PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Ezetimib Sandoz 10 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 10 mg ezetimib.

Hjälpämne med känd effekt: 68 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Vita eller nästan vita, ovala tabletter (7,4 mm x 4,1 mm) och märkta med ”10” på ena sidan och ”EZT” på andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Primär hyperkolesterolemi

Ezetimib Sandoz givet tillsammans med en HMG-CoA reduktashämmare (statin) är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med primär hyperkolesterolemi (icke-familjär och heterozygot familjär) som inte är adekvat kontrollerade med en statin enbart.

Ezetimib Sandoz i monoterapi är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med primär hyperkolesterolemi (icke-familjär och heterozygot familjär) hos vilka en statin anses olämplig eller inte tolereras.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH)

Ezetimib Sandoz givet tillsammans med en statin, är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med HoFH. Annan kompletterande behandling (t ex LDL-aferes) kan ges.

Homozygot sitosterolemi (fytosterolemi)

Ezetimib Sandoz är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med homozygot familjär sitosterolemi.

Fördelaktig effekt av Ezetimib Sandoz på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet har ännu inte fastställts.

4.2 Dosering och administreringssätt

Patienten bör få lämplig lipidsänkande diet och fortsätta med denna diet under behandlingen med Ezetimib Sandoz.

Ezetimib Sandoz ges oralt. Den rekommenderade dosen är en tablett Ezetimib Sandoz 10 mg dagligen. Ezetimib Sandoz kan ges när som helst på dagen, med eller utan mat.

När Ezetimib Sandoz läggs till en statin, bör antingen den angivna vanliga startdosen av den aktuella statinen eller den redan inställda högre statindosen bibehållas. I dessa fall bör doseringsanvisningarna för den aktuella statinen konsulteras.

Kombinationsbehandling med gallsyrabindare

Dosering av Ezetimib Sandoz bör ske antingen  2 timmar innan eller  4 timmar efter administrering av en gallsyrabindare.

Äldre patienter

Ingen dosjustering behövs till äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Inledande av behandling måste ske under översyn av en specialist.

Barn och ungdomar  10 år (pubertal status: pojkar i Tannerstadium II och därefter, flickor minst ett år efter menarke): Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 5.2). Den kliniska erfarenheten av barn och ungdomar (i åldern 10 till 17 år) är dock begränsad.

När Ezetimib Sandoz ges tillsammans med en statin bör doseringsanvisningen för barn i produktinformationen för statinen konsulteras.

Barn > 6 och  10 år: Det finns begränsade data avseende säkerhet och effekt i denna åldersgrupp (Se avsnitt 5.1 och 5.2).

Barn< 6 år: Det finns inga tillgängligadata avseendeanvändningav Ezetimib Sandoz idennaåldersgrupp.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lindrig leverinsufficiens (Child-Pugh skala 5 till 6). Behandling med Ezetimib Sandoz rekommenderas inte till patienter med måttlig (Child-Pugh skala 7 till 9) eller allvarlig (Child-Pugh skala 9) leverdysfunktion (se avsnitten 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

När Ezetimib Sandoz ges tillsammans med en statin bör produktresumén för det aktuella läkemedlet konsulteras.

Ezetimib Sandoz givet tillsammans med en statin är kontraindicerat under graviditet och amning.

Ezetimib Sandoz givet tillsammans med en statin är kontraindicerat hos patienter med aktiv leversjukdom eller med kvarstående transaminasförhöjning utan känd orsak.

4.4 Varningar och försiktighet

När Ezetimib Sandoz ges tillsammans med en statin bör produktresumén för det aktuella läkemedlet konsulteras.

Leverenzymer

I kontrollerade studier där patienter erhållit Ezetimib Sandoz tillsammans med en statin, har på varandra följande förhöjda nivåer av transaminas ( 3 gånger den övre normalgränsen (ULN)) observerats. När Ezetimib Sandoz ges tillsammans med en statin bör leverfunktionstester utföras när behandlingen påbörjas samt utöver detta enligt rekommendationerna för den aktuella statinen (se avsnitt 4.8).

I en kontrollerad klinisk studie där över 9 000 patienter med kronisk njursjukdom randomiserades till Ezetrol 10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg dagligen (n=4 650) eller placebo (n=4 620) (uppföljningsperiod i median 4,9 år) var incidensen av upprepade transaminasstegringar (>3 × ULN) 0,7% för Ezetrol kombinerat med simvastatin och 0,6% för placebo (se avsnitt 4.8).

Skelettmuskulatur

Fall av myopati och rabdomyolys har rapporterats efter marknadsintroduktionen av ezetimib.

De flesta patienter som utvecklade rabdomyolys behandlades med en statin och ezetimib samtidigt. Rabdomyolys har emellertid endast rapporterats i mycket sällsynta fall då ezetimib givits som monoterapi och i mycket sällsynta fall då ezetimib givits som tillägg till andra preparat som är kända för att vara förenade med en förhöjd risk för rabdomyolys. Om myopati misstänks på grund av muskelsymtom eller bekräftas genom ett kreatinfosfokinasvärde (CPK) > 10 gånger den övre normalgränsen (ULN) ska Ezetimib Sandoz, statin eller annat sådant läkemedel som patienten tar samtidigt omgående sättas ut. Alla patienter som påbörjar behandling med Ezetimib Sandoz ska upplysas om risken för myopati och uppmanas att utan dröjsmål rapportera oförklarlig smärta, ömhet eller svaghet i musklerna (se avsnitt 4.8).

