1. LÄKEMEDLETS NAMN

Fludarabin Ebewe 25 mg/ml koncentrat till injektions- eller infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska à 2 ml innehåller 50 mg fludarabinfosfat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till injektions- eller infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös eller nästan färglös lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) av B-cellstyp hos patienter med tillräcklig benmärgsreserv.

Förstahandsbehandling med Fludarabin Ebewe ska endast inledas hos patienter med avancerad sjukdom, Rai stadium III/IV (Binet stadium C) eller Rai stadium I/II (Binet stadium A/B) om patienten har sjukdomsrelaterade symtom eller tecken på progressiv sjukdom.

4.2 Dosering och administreringssätt

Fludarabin Ebewe ska administreras under överinseende av läkare med stor erfarenhet av användning av neoplastisk behandling.

Fludarabin Ebewe ska endast ges intravenöst. Inga fall har rapporterats där paravenöst administrerad Fludarabin Ebewe har lett till allvarliga lokala biverkningar. Oavsiktlig paravenös administrering av Fludarabin Ebewe skall dock undvikas.

Vuxna

Rekommenderad dos av Fludarabin Ebewe är 25 mg/m² kroppsyta/dag givet intravenöst i 5 på varandra följande dagar (=en cykel). Behandlingen upprepas var 28:e dag.

Den erforderliga dosen (beräknad utifrån av patientens kroppsyta) dras upp i en injektionsspruta. Vid intravenös bolusinjektion skall denna dos ytterligare spädas med 10 ml natriumkloridlösning, 9 mg/ml (0,9 %) injektionslösning. Alternativt, vid infusion, kan avsedd dos spädas med 100 ml

natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionslösning och infunderas intravenöst under ca 30 minuter (se även avsnitt 6.6).

Den optimala behandlingstiden har inte helt fastställts. Behandlingstidens längd är beroende av behandlingsresultatet och toleransen av läkemedlet.

Det rekommenderas att Fludarabin Ebewe ges till dess ett svar uppnås (vanligtvis efter 6 behandlingscykler) och att behandlingen sedan avbryts.

Nedsatt leverfunktion

Det finns inga tillgängliga data från användning av Fludarabin Ebewe hos patienter med nedsatt leverfunktion. I denna patientgrupp skall Fludarabin Ebewe användas med försiktighet och endast administreras om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken. Dessa patienter ska följas noga med avseende på ökad toxicitet och doseringen ska modifieras eller behandlingen avbrytas om så krävs. Se även avsnitt 4.4.

Nedsatt njurfunktion

Det totala clearance av huvudmetaboliten 2F-ara-A korrelerar med kreatininclearance, vilket indikerar att renal utsöndring är viktig för eliminationen av substansen. Patienter med nedsatt njurfunktion har visat en större total exponering för huvudmetaboliten (AUC för 2F-ara-A). Det finns begränsade kliniska data från patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance lägre än 70 ml/min). Om det finns klinisk misstanke om nedsatt njurfunktion, eller om patienten är äldre än 70 år, skall därför kreatininclearance mätas. Om kreatininclearance är mellan 30 och 70 ml/min skall dosen reduceras med upp till 50%, och noggrann hematologisk kontroll bör göras för att bedöma toxicitet. Behandling med Fludarabin Ebewe är kontraindicerad om kreatininclearance är lägre än 30 ml/min.

Barn och ungdomar

Fludarabin Ebewe rekommenderas inte till barn och ungdomar på grund av avsaknad av data avseende säkerhet och/eller effekt.

Äldre

Det finns endast begränsade data angående användning av fludarabinfosfat hos äldre (>75 år) och försiktighet ska iakttas när fludarabinfosfat ges till dessa patienter (se avsnitt 4.4)

4.3 Kontraindikationer

– Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne.

– Nedsatt njurfunktion med kreatininclearance < 30 ml/min.

– Dekompenserad hemolytisk anemi.

– Amning.

