Produktresumé

Flumazenil B. Braun 0,1 mg/ml injektionsvätska, lösning

1 ml innehåller 0,1 mg flumazenil.

1 ampull med 5 ml innehåller 0,5 mg flumazenil.

1 ampull med 10 ml innehåller 1 mg flumazenil.

Hjälpämne med känd effekt: Natrium 3,7 mg/ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Injektionsvätska, lösning

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Klar, färglös lösning

pH 3,9-5,0

Flumazenil är indicerat för vuxna för att helt eller delvis upphäva de centralnervösa effekterna av bensodiazepiner. Läkemedlet kan därför användas inom anestesi och i intensivvård i följande situationer:

Vid anestesi

- Avbrytande av anestesi som inducerats av och/eller underhållits med bensodiazepiner hos sjukhusbehandlade patienter.

- Reversering av bensodiazepinsedering vid kortvariga diagnostiska och terapeutiska ingrepp hos såväl polikliniskt som hos sjukhusbehandlade patienter.

Vid intensivvård

- För specifikt upphävande av de centrala effekterna av bensodiazepiner, med syfte att återställa spontan andning.

- För diagnos och behandling av förgiftning eller överdosering orsakad av enbart eller huvudsakligen bensodiazepiner.

Pediatrisk population

Flumazenil är indicerat för upphävande av sedering inducerad med bensodiazepiner hos barn under 1 års ålder.

Dosering

Vuxna

Anestesi

Den rekommenderade startdosen är 0,2 mg givet intravenöst under 15 sekunder. Om tillräcklig vakenhetsgrad inte uppnås inom 60 sekunder, kan ytterligare en dos om 0,1 mg injiceras. Denna dos kan upprepas med 60 sekunders intervall, upp till en maximaldos på 1,0 mg. Den vanliga dosen som krävs ligger mellan 0,3 och 0,6 mg men kan variera beroende på olika patienters individuella egenskaper och vilken bensodiazepin som används.

Intensivvård

Den rekommenderade startdosen är 0,3 mg givet intravenöst. Om tillräcklig vakenhetsgrad inte uppnås inom 60 sekunder kan ytterligare en dos om 0,1 mg injiceras. Denna doskan upprepas med 60 sekunders intervall, upp till en maximaldos på 2 mg eller tills det att patienten vaknar.

Om patienten åter blir medvetandesänkt kan en andra bolusinjektion flumazenil ges. En intravenös infusion om 0,1–0,4 mg/timme kan vara verkningsfull.

Dosen och infusionstakten avpassas individuellt så att önskad vakenhetsgrad uppnås.

Om upprepad dosering inte ger någon märkbar effekt på medvetandet och andningen, bör man utgå från att förgiftningen inte är orsakad av bensodiazepiner.

Infusionen ska avbrytas var 6:e timme för att kontrollera om patienten åter sjunker i medvetande.

För att undvika abstinenssymtom hos patienter som under lång tid har behandlats med höga doser bensodiazepiner på intensivvårdsavdelning, måste dosen flumazenil titreras individuellt och injektionen ges långsamt (se avsnitt 4.4).

Äldre

Då information saknas beträffande användning av flumazenil hos äldre patienter, bör det observeras att denna patientgrupp generellt är känsligare för läkemedelseffekter och därför skall behandlas med vederbörlig försiktighet.

Pediatrisk population

Spädbarn och småbarn, barn och ungdomar (från 1 till 17 år)

Vid reversering av sedering med bensodiazepiner (”conscious sedation”) hos barn över 1 år är den rekommenderade startdosen 0,01 mg/kg (upp till en maximal startdos à 0,2 mg), som ges intravenöst under en tidsperiod på 15 sekunder. Om tillräcklig vakenhetsgrad inte har uppnåtts inom 45 sekunder, kan en ytterligare injektionsdos à 0,01 mg/kg (upp till en maximal injektionsdos à 0,2 mg) ges. Detta kan vid behov upprepas med 60 sekunders intervall (upp till maximalt 4 gånger) till en maximal dos på 0,05 mg/kg eller totalt 1 mg, beroende på vilken dos som är lägst. Dosen skall anpassas efter patientens respons. Uppgifter saknas beträffande säkerhet och effekt vid upprepad administrering av flumazenil till barn vid resedering.

