PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Fentanyl Mylan 12 mikrogram/timme depotplåster

Fentanyl Mylan 25 mikrogram/timme depotplåster

Fentanyl Mylan 50 mikrogram/timme depotplåster

Fentanyl Mylan 75 mikrogram/timme depotplåster

Fentanyl Mylan 100 mikrogram/timme depotplåster

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje Fentanyl Mylan 12 mikrogram/timme depotplåster innehåller 2,1 mg fentanyl i ett plåster som är 5,25 cm²och frisätter 12,5 mikrogram fentanyl/timme (styrkan beskrivs som 12 mikrogram/timme men frisättningshastigheten för plåstret är 12,5 mikrogram/timme).

Varje Fentanyl Mylan 25 mikrogram/timme depotplåster innehåller 4,2 mg fentanyl i ett plåster som är 10,5 cm²och frisätter 25 mikrogram fentanyl/timme.

Varje Fentanyl Mylan 50 mikrogram/timme depotplåster innehåller 8,4 mg fentanyl i ett plåster som är 21 cm²och frisätter 50 mikrogram fentanyl/timme.

Varje Fentanyl Mylan 75 mikrogram/timme depotplåster innehåller 12,6 mg fentanyl i ett plåster som är 31,5 cm²och frisätter 75 mikrogram fentanyl/timme.

Varje Fentanyl Mylan 100 mikrogram/timme depotplåster innehåller 16,8 mg fentanyl i ett plåster som är 42,0 cm²och frisätter 100 mikrogram fentanyl/timme.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Depotplåster

Ett transparent rektangulärt plåster med vit tryckfärg på en avtagbar skyddsfilm.

Följande är tryckt på varje plåster:

Fentanyl 12 g/h

Fentanyl 25 g/h

Fentanyl 50 g/h

Fentanyl 75 g/h

Fentanyl 100 g/h

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vuxna:

Fentanyl Mylan är indicerat vid svår kronisk smärta där endast opioider erbjuder tillräcklig analgetisk effekt.

Barn och ungdomar:

Långtidsbehandling av svår kronisk smärta hos barn och ungdomar som får opioidbehandling från 2 års ålder.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna:

Val av startdosen

Doseringen är individuell och ska baseras på patientens tidigare opioidbehandling och ska beakta:

• eventuell toleransutveckling

• det nuvarande allmäntillståndet, patientens medicinska tillstånd, och

• sjukdomens svårighetsgrad.

Fentanyldosen anpassas individuellt och ska bedömas regelbundet efter varje administrering.

Patienter som får opioidbehandling för första gången

Plåster med frisättningshastighet på 12 mikrogram/timme finns tillgängligt och ska användas som initial dos. Hos mycket gamla eller svaga patienter rekommenderas det inte att inleda behandling med Fentanyl Mylan eftersom det är känt att de är känsliga för opioidbehandling. I dessa fall är det bättre att inleda behandlingen med låga doser av morfin som frisätts genast och att ordinera Fentanyl Mylan efter att den optimala dosen har fastställts.

Övergång från andra opioider

Vid övergång från andra perorala eller parenterala opioider ska den initiala doseringen uträknas enligt följande:

1. Summera mängden av analgetika som behövts under de senaste 24 timmarna.

2. Omvandla denna mängd till motsvarande oral morfindos genom att använda tabell 1.

3. Bestäm motsvarande fentanyldosering enligt följande:

a) använd tabell 2 för patienter som kräver opioid rotation (konverteringsförhållandet för oralt morfin till transdermalt fentanyl lika med 150:1)

b) använd tabell 3 för patienter med stabil och väl tolererad opioidterapi (konverteringsförhållandet för oralt morfin till transdermalt fentanyl lika med 100:1)

Tabell 1 Ekvianalgetisk dosomvandling

Alla doseringar i tabellen motsvarar 10 mg morfin parenteralt vad gäller analgetisk effekt.

Aktiv substans	Ekvianalgetiska doser (mg)
	Parenteralt (im)	Oralt
Morfin	10	30-40
Hydromorfon	1,5	7,5
Metadon	10	20
Oxikodon	10-15	20-30
Levorfanol	2	4
Oximorfon	1	10 (rektalt)
Diamorfon	5	60
Petidin	75	-
Kodein	-	200
Buprenorfin	0,4	0,8 (sublingualt)
Ketobemidon	10	20-30

Tabell 2: Rekommenderad dos av Fentanyl Mylan baserat på daglig oral morfindos

Oral morfindos per 24 timmar	Fentanyl Mylan dos
(mg/dygn)	(µg/h)
30-44	12
45-134	25
135-224	50
225-314	75
315-404	100
405-494	125
495-584	150
585-674	175
675-764	200
765-854	225
855-944	250
945-1034	275
1035-1124	300

Tabell 3: Rekommenderad initial dos av Fentanyl Mylan baserat på daglig oral morfindos (för patienter med stabil och väl tolererad opioidterapi)

Oral morfin dos (mg/24 timmar)	Fentanyl Mylan frisättning (µg/h)
< 60	12
60-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

Genom att använda flera depotplåster kan en högre frisättningshastighet än 100 mikrogram/timme uppnås.

En första utvärdering av den maximala analgetiska effekten av Fentanyl Mylan kan göras först när depotplåstret suttit på i 24 timmar. Denna fördröjning beror på att fentanylkoncentrationen i serum stiger gradvis under de första 24 timmarna efter applicering av plåstret.