4.4 Varningar och försiktighet

Neurotoxicitet

Vid administrering av höga doser i dosfinnande studier till patienter med akut leukemi har intravenöst fludarabinfosfat associerats med allvarliga neurologiska effekter, inklusive blindhet, koma och död. Symtomen uppträdde från 21 till 60 dagar från den sista dosen. Dessa allvarliga CNS-toxiska effekter inträffade hos 36 % av patienterna som behandlades intravenöst med doser ungefär fyra gånger högre (96 mg/m²/dag i 5‑7 dagar) än den rekommenderade dosen. Hos patienter som behandlades med doser inom rekommenderat dosområde för kronisk lymfatisk leukemi förekom i sällsynta fall allvarlig toxicitet i centrala nervsystemet (koma, krampanfall och agitation) eller, mindre vanligt förekommande (förvirring). Patienterna bör observeras noga med avseende på tecken på neurologiska effekter.

Effekten av kronisk administrering av fludarabinfosfat på det centrala nervsystemet är inte känd. Patienter har emellertid tolererat den rekommenderade dosen, i några studier under relativt lång behandlingstid (i upp till 26 behandlingsomgångar). Enligt erfarenheter efter godkännande för försäljning har neurotoxicitet rapporterats både tidigare och senare än i kliniska prövningar.

Nedsatt hälsostatus

Till patienter med nedsatt allmäntillstånd skall fludarabinfosfat ges med försiktighet och efter omsorgsfullt övervägande av fördelar/risker. Detta gäller särskilt patienter med gravt nedsatt benmärgsfunktion (trombocytopeni, anemi och/eller granulocytopeni), immunbrist eller med en anamnes av opportunistiska infektioner.

Nedsatt leverfunktion

Till patienter med försämrad leverfunktion skall fludarabinfosfat ges med försiktighet eftersom det kan vara levertoxiskt. Fludarabinfosfat ska endast ges om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken. Dessa patienter ska följas noga med avseende på ökad toxicitet och doseringen ska modifieras eller behandlingen avbrytas om så krävs. Se även avsnitt 4.2.

Nedsatt njurfunktion

Det totala clearance av huvudmetaboliten 2F-ara-A korrelerar med kreatininclearance, vilket indikerar att renal utsöndring är viktig för eliminationen av substansen. Patienter med nedsatt njurfunktion har visat en större total exponering för huvudmetaboliten (AUC för 2F-ara-A). Det finns begränsade kliniska data från patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance lägre än 70 ml/min).

Fludarabinfosfat bör administreras med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med måttlig nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance mellan 30 och 70 ml/min) ska dosen reduceras med upp till 50 %, och patienten ska övervakas noga (se avsnitt 4.2). Behandling med Fludarabin Ebewe är kontraindicerad om kreatininclearance är lägre än 30 ml/min (se avsnitt 4.3).

Myelosuppression

Svår benmärgssuppression, särskilt anemi, trombocytopeni och neutropeni, har rapporterats hos patienter som behandlats med fludarabinfosfat. I en fas 1-studie med intravenös administrering på vuxna patienter med solida tumörer var mediantiden till minimivärdet för granulocyter 13 dagar (intervall, 3 - 25 dagar) och för trombocyter 16 dagar (intervall: 2 - 32). De flesta patienter hade initialt nedsatt blodstatus antingen till följd av sjukdom eller till följd av tidigare myelosuppressiv behandling. Ackumulerad myelosuppression kan ses. Även om kemoterapi-inducerad myelosuppression ofta är reversibel, kräver administrering av fludarabinfosfat noggrann kontroll av blodstatus.

Fludarabinfosfat är ett potent antineoplastiskt läkemedel med risk för betydande toxiska biverkningar. Patienter som behandlas skall noggrant observeras med avseende på tecken på hematologisk och icke-hematologisk toxicitet. Regelbundna undersökningar av blodstatus bör göras för att detektera utveckling av anemi, neutropeni och trombocytopeni.

Flera fall av benmärgshypoplasi eller benmärgsaplasi i tre cellinjer som lett till pancytopeni, i vissa fall med dödlig utgång, har rapporterats hos vuxna patienter. Varaktigheten av kliniskt signifikant cytopeni i de rapporterade fallen har varierat från ca 2 månader till ca 1 år. Dessa episoder har inträffat både hos tidigare behandlade och tidigare obehandlade patienter.

Som för andra cytotoxiska läkemedel, skall försiktighet iakttas med fludarabinfosfat när samling av ytterligare hematopoetiska stamceller övervägs.