Nyfödda, spädbarn och småbarn under 1 år

Det finns inte tillräcklig information om användningen av flumazenil hos barn under 1 år.

Därför skall flumazenil ges till barn under 1 år endast om de potentiella fördelarna för patienten väger tyngre än de eventuella riskerna.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Hos patienter med nedsatt leverfunktion kan eliminationen av flumazenil vara fördröjd (se avsnitt 4.4 och 5.2) och därför rekommenderas noggrann titrering av dosen. Ingen dosanpassning behövs för patienter med nedsatt njurfunktion.

Administreringssätt

Flumazenil skall ges intravenöst av en narkosläkare eller kliniskt erfaren läkare.

Flumazenil kan ges som injektion eller som infusion (för anvisningar om utspädning av produkten före användning, se avsnitt 6.6).

Flumazenil kan användas samtidigt med andra återupplivningsåtgärder.

Detta läkemedel är avsett endast för engångsbruk. Produkten ska inspekteras visuellt före användning och ska användas endast om lösningen är klar och fri från synliga partiklar.

- Överkänslighet mot flumazenil eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

- Patienter som får bensodiazepiner för kontroll av potentiellt livshotande tillstånd (t.ex. kontroll av intrakraniellt tryck eller status epilepticus).

- Flumazenil motverkar specifikt effekterna av bensodiazepiner. Därför bör en annan etiologi övervägas, ifall patienten inte vaknar efter administrering av flumazenil.

- Om flumazenil används vid anestesi i operationens slutskede, skall läkemedlet inte ges förrän effekterna av de perifera muskelavslappnande medlen har upphört fullständigt.

- Eftersom verkningstiden för flumazenil normalt är kortare än den för bensodiazepiner och resedering kan ske, skall patienten fortsätta att övervakas noga, helst på intensivvårdsavdelning, tills effekten av flumazenil har avtagit.

- Hos patienter med ökad risk bör fördelarna med sedering med bensodiazepiner vägas mot nackdelarna med snabbt uppvaknande. Hos patienter (t.ex. med hjärtbesvär) kan underhåll av en viss sederingsnivå vara att föredra framför fullständig vakenhet.

- Snabb injektion av flumazenil bör undvikas. Hos patienter som behandlats med bensodiazepiner i höga doser och/eller under lång tid och som satts ut vid någon tidpunkt under veckan som föregick flumazeniladministrering har snabb injektion av doser på 1 mg eller mer orsakat abstinenssymtom, inklusive palpitationer, agitation, ångest, emotionell labilitet såväl som lindrig förvirring och sensoriska störningar.

- Hos patienter som oroar sig inför operationen eller har en historia med kronisk eller tillfällig ångest, bör dosen flumazenil anpassas omsorgsfullt.

- Postoperativ smärta måste beaktas efter större operationer, och det kan vara fördelaktigt att hålla patienten lätt sederad.

- Hos patienter som under långa perioder har behandlats med höga doser av bensodiazepiner bör fördelarna med användning av flumazenil vägas mot risken för abstinenssymtom. Om abstinenssymtom uppträder trots omsorgsfull dosering, skall en individuellt titrerad dos på5 mgdiazepam eller 5 mgmidazolam ges som långsam intravenös injektion.

- Användning av antagonisten rekommenderas inte för patienter med epilepsi som har behandlats med bensodiazepiner under längre tid. Även om flumazenil har vissa inneboende antiepileptiska effekter, kan den plötsliga antagonistiska effekten orsaka kramper hos patienter med epilepsi.

- Hos patienter med allvarlig hjärnskada (och/eller instabilt intrakraniellt tryck) som får flumazenil, för att upphäva effekterna av bensodiazepiner, kan ett förhöjt intrakraniellt tryck utvecklas.

- Eliminering kan vara fördröjd hos patienter med nedsatt leverfunktion.