I en kontrollerad klinisk studie där över 9 000 patienter med kronisk njursjukdom randomiserades till Ezetrol 10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg dagligen (n=4 650) eller placebo (n=4 620) (uppföljningsperiod i median 4,9 år) var incidensen av myopati/rabdomyolys 0,2% för Ezetrol kombinerat med simvastatin och 0,1% för placebo. (Se avsnitt 4.8).

Leverinsufficiens

Då effekterna av ökad exponering av ezetimib hos patienter med måttlig eller allvarlig leverinsufficiens inte är kända, rekommenderas inte Ezetimib Sandoz till dessa patienter

(se avsnitt 5.2).

Barn och ungdomar (i åldern 6 till 17 år)

Säkerhet och effect av ezetimib hos patienter i åldern 6till 10 årmedheterozygot familjäreller icke-familjär hyperkolesterolemihar utvärderatsi en12-veckors placebokontrollerad klinisk studie. Effekten avezetimibunderbehandlingsperioder > 12 veckorhar inte studerats idenna åldersgrupp(se avsnitt 4.2, 4.8, 5.1 och5.2).

Ezetimib har inte studerats hos patienteryngre än6 år. (Se avsnitt4.2 och4.8).

Säkerhet och effekt av ezetimib givet tillsammans med simvastatin hos patienter i åldern 10 till 17 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi har utvärderats i en kontrollerad klinisk studie på unga pojkar (Tannerstadium II och därefter) och på flickor minst ett år efter menarke.

I denna begränsade kontrollerade studie sågs i allmänhet inga mätbara effekter på tillväxt och sexuell mognad hos unga pojkar eller flickor, eller någon effekt på menstruationscykelns längd hos flickor. Effekten av ezetimib på tillväxt och sexuell mognad under en behandlingstid >33 veckor har dock inte studerats (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Säkerhet och effekt av Ezetimib Sandoz givet tillsammans med simvastatin i doser över 40 mg dagligen har inte studerats hos barn och ungdomar i åldern 10 till 17 år.

Säkerhet och effekt av Ezetimib Sandoz givet tillsammans med simvastatin har inte studerats hos barn < 10 år. (Se avsnitt 4.2 och 4.8.)

Långtidseffekten av behandling med Ezetimib Sandoz hos patienter under 17 år för att sänka morbiditet och mortalitet i vuxen ålder har inte studerats.

Fibrater

Säkerheten och effekten för Ezetimib Sandoz givet tillsammans med fibrater är inte fastställd.

Om kolelitiasis misstänks hos en patient som behandlas med Ezetimib Sandoz och fenofibrat, bör gallblåseundersökningar utföras och denna behandling utsättas (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Ciklosporin

Försiktighet bör iakttas vid insättande av Ezetimib Sandoz under behandling med ciklosporin. Ciklosporinkoncentrationer bör följas hos patienter som får Ezetimib Sandoz och ciklosporin (se avsnitt 4.5).

Antikoagulantia

Om Ezetimib Sandoz ges under pågående behandling med warfarin, någon annan antikoagulant i kumaringruppen eller fluindion bör INR (International Normalised Ratio) följas noga (se avsnitt 4.5).

Hjälpämne

Ezetimib Sandoz innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Prekliniska studier har visat att ezetimib inte inducerar de läkemedelsmetaboliserande cytokrom P450-enzymerna. Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs mellan ezetimib och läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 och 3A4 eller N-acetyltransferas.

I kliniska interaktionsstudier påverkade inte ezetimib farmakokinetiken för dapson, dextrometorfan, digoxin, perorala antikonceptionsmedel (etinylestradiol och levonorgestrel), glipizid, tolbutamid eller midazolam vid samtidig administrering. När cimetidin gavs tillsammans med ezetimib påverkades inte biotillgängligheten för ezetimib.

Antacida

Samtidig administrering av antacida minskade absorptionshastigheten för ezetimib, men påverkade inte biotillgängligheten av ezetimib. Den minskade absorptionshastigheten anses inte vara kliniskt signifikant.

Kolestyramin

Vid samtidig administrering av kolestyramin minskade AUC-medelvärdet för total ezetimib (ezetimib + ezetimibglukuronid) med cirka 55 %. Den ytterligare sänkningen av LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) genom tillägg av Ezetimib Sandoz till kolestyramin kan reduceras beroende på denna interaktion (se avsnitt 4.2).

Fibrater

Hos patienter som behandlas med fenofibrat och Ezetimib Sandoz bör läkare vara medvetna om möjlig risk för kolelitiasis och sjukdom i gallblåsan (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Om kolelitiasis misstänks hos en patient som behandlas med Ezetimib Sandoz och fenofibrat, bör gallblåseundersökningar utföras och denna behandlig utsättas (se avsnitt 4.8).

Vid samtidig administrering av fenofibrat eller gemfibrozil sågs en måttlig ökning av totalkoncentrationen av ezetimib (med ca 1,5 respektive 1,7 gånger).

Samtidig administrering av Ezetimib Sandoz och andra fibrater har inte studerats.

Fibrater kan öka kolesterolutsöndringen i gallan vilket kan leda till kolelitiasis. I djurstudier ökade ezetimib i några fall kolesterolhalten i gallan, men inte i alla djurarter (se avsnitt 5.3). En litogen risk förenad med användning av Ezetimib Sandoz kan inte uteslutas.

Statiner

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs när ezetimib gavs tillsammans med atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin eller rosuvastatin.

