PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Fluoxetin Teva 20 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En hård kapsel innehåller fluoxetinhydroklorid motsvarande 20 mg fluoxetin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Beskrivning: kapsel med duvblå överdel och vit underdel.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vuxna

Egentliga depressioner.

Tvångssyndrom.

Bulimi: Fluoxetin är indicerat som ett komplement till psykoterapi för att minska hetsätning och självrensning.

Barn och ungdomar från 8 års ålder

Måttlig till svår egentlig depression, efter det att 4-6 behandlingstillfällen med psykologisk behandling inte gett resultat. Antidepressiv läkemedelsbehandling skall ges till barn eller ungdomar med måttlig till svår depression endast i kombination med samtidig psykologisk behandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

För oral administrering.

Dosering

Egentliga depressioner

Vuxna och äldre

Den rekommenderade dosen är 20 mg dagligen. Dosen bör omprövas och vid behov justeras inom 3-4 veckor från behandlingsstart och därefter då det bedöms kliniskt motiverat. Vid otillräcklig effekt av 20 mg kan dosen ökas gradvis upp till högst 60 mg (se avsnitt 5.1) trots att en ökad risk för biverkningar kan föreligga vid högre doser hos vissa patienter. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos.

Patienter med depression bör behandlas under minst 6 månader för att säkerställa att de uppnår symtomfrihet.

Tvångssyndrom

Vuxna och äldre

Den rekommenderade dosen är 20 mg dagligen. Vid otillräcklig effekt av 20 mg kan dosen ökas efter två veckor och sedan gradvis upp till en dos på högst 60 mg, trots att en ökad risk för biverkningar kan föreligga vid högre doser hos vissa patienter. Om ingen förbättring ses inom 10 veckor bör fluoxetinbehandlingen omprövas. Om ett bra behandlingssvar erhålls kan behandlingen fortsätta vid en dos som är individuellt anpassad. Systematiska studier för att undersöka hur länge behandlingen skall fortgå saknas. Tvångssyndrom är ett kroniskt tillstånd och det är därför rimligt att fortsätta behandlingen längre än 10 veckor hos patienter som ger ett bra behandlingssvar. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos. Behovet av behandling skall utvärderas regelbundet. Vissa läkare rekommenderar samtidig beteendeterapi för patienter som svarat bra på farmakoterapi.

Effekt under längre tid (mer än 24 veckor) har inte visats för indikationen tvångssyndrom.

Bulimi

Vuxna och äldre

Vuxna och äldre: Rekommenderad dygnsdos är 60 mg. Effekt under längre tid (mer än 3 månader) har inte visats för indikationen bulimi.

Alla indikationer

Vuxna

Rekommenderad dos kan ökas eller minskas. Doser på mer än 80 mg per dag har inte systematiskt studerats.

Fluoxetin kan ges som enstaka dos eller uppdelad på flera doser och intas under eller mellan måltiderna.

När doseringen avbryts finns den aktiva substansen kvar i kroppen i veckor. Detta bör man betänka då behandling påbörjas eller avslutas.

Pediatrisk population

Barn från 8 års ålder (måttlig till svår egentlig depression)

Det finns andra beredningsformer och styrkor att tillgå om styrkan inte skulle vara anpassad efter dosen.

Behandlingen ska inledas och övervakas av specialist. Startdosen är 10 mg per dag och ges som 2,5 ml av en flytande fluoxetinberedning. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos.

Efter en till två veckor kan dosen ökas till 20 mg per dag. Erfarenhet från kliniska studier med doser större än 20 mg per dag är ringa. Det finns endast begränsad erfarenhet av behandling längre tid än 9 veckor.

Barn med låg kroppsvikt

På grund av högre plasmanivåer hos barn med låg kroppsvikt kan den terapeutiska effekten uppnås med lägre doser (se avsnitt 5.2).

Hos barn som svarar på behandlingen bör behovet av fortsatt behandling bedömas efter 6 månader. Om ingen klinisk förbättring uppnås inom 9 veckor bör behandlingen omprövas.

Äldre

Försiktighet bör iakttas då dosen ökas, och dosen bör vanligtvis inte överskrida 40 mg per dag. Högsta rekommenderade dos är 60 mg per dag.

En lägre dos eller mindre frekvent dosering (t ex 20 mg varannan dag) bör övervägas hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2) eller hos patienter som intar andra läkemedel som potentiellt kan interagera med fluoxetin (se avsnitt 4.5).