Transfusionsassocierad antivävnadsreaktion graft versus host

Transfusionsassocierad antivävnadsreaktion graft versus host, (transfunderade immunokompetenta lymfocyter reagerar mot värdorganismen) har observerats i samband med transfusion av obestrålat blod till patienter som behandlats med fludarabinfosfat. En hög frekvens av fall med dödlig utgång som resultat av dessa reaktioner har rapporterats. För att minimera risken för transfusionsassocierad antivävnadsreaktion graft versus host ska därför patienter, som under eller efter behandling med fludarabinfosfat behöver blodtransfusion, endast ges bestrålat blod.

Hudcancer

Såväl försämring eller uppblossande av befintlig hudcancer som nydebuterad hudcancer har rapporterats i några fall hos patienter under eller efter behandling med fludarabinfosfat.

Tumörlyssyndrom

Tumörlyssyndrom har rapporterats hos patienter med stor tumörbelastning. Eftersom fludarabinfosfat kan utlösa en reaktion så tidigt som under första behandlingsveckan ska försiktighet iakttas med patienter med risk för att utveckla denna komplikation.

Autoimmuna sjukdomar

Fall av livshotande och ibland dödliga autoimmuna processer (t.ex. autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopeni, trombocytopen purpura, pemfigus, Evans syndrom) har rapporterats hos patienter under eller efter behandling med fludarabinfosfat oberoende av tidigare autoimmuna processer eller resultat av Coombs test. Majoriteten av patienterna som drabbades av hemolytisk anemi utvecklade på nytt hemolys efter återinsättande av fludarabinfosfat. Patienter som behandlas med fludarabinfosfat skall noggrant kontrolleras med avseende på tecken på hemolys.

Patienter som behandlas med fludarabinfosfat skall kontrolleras noga med avseende på tecken på autoimmun hemolytisk anemi (minskning av hemoglobinvärdet i kombination med hemolys och positivt Coombs test). Vid fall av hemolys rekommenderas att behandlingen med fludarabinfosfat avbryts. Blodtransfusion (bestrålat blod, se ovan) och kortikosteroider är de vanligaste behandlingarna vid autoimmun hemolytisk anemi.

Äldre

Eftersom det finns begränsade kliniska data för behandling av äldre patienter (>75 år) med fludarabinfosfat, ska försiktighet iakttas med administrering till dessa patienter.

Hos patienter från 65 års ålder och uppåt ska kreatininclearance mätas innan behandling påbörjas, se ”Njurfunktionsnedsättning” och avsnitt 4.2.

Barn och ungdomar

Kliniska data för behandling av barn och ungdomar med fludarabinfosfat saknas. Behandling av barn och ungdomar med fludarabinfosfat rekommenderas därför ej.

Graviditet

Fludarabin Ebewe ska inte användas under graviditet annat än om det är absolut nödvändigt (t.ex. om behandling inte kan undvikas i livshotande situationer när ingen alternativ, säkrare behandling finns att tillgå utan att äventyra behandlingsnyttan).Fludarabin Ebewe kan orsaka fosterskador (se avsnitten 4.6 och 5.3). Förskrivare bör inte överväga att använda Fludarabin Ebewe annat än om den potentiella nyttan motiverar de potentiella riskerna för fostret.

Kvinnor ska undvika att bli gravida under behandling med Fludarabin Ebewe.

Fertila kvinnor ska informeras om den potentiella faran för fostret.

Preventivmedel

Fertila kvinnor och män måste använda effektiv preventivmetod under och i minst 6 månader efter behandling (se avsnitt 4.6)

Vaccinering

Vaccinering med levande vacciner ska undvikas under och efter behandling med fludarabinfosfat.

Alternativ för ombehandling efter inledande behandling med fludarabin

Terapibyte från inledande behandling med fludarabinfosfat till klorambucil för patienter som inte svarar på behandlingen med fludarabinfosfat bör undvikas eftersom de flesta patienter som har varit resistenta mot fludarabinfosfat har uppvisat resistens mot klorambucil.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en klinisk undersökning med intravenöst fludarabinfosfat i kombination med pentostatin (deoxycoformycin) för behandling av refraktär kronisk lymfatisk leukemi (KLL) rapporterades en oacceptabelt hög frekvens av fatal pulmonell toxicitet. Därför rekommenderas inte användningen av flurabinfosfat tillsammans med pentostatin.

Dipyridamol och andra hämmare av adenosinupptag kan minska den terapeutiska effekten av fludarabinfosfat.

