Produktresumé

Fluorouracil Teva 50 mg/ml injektionsvätska, lösning

1 ml injektionsvätska innehåller 50 mg fluorouracil.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Injektionsvätska, lösning

Adenokarcinom i gastrointestinalkanalen och bröst.

Behandling med Fluorouracil Teva bör inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling. Fluorouracil Teva ges som intravenös bolusinjektion eller som intravenös infusion. Given dos beror på tumörtyp och dosregim. Vid intravenös bolusinjektion bör dygnsdosen ej överstiga 1 000 mg (50 mg/ml: 20 ml).

Riktlinjer: Vanligen ges 400–600 mg/m² kroppsyta (50 mg/ml: 8–12 ml/m² kroppsyta) och dygn, antingen intravenöst 1 gång/vecka eller dagligen i 3–5 dagar i följd.

Vid höga doser ges Fluorouracil Teva lämpligen som infusion.

Intraarteriell infusion: Fluorouracil Teva kan ges som intraarteriell infusion; 200–300 mg/m² kroppsyta (50 mg/ml: 4–6 ml/m² kroppsyta) och dygn.

Underhållsbehandling: 200–400 mg/m² kroppsyta (50 mg/ml 4–8 ml/m² kroppsyta) som intravenös injektion 1 gång i veckan.

Dosanpassning: Rekommenderad dos kan reduceras med mellan 1/3 och 1/2 om patienten har nedsatt lever- eller njurfunktion samt om patienten har utsatts för ett större kirurgiskt ingrepp inom de 30 föregående dagarna. Om benmärgsdepression uppträder under första behandlingsdygnet bör dosen reduceras enligt nedanstående tabell.

% av normaldos leukocyter trombocyter

× 10⁹/l × 10⁹/l

100 > 3,5 > 125

50 2,5 – 3,5 75 – 125

0 < 2,5 < 75

Om antalet leukocyter är < 2,5 × 10⁹/l och/eller antalet trombocyter är < 75 × 10⁹/l kan behandlingen avbrytas 1 vecka. Om blodbilden normaliserats efter en vecka kan terapin återupptas, annars ges reducerad dos enligt tabell. Vid bilirubinkoncentrationer i plasma

> 80 µmol/l skall Fluorouracil Teva utsättas.

Överkänslighet mot fluorouracil eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Behandling med Fluorouracil Teva är kontraindicerad i följande fall:

• Allvarliga infektioner (t ex Herpes zoster, vattkoppor)

• Kraftigt försvagade patienter

• Benmärgsdepression efter strålningsbehandling eller behandling med andra antineoplastiska medel

• Behandling av icke-malign sjukdom

• Gravt nedsatt leverfunktion

• Fluorouracil får inte ges i kombination med brivudin, sorivudin eller deras analoger. Brivudin, sorivudin och deras analoger är potenta hämmare av dihydropyrimidindehydrogenas (DPD), ett fluorouracilmetaboliserande enzym (se avsnitt 4.4 och 4.5)

• Fluorouracil får inte ges till patienter som är homozygotiska för dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)

• Fluorouracil är strängt kontraindicerat till gravida och ammande kvinnor

Fluorouracil Teva bör endast ges av, eller under strikt överinseende av, en kvalificerad läkare som är väl förtrogen med användningen av potenta antimetaboliter och har möjlighet att regelbundet övervaka de kliniska, biokemiska och hematologiska effekterna under och efter administrationen.

Alla patienter bör läggas in på sjukhus för den initiala behandlingen.

Följande toxicitetstecken kan utgöra anledning till uppehåll eller avbrytande av behandlingen: Leukopeni, trombocytopeni, hjärtpåverkan, stomatit, diarréer med melena eller hemorragier, neurologiska toxicitetstecken såsom ataxi eller tremor.