Utsättningssymtom efter behandling med fluoxetin

Abrupt utsättande skall undvikas. Då behandling med fluoxetin avslutas bör dosen gradvis minskas under minst en till två veckor för att reducera risken för utsättningsreaktioner (se avsnitt 4.4 och 4.8). Om besvärliga symtom uppkommer efter reducering av dosen eller då medicineringen avslutas bör man överväga att återinsätta tidigare förskriven dos. Läkaren kan därefter fortsätta att minska dosen men i långsammare takt.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

MAO-hämmare:

Allvarliga fall, ibland med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått SSRI i kombination med en MAO-hämmare och hos patienter som nyligen avslutat SSRI-behandling och påbörjat behandling med MAO-hämmare. Behandling med fluoxetin får endast påbörjas om 2 veckor förflutit sedan behandling med en irreversibel MAO-hämmare avslutats och ett dygn efter att behandlingen med en reversibel MAO-A-hämmare avslutats.

Några fall påminnande om serotonergt syndrom (vilket kan likna och diagnostiseras som malignt neuroleptika-syndrom) har rapporterats. Sådana reaktioner kan behandlas med cyproheptadin eller dantrolen. Interaktion med en MAO-hämmare omfattar symtom som: hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom instabilitet, eventuellt med snabba växlingar i vitala funktioner, förändringar i mental status som omfattar förvirring, irritabilitet och häftig agitation, vilka kan utvecklas till delirium och koma.

Därför är fluoxetin kontraindicerat i kombination med en icke-selektiv MAO-hämmare. Minst 5 veckor bör förflyta innan patienter som behandlats med fluoxetin överförs till en MAO-hämmare. Om fluoxetin har använts kroniskt under längre tid och/eller i hög dos, bör ett längre intervall övervägas.

Kombination av fluoxetin och en reversibel MAO-hämmare (t ex moklobemid, linezolid, metyltioninklorid (metylenblått; en reversibel icke-selektiv MAO-hämmare som används som färgämne inför operationer)) rekommenderas ej. Behandling med fluoxetin kan påbörjas följande dag efter avslutad behandling med en reversibel MAO-hämmare.

I undantagsfall kan linezolid (ett antibiotikum som är en reversibel icke-selektiv MAO-hämmare) ges tillsammans med fluoxetin, under förutsättning att det finns resurser för noggrann observation av symtom på serotonergt syndrom och övervakning av blodtrycket.

4.4 Varningar och försiktighet

Pediatrisk population

Barn och ungdomar under 18 år

I kliniska studier förekom självmordsrelaterat beteende (självmordsförsök och självmordstankar) och fientlighet (främst aggression, trots och ilska) mer frekvent hos barn och ungdomar som behandlades med antidepressiva läkemedel än hos dem som behandlades med placebo. Fluoxetin ska endast användas vid behandling av barn och ungdomar i åldern 8 till 18 år vid måttlig till svår egentlig depression och inte på någon annan indikation.

Om man på grundval av kliniska behov ändå beslutar om behandling skall patienten noggrant övervakas med avseende på eventuella självmordssymtom. Dessutom föreligger endast begränsade data vad gäller säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar inkluderande effekter på tillväxt, könsmognad samt kognitiv, emotionell och beteendemässig utveckling (se avsnitt 5.3).

Minskad längdtillväxt och viktökning observerades hos barn och ungdomar som behandlades med fluoxetin i en klinisk studie på 19 veckor (se avsnitt 5.1). Det har inte fastställts om förmågan att uppnå normal vuxenlängd påverkas. Försenad pubertet kan inte uteslutas (se avsnitt 5.3 och 4.8). Tillväxt och pubertetsutveckling (längd, vikt och utveckling på TANNER-skalan) bör därför följas under och efter behandling med fluoxetin. Om utvecklingen hos någon av dessa parametrar avtar bör man överväga att remittera till barnläkare.

I de kliniska studier som utförts på barn har mani och hypomani rapporterats som vanligt förekommande biverkningar (se avsnitt 4.8). Därför rekommenderas att regelbundet kontrollera om tecken på mani/hypomani utvecklas. Fluoxetinbehandlingen skall avbrytas hos alla patienter som går in i en manisk fas.

Det är viktigt att förskrivaren noga diskuterar risker och fördelar av behandlingen med barnet/tonåringen och/eller dess föräldrar.

Utslag och allergiska reaktioner

Hudutslag, anafylaktiska reaktioner och progredierande systemiska reaktioner, ibland allvarliga (engagerande hud, njure, lever eller lunga) har rapporterats. Fluoxetin skall utsättas vid hudutslag eller andra allergiska symtom där en alternativ etiologi inte kan fastställas.