Ciklosporin

I en studie med åtta njurtransplanterade patienter med kreatininclearance > 50 ml/min och inställda på en fast dos ciklosporin resulterade en 10-mg engångsdos ezetimib i en förhöjning av AUC-medelvärdet för total ezetimib med 3,4 gånger (från 2,3 till 7,9 gånger) jämfört med en frisk kontrollgrupp, som enbart fick ezetimib, från en annan studie (n=17). I en annan studie uppvisade en njurtransplanterad patient med allvarlig njurinsufficiens som använde ciklosporin och flera andra läkemedel en 12 gånger högre exponering för total ezetimib jämfört med samtidiga kontroller som fick enbart ezetimib. I en cross-over studie med två behandlingsperioder fick tolv friska försökspersoner ezetimib 20 mg dagligen i 8 dagar och en enkeldos om 100 mg ciklosporin dag 7. Detta resulterade i en genomsnittlig ökning på 15% (spridningen var från 10% minskning till 51% ökning) för ciklosporin AUC jämfört med då enbart en 100 mg dos ciklosporin gavs. Någon kontrollerad studie avseende effekt på ciklosporinexponering vid samtidig administrering av ezetimib och ciklosporin hos njurtransplantationspatienter har inte utförts. Försiktighet ska iakttas när Ezetimib Sandoz sätts in hos patienter som står på ciklosporin. Ciklosporinkoncentrationen ska följas hos patienter som får Ezetimib Sandoz och ciklosporin (se avsnitt 4.4).

Antikoagulantia

Samtidig administrering av ezetimib (10 mg en gång per dag) hade ingen signifikant påverkan på biotillgängligheten för warfarin och protrombintid i en studie på 12 friska män. Det finns dock rapporter, efter marknadsintroduktionen, om ökat INR (International Normalised Ratio) hos patienter som fått ezetimib i tillägg till warfarin eller fluindion. Om Ezetimib Sandoz ges under pågående behandling med warfarin eller något annat antikoagulantium i kumaringruppen eller fluindion bör INR följas noga (se avsnitt 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Ezetimib Sandoz givet tillsammans med en statin är kontraindicerat under graviditet och amning (se avsnitt 4.3). Se produktresumén för den aktuella statinen.

Graviditet

Ezetimib Sandoz bör endast ges till gravida kvinnor om det är absolut nödvändigt. Det finns inga kliniska data tillgängliga gällande användning av ezetimib under graviditet. Djurstudier med ezetimib i monoterapi har inte visat några tecken på direkt eller indirekt skadliga effekter på graviditet, embryofetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).

Amning

Ezetimib Sandoz bör inte användas vid amning. Studier på råttor har visat att ezetimib utsöndras i bröstmjölk. Det är okänt om ezetimib utsöndras i bröstmjölk hos människa.

Fertilitet

Det finns inga data tillgängliga från kliniska studier avseende effekten av ezetimib på fertilitet hos människa. Ezetimib hade ingen effekt på han- och honråttors fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Vid bilkörning eller användning av maskiner bör det dock tas i beaktande att yrsel har rapporterats.

4.8 Biverkningar

Kliniska studier samt erfarenhet efter marknadsföring

I kliniska studier under upp till 112 veckor administrerades 10 mg ezetimib dagligen ensamt till 2 396 patienter, tillsammans med en statin till 11 308 patienter och tillsammans med fenofibrat till 185 patienter. Biverkningarna var vanligtvis milda och övergående. Den totala förekomsten av rapporterade biverkningar var jämförbar mellan ezetimib och placebo. Antalet utsättningar på grund av biverkningar var jämförbara för ezetimib och placebo.

Ezetimib givet ensamt eller tillsammans med en statin:

Följande biverkningar observerades hos patienter som fick ezetimib ensamt (n = 2 396) och förekom i större utsträckning än hos patienter som fick placebo (n = 1 159) eller hos patienter som fick ezetimib tillsammans med en statin (n = 11 308) och förekom i större utsträckning än hos patienter som fick en statin ensamt (n=9 361). Biverkningar efter godkännandet av läkemedlet erhölls från rapporter om ezetimib givet antingen ensamt eller tillsammans med en statin.

Frekvensen definieras som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Ezetimib givet ensamt
Organsystem	Biverkningar	Frekvens
Metabolism och nutrition	minskad aptit	Mindre vanliga
Blodkärl	blodvallning, hypertoni	Mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	hosta	Mindre vanliga
Magtarmkanalen	buksmärta, diarré, flatulens	Vanliga
	dyspepsi, gastroesofagal reflux, illamående	Mindre vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	artralgi, muskelkramper, nacksmärta	Mindre vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	trötthet	Vanliga
	bröstsmärta, smärta	Mindre vanliga
Undersökningar	Förhöjda värden av ALAT och/eller ASAT, ökat CPK, förhöjda värden av γ‑glutamyltransferas, onormalt leverfunktionstest	Mindre vanliga
Ytterligare biverkningar med ezetimib givet tillsammans med en statin
Organsystem	Biverkningar	Frekvens
Centrala och perifera nervsystemet	huvudvärk	Vanliga
	parestesi	Mindre vanliga
Magtarmkanalen	torr mun, gastrit	Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad	klåda, utslag, urtikaria	Mindre vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	myalgi	Vanliga
	ryggvärk, muskelsvaghet, smärta i extremiteter	Mindre vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	asteni, perifert ödem	Mindre vanliga
Undersökningar	Förhöjda värden av ALAT och/eller ASAT	Vanliga
Erfarenhet efter marknadsföring (med eller utan en statin)
Organsystem	Biverkningar	Frekvens
Blodet och lymfsystemet	trombocytopeni	Ingen känd frekvens
Immunsystemet	överkänslighet inkluderande hudutslag, urtikaria, anafylaxi och angioödem	Ingen känd frekvens
Psykiska störningar	depression	Ingen känd frekvens
Centrala och perifera	yrsel, parestesi	Ingen känd frekvens
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	dyspné	Ingen känd frekvens
Magtarmkanalen	pankreatit, förstoppning	Ingen känd frekvens
Lever och gallvägar	hepatit, kolelitiasis, kolecystit	Ingen känd frekvens
Hud och subkutan vävnad	erythema multiforme	Ingen känd frekvens
Muskuloskeletala systemet och bindväv	myalgi, myopati/rabdomyolys (se avsnitt 4.4)	Ingen känd frekvens
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	asteni	Ingen känd frekvens