Adekvat behandling med fluorouracil åtföljs vanligen av leukopeni; det lägsta antalet vita blodkroppar inträffar vanligen mellan dag 7 och dag 14 i första behandlingskuren, men kan ibland dröja ända till dag 20. Antalet vita blodkroppar är vanligen normalt dag 30. Daglig övervakning av blodplättar och vita blodkroppar rekommenderas och behandlingen bör avbrytas om blodplättarna sjunker under 100*10⁹/l eller de vita blodkropparna sjunker under 3,5*10⁹/l. Om de vita blodkropparna sjunker under 2,0*10⁹/l, och särskilt vid granulocytopeni, rekommenderas att patienten placeras i skyddsisolering på sjukhus och behandlas på tillämpligt sätt för att förhindra systemisk infektion.

Behandlingen bör även avbrytas vid första tecken på oral ulceration samt vid tecken på gastrointestinala biverkningar, som t ex stomatit, diarré, blödning från magtarmområdet eller annat ställe. Skillnaden mellan en effektiv dos och en toxisk dos är liten och en behandlingsrespons utan toxicitet är därför osannolik. Försiktighet måste därför iakttas vid urval av patienter för behandling och vid dosjustering. Behandlingen bör avbrytas vid grav toxicitet.

Fluorouracil Teva bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt benmärgs-, njur- eller leverfunktion. Isolerade fall av angina, EKG-abnormaliteter och, i sällsynta fall, myokardinfarkt har rapporterats efter administration av fluorouracil. Försiktighet bör därför iakttas vid behandling av patienter som upplever bröstsmärta under behandlingskurerna eller har en historia av hjärtsjukdom.

Dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) spelar en viktig roll vid metaboliseringen av fluorouracil. Ökad fluorouraciltoxicitet har rapporterats hos patienter med nedsatt DPD-aktivitet eller DPD-brist. Om tillämpligt är fastställande av DPD-enzymets aktivitet indicerat före behandlingen med 5-fluoropyrimidines.

Nukleosida analoger, t ex brivudin och sorivudin, som påverkar DPD-aktiviteten, kan orsaka ökade plasmakoncentrationer och ökad toxicitet av fluoropyrimidiner (se avsnitt 4.5). Därför bör det gå minst 4 veckor mellan administreringen av Fluorouracil Teva och brivudin, sorivudin eller deras analoger. Vid oavsiktlig administrering av nukleosida analoger till patienter som behandlats med Fluorouracil Teva bör effektiva åtgärder vidtas för att minska fluorouraciltoxiciteten. Omedelbar hospitalisering rekommenderas. Åtgärder för att förhindra systemiska infektioner och uttorkning bör påbörjas.

På grund av potentialen för allvarliga eller fatala infektioner bör vaccinering med levande vaccin undvikas hos patienter som får fluorouracil. Kontakt bör undvikas med personer som nyligen har behandlats med poliovirusvaccin.

Lång exponering av solljus avråds på grund av risken för fotosensitivitet.

Om patienten utsätts för strålning strax före eller under behandling med Fluorouracil Teva, kan hyperpigmentering uppkomma på kroppsdelar som exponeras för solljus. Vid strålbehandling har misstanke om förstärkt strålningsnekros rapporterats.

Används med försiktighet hos patienter som fått höga strålningsdoser i pelvisområdet.

Kombination av fluorouracil med folinsyra

Toxicitetsprofilen för fluorouracil kan förstärkas eller förändras av folinsyra. De vanligaste manifestationerna är leukopeni, mukosit, stomatit och/eller diarré, vilka kan vara dosbegränsande. När fluorouracil och folinsyra används i kombination måste dosen fluorouracil minskas mer vid toxicitet än när enbart fluorouracil används. Toxiciteter som iakttagits hos patienter som behandlats med kombinationen liknar dem som observerats hos patienter som behandlats med enbart fluorouracil.