Kramper

Kramper utgör en potentiell risk med antidepressiva läkemedel. Liksom för andra antidepressiva läkemedel skall försiktighet iakttas vid insättande av fluoxetin till patienter med kramper i anamnesen. Behandlingen skall avbrytas hos alla patienter som får kramper eller där frekvensen krampanfall ökar. Behandling med fluoxetin skall undvikas hos patienter med instabil krampsjukdom/epilepsi, och patienter med kontrollerad epilepsi skall noggrant övervakas.

Mani

Antidepressiva läkemedel skall användas med försiktighet till patienter med mani/hypomani i anamnesen. Liksom för alla antidepressiva medel skall fluoxetin utsättas hos alla patienter som går in i en manisk fas.

Lever/njurfunktion

Fluoxetin metaboliseras i hög grad av levern och utsöndras av njurarna. Lägre dos, t ex dosering varannan dag, rekommenderas till patienter med betydande grad av leverdysfunktion. Patienter med svårt nedsatt njurfunktion (GFR <10 ml/min), dvs dialyspatienter, visade ingen skillnad i plasmakoncentration av fluoxetin eller norfluoxetin jämfört med kontrollpersoner med normal njurfunktion, efter behandling med fluoxetin 20 mg per dag i 2 månader.

Tamoxifen

Fluoxetin, en potent hämmare av CYP2D6, kan leda till minskad koncentration av endoxifen, en av de vikigaste aktiva metaboliterna av tamoxifen. Därför bör fluoxetin, så långt det är möjligt, undvikas under tamoxifenbehandling (se avsnitt 4.5).

Kardiovaskulära effekter

Fall av förlängda QT-intervall och ventrikulär arytmi, inklusive torsade de pointes, har rapporterats efter lanseringen (se avsnitt 4.5, 4.8 och 4.9).

Försiktighet bör iakttas när fluoxetin används av patienter med medfött förlängt QT-syndrom, ärftlig QT-förlängning eller andra kliniska riskfaktorer för arytmi (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi, bradykardi, akut hjärtinfarkt eller okompenserad hjärtsvikt) eller ökad exponering för fluoxetin (t.ex. leversvikt). Vid behandling av patienter med stabil hjärtsjukdom bör undersökning med EKG övervägas innan behandlingen påbörjas.

Om tecken på hjärtarytmi uppstår under behandlingen med fluoxetin, ska behandlingen avslutas och ett EKG utföras.

Viktnedgång

Viktnedgång kan inträffa hos patienter som får fluoxetin, och denna är i regel proportionell mot kroppsvikten vid början av behandlingen.

Diabetes

Hos patienter med diabetes kan behandling med ett SSRI ge förändringar i blodsockerkontrollen. Hypoglykemi har inträffat under behandling med fluoxetin och hyperglykemi har uppstått efter utsättande. Behandling med insulin och/eller perorala diabetesmedel kan erfordra en justering av dosen.

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring

Depression är associerat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, eller uppträder ännu senare, bör patienten följas noggrant till dess förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.

Andra psykiska tillstånd för vilka Fluoxetin Teva förskrivs kan också vara associerade med ökad risk för suicidalt beteende. Dessa tillstånd kan dessutom vara komorbida med egentlig depression. De försiktighetsmått som iakttas vid behandling av patienter med egentlig depression bör därför också iakttas vid behandling av patienter med andra psykiatriska sjukdomar.

Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet samt patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En meta-analys baserad på placebo-kontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.

Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel, och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, skall följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar.

Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer.

Akatisi/psykomotorisk rastlöshet

Vid användning av fluoxetin kan akatisi utvecklas, vilket karaktäriseras av en subjektivt obehaglig eller ängslig rastlöshet och behov av att röra på sig, ofta med en oförmåga att sitta eller stå still. Sannolikheten för att detta inträffar är störst under de första behandlingsveckorna. Hos dessa patienter kan en ökning av dosen vara skadlig.

Utsättningssymtom efter behandling med SSRI

Utsättningssymtom då behandlingen avslutas är vanliga, särskilt om behandlingen avslutas abrupt (se avsnitt 4.8). I kliniska försök observerades biverkningar vid behandlingens avslutande hos cirka 60 % av patienterna i både fluoxetin- och placebogruppen. Av dessa var 17 % i fluoxetingruppen och 12 % i placebogruppen allvarliga.