Tidigare behandling med analgetikum bör fortsätta med oförändrad dos under de första 12 timmarna efter byte till Fentanyl Mylan; under de följande 12 timmarna ges detta analgetikum vid behov.

Dostitrering och underhållsbehandling

Plåstret ska bytas med 72 timmars mellanrum. Dosen ska titreras fram individuellt tills analgetisk effekt erhålls. Hos patienter som upplever en påtaglig minskning under perioden 48-72 timmar efter applicering kan det bli nödvändigt att byta ut Fentanyl Mylan efter 48 timmar. En reducering av dosintervallet genom att byta plåster tidigare än efter 72 timmar kan ge ökade serumkoncentrationer av fentanyl (se avsnitt 5.2).

Plåster med frisättningsdosen 12 mikrogram/timme finns tillgängligt och är lämpligt för titrering i det lägre dosområdet. Om smärtlindringen är otillräcklig efter den första applikationsperioden kan dosen ökas efter 3 dagar tills önskad effekt uppnås för varje enskild patient. Ytterligare dosjusteringar ska normalt göras med dosökning 25 mikrogram/timme, dock med beaktande av patientens behov av tilläggsmedicinering av analgetika och smärtans svårighetsgrad. Patienterna kan periodvis behöva kompletterande doser av ett korttidsverkande analgetikum i händelse av genombrottssmärtor. Kompletterande eller alternativa analgetiska metoder eller alternativa administreringsmetoder av opioider ska övervägas när fentanyldoseringen överstiger 300 mikrogram/timme.

Byte eller utsättning av behandling

Om utsättning av plåstret är nödvändigt ska ersättningsbehandling med andra opioider sättas in gradvis med låg initialdos som ökas långsamt. Detta beroende på att fentanylkoncentrationen sjunker gradvis efter att plåstret avlägsnats; det tar minst 17 timmar för fentanylkoncentrationen i serum att minska med 50% (se avsnitt 5.2). Analgetika av opioidtyp ska i allmänhet sättas ut gradvis för att undvika abstinenssymtom (illamående, kräkningar, diarré, ångest och muskeltremor).

Vissa patienter kan få opioidabstinenssymtom (se avsnitt 4.8) efter byte av behandling eller vid dosjustering. Om abstinenssymtom inträffar rekommenderas behandling med låga doser av kortverkande morfin.

För att undvika att den nya analgetikadosen blir för hög och potentiellt orsaka överdosering skall inte tabell 2 och 3 användas vid byte från transdermalt fentanyl till andra terapier.

Äldre patienter

Äldre patienter ska övervakas noggrant och vid behov ska dosen minskas (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion ska observeras noggrant och vid behov ska dosen reduceras (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med nedsatt leverfunktion ska observeras noggrant och vid behov ska dosen reduceras (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Ungdomar från 16 års ålder: Samma dosering som för vuxna.

Barn och ungdomar mellan 2 till 16 års ålder:

Fentanyl Mylan ska endast appliceras på opioidtoleranta pediatriska patienter (åldrarna 2 till 16 år)som redan får minst 30 mg perorala morfinekvivalenter dagligen. För att konvertera pedriatriska patienter från perorala opioider till Fentanyl Mylan se tabell 4 Rekommenderad Fentanyl Mylan dos baserat på daglig oral morfindos.

Tabell 4: Rekommenderad Fentanyl Mylan baserat på daglig oral morfindos¹

Oral 24-timmars morfin (mg/dag)	Fentanyl Mylan
För pediatriska patienter2
30-44	12
45-134	25

¹Dessa intervall för dagliga orala morfindoser användes som grund för konvertering till transdermalt fentanyl i kliniska prövningar.

²Konvertering till fentanyldoser högre än 25µg/timme är samma för vuxna och pediatrisk population.

För barn som får mer än 90 mg peroralt morfin dagligen finns det för närvarande endast begränsad information från kliniska studier. I studierna på barn beräknades den erforderliga dosen av transdermalt fentanyl konservativt: 30 mg till 44 mg peroralt morfin dagligen eller dess motsvarande opioiddos ersattes med ett transdermalt fentanyl plåster 12 mikrogram/timme. Det bör noteras att detta konverteringsschema för barn endast gäller vid byte från peroralt morfin (eller motsvarande opioiddos) till transdermalt fentanyl. Konverteringstabellen kan inte användas för byten från transdermalt fentanyl till andra opioider eftersom detta kan leda till överdosering.

Den analgetiska effekten av den första dosen transdermalt fentanyl är inte optimal inom de första 24 timmarna. Under de första 12 timmarna efter byte till Fentanyl Mylan ska därför analgetika ges enligt tidigare regelbunden dosering. Under de följande 12 timmarna ska analgetika sättas ut baserat på kliniskt behov.

Eftersom maximala fentanylnivåer uppträder efter 12 till 24 timmars behandling rekommenderas övervakning av patienten med avseende på biverkningar, som kan inkludera hypoventilering, under minst 48 timmar efter påbörjad behandling med Fentanyl Mylan eller vid upptitrering av dosen (se även avsnitt 4.4).