Gastrointestinala toxiciteter är en mer vanlig iakttagelse och kan vara allvarligare eller till och med livshotande (särskilt stomatit och diarré). I svåra fall måste fluorouracil och folinsyra sättas ut och stödjande intravenös behandling sättas in. Patienterna skall instrueras att omedelbart rådfråga sin behandlande läkare om de får stomatit (lätta till måttliga sår) och/eller diarré (vattnig avföring) två gånger om dagen.

Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre eller försvagade patienter, eftersom dessa kan löpa större risk för toxicitet.

Fertila kvinnor och män måste använda effektiva preventivmedel under behandlingen och 6 månader därefter.

Patienter som behandlas med fenytoin och fluorouracil samtidigt bör testas regelbundet med avseende på eventuellt förhöjda plasmanivåer av fenytoin.

Vid extravasering gäller allmänt att injektionen omedelbart skall avbrytas och att patienten följes noga i efterförloppet. Bilirubintest och test för 5-hydroxindolättikssyra i urin kan visa förhöjda eller falska positiva resultat vid behandling med fluorouracil.

Flera olika medel har rapporterats biokemiskt modulera fluorouracils antitumöreffekt eller toxicitet. Vanliga läkemedel i denna kategori inkluderar cyklofosfamid, vinkristin, metotrexat, cisplatin, doxorubicin, metronidazol, leukovorin, interferon alfa och allopurinol.

Både effekt och toxicitet hos 5-fluorouracil kan öka när 5-fluorouracil används i kombination med folinsyra. Biverkningarna kan bli mer intensiva och svåra diarréer kan uppstå. Livshotande diarréer har iakttagits när 600 mg/m² fluorouracil (i.v. bolus en gång i veckan) administrerats med folinsyra.

I kombination med andra myelosuppressiva ämnen är dosjustering nödvändig. Samtidig eller tidigare strålbehandling kan kräva dosreducering. Antracyklinernas kardiotoxicitet kan vara förhöjd.

Fluorouracil Teva bör undvikas i kombination med klozapin på grund av ökad risk för agranulocytos.

Ökad incidens av cerebral infarkt har rapporterats hos patienter med orofaryngeal cancer som behandlats med fluorouracil och cisplatin.

Påtagliga förlängningar av protrombintid och INR-förhöjningar har rapporterats hos några patienter som stabiliserats på warfarinbehandling efter initiering av fluorouracilregimer.

Kombination med warfarin kan kräva dosanpassning. Flera fallrapporter talar för att warfarindosen behöver sänkas (ca 40% i genomsnitt) vid samtidig behandling med fluorouracil, som möjligen kan minska syntesen av CYP 2C9 som metaboliserar warfarin.

DPD-enzymet spelar en viktig roll vid metaboliseringen av fluorouracil. Nukleosidanalogerna,t.ex.brivudinochsorivudin kan orsaka ökad koncentrationav 5-FU eller andra fluoropyrimidineri plasma och ge toxikologiska reaktioner. Det bör därför gå minst 4 veckor mellan administreringav Fluorouracil Teva och brivudin, sorivudin och dess analoger.

I förekommande fall kan bestämning av DPD-enzymets aktivitet utföras före behandling med 5‑fluoropyrimidiner.

Cimetidin, metronidazol och interferon kan öka nivån av 5-fluorouracil i plasma och därmed öka toxiciteten hos 5-fluorouracil.

Hos patienter som får fenytoin och fluorouracil samtidigt har en ökning av fenytoins koncentration i plasma rapporterats, vilket resulterat i symtom på fenytointoxicitet.

Fluorouracil Teva förstärker effekten av andra cytostatiska läkemedel och effekten av strålningsbehandling (se avsnitt 4.2).

Hos patienter som fick cyklofosfamid, metotrexat och 5-fluorouracil resulterade tillägg av tiaziddiuretika i en mer uttalad minskning av antalet granulocyter jämfört med patienter som inte fick tiazider.

Hepatotoxicitet (en ökning av alkalinfosfater, transaminaser eller bilirubin) har vanligt iakttagits hos patienter som fått 5-fluorouracil i kombination med levamisol.