Risken för utsättningssymtom kan bero på flera faktorer som behandlingstid och dos samt hastigheten med vilken dosen reduceras. Yrsel, sensoriska störningar (inkluderande parestesier), sömnstörningar (inkluderande sömnlöshet och livliga drömmar), asteni, agitation eller ångest, illamående och/eller kräkningar, tremor och huvudvärk är de vanligaste rapporterade biverkningarna. I allmänhet är dessa symtom lätta till måttliga men kan hos vissa patienter vara svårare. De uppträder oftast under de första dagarna efter behandlingens avslutande. Dessa symtom är vanligen självbegränsande och försvinner i allmänhet inom 2 veckor. Hos vissa individer kan de dock pågå under längre tid (2-3 månader eller längre). Det rekommenderas därför att dosen trappas ned gradvis vid behandlingens avslutande under en period av minst en till två veckor, enligt patientens behov (se ”Utsättningssymtom efter behandling med fluoxetin”, avsnitt 4.2).

Blödningar

Blödningar från huden, t ex ekkymos och purpura, har rapporterats vid behandling med SSRI-läkemedel. Ekkymos har rapporterats som en mindre vanlig biverkan av fluoxetin. Andra blödningar (t ex gynekologiska blödningar, blödningar från mag-tarmkanalen och andra hud- och slemhinneblödningar) har rapporterats sällsynt. Försiktighet bör iakttas hos patienter som får SSRI-preparat, särskilt i kombination med orala antikoagulantia eller läkemedel som påverkar trombocytfunktionen (t ex atypiska neuroleptika som klozapin, fentiazinderivat, de flesta tricykliska antidepressiva, acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel (NSAID) eller andra läkemedel som kan öka blödningsrisken. Försiktighet bör även iakttas hos patienter med känd blödningsbenägenhet.

Mydriasis

Mydriasis har rapporterats i samband med fluoxetin och därför ska försiktighet iakttas vid förskrivning av fluoxetin till patienter med förhöjt intraokulärt tryck eller de som löper risk för akut trångvinkelglaukom.

Elektrokonvulsiv behandling (ECT)

Sällsynta fall med långvariga kramper har rapporterats vid ECT-behandling av patienter som får fluoxetin, varför försiktighet tillråds.

Johannesört

Vid samtidig användning av selektiva serotoninåterupptagshämmare och naturläkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) kan en ökning av serotonerga effekter förekomma, som t ex serotonergt syndrom.

Serotonergt syndrom eller reaktioner som liknar malignt neuroleptikasyndrom

I sällsynta fall har serotonergt syndrom eller reaktioner som liknar malignt neuroleptikasyndrom rapporterats i samband med fluoxetinbehandling, särskilt då det kombinerats med andra serotonerga läkemedel (bl a l-tryptofan) och/eller neuroleptika. Eftersom dessa syndrom kan leda till potentiellt livshotande tillstånd, skall fluoxetin utsättas om de inträffar. Dessa reaktioner karaktäriseras av komplexa symtom som hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom instabilitet, eventuellt med snabba växlingar i vitala funktioner, förändringar i mental status som omfattar förvirring, irritabilitet och häftig agitation, vilka kan utvecklas till delirium och koma. Symtomatisk behandling skall insättas om detta inträffar.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Halveringstid

Både fluoxetin och norfluoxetin har långa halveringstider (se avsnitt 5.2), vilket bör beaktas vid bedömning av farmakodynamiska eller farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel (t ex vid byte från fluoxetin till andra antidepressiva).

Monoaminooxidashämmare :

Se avsnitt 4.3.

Kombinationer som inte rekommenderas:

MAO-A-hämmare (se avsnitt 4.3).

Kombinationer som kräver försiktighet:

MAO-B-hämmare (selegilin): risk för serotonergt syndrom. Klinisk övervakning rekommenderas.

Fenytoin: I kombination med fluoxetin har förändringar i blodkoncentrationen observerats. I vissa fall har toxiska manifestationer förekommit. Man bör överväga konservativ titrering av fenytoin och följa klinisk status.

Serotonerga läkemedel: Samtidig administrering av serotonerga läkemedel (t ex tramadol, triptaner) kan öka risken för serotonergt syndrom. Kombination med triptaner kan dessutom innebära ytterligare risker som koronarvasokonstriktion och hypertoni.

Litium och tryptofan: Fall av serotonergt syndrom har förekommit då SSRI-läkemedel har administrerats tillsammans med litium eller tryptofan. Samtidig administrering av fluoxetin och dessa läkemedel skall därför göras med försiktighet. Då fluoxetin används i kombination med litium, fordras noggrannare och tätare kliniska kontroller.