Ezetimib givet tillsammans med fenofibrat:

Mag-tarmkanalen: buksmärta (vanliga)

I en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie hos patienter med blandad hyperlipidemi hade 625 patienter upp till 12 veckors behandling och 576 patienter upp till 1 års behandling. I denna studie hade 172 patienter upp till 12 veckors behandling med ezetimib och fenofibrat samt 230 patienter upp till 1 års behandling med ezetimib och fenofibrat (inklusive 109 patienter som fick enbart ezetimib de första 12 veckorna). Denna studie var inte upplagd för att jämföra behandlingsgrupperna med avseende på ovanliga händelser.

Förekomst (95% KI) av kliniskt viktiga förhöjningar (> 3 gånger ULN i konsekutiva tester) av serumtransaminaser var 4,5% (1,9; 8,8) för monoterapi med fenofibrat och 2,7% (1,2; 5,4) för ezetimib tillsammans med fenofibrat, justerat med avseende på skillnader i behandlingsexponering. Motsvarande förekomst av kolecystektomi var 0,6% (0,0; 3,1) för monoterapi med fenofibrat och 1,7% (0,6; 4,0) för ezetimib tillsammans med fenofibrat (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Barn och ungdomar (i åldern 6 till 17 år)
Ien studie på barn (i åldern 6 till 10 år)med heterozygot familjär ellericke-familjär hyperkolesterolemi(n=138) observerades förhöjda värden av ALAT och/eller ASAT(≥3 gånger ULNi konsekutiva tester)hos 1,1% (1 patient)i gruppen medezetimibjämfört med0% i placebogruppen. Man såg ingaförhöjdavärden av CPK(≥10 gånger ULN). Ingafall av myopatirapporterades.

I en separat studie på ungdomar (i åldern 10 till 17 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (n=248) observerades förhöjda värden av ALAT och/eller ASAT (≥3 gånger ULN i konsekutiva tester) hos 3% (4 patienter) i gruppen med ezetimib givet tillsammans med simvastatin jämfört med 2% (2 patienter) i gruppen med simvastatin i monoterapi. För förhöjda värden av CPK≥ 10 gånger ULN var motsvarande siffror 2% (2 patienter) respektive 0%. Inga fall av myopati rapporterades.

Dessa studier var inte anpassade för jämförelse av sällsynta biverkningar.

Patienter med kronisk njursjukdom

I Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (se avsnitt 5.1) med över 9 000 patienter som behandlades med en bestämd dos av ezetimib 10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg dagligen (n=4 650) eller placebo (n=4 620) var säkerhetsprofilerna jämförbara under en uppföljningsperiod i median på 4,9 år. I den här studien registrerades endast allvarliga biverkningar samt avbrytande av studien på grund av biverkningar. Frekvensen avseende avbrytande av studien var jämförbar (10,4% hos patienter behandlade med ezetimib kombinerat med simvastatin, 9,8% hos patienter som fick placebo). Incidensen av myopati/rabdomyolys var 0,2% hos patienter behandlade med ezetimib kombinerat med simvastatin och 0,1% hos patienter som fick placebo. Upprepade transaminasstegringar (>3 × ULN) förekom hos 0,7% av patienterna behandlade med ezetimib kombinerat med simvastatin jämfört med 0,6% av patienterna som fick placebo. I den här studien var det ingen statistisk signifikant ökning av incidensen för pre-specificerade biverkningar, inklusive cancer (9,4% för ezetimib kombinerat med simvastatin, 9,5% för placebo), hepatit, kolecystektomi, gallstenskomplikationer eller pankreatit.

Laboratorievärden

I kontrollerade kliniska studier med monoterapi var förekomsten av kliniskt relevanta förhöjningar av serumtransaminaser (ALAT och/eller ASAT > 3 gånger ULN i konsekutiva tester) jämförbara för ezetimib (0,5%) och placebo (0,3%). I studier med kombinationsbehandling var förekomsten 1,3% hos patienter som behandlades med ezetimib givet tillsammans med en statin och 0,4% hos patienter som endast behandlades med en statin. Dessa förhöjningar var i allmänhet asymptomatiska och utan tecken på kolestas. De återgick till utgångsvärdet efter avbruten eller fortsatt behandling (se avsnitt 4.4).

I kliniska studier rapporterades CPK >10 gånger ULN hos 4 av 1 674 (0,2%) patienter som fått enbart Ezetimib Sandoz jämfört med 1 av 786 (0,1%) patienter som fått placebo och 1 av 917 (0,1%) patienter som samtidigt fick ezetimib och en statin mot 4 av 929 (0,4%) patienter som fått enbart en statin. Någon ökad förekomst av myopati eller rabdomyolys som hade samband med ezetimib jämfört med relevanta kontroller (placebo eller statin enbart) förelåg inte. (Se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

I kliniska studier tolererades administrering av 50 mg ezetimib/dag till 15 friska personer i upp till 14 dagar, eller 40 mg/dag till 18 patienter med primär hyperkolesterolemi i upp till 56 dagar i allmänhet väl.
Hos djur observerades ingen toxicitet efter enstaka orala doser om 5000 mg/kg av ezetimib till råttor och möss samt 3000 mg/kg till hundar.