- Särskild försiktighet krävs när flumazenil används vid fall av överdosering av flera läkemedel. Särskilt vid förgiftning med bensodiazepiner och cykliska antidepressiva medel kan vissa toxiska effekter som t.ex. kramper och hjärtarytmier, vilka orsakas av dessa antidepressiva medel men som inte uppträder lika lätt vid samtidig användning av bensodiazepiner, förvärras vid administrering av flumazenil.

Patienter som har fått flumazenil för att upphäva effekterna av bensodiazepiner ska övervakas med avseende på resedering, andningsdepression eller andra residualeffekter av bensodiazepiner under en lämplig period baserad på dos av använd bensodiazepin och effektens varaktighet. Patienter med nedsatt leverfunktion kan behöva en längre observationsperiod eftersom effekterna som beskrivits ovan kan vara fördröjda.

- Flumazenil rekommenderas inte för behandling av bensodiazepinberoende eller för behandling av långvariga bensodiazepinrelaterade abstinenssyndrom.

- Panikattacker har rapporterats efter användning av flumazenil hos patienter som tidigare drabbats av panikstörningar.

- På grund av den ökade frekvensen av tolerans mot och beroende av bensodiazepiner hos patienter som missbrukar alkohol eller andra droger, skall flumazenil användas med försiktighet i denna patientgrupp.

- Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ml, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Pediatrisk population

- På grund av möjligheten för resedering och andningsdepression ska barn som tidigare sederats med midazolam övervakas minst 2 timmar efter administrering av flumazenil. Vid användning av andra sederande bensodiazepiner ska övervakningstiden anpassas efter deras förväntade verkningstid.

- Till dess att tillräckliga data är tillgängliga bör flumazenil inte användas till barn som är 1 år eller yngre om inte riskerna för patienten (särskilt vid oavsiktlig överdosering) har vägts mot fördelarna av behandlingen.

- Användning hos barn för andra indikationer än reversering av medveten sedering rekommenderas inte eftersom inga kontrollerade studier är tillgängliga. Detsamma gäller för användning till barn under 1 år.

Flumazenil motverkar bensodiazepinernas centrala effekter genom kompetitiv interaktion på receptornivå: flumazenil motverkar också effekterna av icke-bensodiazepinagonister som verkar via bensodiazepinreceptorn, såsom zopiklon, triazolopyridazin med flera. Flumazenil blockerar emellertid inte effekten av läkemedel som inte verkar på detta sätt. Interaktion med andra lugnande medel som verkar på det centrala nervsystemet har inte observerats. Särskild försiktighet är nödvändig när flumazenil används vid oavsiktlig överdosering, eftersom de toxiska effekterna av andra psykotropa läkemedel (särskilt tricykliska antidepressiva medel) som tagits samtidigt kan öka när bensodiazepineffekten avtar.

Ingen förändring i farmakokinetiken för flumazenil har observerats vid kombination med bensodiazepinerna midazolam, flunitrazepam och lormetazepam. Flumazenil påverkar inte farmakokinetiken hos dessa bensodiazepiner.

Det finns ingen farmakokinetisk interaktion mellan etanol och flumazenil.

Graviditet

Det finns inte tillräckliga data från användningen av flumazenil i gravida kvinnor för att kunna bedöma eventuella skadliga effekter och effekt på fostret. Försiktighet ska därför iakttas.

Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Flumazenil skall därför användas under graviditet endast om den förväntade nyttan för patienten väger tyngre än de eventuella riskerna för fostret.

Användning av flumazenil i akuta situationer under graviditet är inte kontraindicerat.

Amning

Det är okänt om flumazenil utsöndras i bröstmjölk. Av detta skäl skall amning upphöra i 24 timmar under behandling med flumazenil.

Användning av flumazenil i akuta situationer under graviditet och amning är inte kontraindicerat.

Patienter som har fått flumazenil för att häva effekterna av sedering med bensodiazepiner skall avrådas från att under minst 24 timmar framföra fordon, använda maskiner eller utföra några sysslor som kräver fysisk eller psykisk ansträngning, eftersom bensodiazepineffekterna kan återkomma.

Biverkningarna som listas nedan har rapporterats. Biverkningarna försvinner i regel snabbt utan behov av särskild behandling.