En farmakokinetisk läkemedelsinteraktion observerades hos KLL och AML-patienter (akut myeloid leukemi) vid kombinationsbehandling med fludarabinfosfat och Ara-C. Kliniska studier och in vitro-försök visade att den intracellulära maxkoncentrationen och den intracellulära exponeringen av Ara-CTP (aktiv metabolit av cytarabin) ökade i leukemiceller. Plasmakoncentrationen av Ara-C och

eliminationshastigheten för Ara-CTP påverkades inte.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Prekliniska data från råtta visade att Fludarabin Ebewe och/eller metaboliter överförs via placentan. Resultaten från intravenösa studier av embryotoxicitet hos råtta och kanin visade en embryoletal och teratogen potential vid terapeutiska doser (se avsnitt 5.3).

Det finns mycket begränsad mängd data från användningen av Fludarabin Ebewe i gravida kvinnor i första trimestern.

Fludarabin Ebewe ska inte användas under graviditet annat än om det är absolut nödvändigt (t.ex. om behandling inte kan undvikas i livshotande situationer när ingen alternativ, säkrare behandling finns att tillgå utan att äventyra behandlingsnyttan). Fludarabin Ebewe har potential att orsaka fosterskador. Förskrivare bör inte överväga att använda Fludarabin Ebewe annat än om den potentiella nyttan motiverar de potentiella riskerna för fostret.

Fertila kvinnor ska informeras om den potentiella faran för fostret.

Både sexuellt aktiva män och kvinnor i fertil ålder ska använda effektiva preventivmetoder under och i minst 6 månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).

Amning:

Det är okänt om läkemedlet eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Det finns dock prekliniska data som visar att fludarabinfosfat och/eller metaboliter överförs från moderns blod till bröstmjölken.

På grund av risken för allvarliga biverkningar av Fludarabin Ebewe hos ammade barn är Fludarabin Ebewe kontraindicerat för ammande kvinnor (se avsnitt 4.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Effekten av behandlingen med Fludarabin Ebewe på patientens förmåga att köra bil och hantera maskiner har inte undersökts. Fludarabinfosfat kan dock försämra förmågan att köra bil och använda maskiner eftersom trötthet, svaghet, synrubbningar, förvirring, agitation och krampanfall har observerats.

4.8 Biverkningar

Enligt erfarenheterna av att använda fludarabin är de vanligaste biverkningarna bland annat myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni och anemi), infektioner, bland annat pneumoni, hosta, feber, trötthet, svaghet, kräkningar och diarré. Andra händelser som rapporteras ofta är bland annat frossa, ödem, sjukdomskänsla, perifer neuropati, synrubbningar, anorexi, mukosit, stomatit och utslag.

Allvarliga opportunistiska infektioner har inträffat hos patienter som behandlas med fludarabin. Dödsfall som en följd av allvarliga biverkningar har rapporterats.

I tabellen nedan rapporteras olika biverkningar enligt MedDRAs klassificering av organsystem. Frekvenserna bygger på data från kliniska prövningar oavsett orsakssambandet med fludarabin. De sällsynta biverkningarna identifierades i huvudsak i samband med erfarenheter efter godkännande för försäljning.

Organklass MedDRA-	Mycket vanliga  1/10	Vanliga ≥ 1/100 till < 1/10	Mindre vanliga ≥ 1/1000 till < 1/100	Sällsynta  ≥1/10 000 till <1/1 000)	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer	Infektioner/opportunistiska infektioner (såsom latent viral reaktivering, t.ex. progressiv leukoencefalopati, Herpes zoster, Epstein-Barr-virus (EBV), pneumoni			Lymfoproliferativ sjukdom (EBV-associerad)
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)		Myelodysplastiskt syndrom och akut myeloid leukemi (huvudsakligen associerad till tidigare samtidig eller efterföljande behandling med alkylerande medel, topoisomerashämmare eller strålning)
Tillstånd i blodet och lymfsystemet	Neutropeni, anemi, trombocytopeni	Myelosuppression
Immunsystemet			Autoimmuna sjukdomar (inklusive autoimmun hemolytisk anemi, Evans syndrom, trombcytopen purpura, förvärvad hemofili, pemfigus)
Metabolism och nutrition		Anorexi	Tumörlyssyndrom (inklusive njursvikt, metabol acidos, hyperkalemi, hypokalcemi, hyperuricemi, hematuri, uratutfällning, hyperfosfatemi)
Centrala och perifera nervsystem		Perifer neuropati	Förvirring	Koma, krampanfall, agitation	Cerebral blödning
Ögon		Synrubbning		Blindhet, optisk neurit, optisk neuropati
Hjärtat				Hjärtsvikt, arytmi
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Hosta		Pulmonell toxicitet (inklusive pulmonell fibros, pneumonit, dyspné)		Lungblödning
Magtarmkanalen	Kräkningar, diarré, illamående	Stomatit	Gastrointestinal blödning, onormala pankreasenzymer
Lever och gallvägar			Onormala leverenzymvärden
Hud och subkutan vävnad		Hudutslag		Hudcancer, epidermal toxisk nekrolys (Lyell-typ), Stevens-Johnsons syndrom
Njurar och urinvägar					Hemorragisk cystit
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Feber, trötthet, svaghet	Ödem, mukosit, frossa, sjukdomskänsla