CYP 2D6 isoenzym: Metabolismen av fluoxetin (liksom tricykliska antidepressiva och vissa andra selektiva serotoninåterupptagshämmare) involverar cytokrom CYP 2D6-systemet i levern. Samtidig administrering av läkemedel som också metaboliseras av detta enzymsystem kan leda till läkemedelsinteraktioner. Samtidig behandling med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av detta isoenzym, och som har ett snävt terapeutiskt index (som t ex flekainid, enkainid, karbamazepin och tricykliska antidepressiva), skall påbörjas vid eller justeras till den lägre delen av dosintervallet. Detsamma gäller om fluoxetin har intagits under de fem föregående veckorna.

Litteraturrapporter angående farmakokinetisk interaktion mellan CYP2D6-hämmare och tamoxifen, visar en 65-75%-ig reduktion av plasmanivåerna för en av de mest aktiva formerna av tamoxifen, endoxifen. Några studier visar reducerad effekt av tamoxifen vid samtidig behandling med vissa antidepressiva av SSRI-typ. Eftersom man inte kan utesluta reducerad effekt av tamoxifen, bör samtidig administrering med potenta CYP2D6-hämmare (inklusive fluoxetin) undvikas så långt det är möjligt (se avsnitt 4.4).

Orala antikoagulantia: Förändringar i antikoagulationen (laboratorievärden och/eller kliniska tecken och symtom) utan något bestämt mönster, förutom ökad blödning, har rapporteras sällsynt då fluoxetin har administrerats tillsammans med orala antikoagulantia. Patienter som undergår warfarinbehandling bör noggrant kontrolleras då fluoxetin insätts eller utsätts (se avsnitt 4.4 ”Blödningar”).

Elektrokonvulsiv behandling (ECT): Sällsynta fall med långvariga kramper har rapporterats vid ECT-behandling, varför försiktighet tillråds.

Förlängning av QT-intervallet: Farmakokinetiska och farmakodynamiska studier mellan fluoxetin och andra läkemedel som förlänger QT-intervallet har inte genomförts. En additiv effekt av fluoxetin och dessa läkemedel kan inte uteslutas. Därför bör fluoxetin användas med försiktighet hos patienter som använder läkemedel som förlänger QT-intervallet, såsom Klass IA och III antiarytmika, antipsykotika (t.ex. fenotiaziner, pimozid, haloperidol), tricykliska antidepressiva, vissa antimikrobiella läkemedel (t.ex. sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin IV, pentamidin), behandling av malaria, särskilt halofantrin, vissa antihistaminer (astemizol, mizolastin).

Alkohol: Fluoxetin gav ingen förhöjning av alkoholhalten i blodet eller någon förstärkning av alkoholens effekter i konventionella undersökningar. Kombination av SSRI och alkohol rekommenderas dock ej.

Johannesört: Liksom för andra SSRI-läkemedel kan samtidig användning av fluoxetin och naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) ge upphov till farmakodynamiska interaktioner, vilket kan resultera i en ökning av biverkningarna.

Paediatrisk population

Interaktionsstudier har enbart utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Några epidemiologiska studier visar en riskökning för kardiovaskulära missbildningar i samband med användning av fluoxetin under graviditetens första tre månader. Bakomliggande mekanism är okänd. Risken för kardiovaskulär defekt hos barnet efter maternell exponering av fluoxetin bedöms vara omkring 2 på 100, vilket kan jämföras med en förväntad risk på 1 av 100 hos patienter som ej behandlas med fluoxetin.

Epidemiologiska data tyder på att användning av SSRI vid graviditet, särskilt i slutet av graviditeten, kan öka risken för persistent pulmonell hypertension hos den nyfödde (PPHN). Den observerade risken var ungefär 5 fall per tusen graviditeter. Hos de som inte använder SSRI förekommer 1 till 2 fall PPHN per tusen graviditeter.

Fluoxetin kan användas under graviditet men försiktighet tillråds, särskilt under sen graviditet eller strax före förlossning, eftersom några andra effekter har rapporterats hos nyfödda: irritabilitet, tremor, hypotoni, ihållande gråt, svårigheter att ammas eller sova. Dessa symtom kan tyda på antingen serotonerga effekter eller utsättningssyndrom. Tidpunkten för dessa symtom och varaktigheten kan relateras till den långa halveringstiden för fluoxetin (4-6 dagar) och dess aktiva metabolit, norfluoxetin (4-16 dagar).