Frekvenskategorierna definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Immunsystemet

Ingen känd frekvens: Allergiska reaktioner, inklusive anafylaxi, kan förekomma

Psykiska störningar

Vanliga: Sömnlöshet, sömnighet.

Mindre vanliga: Ångest*, rädsla*

Ingen känd frekvens: Abstinenssymtom (t.ex. agitation, ångest, emotionell labilitet, förvirring, sensoriska störningar) efter snabb injektion av doser på 1 mg eller mer hos patienter som behandlats med bensodiazepiner i höga doser och/eller under lång tid och som satts ut vid någon tidpunkt under veckorna före flumazeniladministrering (se avsnitt 4.4); panikattacker (hos patienter som tidigare drabbats av panikstörningar); abnormt gråtande, agitation och aggressiva reaktioner

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Yrsel, huvudvärk, agitation* tremor, muntorrhet, hyperventilation, talrubbning, parestesi.

Ingen känd frekvens: Kramper, särskilt hos patienter med känd epilepsi eller gravt nedsatt leverfunktion, främst efter långvarig behandling med bensodiazepiner eller vid överdosering av flera läkemedel (se avsnitt 4.4).

Ögon

Vanliga: Dubbelseende, skelning, ökat tårflöde.

Öron och balansorgan

Mindre vanliga: Onormal hörsel

Hjärtat

Mindre vanliga: Palpitationer*, takykardi eller bradykardi, extrasystole.

Blodkärl

Vanliga: Hypotoni, ortostatisk hypotoni

Ingen känd frekvens Tillfällig blodtryckshöjning (vid uppvaknande).

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: Andnöd, hosta, nästäppa, bröstsmärta.

Magtarmkanalen

Vanliga: Illamående och kräkningar (under postoperativ användning, särskilt om också opiater använts), hicka.

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Svettning.

Ingen känd frekvens: Blodvallningar

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: Trötthet, smärta vid injektionsstället.

Mindre vanliga: Frossa*

*: efter snabb injektion; kräver ingen behandling

Pediatrisk population

I regel skiljer sig inte biverkningsprofilen hos barn särskilt mycket från den hos vuxna. Vid användning av flumazenil för reversering av sedering har abnormt gråtande, agitation och aggressiva reaktioner rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Vid fall av överdosering med flera läkemedel, särskilt med cykliska antidepressiva medel kan toxiska effekter som t.ex. kramper och hjärtarytmier uppträda vid reversering av bensodiazepineffekter med flumazenil.

Det finns endast mycket begränsad erfarenhet av akut överdosering med flumazenil hos människa.

Det finns ingen specifik motgift mot flumazenil. Behandling bör omfatta allmänna understödjande åtgärder inklusive övervaknig av vitala tecken och observation av patientens kliniska tillstånd.

Inte ens vid doser på 100 mg i.v. observerades överdoseringssymtom.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid förgiftningar.

ATC-kod: V03AB25

Verkningsmekanism

Flumazenil, en imidazobensodiazepin, är en bensodiazepinantagonist som genom kompetetiv interaktion blockerar effekterna av de substanser som verkar via bensodiazepinreceptorn. Neutralisering av bensodiazepinernas paradoxala reaktioner har rapporterats.

Farmakodynamisk effekt

Enligt djurförsök blockerar flumazenil inte effekten av substanser som inte verkar via bensodiazepinreceptorn (såsom barbiturater, GABA-mimetika och adenosinreceptoragonister). Icke-bensodiazepinagonister, såsom cyklopyrroloner (zopiklon) och triazolopyridaziner, blockeras av flumazenil. Bensodiazepiners hypnotiska/sedativa effekter blockeras snabbt (inom 1-2 minuter) efter intravenös administrering. Beroende på skillnaden i eliminationstid mellan agonist och antagonist, kan effekten återkomma efter flera timmar. Flumazenil har möjligen en svagt agonistisk, antikonvulsiv effekt. Flumazenil orsakade abstinens, inklusive kramper, hos djur som fick långvarig behandling med flumazenil.