Dostitrering och underhållsbehandling

Om den analgetiska effekten av Fentanyl Mylan är otillräcklig ska extra morfin eller en annan korttidsverkande opioid administreras. Beroende på det extra behovet av analgetika och svårighetsgraden på barnets smärtor kan man besluta att använda fler plåster. Dosjusteringar ska göras i steg om 12 mikrogram/timme.

Administreringssätt

Transdermal användning.

Fentanyl Mylan ska fästas på överkroppen eller överarmen på en obestrålad, slät hudyta utan tecken på irritation.

Hos små barn rekommenderas det att plåstret appliceras på övre delen av ryggen för att minska den potentiella risken för att barnet tar bort det.

En obehårad yta ska väljas. Om detta inte är möjligt ska håret på applikationsstället klippas (inte rakas) före appliceringen.

Om applikationsstället för Fentanyl Mylan måste rengöras före applicering ska detta göras med vatten. Tvål, olja, lotion, alkohol eller andra medel som kan irritera huden eller förändra dess egenskaper bör inte användas. Huden ska vara helt torr innan plåstret appliceras.

Plåstren ska inspekteras före användning. Plåster som är klippta, delade, eller skadade på något sätt ska inte användas.

Fentanyl Mylan ska tas ut genom den skyddande påsen genom att ett litet snitt görs nära den förseglade kanten på påsen och att påsen sedan försiktigt öppnas för hand. Ta tag i båda sidorna av den öppnade påsen och dra isär så att påsen är öppen på tre sidor, och ta ut plåstret.

Fentanyl Mylan ska appliceras omedelbart efter det att det tagits ut från den förseglade förpackningen. Undvik att ta på den vidhäftande sidan av plåstret. Efter att båda delarna av skyddsfilmen avlägsnats ska depotplåstret tryckas kraftigt mot huden med handflatan i cirka 30 sekunder och det ska säkerställas att det fäster fullständigt, i synnerhet kanterna. Händerna ska tvättas med rent vatten efteråt.

Fentanyl Mylan ska sitta på oavbrutet i 72 timmar. Om plåstret av individuella fall måste bytas ut tidigare skall detta inte utföras innan det har gått 48 timmar. Annars kan det uppstå en ökning i de genomsnittliga fentanylkoncentrationerna (se avsnitt 5.2).

Därefter ska ett nytt plåster appliceras på en ny hudyta efter det att det tidigare plåstret tagits bort. Sju dagar ska passera innan ett plåster appliceras på samma hudyta.

Den analgetiska effekten kan bestå under en period efter depotplåstret har avlägsnats.

Om rester av depotplåster blir kvar på huden efter det har avlägsnats kan dessa tvättas bort genom att använda rikliga mängder av tvål och vatten. Alkohol och andra lösningsmedel får inte användas för rengöring, eftersom de kan penetrera huden på grund av plåstrets effekter.

Om dosen ökas progressivt kan man nå en punkt då inga ytterligare ökningar är möjliga på grund av att den hudyta som är nödvändig för administreringen inte räcker till.

Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas med regelbundna intervall.

För att undvika påverkan på de vidhäftande egenskaperna hos plåstret ska inga krämer, oljor, lotioner eller puder användas på den yta där plåstret är applicerat.

Klipp inte i Fentanyl Mylan. Plåster som är klippta, delade, eller skadade på något sätt ska inte användas.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Akut eller postoperativ smärta, eftersom dostitrering inte är möjlig vid korttidsbehandling samt på grund av risken för allvarlig och livshotande hypoventilering.

• Svår försämring av centrala nervsystemet.

• Allvarlig andningsdepression.

4.4 Varningar och försiktighet

Patienter som har fått biverkningar ska monitoreras under minst 24 timmar eller mer, beroende på vad de kliniska symtomen kräver, efter avlägsnandet av Fentanyl Mylan. Detta eftersom serumkoncentrationer av fentanyl sjunker gradvis och är reducerade med ca 50 % 17 (intervall 13-22) timmar senare.

Behandling med detta läkemedel skall endast påbörjas av en erfaren läkare som känner till farmakokinetiken för fentanyldepotplåster och risken för svår hypoventilering.

Opioidnaiva och opioidtoleranta patienter:

Användning av fentanyl till opioidnaiva patienter har associerats med mycket sällsynta fall av betydande andningsdepression och/eller dödsfall vid användning som initial opioidbehandling. Risken för allvarlig eller livshotande hypoventilering föreligger även om den lägsta dosen av fentanyl används som initialbehandling hos opioidnaiva patienter. Det rekommenderas att fentanyl används till patienter som uppvisat opioidtolerans (se avsnitt 4.2).

Andningsdepression

Liksom för alla starka opioider kan andningsdepression uppträda hos vissa patienter vid behandling med Fentanyl Mylan och patienterna ska därför övervakas med tanke på denna effekt. Andningsdepression kan uppträda även efter att depotplåstret har avlägsnats. Risken för andningsdepression ökar när dosen av fentanyl ökas (se avsnitt 4.9). CNS-påverkande läkemedel kan förvärra andningsdepressionen (se avsnitt 4.5).

Kronisk lungsjukdom

Fentanyl kan ge fler allvarliga biverkningar hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom eller andra lungsjukdomar. Opioider kan ge nedsatt andningsfrekvens och öka luftvägsmotståndet hos dessa patienter.

Serotonergt syndrom

Försiktighet rekommenderas när fentanyl ges samtidigt med läkemedel som påverkar de serotonerga neurotransmittorsystemen.