Amning

Fluoxetin och dess metabolit norfluoxetin passerar över i modersmjölk. Biverkningar har rapporterats hos barn som ammas. Om behandling med fluoxetin bedöms nödvändig bör avbrytande av amningen övervägas. Om amningen fortsätter, bör lägsta effektiva dos förskrivas.

Fertilitet

Data från djurstudier har visat att fluoxetin kan påverka kvaliteten på sperma (se avsnitt 5.3)

Fall från humanstudier med några SSRI preparat har visat att en påverkan på spermakvaliteten är reversibel.

Man har hittills inte sett någon påverkan på fertilitet hos människa.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Fluoxetin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Fluoxetin har inte visat sig påverka psykomotoriska funktioner hos friska försökspersoner, men alla psykofarmaka kan dock försämra omdömesförmåga och körskicklighet. Patienterna skall rådas att undvika bilkörning och användning av farliga maskiner tills man är tillräckligt säker på att prestationsförmågan inte påverkas.

4.8 Biverkningar

De vanligaste rapporterade biverkningarna för patienter som behandlades med fluoxetin var huvudvärk, illamående, sömnlöshet, trötthet och diarré. Intensitet och frekvens av biverkningarna kan avta efter en tids behandling, och behandlingen behöver i allmänhet inte avbrytas på grund av biverkningar.

Tabellen nedan visar de biverkningar som observerats med fluoxetinbehandling av barn och vuxna. Vissa av dessa biverkningar är gemensamma med andra SSRIs. Följande frekvenser har beräknats från kliniska studier på vuxna (n=9297) och från spontanrapportering.

Frekvensangivelser: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Blodet och lymfsystemet
			Trombocytopeni Neutropeni Leukopeni
Immunsystemet
			Anafylaktisk reaktion Serumsjukeliknande reaktion
Endokrina systemet
			Inadekvat insöndring av ADH
Metabolism och nutrition
	Aptitnedsätt-ning1		Hyponatremi
Psykiska störningar
Insomni2	Ångest Nervositet Rastlöshet Anspänning Minskad libido3 Sömnproblem Abnorma drömmar4	Depersonalisation Förhöjd sinnes-stämning Euforisk sinnes-stämning Onormala tankar Onormal orgasm5 Bruxism Självmordstankar och självmords-beteende6	Hypomani Mani Hallucinationer Agitation Panikattacker Förvirring Stamning Agression
Centrala och perifera nervsystemet
Huvud-värk	Uppmärksam-hetsstörning Yrsel Dysgeusi Letargi Somnolens7 Tremor	Psykomotorisk oro Dyskinesi Ataxi Balansstörning Myoklonus Minnesnedsättning	Kramper Akatisi Tardiv dyskinesi Serotonergt syndrom
Ögon
	Dimsyn	Mydriasis
Öron och balansorgan
		Tinnitus
Hjärtat
	Hjärtklappning		Ventrikulär arytmi inklusive torsades de pointes QT-förlängning av EKG
Blodkärl
	Rodnad8	Hypotoni	Vaskulit Vasodilation
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
	Gäspningar	Dyspné Epistaxis	Faryngit Pulmonella komplikationer (inflammatoriska processer av varierande histopatologi och/eller fibros)9
Magtarmkanalen
Diarré Illamå-ende	Kräkningar Dyspepsi Muntorrhet	Dysfagi Gastrointestinal blödning10	Esofageal smärta
Lever och gallvägar
			Idiosynkratisk hepatit
Hud och subkutan vävnad
	Utslag11 Urtikaria Klåda Hyperhidros	Alopeci Ökad benägenhet att få blåmärken Kallsvettning	Angioödem Ekkymos Fotosensitivitets-reaktion Purpura Erythema multiforme Stevens-Johnson syndrom Toxisk epidermal nekrolys (Lyell syndrom)
Muskuloskeletala systemet och bindväv
	Artralgi	Muskelryckningar	Myalgi
Njurar och urinvägar
	Frekvent urinering12	Dysuri	Urinretention Blåstömnings-svårigheter
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
	Gynekologisk blödning13 Erektil dysfunktion Ejakulations-störningar14	Sexuell funktions-störning	Galaktorré Hyperprolaktinemi Priapism
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Trötthet15	Nervositet Frossa	Sjukdomskänsla Känna sig onormal Känna sig kall Känna sig varm	Slemhinneblödning
Undersökningar
	Viktminskning		Ökad transaminas Ökad gamma-glutamyl-tranferas

¹ Inkluderar anorexi

² Inkluderar tidigt uppvaknande, insomningssvårigheter, nattliga uppvaknanden

³ Inkluderar förlust av libido

⁴ Inkluderar mardrömmar

⁵ Inkluderar utebliven orgasm

⁶ Inkluderar fullbordat självmord, suicid depression, avsiktlig självskada, självskadetankar, självmordsbeteende, självmordstankar, självmordsförsök, morbida tankar, självskadebeteende. Dessa symtom kan bero på underliggande sjukdom.