Den lämpligaste MeDRA-termen för att beskriva en viss biverkning listas. Synonymer eller relaterade tillstånd listas inte, men hänsyn bör tas även till dessa. Terminologin för biverkningar bygger på MeDRA version 12.0.

Inom varje grupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

4.9 Överdosering

Höga doser av fludarabinfosfat har associerats till irreversibel CNS-toxicitet i form av fördröjd blindhet, koma och dödsfall. Höga doser kan också associerats till svår trombocytopeni och neutropeni orsakad av benmärgssuppression. Det finns inget specifikt motgift mot överdosering av fludarabinfosfat. Behandlingen består av utsättande av läkemedlet och stödjande terapi.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatika, purinanaloger, ATC-kod: L01B B05

Fludarabinfosfat Ebewe innehåller fludarabinfosfat (2F-Ara-AMP), en vattenlöslig, fluorinerad nukleotid-analog av det antivirala medlet vidarabin, (Ara-A, 9-ß-D-arabinofuranosyladenin), som är relativt resistent mot deaminering med adenosindeaminas.

Fludarabinfosfat defosforyleras snabbt till 2F-ara-A, som tas upp av cellerna och sedan fosforyleras intracellulärt av deoxycytidinkinas till aktivt trifosfat, 2F-ara-ATP. Denna metabolit hämmar ribonukleotidreduktas, DNA-polymeras α/ß och ε, DNA-primas och DNA-ligas och hindrar därmed syntes av DNA. Vidare hämmas RNA-polymeras II partiellt och som konsekvens därav minskar proteinsyntesen.

Medan några aspekter på verkningsmekanismen för 2F-ara-ATP fortfarande är oklara antas effekterna på DNA, RNA och proteinsyntesen bidra till hämningen av celltillväxt med hämning av DNA-syntesen som den dominerande faktorn. Dessutom har in vitro-studier visat att exponering av KLL-lymfocyter för 2F-ara-A initierar apoptos med omfattande DNA-fragmentering.

I en fas III-studie med tidigare obehandlade patienter med KLL av B-cellstyp behandlades 195 patienter med fludarabin och 199 patienter med klorambucil (40 mg/m² var fjärde vecka).

Total svarsfrekvens och komplett behandlingssvar var statistiskt signifikant högre för fludarabin som förstahandsbehandling än för klorambucil, 61% respektive 37,6% och 19% respektive 3,4%. Statistisk signifikant längre responstid (19 månader respektive 12,2 månader) och tid till progression (17 respektive 13,2 månader) uppmättes för patienter som fick fludarabin jämfört med patienter som fick klorambucil. Median-överlevnadstiden var 56,1 månader med fludarabinfosfat och 55,1 månader med klorambucil och en icke-signifikant skillnad i performance-status noterades också. Andelen patienter med symptom på toxicitet var jämförbar (89,7% med fludarabinfosfat och 89,9% med klorambucil). Även om den totala förekomsten av hematologisk toxicitet var jämförbar, uppvisade en signifikant större andel av patienterna i fludarabinfosfatgruppen en reduktion av antal leukocyter och lymfocyter jämfört med klorambucilgruppen (p=0,0054 respektive p=0,0240). Andelen patienter som upplevde illamående, kräkningar och diarré var signifikant lägre i fludarabingruppen än i klorambucilgruppen (p<0,0001, p<0,0001 respektive p=0,0489).