Utvecklande av ett potentiellt livshotande serotonergt syndrom kan uppstå vid samtidig användning av serotonerga läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), och med läkemedel som försämrar metabolismen av serotonin (inklusive monoaminoxidashämmare [MAO-hämmare]). Detta kan uppstå inom den rekommenderade dosen.

Serotonergt syndrom kan inkludera förändringar av mentalt status (t.ex. agitation, hallucinationer, koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, instabilt blodtryck, hypertermi), neuromuskulära avvikelser (t.ex. hypererflexi, koordinationssvårigheter, stelhet), och/eller gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré).

Om serotonergt syndrom misstänks ska behandlingen med Fentanyl Mylan sättas ut.

Interaktioner med CYP 3A4-hämmare

Samtidig användning avfentanyl och cytokrom och P450 3A4-hämmare (t.ex. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, troleandomycin, klaritromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem och amiodaron) kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av fentanyl. Detta kan medföra ökade eller förlängda terapeutiska effekter och biverkningar, vilket kan orsaka allvarlig andningsdepression. I dessa situationer är särskild patienttillsyn och ökad övervakning lämpligt. Därför rekommenderas inte samtidig användning av transdermalt fentanyl och cytokrom P450 3A4-hämmare såvida inte patienten övervakas noga. Patienter, särskilt de som får fentanyl och CYP3A4-hämmare, ska övervakas noga avseende tecken på andningsdepression och vid behov ska dosen justeras.

Läkemedelsberoende och risk för missbruk

Tolerans, fysiskt beroende samt psykiskt beroende kan utvecklas vid upprepad tillförsel av opioider. Iatrogent beroende efter opioidadministrering är sällsynt. Patienter med en anamnes av narkotikaberoende/alkoholmissbruk har större risk att utveckla beroende och missbruk vid opioidbehandling. Patienter med ökad risk av opioidmissbruk kan fortfarande få adekvat behandling med opioidberedningar med modifierad frisättning, men för dessa patienter krävs övervakning med avseende på felanvändning, missbruk eller beroende. Fentanyl kan missbrukas på ett sätt som liknar det för andra opioidagonister. Missbruk eller avsiktlig felanvändning av Fentanyl Mylan kan leda till överdosering och/eller dödsfall.

Förhöjt intrakraniellt tryck

Fentanyl bör användas med försiktighet hos patienter som är särskilt känsliga för intrakraniella effekter av koldioxidretention, såsom patienter med förhöjt intrakraniellt tryck, sänkt medvetande eller koma. Fentanyl ska användas med försiktighet till patienter med hjärntumörer.

Hjärtsjukdom

Fentanyl Mylan kan orsaka bradykardi. Fentanyl depotplåster ska därför administreras med försiktighet till patienter med bradyarytmier.

Opioider kan orsaka hypotension, speciellt hos patienter med akut hypovolemi. Underliggande symtomatisk hypotoni och/eller hypovolemi ska därför korrigeras innan behandlingen med Fentanyl Mylan påbörjas.

Nedsatt leverfunktion

Fentanyl metaboliseras till inaktiva metaboliter i levern, vilket gör att patienter med nedsatt leverfunktion kan ha en fördröjd elimination. Patienter med nedsatt leverfunktion som får fentanyl bör övervakas noga med avseende på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen av Fentanyl Mylan minskas (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Mindre än 10 % av fentanyl utsöndras oförändrat via njurarna och i motsats till morfin elimineras inga kända aktiva metaboliter via njurarna. Om patienter med nedsatt njurfunktion får fentanyl ska de övervakas noga med avseende på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen minskas (se avsnitt 5.2).

Feber/yttre värme

En farmakokinetisk modell tyder på att fentanylkoncentrationerna i serum kan öka med omkring en tredjedel om temperaturen i huden stiger till 40°C. Därför ska patienter som utvecklar feber observeras för opioidbiverkningar och dosen av Fentanyl Mylan justeras vid behov.

Det finns en risk för temperaturberoende ökningar av fentanylfrisättning från plåstret, vilket kan leda till möjlig överdosering och dödsfall. En klinisk farmakologisk prövning som utfördes med friska, vuxna försökspersoner visade att värme på fentanyldepotplåstret ökade de genomsnittliga AUC-värdena för fentanyl med 120 % och de genomsnittliga C_max-värdena med 61 %.

Alla patienter bör rådas att undvika att exponera fentanyldepotplåstret för direkta yttre värmekällor som värmekuddar, elektriska filtar, uppvärmda vattensängar, värme- eller sollampor, intensivt solbadande, varmvattenflaskor, långa varma bad, bastubad eller varma bubbelbad.

Mag-tarmkanalen

Opioider ökar tonus och minskar de framdrivande kontraktionerna av glatt muskulär i mag-tarmkanalen. Det resulterar i en förlångsammad passage genom mag-tarmkanalen vilket kan vara orsak till den förstoppande effekten av fentanyl.

Patienterna bör rådas att vidta åtgärder för att förhindra förstoppning och användning av profylaktiskt laxativa ska övervägas i vissa situationer. Extra försiktighet bör iakttas hos patienter med kronisk förstoppning. Om paralytisk ileus föreligger eller misstänks bör behandlingen med Fentanyl Mylan avbrytas.