Ett fåtal fall av överdosering med ezetimib har rapporterats; de flesta gav inte upphov till oönskade effekter. De rapporterade oönskade effekterna var inte allvarliga.

I händelse av överdosering bör symptomatiska och stödjande åtgärder vidtas.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel som påverkar serumlipidnivåerna

ATC-kod: C10AX09

Ezetimib Sandoz tillhör en ny klass lipidsänkande preparat som selektivt hämmar tarmens absorption av kolesterol och närbesläktade växtsteroler. Ezetimib Sandoz är oralt aktivt och har en verkningsmekanism som skiljer sig från andra klasser av kolesterolsänkande preparat (t ex statiner, gallsyrabindare [resiner], fibrater och växtstannoler). Det molekylära målet för ezetimib är steroltransportören, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), som svarar för upptaget av kolesterol och fytosteroler i tarmen.

Ezetimib verkar i tarmslemhinnans tarmludd där det hämmar absorption av kolesterol, vilket minskar mängden tarmkolesterol som transporteras till levern; statiner minskar kolesterolsyntesen i levern och tillsammans ger dessa olika verkningsmekanismer en kompletterande kolesterolsänkning. I en tvåveckors klinisk studie av 18 patienter med hyperkolesterolemi hämmade ezetimib absorptionen av intestinalt kolesterol med 54% jämfört med placebo.

En serie prekliniska studier utfördes för att bestämma selektiviteten hos ezetimib vid hämning av kolesterolabsorptionen. Ezetimib hämmade absorptionen av ¹⁴C-kolesterol utan effekt på absorptionen av triglycerider, fettsyror, gallsyror, progesteron, etinylestradiol eller de fettlösliga vitaminerna A och D.

Epidemiologiska studier har fastställt att kardiovaskulär morbiditet och mortalitet varierar proportionellt med nivån av total-C och LDL-C samt omvänt proportionellt mot HDL-C nivån. Fördelaktig effekt av ezetimib på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet har ännu inte fastställts.

KLINISKA PRÖVNINGAR

I kontrollerade kliniska studier sänkte ezetimib, antingen som monoterapi eller tillsammans med en statin, signifikant nivåerna av total kolesterol (total-C), low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) och triglycerider (TG) och ökade nivåerna av high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C) hos patienter med hyperkolesterolemi.

Primär hyperkolesterolemi

I en dubbelblind, placebokontrollerad, 8-veckors studie randomiserades 769 patienter med pågående statinbehandling för hyperkolesterolemi som inte nått NCEP:s (National Cholesterol Education Program) LDL-C mål (2,6 till 4,1 mmol/l [100 till 160 mg/dl] beroende på sjukdomsbakgrund), till antingen 10 mg ezetimib eller placebo i tillägg till den pågående statinbehandlingen.

Bland statinbehandlade patienter som inte nått LDL-C målet vid studiens start (82%), nådde signifikant fler patienter som randomiserats till ezetimib målet för LDL-C vid studiens slut jämfört med patienter som randomiserats till kombination med placebo, 72% respektive 19%. Motsvarande nivåsänkningar av LDL-C var signifikant skilda (25% respektive 4% för ezetimib mot placebo). Dessutom sänkte ezetimib i kombination med statin signifikant nivåerna av total-C, Apo B och TG samt höjde nivån av HDL-C, jämfört med placebo. Ezetimib eller placebo som tillägg till statinbehandling reducerade medianhalten av c-reaktivt protein med 10% respektive 0% från utgångsvärdet.

I två dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade, 12-veckors studier med 1719 patienter med primär hyperkolesterolemi sänkte ezetimib10 mg signifikant total-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) och TG (8%), samt ökade HDL-C (3%) jämfört med placebo. Ezetimib påverkade inte plasmakoncentrationerna av de fettlösliga vitaminerna A, D och E och hade ingen effekt på protrombintiden. I likhet med andra lipidsänkande medel försämrade ezetimib inte binjurebarkens produktion av ACTH.

I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie (ENHANCE) randomiserades 720 patienter med

heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH) till ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg (n=357) eller simvastatin 80 mg (n=363) under 2 år. Det primära målet med studien var att undersöka effekten av kombinationsbehandlingen ezetimib/simvastatin på intima-media tjockleken (IMT) i halspulsådernjämfört med simvastatin i monoterapi. Effekten av denna surrogatmarkör på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet är fortfarande inte visad.

Det primära effektmåttet, förändring i genomsnittlig IMT av alla sex halspulsådersegment, skiljde sig inte signifikant (p=0,29) mellan de två behandlingsgrupperna mätt med B-mode ultraljud. Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg i monoterapi, ökade intima-media tjocklekenmed 0,0111 mm respektive 0,0058 mm under studiens varaktighet på två år (genomsnittligt ursprungsvärde av halspulsåderns IMT var 0,68 mm respektive 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sänkte LDL‑C, total-C, Apo B och TG signifikant mer än simvastatin 80 mg. Den procentuella ökningen av HDL‑C var lika för de två behandlingsgrupperna. De biverkningar som rapporterades för ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg var förenliga med dess kända säkerhetsprofil.