Signifikant färre fall av levertoxicitet (p=0,0487) rapporterades också i fludarabinarmen än i klorambucilarmen.

Patienter som svarat initialt på fludarabinfosfat har goda utsikter att svara på förnyad monoterapi med fludarabinfosfat.

En randomiserad klinisk studie där fludarabinfosfat jämfördes med en kombination av cyklofosfamid plus adriamycin och prednisolon (CAP) med 208 patienter med KLL (Binet stadium B och C) visade följande resultat i en subgrupp av 103 tidigare behandlade patienter: den totala och kompletta svarsfrekvensen var högre med fludarabinfosfat jämfört med CAP (45% respektive 26% och 13% respektive 6%). Behandlingssvarets längd och överlevnadstiden var jämförbara för fludarabinfosfat och CAP. Inom den stipulerade behandlingstiden 6 månader var antalet dödsfall 9 (fludarabinfosfat) respektive 4 (CAP).

Post-hoc-analyser av data upp till 6 månader efter start av behandling visade en skillnad mellan överlevnadskurvorna av fludarabinfosfat och CAP till fördel för CAP i subgruppen av tidigare behandlade patienter med Binet stadium C.

Farmakokinetik av fludarabin (2F-ara-A) i plasma och urin

Fludarabinfosfats farmakokinetiska egenskaper har undersökts efter intravenös administrering av bolusinjektion och efter snabb infusion och infusion som givits under längre tid av fludarabinfosfat (2F-ara-AMP) hos patienter med malign sjukdom.

2F-ara-AMP är en vattenlöslig prodrug, som snabbt och kvantitativt defosforyleras in vivo till nukleosiden fludarabin (2F-ara-A). Sedan cancerpatienter hade fått engångsinfusioner av 25 mg 2F-ara-AMP per m² under upp till mer än 30 minuter uppnåddes genomsnittliga maxkoncentrationer i plasma på 3,5 – 3,7 µM vid slutet av infusionen. Motsvarande koncentration av 2F-ara-A nivåer efter femte dosen visade en måttlig ackumulering med genomsnittliga maxkoncentrationsnivåer på 4,4 - 4,8 µM vid slutet av infusionen. Under en 5-dagars behandlingsperiod ökade de lägsta plasmanivåerna av 2F-ara-A med en faktor av 2. Det skedde ingen ackumulering av 2F-ara-A under flera behandlingscykler. Serumkoncentrationer av 2F-ara-A efter behandling avklingade trifasiskt med en initial halveringstid på ca 5 minuter, en intermediär halveringstid på 1-2 timmar och en terminal halveringstid på ca 20 timmar.

I en jämförelse mellan studier av farmakokinetik hos 2F-ara-A observerades ett medelvärde för total plasmaclearance (CL) på 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 + 1,2 ml/min/kg) och ett medelvärde för distributionsvolymen (Vss) på 83 ± 55 l/ m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Data visade en hög interindividuell variation. Plasmanivåer av 2F-ara-A och ytan under plasma nivå/tidskurvorna ökade linjärt med dosen, medan halveringstiderna, plasmaclearance och distributionsvolymen förblev konstanta, oberoende av dosen, vilket indikerar ett doslinjärt förlopp.

Förekomst av neutropeni och hematokritförändringar indikerar att cytotoxiciteten hos fludarabinfosfat orsakar dosberoende hematopoeshämning.

2F-ara-A elimineras huvudsakligen genom utsöndring via njurarna. 40 - 60% av intravenöst administrerad dos utsöndrades i urinen. Massbalansstudier på laboratoriedjur med ³H-2F-ara-AMP visade att radioaktivt märkta substanser utsöndrades fullständigt i urinen. 2F-ara-hypoxantin, som utgör huvudmetaboliten hos hund, har återfunnits hos människa endast i små mängder. Eftersom patienter med nedsatt njurfunktion visar en minskad total clearance av 2F-ara-A krävs dosreducering för dessa patienter. In vitro-undersökningar med humana plasmaproteiner visade ingen uttalad tendens till proteinbindning av 2F-ara-A.