Genombrottssmärta

Studier har visat att nästan alla patienter, trots behandlingen med ett fentanylplåster, behöver kompletterande behandling med starka, snabbt verkande läkemedel för att hämma genombrottssmärta.

Äldre patienter

Data från studier med intravenöst fentanyl talar för att äldre patienter kan ha en minskad clearance, en förlängd halveringstid, och de kan vara känsligare för läkemedlet än yngre patienter. Om äldre patienter får Fentanyl Mylan ska de övervakas noggrant med avseende på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen minskas (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Fentanyl ska inte administreras till opioidnaiva pediatriska patienter (se avsnitt 4.2). Risken för allvarlig eller livshotande hypoventilation finns oavsett vilken dos av Fentanyl Mylan som administreras.

Transdermal fentanyl har inte studerats på barn under 2 års ålder. Fentanyl Mylan ska endast administreras till opioidtoleranta barn från 2 års ålder (se avsnitt 4.2). Fentanyl Mylan ska inte användas till barn under 2 års ålder.

För att skydda mot oavsiktlig förtäring hos barn ska försiktighet iakttas vid val av appliceringsställe för Fentanyl Mylan (se avsnitt 4.2) och plåstrets vidhäftning ska kontrolleras noga.

Patienter med myasthenia gravis

Icke-epileptiska (myo)kloniska reaktioner kan förekomma. Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med myasthenia gravis.

Oavsiktlig exponering genom plåsteröverföring:

Oavsiktlig överföring av ett fentanylplåster till huden hos en icke-plåsterbärare (särskilt barn) vid sängdelning eller nära fysisk kontakt med en plåsterbärare, kan resultera i en opioidöverdos hos icke plåsterbäraren. Patienterna bör informeras att om oavsiktlig plåsteröverföring sker måste det överförda plåstret omedelbart tas bort från icke-plåsterbärarens hud (se avsnitt 4.9).

Samtidig behandling med andra CNS-dämpande medel, såsom opioider, sedativa medel, hypnotika, narkosmedel, fentiaziner, lugnande medel, muskelrelaxanter, sederande antihistaminer och alkoholhaltiga drycker, kan förstärka den depressiva effekten och hypoventilering, hypotoni såväl som djup sedering, koma eller dödsfall kan förekomma. Om dessa medel ska användas samtidigt med Fentanyl Mylan krävs specialistvård och observation och dosen av det ena eller de båda läkemedlen ska minskas.

CYP3A4-hämmare

Fentanyl, en aktiv substans med högt clearance, metaboliseras snabbt och i stor omfattning främst av CYP3A4.

Samtidig användning av fentanyldepotplåster med cytokrom P4503A4-hämmare (CYP3A4-hämmare) (t.ex. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, troleandomycin, klaritromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem och amiodaron) kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av fentanyl. Detta kan öka eller förlänga både de terapeutiska effekterna och biverkningarna, vilket kan orsaka svår andningsdepression. I dessa situationer krävs specialistvård och övervakning. Samtidig användning av transdermalt fentanyl och CYP3A4-hämmare rekommenderas därför inte, om inte patienten övervakas noga (se avsnitt 4.4).

CYP3A4-inducerare

Samtidig användning med CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) kan resultera i en minskad plasmakoncentration av fentanyl och en minskad terapeutisk effekt. Detta kan kräva dosjustering av transdermalt fentanyl. Efter utsättning av en CYP3A4-inducerare försvinner inducerarens effekter gradvis och kan resultera i en ökning av plasmakoncentrationen för fentanyl, vilket kan öka eller förlänga både den terapeutiska effekten och biverkningarna, och orsaka allvarlig andningsdepression. I denna situation bör noggrann övervakning ske och dosjustering göras om det är motiverat.

Monoaminoxidashämmare (MAOI)

Fentanyl rekommenderas inte för patienter som kräver samtidig administrering av en MAOI. Kraftiga och oförutsebara interaktioner med MAOI, vilka inbegriper förstärkning av opiateffekter eller förstärkning av de serotonerga effekterna, har rapporterats. Därför bör fentanyl inte användas inom 14 dagar efter avslutad behandling med MAO‑hämmare.

Serotonerga läkemedel

Samtidig administrering av fentanyl med serotonerga medel såsom selektiva serotonin-återupptagshämmare (SSRI) eller serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) kan öka risken för serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd.

Samtidig användning av blandade agonister/antagonister

Samtidig behandling med buprenorfin, nalbufin and pentazocin rekommenderas inte. De har hög affinitet för opioidreceptorer med relativt låg inneboende aktivitet och antagoniserar därför delvis de smärtstillande effekterna av fentanyl samt kan framkalla utsättningssymtom hos opioidberoende patienter.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Säkerheten vid användning av fentanyl under graviditet är inte fastställd. Djurstudier har påvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är inte känd, dock har fentanyl som i.v. narkosmedel setts passera placenta i humangraviditeter. Neonatala abstinenssymtom har rapporterats i samband med kronisk användning av fentanyl av modern under graviditeten. Fentanyl bör endast användas under graviditet då det är absolut nödvändigt.

Användning av Fentanyl Mylan under värkarbete och förlossning rekommenderas inte, eftersom det inte ska användas vid akut eller postoperativ smärta (se avsnitt 4.3). Fentanyl passerar placenta och användning av Fentanyl Mylan under förlossning kan leda till andningsdepression hos det nyfödda barnet.