Kliniska studier på barn och ungdomar (i åldern 6 till 17 år)

Ienmulticenter, dubbelblind, kontrolleradstudierandomiserades 138patienter(59 pojkar och 79flickor) i åldern 6 till 10år (med en genomsnittsålder på8,3 år) med heterozygot familjäreller icke-familjär hyperkolesterolemi (HeFH) och med ett utgångsvärde på LDL-C mellan 3,74och 9,92mmol/l, tillantingenezetimib 10mg ellerplacebounder 12 veckor.

Vid vecka 12sänkteezetimibsignifikanttotal-C(-21% jämfört med 0%), LDL-C (-28% jämfört med -1%), Apo-B (-22% jämfört med -1%) och icke-HDL-C (-26% jämfört med0%) jämfört med placebo. Resultaten för de två behandlingsgrupperna var jämförbara förTG ochHDL-C (-6% jämfört med 8%, respektive2% jämfört med 1%).

I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie randomiserades 142 pojkar (Tannerstadium II och därefter) och 106 post-menarkeala flickor i åldern 10 till 17 år (med en genomsnittsålder på 14,2 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH) och med ett utgångsvärde på LDL-C mellan 4,1 och 10,4 mmol/l. De fick antingen ezetimib 10 mg givet tillsammans med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) eller simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i monoterapi under 6 veckor, därefter ezetimib givet tillsammans med 40 mg simvastatin, eller 40 mg simvastatin i monoterapi under efterföljande 27 veckor. Därefter gavs öppen behandling med ezetimib Sandoz givet tillsammans med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) under efterföljande 20 veckor.

Vecka 6 sänkte ezetimib givet tillsammans med simvastatin (samtliga doser) signifikant total-C (38% jämfört med 26%), LDL-C (49% jämfört med 34%), Apo B (39% jämfört med 27%) och non-HDL-C (47% jämfört med 33%) jämfört med simvastatin (samtliga doser) i monoterapi. Resultaten för de två behandlingsgrupperna var jämförbara för TG och HDL-C (‑17% jämfört med ‑12% respektive +7% jämfört med +6%). Vecka 33 var resultaten överrensstämmande med de för vecka 6 och signifikant fler patienter som fick ezetimib och 40 mg simvastatin (62%) nådde NCEP:s LDL-C mål (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) jämfört med de som fick 40 mg simvastatin (25%).
Vecka 53, vid slutet av den öppna förlängningen av studien, bibehölls effekterna på lipidparametrarna.

Säkerhet och effekt av ezetimib givet tillsammans med simvastatin i doser över 40 mg dagligen har inte studerats hos barn och ungdomar i åldern 10 till 17 år. Säkerhet och effektav ezetimib givet tillsammansmed simvastatinhar inte studerats hos barn< 10 års ålder. Långtidseffekten av behandling med ezetimib hos patienter under 17 år för att sänka morbiditet och mortalitet i vuxen ålder har inte studerats.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH)

En dubbelblind randomiserad 12-veckors studie omfattade 50 patienter med en klinisk och/eller genotypisk diagnos av HoFH, som fick atorvastatin eller simvastatin (40 mg) med eller utan samtidig LDL-aferes. Ezetimib givet tillsammans med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller 80 mg) sänkte signifikant LDL-C nivån med 15% jämfört med att öka dosen från 40 till 80 mg av simvastatin eller atorvastatin enbart.

Homozygot sitosterolemi (fytosterolemi)

I en dubbelblind placebokontrollerad 8-veckors studie randomiserades 37 patienter med homozygot sitosterolemi till antingen 10 mg ezetimib (n = 30) eller placebo (n = 7). Vissa patienter fick andra behandlingar (t.ex. statiner, resiner). Ezetimib sänkte signifikant nivåerna av de två viktigaste växtsterolerna, sitosterol och kampesterol, med 21% respektive 24% från utgångsvärdet. Effekterna av sitosterolsänkningen på morbiditet och mortalitet i den här populationen är okänd.

Prevention av allvarliga vaskulära händelser vid kronisk njursjukdom

Study of Heart and Renal Protection (SHARP) var en multinationell, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie genomförd hos 9 438 patienter med kronisk njursjukdom, av vilka en tredjedel stod på dialys vid studiestart. Totalt allokerades 4 650 patienter till en bestämd dos av ezetimib 10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg och 4 620 till placebo och följdes i median i 4,9 år. Patienterna hade en medelålder på 62 år varav 63% var män, 72% kaukasiska, 23% diabetiker och för de patienter som inte stod på dialys var den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten i genomsnitt 26,5 ml/min/1,73 m². Det fanns inget lipid-inklusionskriterium. Utgångsvärdet för LDL-C var i genomsnitt 108 mg/dl (2,8 mmol/l). Efter ett år minskade LDL-C 26% med enbart simvastatin 20 mg i förhållande till placebo och 38% med ezetimib 10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg, inklusive patienter som inte längre tar något studieläkemedel.

Den protokollspecificerade primära jämförelsen i SHARP var en intention to treat-analys av allvarliga vaskulära händelser (allvarliga vaskulära händelser definierat som icke-fatal hjärtinfarkt eller hjärtdöd, stroke eller något revaskulariseringsingrepp) endast hos de patienter som initialt randomiserades till ezetimib kombinerat med simvastatin (n=4 193) eller placebogrupperna (n=4 191). Sekundära analyser inkluderade samma sammansättning som analyserades för hela kohorten randomiserade (vid studiestart eller vid år 1) till ezetimib kombinerat med simvastatin (n=4 650) eller placebo (n=4 620) likväl som komponenterna för denna sammansättning.