⁷ Inkluderar hypersomni, sedation

⁸ Inkluderar värmevallningar

⁹ Inkluderar atelektas, interstitiell lungsjukdom, pneumonit

¹⁰ Inkluderar oftast tandköttsblödning, blodiga kräkningar, blodig avföring, rektalblödning, blodig diarré, svart blod i avföringen och magsårsblödning

¹¹ Inkluderar rodnad, fjällande utslag, värmeutslag, utslag, erytematösa utslag, follikulära utslag, generella utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, mässlingliknande utslag, papulösa utslag, kliande utslag, vesikulära utslag, rodnande navelutslag

¹² Inkluderar pollakisuri

¹³ Inkluderar cervixblödning, livmoderproblem, uterin blödning, genital blödning, menometrorragi, menorragi, metrorragi, polymenorré, postmenopausal blödning, uterin blödning, vaginal blödning

¹⁴ Inkluderar ejakulationssvikt, dysfunktionell ejakulation, prematur ejakulation, försenad ejakulation, retrograd ejakulation

¹⁵ Inkluderar asteni

Självmord/Självmordstankar eller klinisk försämring: Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med fluoxetin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).

Benfrakturer: Epidemiologiska studier som främst har utförts på patienter 50 år och äldre, visar en ökad risk för benfraktur hos patienter som behandlas med SSRI och TCA. Mekanismen är okänd.

Utsättningssymtom efter behandling med fluoxetin: Det är vanligt att utsättningssymtom uppträder då fluoxetinbehandlingen avslutas. Yrsel, sensoriska störningar (inkluderande parestesier), sömnstörningar (inkluderande sömnlöshet och livliga drömmar), asteni, agitation eller ångest, illamående och/eller kräkningar, tremor och huvudvärk är de vanligaste rapporterade biverkningarna. I allmänhet är dessa symtom lätta till måttliga och upphör av sig själv men hos vissa patienter kan de vara svårare och/eller långvariga (se avsnitt 4.4). Det rekommenderas därför att när behandling med fluoxetin inte längre behövs skall en gradvis nedtrappning av dosen göras (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4).

Biverkningar som specifikt har observerats eller som har observerats med en annan frekvens hos denna grupp beskrivs nedan. Frekvensen för dessa biverkningar baseras på pediatriska kliniska studier (n=610).

I kliniska studier som utförts på barn har självmordsrelaterat beteende (självmordförsök och självmordstankar), fientlighet (de rapporterade biverkningarna var: ilska, irritabilitet, aggression, agitation, förvärrade symtom (activation syndrome)), maniska reaktioner inkluderande mani och hypomani (inga tidigare utbrott rapporterade för dessa patienter) och näsblödning observerats mera frekvent hos barn och ungdomar som behandlats med antidepressiva jämfört med dem som erhöll placebo. Enstaka fall av tillväxtretardation har rapporterats i klinisk användning (se avsnitt 5.1).

I kliniska studier på barn har även en nedgång i nivån av alkalisk fosfatas observerats vid fluoxetinbehandling.

Biverkningar som möjligen kan tyda på en försenad könsmognad eller sexuell dysfunktion har rapporterats i några enstaka fall vid pediatrisk användning (se avsnitt 5.3).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Överdosering med enbart fluoxetin har vanligtvis ett milt förlopp. Symtomen inkluderar illamående, kräkning, kramper, kardiovaskulär dysfunktion, vilket inkluderar allt från asymtomatiska arytmier (inkluderande nodal rytm och ventrikulära arytmier) eller EKG-förändringar som indikerar QTc‑förlängning till hjärtstillestånd (inkluderande mycket sällsynta fall av torsade de pointes), pulmonell dysfunktion och tecken på förändringar i CNS-status, som kan variera från excitation till koma. Dödsfall i samband med överdosering av enbart fluoxetin har varit ytterst sällsynt.

Behandling
Övervakning av hjärt- och vitala funktioner rekommenderas tillsammans med allmän symtomatisk och understödjande behandling. Det finns ingen specifik antidot.