Amning

Fentanyl utsöndras i bröstmjölk och kan leda till sedering och andningsdepression hos det ammade barnet. Amning bör därför avbrytas under behandling med Fentanyl Mylan och i minst 72 timmar efter avlägsnandet av plåstret.

Fertilitet

Djurstudier har visat reducerad fertilitet vid höga doser (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Fentanyl Mylan har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Påverkan ska förväntas framförallt i början av behandlingen, vid dosändring och i samband med intag av alkohol eller lugnande medel. Det behöver inte nödvändigtvis innebära restriktioner för patienter som stabiliserats på en specifik dos. Patienter ska därför fråga sin läkare om det är lämpligt att framföra fordon eller använda maskiner.

Säkerheten hos transdermalt fentanyl utvärderades hos 1854 personer (vuxna och barn) som deltog i 11 kliniska studier (dubbelblinda [placebo eller aktiv kontroll] och/eller öppna [ingen kontroll eller aktiv kontroll]) för att behandla kronisk malign eller icke-malign smärta. Personerna använde minst en dos transdermalt fentanyl och genererade säkerhetsdata.

Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från dessa kliniska studier var de vanligast (≥10% incidens) rapporterade biverkningarna (med incidens i %): illamående (35,7 %), kräkningar (23,2 %), förstoppning (23,1 %), trötthet (15,0 %), yrsel (13,1 %) och huvudvärk (11,8 %).

Den allvarligaste biverkningen av fentanyl är andningsdepression.

De biverkningar som rapporterats för transdermalt fentanyl i samband med dessa kliniska studier (inklusive ovan nämnda biverkningar) samt i rapporter efter lansering på marknaden presenteras i tabell A.

Följande frekvenser används för att beskriva biverkningsförekomst: mycket vanliga: (≥1/10), vanliga: (≥1/100, <1/10), mindre vanliga: (≥1/1 000, <1/100), sällsynta: (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell A Biverkningar av fentanyl plåster från kliniska studier och rapporter efter lansering på marknaden

Klassificering av organsystem	Biverkningar
	Frekvenskategori
	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Immunsystemet		överkänslig-het				anafylaktisk chock, anafylaktisk reaktion, anafylaktoid reaktion
Metabolism och nutrition		anorexi
Psykiska störningar		insomni, depression, ångest, förvirrat tillstånd, hallucina-tioner	agitation, desorien-tering, eufori
Centrala och perifera nervsystemet	Somnolens, yrsel, huvudvärk1	tremor, parestesi	hypestesi, krampanfall (inkl. kloniska kramper och grand mal-anfall), amnesi, talrubbning, sänkt medvetandegrad, medvetandeförlust
Ögon		konjunktivit	dimsyn	mios
Öron och balansorgan		vertigo
Hjärtat		palpita-tioner, takykardi	bradykardi, cyanos	arytmi
Blodkärl		hypertoni	hypotoni	vasodilatation
Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum		dyspné	andnings-depression, andnings-stress	apné, hypo-ventilering		bradypné
Magtarm-kanalen	illamående1, kräkningar1, förstopp-ning1	diarré1, muntorrhet, buksmärta, smärta i övre delen av buken, dyspepsi	ileus	subileus	smärtsamma gasbesvär
Hud och subkutan vävnad		hyperhidros, klåda, utslag, erytem	eksem, allergisk dermatit, hud-störningar, dermatit, kontakt-eksem
Muskuloskeletala systemet och bindväv		muskel-spasmer	muskel-ryckningar
Njurar och urinvägar		urinretention			oliguri, smärta i urinblåsan
Reproduktions-organ och bröstkörtel			erektil dysfunktion, sexuell dysfunktion
Allmänna system och/eller symtom vid administrerings-stället		trötthet, perifert ödem, asteni, sjukdoms-känsla, känsla av kyla	reaktioner vid applicerings-stället, influensa-liknande symtom, känsla av förändrad kroppstem-peratur, överkänslig-het vid applicerings-stället, abstinens-symtom2, pyrexi	dermatit vid applicerings-stället, eksem vid applicerings-stället

¹se avsnitt 4.8 d)

²se avsnitt 4.8 c)

Som med andra opioidanalgetika kan tolerans, fysiskt och psykologiskt beroende utvecklas under upprepad användning av Fentanyl Mylan (se avsnitt 4.4).

Opioidabstinenssymtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré, ångest och skakningar) kan förekomma hos patienter efter byte från tidigare opioidanalgetika till Fentanyl Mylan eller efter plötsligt avbrott i behandlingen (se avsnitt 4.2).

Det har förekommit mycket sällsynta rapporter där nyfödda spädbarn har drabbats av neonatala abstinenssymtom då mödrarna långtidsbehandlats med Fentanyl Mylan under graviditeten (se avsnitt 4.6).

Biverkningsprofilen hos barn och ungdomar som behandlades med fentanyl liknade den som observerats hos vuxna (se avsnitt 5.2). Ingen risk identifierades hos den pediatriska populationen utöver den förväntade vid användning av opioider för smärtlindring vid svår sjukdom, och det finns inget som tyder på någon specifik pediatrisk risk med att använda transdermalt fentanyl till barn så unga som 2 år vid användning enligt anvisning. Mycket vanliga biverkningar rapporterade i kliniska studier på barn var feber, huvudvärk, kräkningar, illamående och klåda.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Symtomen på överdosering av fentanyl är förstärkning av de farmakologiska effekterna av fentanyl, varav den allvarligaste är andningsdepression.