Den primära effektmåttsanalysen visade att ezetimib kombinerat med simvastatin signifikant minskade risken för allvarliga vaskulära händelser (749 patienter med händelser i placebogruppen jämfört med 639 i ezetimib kombinerat med simvastatin-gruppen) med en relativ riskminskning på 16% (p=0,001).

Denna studiedesign tillät emellertid inte för ett separat bidrag avseende effekt från monokomponenten ezetemib att signifikant minska risken för allvarliga kardiovaskulära händelser hos patienter med kronisk njursjukdom.

De individuella komponenterna av allvarliga kardiovaskulära händelser hos alla randomiserade patienter presenteras i tabell 1. Ezetimib kombinerat med simvastatin minskade signifikant risken för stroke och revaskulariseringar, samt med icke-signifikant numerisk skillnad som gynnar ezetimib kombinerat med simvastatin, avseende icke-fatal hjärtinfarkt eller hjärtdöd.

Tabell 2

Allvarliga kardiovaskulära händelser per behandlingsgrupp hos alla randomiserade patienter i SHARP^a

^a Intention to treat-analys av alla SHARP patienter randomiserade till ezetimib kombinerat med simvastatin eller placebo antingen vid studiestart eller vid år 1

^b Allvarlig aterosklerotisk händelse definierad som sammansättning av icke-fatal hjärtinfarkt, hjärtdöd, icke-hemorragisk stroke, revaskularisering

Den absoluta minskningen av LDL-kolesterol som uppnåddes med ezetimib kombinerat med simvastatin var lägre bland patienter med ett lägre utgångsvärde av LDL-C (<2,5 mmol/l), och patienter på dialys vid studiestart, än de andra patienterna och motsvarande riskminskning i dessa två grupper minskade.

Aortastenos

The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis study(SEAS) var en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie med en uppföljning i median på 4,4 år som genomfördes på 1873 patienter med asymtomatisk aortastenos (AS), dokumenterad med Doppler-uppmätt maximal aorta flödeshastighet inom intervallet 2,5 till 4,0 m/s. Endast patienter som inte ansågs i behov av behandling med statiner i syfte att minska risken för hjärt-kärl sjukdom inkluderades. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1 till placebo eller kombinationen ezetimib 10 mg och simvastatin 40 mg, en gång dagligen.

Det primära effektmåttet var sammansättningen av allvarliga kardiovaskulära händelser definierat som kardiovaskulär död, kirurgiska ingrepp för byteav aortaklaffar, hjärtsvikt som en följd av progression av AS, icke-fatal hjärtinfarkt, koronar by-pass kirurgi (CABG), perkutan koronar intervention (PCI), sjukhusvistelse för instabil angina samt icke-hemorragisk stroke. Studiens huvudsakliga sekundära effektmått var sammansättningen av undergrupper av kategoriserade händelser från det primära effektmåttet.

Jämfört med placebo minskade inte ezetimib/simvastatin 10/40 mg signifikant risken för allvarliga kardiovaskulära händelser. Det primära effektmåttet inträffade hos 333 patienter (35,3%) i ezetimib/simvastatin gruppen och 355 patienter (38,2%) i placebogruppen (riskkvoten i ezetimib/simvastatin gruppen 0,96, 95% konfidensintervall 0,83 till 1,12; p=0,59). Byte av aortaklaffen utfördes på 267 patienter (28,3%) i ezetimib/simvastatin gruppen och på 278 patienter (29,9%) i placebogruppen (riskkvot 1,00, 95% konfidensintervall 0,84 till 1,18, p=0,97). Färre patienter hade ischemiska kardiovaskulära händelser i ezetimib/simvastatin gruppen (n=148) än i placebogruppen (n=187) (riskkvot 0,78, 95% konfidensintervall 0,63 till 0,97, p=0,02), främst på grund av ett mindre antal patienter som genomgick koronar by-pass kirurgi.

Cancer förekom oftare i ezetimib/simvastatin gruppen (105 jämfört med 70, p=0,01). Den kliniska betydelsen av denna observation är oklar då totala antalet patienter med någon incident av cancer (438 i ezetimib/simvastatingruppen jämfört med 439 i placebogruppen) inte skiljde sig i den större SHARP studien. Fynden från SEAS studien kan därför inte fastställas genom SHARP.

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Absorption

Ezetimib absorberas snabbt efter oralt intag och konjugeras i hög grad till en farmakologiskt aktiv fenolglukuronid (ezetimibglukuronid). Maximal plasmakoncentration (C_max) nås i medeltal inom 1 till 2 timmar för ezetimibglukuronid och 4 till 12 timmar för ezetimib.
Den absoluta biotillgängligheten av ezetimib kan inte fastställas eftersom substansen är praktiskt taget olöslig i vattenbaserade medier lämpliga för injicering.

Samtidigt intag av föda (måltider med hög eller ingen fetthalt) påverkade inte den orala biotillgängligheten av ezetimib när läkemedlet gavs som Ezetimib Sandoz 10 mg tabletter. Ezetimib Sandoz kan tas med eller utan föda.

Distribution

Ezetimib och ezetimibglukuronid binds till 99,7% respektive 88‑92% till humana plasmaproteiner.

Biotransformation

Ezetimib metaboliseras huvudsakligen i tunntarmen och levern via glukoronidering (en fas II-reaktion) och utsöndras sedan via gallan. Endast en mycket låg grad av metabolism via oxidering (en fas I-reaktion) har setts hos alla undersökta arter. Ezetimib återfinns huvudsakligen i oförändrad och glukuroniderad form i plasma, vilka utgör ca 10 till 20% respektive 80 till 90% av den totala läkemedelsmängden i plasma. Både ezetimib och ezetimibglukuronid elimineras långsamt från plasma med tecken på signifikant enterohepatisk cirkulation. Halveringstiden för ezetimib och ezetimibglukuronid är ca 22 timmar.

