 timme.

Farmakokinetiska parametrar för Evorel visas i nedanstående tabell:

Styrka	Cmax (pg/mlSD)	C96h (pg/mlSD)	Cmedel (pg/mlSD)
25 mikrogram/24 timmar	40,817,7	17,47,4	27,710,8
50 mikrogram/24 timmar	74,333,0	30,812,8	49,220,1
75 mikrogram/24 timmar	124,780,0	48,130,5	80,449,5
100 mikrogram/24 timmar	178,4121,7	61,634,0	111,273,3

Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén.

Duro-Tak, guargummi, Hostaphan MN, Hostafan RN.

Ej relevant.

2 år

Förvaras vid högst 25 ^oC. Förvaras i originalförpackningen.

Förpackningar innehållande 8 respektive 26 plåster. Varje plåster är separat förpackat i en lufttät aluminiumpåse.

Använda plåster ska vikas ihop och kastas bland hushållssoporna (spola inte ner dem i toaletten). Se till att barn inte kan komma i beröring med använda plåster.

Janssen-Cilag AB, Box 4042, 169 04 Solna

11919, 11920, 12503, 12067

EVOREL 25 mikrog/24 timmar: 1993-10-08 / 2008-10-08

EVOREL 50 mikrog/24 timmar: 1993-10-08 / 2008-10-08

EVOREL 75 mikrog/24 timmar: 1995-03-15 / 2008-10-08

EVOREL 100 mikrog/24 timmar: 1994-10-28 / 2008-10-08

2016-07-18