Distribution

Flumazenil är en fettlöslig, svag bas. Flumazenil är till ca 50 % bundet till plasmaproteiner, varav två tredjedelar är bundet till albumin. Flumazenil fördelas i stor utsträckning i det extravaskulära rummet. Under distributionsfasen minskar plasmakoncentrationen av flumazenil med en halveringstid på 4-15 minuter. Vid steady-state är distributionsvolymen (Vss) 0,9 – 1,1 l/kg.

Metabolism

Flumazenil elimineras huvudsakligen via levermetabolism. Karboxylsyrametaboliten visades vara den viktigaste metaboliten i plasma (i fri form) och i urin (i fri och konjugerad form).

I farmakologiska tester har denna metabolit visat sig vara inaktiv som bensodiazepinagonist –och antagonist.

Eliminering

Nästan inget oförändrat flumazenil utsöndras via urinen. Detta tyder på att den aktiva substansen bryts ned fullständigt i kroppen. Radioaktivt märkt läkemedel elimineras fullständigt inom 72 timmar då 90-95 % av radioaktiviteten kan konstateras i urinen och 5-10 % i avföringen. Eliminationen är snabb, vilket framgår av den korta halveringstiden på 40 till 80 minuter. Totalt plasmaclearance av flumazenil är 0,8 till 1,0 l/timme/kg och kan nästan uteslutande tillskrivas levermetabolism.

Flumazenils farmakokinetik är dosproportionell inom det terapeutiska dosintervallet och upp till 100 mg.

Intag av föda under intravenös infusion av flumazenil leder till att clearance ökar med 50 %, troligen på grund av ökad leverperfusion som en följd av födointag.

Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper

Äldre

Flumazenils farmakokinetik hos äldre skiljer sig inte från den hos unga vuxna.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion ökar flumazenils halveringstid (ökning med 70–210 %) och total clearance är lägre (mellan 57 och 74 %) jämfört med friska försökspersoner.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Flumazenils farmakokintetik är inte annorlunda hos patienter med nedsatt njurfunktion eller patienter som genomgår hemodialys jämfört med friska försökspersoner.

Pediatrisk population

Flumazenils halveringstid hos barn över 1 år är lite kortare och varierar mer än hos vuxna och uppgår till i genomsnitt 40 minuter (varierar i regel mellan 20 till 75 minuter) Clearance och distributionsvolym, korrigerade för kroppsvikt, är desamma som hos vuxna.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Såväl sen prenatal som peri- och postnatal exponering för flumazenil framkallade både beteendeförändringar och ökad täthet av bensodiazepinreceptorer i hippocampus hos råttors avkomlingar. Dessa fynd anses inte ha någon relevant betydelse om läkemedlet används under mycket kort tid och i enlighet med anvisningarna.

Dinatriumedetat

Ättiksyra, koncentrerad

Natriumklorid

Natriumhydroxidlösning 4 % för pH-justering

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

3 år

Hållbarhet efter det att förpackningen har öppnats:

Efter det att förpackningen öppnats skall läkemedlet användas omedelbart.

Hållbarhet efter utspädning:

Kemiska och fysikaliska stabilitetsdata visar att färdigberedd lösning är hållbar i 24 timmar vid 25°C.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv skall produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring skall normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 - 8^oC, såvida inte spädningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras vid högst 25^oC.

Kartonger med 5 eller 10 ampuller (färglöst glas typ I) innehållande 5 ml injektionsvätska, lösning.

Kartonger med 5 eller 10 ampuller (färglöst glas typ I) innehållande 10 ml injektionsvätska, lösning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Eventuell oanvänd lösning skall kasseras.

När flumazenil skall användas till infusion, måste det spädas före administrering. Flumazenil skall endast spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %), glukoslösning 50 mg/ml (5 %) eller en lösning med natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) + glukos 25 mg/ml (2,5 %). Kompatibiliteten mellan flumazenil och andra injektionsvätskor har inte fastställts.

Lösningar för intravenös infusion skall kasseras efter 24 timmar.

B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Strasse 1

34212 Melsungen

Tyskland

Postadress:
34209 Melsungen

Tyskland

Tel: +49 5661 71 0

Fax: +49 5661 71 4567

24357

2007-03-16 / 2011-12-21

2014-11-18