Elimination

Efter oral administrering av ¹⁴C-ezetimib (20 mg) till människa svarade total ezetimib för cirka 93% av den totala radioaktiviteten i plasma. Ca 78% respektive 11% av den administrerade radioaktiviteten återfanns i avföring respektive urin, under en uppsamlingsperiod på 10 dagar. Efter 48 timmar fanns ingen mätbar nivå av radioaktivitet i plasma.

Särskilda patientgrupper:

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för ezetimib är jämförbar för barn ≥ 6 år och vuxna. Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för den pediatriska patientgruppen  6 års ålder. Kliniska erfarenheter från barn och ungdomar inkluderar patienter med HoFH, HeFH eller sitosterolemi.

Äldre patienter

Plasmakoncentrationerna för total ezetimib är ca 2 gånger högre bland äldre ( 65 år) än bland yngre (18 till 45 år). Det föreligger inga skillnader i LDL-C sänkning och säkerhetsprofil mellan äldre och yngre individer som behandlas med ezetimib. Därför är ingen dosjustering nödvändig för äldre patienter.

Nedsatt leverfunktion

Efter en engångsdos om 10 mg ezetimib var medelvärdet av exponeringen (AUC) för total ezetimib cirka 1,7 gånger högre hos patienter med mild leverinsufficiens (Child-Pugh skala5 eller 6), än hos friska individer. I en 14-dagars studie med multipeldosering (10 mg dagligen) till patienter med måttlig leverinsufficiens (Child-Pugh skala7 till 9), var medelvärdet för AUC för total ezetimib dag 1 och dag 14 ungefär 4 gånger högre än hos friska individer. Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild leverinsufficiens. Då effekterna av ökad exponering för ezetimib är okänd hos patienter med måttlig eller allvarlig (Child-Pugh skala> 9) leverinsufficiens rekommenderas inte Ezetimib Sandoz till dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Efter en engångsdos om 10 mg ezetimib till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (n = 8, medelvärde för kreatininclearance ≤ 30 ml/min/1,73 m²) var medelvärdet för AUC för total ezetimib ca 1,5 gånger högre än hos friska individer (n = 9). Detta resultat anses inte vara kliniskt signifikant. Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion.

Därutöver hade en patient i denna studie (med genomgången njurtransplantation och pågående behandling med flera läkemedel, inklusive ciklosporin) en 12 gånger så hög exponering av total ezetimib.

Kön

Plasmakoncentrationen av total ezetimib är något högre (ungefär 20%) hos kvinnor än hos män.

LDL‑C sänkning och säkerhetsprofil är jämförbara för män och kvinnor som behandlas med ezetimib. Ingen dosjustering på grund av kön är därför nödvändig.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Djurstudier gällande kronisk toxicitet av ezetimib påvisade inga målorgan för toxiska effekter. Hos hundar som behandlades i fyra veckor med ezetimib ( 0,03 mg/kg/dag) ökade kolesterolkoncentrationen i galla med en faktor på 2,5 till 3,5. I en ettårsstudie på hundar med doser upp till 300 mg/kg/dag observerades dock ingen ökad förekomst av kolelitiasis eller andra hepatobiliära effekter. Betydelsen av dessa data för människa är okänd. Risk för gallstensbildning som är associerad med den terapeutiska användningen av Ezetimib Sandoz kan inte uteslutas.

I studier där ezetimib och statiner gavs samtidigt observerades främst sådana toxiska effekter som vanligtvis kopplas till statiner. Vissa av de toxiska effekterna var mer framträdande än vad som observerats vid behandling med endast statiner. Detta anses bero på farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner vid samtidig behandling. Inga sådana interaktioner förekom i de kliniska studierna. Myopatier förekom hos råttor endast efter exponering för doser flera gånger högre än den terapeutiska dosen för människa (cirka 20 gånger högre AUC-nivå för statiner och 500 till 2000 gånger högre än AUC-nivå för de aktiva metaboliterna).

I en serie försök in vivo och in vitro med ezetimib, ensamt eller givet tillsammans med statiner, sågs inte någon genotoxisk potential. Långtidsstudier avseende carcinogenicitet med ezetimib var negativa.

Ezetimib påverkade inte han- eller honråttors fertilitet, det var inte heller teratogent hos råttor eller kaniner, eller hade någon påverkan på pre- eller postnatal utveckling. Ezetimib passerade placentan hos dräktiga råttor och kaniner som fick multipla doser om 1000 mg/kg/dag. Samtidig administrering av ezetimib och statiner var inte teratogent hos råttor. Hos dräktiga kaniner sågs ett litet antal skelettdeformationer (sammanväxta bröst- och svanskotor, minskat antal svanskotor). Ezetimib givet tillsammans med lovastatin resulterade i embryoletala effekter.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Kroskarmellosnatrium

Mikrokristallin cellulosa

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

Burk:

Efter första öppnandet: 9 månader. Förvaras vid högst 25°C.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Blister: Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Burk: Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

För förvaringsanvisningar efter första öppnandet av läkemedlet, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Al/Al –blister eller PVC/PVDC/Al –blister: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 och 100 (sjukhusförpackning) tabletter.

HDPE-burkar, med polypropen skruvlock: 100 och 250 tabletter (endast för sjukhusbruk och dosdispensering).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

49451

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-03-28

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-03-15