Hos patienter med bröstcancer har en kombinationsbehandling med cyklofosfamid, metotrexat, 5‑fluorouracil och tamoxifen rapporterats öka risken för tromboemboliska händelser.

Allvarlig, potentiellt livshotande mukosit kan uppstå efter samtidig administration av vinorelbin och 5-fluorouracil/folinsyra.

Vaccinering med levande vaccin bör undvikas hos immunkomprometterade patienter.

Fall av hemolytiskt-uremiskt syndrom har rapporterats vid långtidsanvändning av fluorouracil i kombination med mitomycin.

Graviditet:

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier gjorda på gravida kvinnor; dock har fosterdefekter och missfall rapporterats.

Kvinnor i fertil ålder bör avrådas från att bli gravida och tillrådas använda en effektiv preventivmetod under behandlingen med Fluorouracil Teva och 6 månader därefter (se avsnitt 4.4).

Fertilitet:

Män som behandlas med Fluorouracil Teva avråds från att bli far till ett barn under behandlingen och 6 månader därefter (se avsnitt 4.4). Råd om spermakonservering bör sökas före behandlingen då det finns en risk att behandlingen orsakar irreversibel infertilitet.

Amning:

Fluorouracil passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger vid terapeutiska doser.

Fluorouracil Teva har inga eller obetydliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Fluorouracil Teva kan ge biverkningar som t ex illamående och kräkningar. Det kan även ge upphov till oönskade effekter på nervsystemet och förändringar i seendet som skulle kunna påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningarnas frekvens och svårighetsgrad är beroende av dosstorlek och doseringsintervall. Stomatit uppträder hos 40-60 % av patienterna och är ofta det första tecknet på toxicitet. Dosbegränsande biverkan är benmärgshämning.

Frekvenser

Mycket vanliga: (≥1/10)

Vanliga: ( ≥1/100 - <1/10)

Mindre vanliga: ( ≥1/1 000 - <1/100)

Sällsynta: (≥1/10 000 - <1/1 000)

Mycket sällsynta: (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Blodet och lymfsystemet:

Mycket vanliga: Myelosuppression, neutropeni, leukopeni, trombocytopeni agranulocytos, anemi och pancytopeni.

Immunsystemet:

Mycket vanliga: Bronkospasm, immunosuppression med ökad risk för infektion.

Sällsynta: Generaliserad allergisk reaktion, anafylaxi, anafylaktisk chock

Endokrina systemet:

Sällsynta: Ökning av T4 (fritt tyroxin), ökning av T3 (fritt trijodtyronin).

Metabolism och nutrition:

Mycket vanliga: Hyperurikemi

Hjärtat:

Mycket vanliga: EKG-förändringar (ST-T-förändringar).

Vanliga: Angina pectoris-liknande bröstsmärta.

Mindre vanliga: Arytmi, myokardinfarkt, myokardisk ischemi, myokardit, hjärtinsufficiens, dilaterad kardiomyopati, kardiogen chock.

Mycket sällsynta: Hjärtstopp, plötslig hjärtdöd

Blodkärl:

Mindre vanliga: Hypotoni

Sällsynta: Cerebral, intestinal och perifer ischemi, Raynauds syndrom, tromboembolism, tromboflebit/venirritation.

Magtarmkanalen:

Mycket vanliga: Mukosit (stomatit, esofagit, faryngit, proktit) anorexi, kräkningar, diarré, illamående.

Mindre vanliga: Uttorkning, sepsis, gastrointestinala ulcerationer och blödningar, vävnadsdöd.

Lever och gallvägar:

Mindre vanliga: Levercellskada

Mycket sällsynta: Levernekros (fall med fatal utgång), biliär skleros, kolecystit

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Mindre vanliga: Spermatogenes och ovulationsstörningar

Hud och subkutan vävnad:

Mycket vanliga: Alopeci, Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (hand-/fotsyndromet) har observerats vid långvariga kontinuerliga infusioner med höga doser.