Behandling

Vid behandling av andningsdepression ska motåtgärder vidtas omedelbart, däribland borttagande av Fentanyl Mylan och fysisk eller verbal stimulering av patienten. Dessa åtgärder kan följas av administrering av specifika opioidantagonister, såsom naloxon. Andningsdepression på grund av överdosering kan kvarstå längre än effekten av opioidantagonisten. Tiden mellan intravenösa antagonistdoser ska därför väljas med omsorg på grund av risken för återfall av den narkotiska effekten efter att plåstret avlägsnats. Upprepad administrering eller kontinuerlig infusion av naloxon kan krävas. Upphävande av den narkotiska effekten kan ge akut smärtdebut och frisättning av katekolaminer.

Vid behov ska det säkerställas att patientens luftvägar är fria och upprätthålls, eventuellt med en orofaryngealluftväg eller endotrakeal intubering. Syre ska tillföras och vid behov kan andningsstöd sättas in eller andningen observeras. Adekvat kroppstemperatur och vätskeintag ska upprätthållas.

Om svår eller bestående hypotoni inträffar bör möjligheten av hypovolemi övervägas och situationen åtgärdas med tillförsel av lämplig parenteral vätsketerapi.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Nervsystemet, analgetika, opioider, fenylpiperidinderivat

ATC-kod N02AB03

Fentanyl är ett opioidanalgetikum med affinitet framförallt till μ-receptorn.

Dess huvudsakliga terapeutiska effekter är smärtlindring och sedering. Serumkoncentrationerna av fentanyl som ger minimal analgetisk effekt hos opioidnaiva patienter varierar mellan 0,3 och 1,5 ng/ml, och en ökad biverkningsfrekvens observeras när serumkoncentrationerna överstiger 2 ng/ml.

Både den lägsta effektiva fentanylkoncentrationen och koncentrationen vid vilken biverkningar inträffar höjs med ökande tolerans. Benägenheten för toleransutveckling varierar kraftigt mellan olika individer.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Vuxna

Fentanyl Mylan ger kontinuerlig systemisk absorbtion av fentanyl under administreringsperioden på 72 timmar. Fentanyl frisätts relativt jämnt. Koncentrationsgradienten mellan matrix och den lägre koncentrationen i huden pådriver frisättningen av den aktiva substansen.

Absorption

Efter den första appliceringen av Fentanyl Mylan ökar serumfentanylkoncentrationerna gradvis. De jämnar vanligen ut sig efter 12–24 timmar och förblir relativt konstanta under resten av den 72 timmar långa appliceringsperioden. De serumfentanylkoncentrationerna som uppnås är beroende av storleken på Fentanyl Mylan. En steady-state serumkoncentration vid den andra 72-timmarsappliceringen och denna bibehålls under efterföljande appliceringar av ett plåster i samma storlek.

En farmakokinetisk modell föreslår att serumkoncentrationer av fentanyl kan öka med 14% (intervall 0-26%) om ett nytt plåster appliceras efter 24 timmar istället för 72 timmar som är rekommenderat.

Distribution

Plasmaproteinbindningen för fentanyl är 84 %.

Biotransformation

Fentanyl är en högclearance aktiv substans och metaboliseras snabbt och huvudsakligen primärt i levern via CYP3A4. Den huvudsakliga metaboliten, norfentanyl, är inaktiv. Huden verkar inte metabolisera fentanyl som administrerats transdermalt. Detta fastställdes i en analys över keratinocytceller samt i kliniska studier där 92% av dosen som avgetts från systemet var oförändrat fentanyl som fanns i den systemiska cirkulationen.

Eliminering

När behandlingen med Fentanyl Mylan sätts ut, sjunker fentanylkoncentrationerna i serum gradvis med cirka 50 % under 17 timmar (intervall 13-22) hos vuxna och 22-25 timmar hos barn efter en 24 timmarsapplikation. Efter en 72-timmarsapplikation är intervallet för medelvärdet för halveringstid 20-27 timmar.

Fortsatt absorption av fentanyl från huden gör att minskningen av serumkoncentrationen sker långsammare än efter intravenös infusion, där halveringstiden är cirka 7 (intervall 3-12) timmar.

Fentanyl metaboliseras huvudsakligen i levern. Cirka 75 % av fentanyl utsöndras i urinen, mest som metaboliter och mindre än 10 % elimineras som oförändrad aktiv substans efter 72 timmars I.V administrering. Cirka 9 % av dosen återfinns i faeces, huvudsakligen som metaboliter. Medelvärdet för obunden fraktion av fentanyl i plasma uppskattas till mellan 13-21%.

Pediatrisk population

Säkerheten hos transdermalt fentanyl utvärderades hos 289 barn (<18 år) som deltog i 3 kliniska studier för att behandla kronisk eller kontinuerlig malign eller icke-malign smärta. Dessa personer använde minst en dos transdermalt fentanyl och genererade säkerhetsdata. Trots att inklusionskriterierna för pediatriska studier begränsades till att inkludera personer som var minst 2 år gamla fick 2 personer i dessa studier sin första dos transdermalt fentanyl vid 23 månaders ålder.