Cellulär farmakokinetik av fludarabintrifosfat

2F-ara-A transporteras aktivt in i leukemiska celler, varvid det refosforyleras till mono- och difosfat och därefter till trifosfat. Fludarabintrifosfat, 2F-ara-ATP, är den huvudsakliga intracellulära metaboliten och den enda metaboliten som är känd för att ha cytotoxisk aktivitet. Maximala 2F-ara-ATP-nivåer i leukemiska lymfocyter hos KLL-patienter uppmättes ca 4 timmar efter administrering och uppvisade betydande variationer med ett medianvärde för högsta koncentration på ca 20 µM. 2F-ara-ATP-nivåer i leukemiska celler var avsevärt högre än de högsta koncentrationerna i plasma av 2F-ara-A, vilket indikerar ackumulation i målcellerna. Inkubering in vitro av leukemiska lymfocyter visade ett linjärt samband mellan extracellulär 2F-ara-A-exponering (produkten av koncentrationen av 2F-ara-A och inkubationstidens längd) och ansamlingen av intracellulärt 2F-ara-ATP. Elimination från målceller av 2F-ara-ATP visade en halveringstid mellan 15 och 23 timmar (medianvärde).

Man har inte funnit någon uppenbar korrelation mellan farmakokinetiken av 2F-ara-A och behandlingseffekten hos cancerpatienter.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akuta och upprepade toxicitetsstudier i djur har visat att benmärg, lymfoida organ, mag-tarm-slemhinna, njurar och manliga reproduktionsorgan är primära målorgan för toxicitet. Neurotoxicitet har setts vid höga doser.

Fludarabinfosfat har visat sig vara teratogent i djur och har orsakat missbildningar i skelettet och yttre missbildningar i doser jämförbara med eller lägre än terapeutiska doser.

Gentox-studier har visat att fludarabinfosfat var negativt i genmutationstest och i dominant letaltest i hanmöss men inducerade klastogena effekter i icke-aktiverade kromosomavvikelsetest i kinesiska hamsterovarieceller (CHO) och i in vivo mikronukleär analys på möss.

Baserat på verkningsmekanismen och resultaten av mutagenicitetstest misstänks emellertid en tumörframkallande potential för fludarabinfosfat.

Carcinogenicitetsstudier har inte utförts.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

Dinatriumfosfatdihydrat

Natriumhydroxid

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

Läkemedlet i originalförpackningen:

3 år

Hållbarhet efter spädning:

Infusionslösningar som anges under avsnitt 6.6 är fysikaliskt och kemiskt stabila under minst 28 dagar vid förvaring i kylskåp (2 - 8ºC) i skydd för ljus och vid rumstemperatur (20ºC - 25ºC) oberoende av skydd för ljuset.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, skall produkten användas direkt efter öppnandet. Om den inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2ºC - 8°C såvida inte blandningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Läkemedel i originalförpackningen:

Förvaras i kylskåp (2ºC - 8ºC).

För förvaring av det utspädda läkemedlet, se avsnitt 6.3.

Injektionsflaskor av ofärgat glas typ I, med grå fluorpolymertäckta gummiproppar av klorbutyl, med eller utan skyddshölje av plast (ONCO-SAFE).

Förpackningsstorlekar: 1, 5 och 10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Utspädning

Den erforderliga dosen (beräknad utifrån patientens kroppsyta) dras upp i en injektionsspruta.

Vid intravenös bolusinjektion ska denna dos spädas ytterligare i 10 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9%). Alternativt, vid infusion, kan erforderlig dos spädas i 100 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) och infunderas under ca 30 minuter.

Inspektion före användning

Endast klar och färglös lösning utan partiklar skall användas.
Produkten ska inte användas om förpackningen är defekt.

Hantering och destruktion

Fludarabinfosfat ska inte hanteras av gravida kvinnor. Rutiner för lämplig hantering och destruktion ska följas i enlighet med de lokala riktlinjer som gäller för hantering av cytostatika. Utspillt eller oanvänt läkemedel kan destrueras genom bränning.

Försiktighet ska iakttas vid hantering och beredning av fludarabinfosfatlösning.

Användning av skyddshandskar och skyddsglasögon rekommenderas för att undvika exponering om injektionsflaskan går sönder eller lösningen spills ut av misstag. Om lösningen kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, skall området noga sköljas med tvål och vatten.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestrasse 11

AT-4866 Unterach

ÖSTERRIKE

Tel. +43/7665/8123-0

Fax +43/7665/8123-11

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

24838

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2008-10-03

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2012-11-12