Vanliga: Dermatit hudförändringar (t ex torr hud, sprickor, huderosion, erytem, kliande makulopapulösa utslag), exantem, urticaria, fotosensitivitet, hyperpigmentering, strimmig hyperpigmentering eller depigmentering nära venerna.

Mindre vanliga: Nagelförändringar (t ex diffus ytlig blå pigmentering, hyperpigmentering, nageldystrofi, smärta och förtjockning av nagelbädden, paronyki) och onykolys.

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga: Cerebral ataxi.

Mindre vanliga: Nystagmus, huvudvärk, yrsel, symtom som liknar dem vid Parkinsons sjukdom, pyramidala tecken, eufori, somnolens.

Mycket sällsynta: Symtom som vid leukoencefalopati inklusive ataxi, akut cerebellärt syndrom, dysarti, förvirring, desorientering, myasteni, afasi, konvulsioner eller koma hos patienter som får stora doser av fluorouracil och hos patienter med DPD-brist, njursvikt.

Ingen känd frekvens: Perifer neuropati kan inträffa.

Psykiska störningar:

Sällsynta: Desorientering, förvirring.

Ögon:

Mindre vanliga: Ökat tårflöde, dimsyn, störning i ögonrörelserna, optisk neurit, diplopi, minskad synskärpa, fotofobi, konjunktivit, blefarit, ektropion, dakryostenos,

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Mycket vanliga: Fördröjd sårläkning, epistaxis, utmattning, allmän svaghet, trötthet, avsaknad av energi.

Vanliga: Erytem och hyperpigmentering längs den ven som använts vid injektionen.

Ingen känd frekvens: Feber

Leukopeni uppkommer i regel 9–14 dagar efter behandlingsstart men kan dröja upp till 25 dagar. Maximal trombocytopeni har rapporterats uppträda från 7–17 dagar efter insättande av behandling.

Incidensen av neurotoxicitet ökar vid höga doser samt vid intensiva dosregimer.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Symtomen och tecknen på överdosering liknar biverkningarna men är vanligtvis mer uttalade. Följande ogynnsamma reaktioner kan inträffa:

Illamående, kräkningar, diarré, gastrointestinal sårbildning och blödning, benmärgsdepression (inklusive trombocytopeni, leukopeni, agranulocytos).
Behandlingen består i att upphöra med läkemedlet och tillhandahålla stödåtgärder (se avsnitt 4.4).

Det finns ingen specifik antidotbehandling.

Patienter som utsatts för överdosering av fluorouracil bör följas hematologiskt under minst fyra veckor. I händelse av avvikelser ska lämplig behandling sättas in.

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatikum. ATC-kod: L01BC02

5-Fluorouracil tillhör gruppen antimetaboliter och är cykelspecifikt genom att vara en pyrimidinantagonist. Effekten utövas av två aktiva metaboliter. Metabolismen till dessa sker intracellulärt och metaboliterna återfinnes ej i plasma. Metaboliterna verkar dels genom att hämma tymidylatsyntetas och på så sätt interferera med DNA-syntesen, dels genom att inkorporeras i RNA vilket resulterar i en hämning av RNA-syntesen. Fluorouracil Teva kan ges som enskilt preparat eller i kombination med andra cytostatika. Ingen korsresistens har påvisats mellan 5-fluorouracil och andra cytostatika.

Plasmaproteinbindningen av 5-fluorouracil är ca 10%. Efter administrering återfinns höga koncentrationer av 5-fluorouracil i tumörvävnad, tarmslemhinna, benmärg och lever. Koncentrationen av de aktiva metaboliterna är vanligen högre i tumörvävnad än i normal vävnad. Eliminationen av 5-fluorouracil från plasma sker enligt ett trefasiskt förlopp, där den dominerande fasens halveringstid är 10–15 minuter. Omvandlingen till inaktiva metaboliter sker huvudsakligen i levern. Efter en enstaka intravenös dos av 5-fluorouracil,

utsöndras 10–15% oförändrat i urin. Nedsatt leverfunktion kan orsaka en långsammare metabolism av 5-fluorouracil, varvid dosen bör reduceras med mellan en tredjedel och hälften. Dosreduktion bör också ske vid nedsatt njurfunktion.