Transdermalt fentanyl har inte studerats hos barn under 2 års ålder. Kliniska studier hos äldre barn med visade att clearance (l/h/kg) normaliserat för kroppsvikt är hos pediatriska patienter ca 20 % högre jämfört med vuxna. Dessa fynd har tagits i beaktande för fastställande av dosrekomendationer för pediatriska patienter.

Transdermalt fentanyl skall endast ges till opioidtoleranta barn som är minst 2 år (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Äldre och försvagade patienter

Data från studier där fentanyl administrerats intravenöst visar att äldre och försvagade patienter kan ha minskad clearance av fentanyl vilket kan leda till förlängd terminal halveringstid och att de kan vara känsligare för läkemedlet än yngre patienter.

I en studie med transdermalt fentanyl uppvisade friska äldre personer fentanylfarmakokinetik som inte avvek i betydande grad från den hos friska yngre personer. De maximala serumkoncentrationerna var dock oftast lägre och de genomsnittliga halveringstiderna förlängda till cirka 34 timmar. Äldre patienter ska övervakas noga för tecken på eventuell fentanyltoxicitet och dosen ska vid behov minskas (se avsnitt 4.2).

Hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion kan clearance av fentanyl påverkas på grund av förändringar av plasmaproteiner och metabolisk clearance. Detta kan leda till ökade serumkoncentrationer av fentanyl (se avsnitt 4.2 och 4.4)

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för en applikation av depotplåster 50 g/timme observerades i en klinisk studie över patienter med levercirrhos. Trots att tmax och t1/2 inte förändrades så ökade medelvärde för plasma Cmax och AUC med cirka 35% respektive 73% hos dessa patienter.

Patienter med nedsatt levefunktion ska noggrant observeras gällande tecken på fentanyltoxicitet och dosen av Fentanyl Mylan ska sänkas vid behov (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Data från en studie med i.v. administrering av fentanyl till patienter som genomgick njurtransplantation tyder på att clearance för fentanyl kan vara sänkt hos denna patientpopulation. Om patienter med nedsatt njurfunktion får Fentanyl Mylan ska de noggrant observeras gällande tecken på fentanyltoxicitet och dosen av Fentanyl Mylan ska sänkas vid behov (se avsnitt 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Baserat på konventionella studier över säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering och genotoxicitet visade icke-kliniska data ingen särskild risk för människa

Studier med honråttor visade nedsatt fertilitet och ökad fosterdöd. Nyare studier har visat att effekterna på fostret berodde på maternell toxicitet och inte på läkemedlets direkta effekter på fosterutvecklingen. Studier med två djurarter tyder inte på teratogena effekter. I en studie av pre- och postnatal utveckling var avkommans överlevnadsgrad på dag 4 av amningsperioden signifikant mindre vid doser som minskade honans vikt något. I en råttstudie avseende reproduktionseffekter och effekter på utveckling observerades fördröjd fysisk utveckling, fördröjda sensoriska funktioner, reflexer och beteende vid maternella toxiska doser hos avkommor. Dessa effekter kan antingen bero på förändrad moderlig omvårdnad eller vara en direkt effekt av fentanyl på avkomman.

En 2-årig karcinogenicitetsstudie utförd på råtta visade ingen ökning i tumörincidens vid subkutana doser upp till 33 mikrogram/kg/dag till hanråttor eller 100 mikrogram/kg/dag till honråttor (0,16 och 0,39 gånger den dagliga exponeringen i människa via ett plåster med frisättningen 100 µg/timme baserat på en jämförelse av AUC_{0-24 h}).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Vidhäftningsyta

Polyakrylathäftmassa

Skyddsfilm

Polyetylenterftalat/etylenvinylacetatfilm

Vit tryckfärg

Skyddande lager
Silikoniseradpolyesterfilm

6.2 Inkompatibiliteter

För att undvika interferens med plåstrets vidhäftningsegenskaper ska inga krämer, oljor, lotion eller puder appliceras på hudområdet efter att plåstret har applicerats.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Varje plåster är förpackat i ett barnsäkert värmeförseglat kuvert bestående av polyetylenterftalat (PET), lågdensitetspolyeten (LDPE) och aluminium. Kuvertet är placerat i en kartong tillsammans med en bipacksedel.

Förpackningsstorlekar: 3, 4, 5, 8, 10, 16 och 20 depotplåster.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Se avsnitt 4.2 för instruktioner hur man applicerar plåstret. Det finns inte säkerhets- eller farmakokinetisk data tillgängliga för anda placeringsställen.

Av säkerhets- och miljöskäl ska använda plåster, och/eller oanvända föråldrade plåster, kasseras på ett säkert sätt utom syn- och räckhåll för barn eller lämnas till apotek för destruktion. Höga koncentrationer av fentanyl finns kvar i depotplåstret även efter användning.

Höga halter av den aktiva substansen kan finnas kvar i depotplåster även efter användning. Använda plåster ska vikas ihop på mitten med häftmassan inåt och förvaras i ytterkartongen inför säker kassering utom syn- och räckhåll för barn eller återlämning till apotek. Oanvända plåster skall återlämnas till apoteket för att kasseras enligt gällande anvisningar.

Tvätta händerna endast med vatten efter applicering eller efter plåstret har avlägsnats.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

12 mikrogram/timme: 45953

25 mikrogram/timme: 45954

50 mikrogram/timme: 45955

75 mikrogram/timme: 45956

100 mikrogram/timme: 45957

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2012-08-02

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-10-14