-

Natriumhydroxid och vatten för injektionsvätskor till 1 ml.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.Se 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion.

2 år.

12 timmar för färdigberedd infusionsvätska.

Förvaras vid högst 25C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Injektionsflaskor: 5 ml, 10 ml, 20 ml och 100 ml.

Ampuller: 5 ml och 10 ml

Infusionsflaskor: 100 ml

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Beredning av injektionsvätska: Beräknad mängd Fluorouracil Teva injektionsvätska 50 mg/ml sättes under sterila former till 1 liter natriumklorid infusionsvätska 9 mg/ml eller glukos infusionsvätska 50 mg/ml. Försiktighet måste iakttas vid hanteringen. Varje flaska bör granskas före användningen. Skulle utkristallisering av substans ha inträffat på grund av en för kall förvaring, upplöses denna genom uppvärmning till 60°C och skakning. Därefter får lösningen svalna till kroppstemperatur. För utförligare beredningsföreskrifter, se bipackad beredningsanvisning.

Riktlinjer för hantering av cytostatika

Fluorouracil Teva bör bara administreras av eller under överinseende av kvalificerad läkare med erfarenhet av användning av kemoterapeutiska läkemedel för cancer.

Administrering

För information om administrering, se avsnitt 4.2.

Beredning (riktlinjer):

a) Kemoterapeutiska medel bör endast beredas för administrering av medicinsk personal som fått utbildning att använda beredningen på ett säkert sätt.

b) Funktioner som rekonstituering av pulvret och överföring av beredningen till sprutor skall utföras i ett för ändamålet särskilt avsett område.

c) Den personal som utför dessa uppgifter skall vara adekvat skyddade med särskilda skyddskläder, två par handskar och skyddsglasögon. Ett par handskar skall vara av latex och ett par av PVC (latex ska bäras under PVC); detta täcker skillnaderna i permeabilitet av de olika antineoplastika. Sprutor och tillbehör skall alltid vara försedda med luerlås; både vid beredningen av cytotoxiska produkter och vid administreringen.

(d) Gravid personal avråds från att hantera kemoterapeutiska medel.

(e) Kontrollera lokala riktlinjer innan beredning påbörjas.

Kontamination

Vid kontakt med hud eller ögon skall det påverkade området sköljas med rikligt med vatten eller vanlig saltlösning. Hydrokortisonkräm 1 % kan användas för att behandla den övergående svedan på huden. Läkare bör alltid kontaktas om medlet kommer in i ögonen eller om det inhaleras eller sväljs.

Vid spill bör användaren alltid sätta på handskar, ansiktsmask, ögonskydd och ett engångsförkläde innan medlet torkas upp med ett absorberande material som förvaras på plats för detta ändamål. Området bör därefter rengöras och allt kontaminerat material placeras i en påse eller behållare för cytotoxiskt spill, vilken skall förslutas för förbränning.

Första hjälpen

Kontakt med ögon: Skölj med rikligt med vatten och kontakta läkare.

Kontakt med hud: Tvätta noggrant med tvål och vatten och ta av kontaminerade kläder.

Inandning, sväljning: Kontakta läkare.

Destruktion

Sprutor, behållare, absorberande material, lösning och annat kontaminerat material skall placeras i en tjock plastpåse eller annan ogenomtränglig behållare, märkas som cytotoxiskt avfall och brännas vid minst 700°C.

Inaktivering

Rester kan inaktiveras genom tillsats av 2 ml 5% kaliumpermanganat-lösning per ml Fluorouracil Teva 50 mg/ml.

Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

11425

1991-09-20/2006-09-20

2016-05-29