Påskyndad diures, dialys, hemoperfusion och transfusion har sannolikt ingen effekt. Aktivt kol, som kan användas tillsammans med sorbitol, kan vara lika effektivt eller effektivare än kräkning eller magsköljning. Vid behandling av överdoseringen bör man tänka på att flera läkemedel kan vara involverade. Patienter som har intagit stora kvantiteter av tricykliska antidepressiva och även har tagit eller nyligen tagit fluoxetin kan fordra längre tids medicinsk övervakning.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva serotoninåterupptagshämmare, ATC-kod: N06A B03

Fluoxetin är en selektiv hämmare av serotoninåterupptaget och detta anses sannolikt vara verkningsmekanismen. Fluoxetin har praktiskt taget ingen affinitet till andra receptorer som α1-, α2- och β-adrenerga receptorer, serotonerga, dopaminerga, histamin1-, muskarin- och GABA-receptorer.

Egentliga depressioner

Kliniska studier på patienter med egentliga depressioner har utförts mot placebo och aktiva kontroller. Fluoxetin har visat signifikant bättre effekt än placebo mätt på Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). I dessa studier visade fluoxetin en signifikant högre grad av klinisk respons (definierat som en 50-procentig reduktion av HAM-D-poäng) och remission, jämfört med placebo.

Dosrespons

I studier med fast dos på patienter med egentlig depression erhölls en flack dosresponskurva, vilket tyder på att användning av högre doser än de rekommenderade inte kommer att ge någon ökad effekt. I klinisk praxis har det dock visats att upptitrering kan vara fördelaktig för vissa patienter.

Tvångssyndrom

I korttidsstudier (kortare än 24 veckor) har fluoxetin visat signifikant bättre effekt än placebo. Effekt kunde visas vid dosen 20 mg per dag, men högre doser (40 eller 60 mg per dag) visade bättre respons. I långtidsstudier (tre korttidsstudier med förlängningsfas och en profylaktisk studie för att förhindra återfall) har ingen effekt visats.

Bulimi

I korttidsstudier (kortare än 16 veckor) av patienter i öppenvård som uppfyllde DSM-III-R-kriteria för bulimia nervosa, har fluoxetin 60 mg per dag visat signifikant bättre effekt än placebo, vad gäller reduktion av hetsätning och självrensning. Inga slutsatser kan dock dras vad beträffar långtidseffekt.

Två placebokontrollerade studier har genomförts hos patienter som uppfyllt Pre-Menstrual Dysphoric Disorder (PMDD) diagnoskriteria enligt DSM-IV. Patienterna inkluderades om de hade symtom som var av sådan svårighetsgrad att de försämrade de sociala funktionerna och påverkade arbetet samt relationer till andra personer. Patienter som använde p-piller exkluderades. I den första studien, där 20 mg gavs kontinuerligt i 6 cykler, konstaterades förbättring i de primära effektparametrarna (irritabilitet, oro och dysfori). I den andra studien med intermittent lutealfas-dosering (20 mg dagligen i 14 dagar) i 3 cykler, erhölls förbättring i den primära effektparametern (Daily Record of Severity of Problems score). Definitiva slutsatser vad beträffar effekt och behandlingens längd kan dock ej dras från dessa studier.

Egentlig depression (barn och ungdomar)

Kliniska studier på barn och ungdom från 8 års ålder har utförts gentemot placebo. Fluoxetin i dosen 20 mg har visat sig vara signifikant mer effektiv än placebo i två pivotala korttidsstudier där reducering av totalpoängen på CDRS-R skalan (Childhood Depression Rating Scale-Revised) och CGI-I skalan (Clinical Global Impression of Improvement) uppmättes. I båda studierna uppfyllde patienterna kriteria för måttlig till svår egentlig depression (DSM-III eller DSM-IV) vid tre olika bedömningar av barnpsykiatriker. Effekten av fluoxetin i dessa studier kan bero på att patientpopulationen var selekterad (inget spontant tillfrisknande inom 3-5 veckor och kvarstående depression trots betydande vårdinsatser). Det finns endast begränsade data beträffande säkerhet och effekt från behandling längre än 9 veckor. I allmänhet var effekten av fluoxetin blygsam. Det påvisades en statistiskt signifikant skillnad i responsfrekvens (primär effektvariabel, definierad som en 30-procentig nedgång i CDRS-R poäng) i en av de två pivotala studierna (58% för fluoxetin jämfört med 32% för placebo, p=0,013 respektive 65% för fluoxetin jämfört med 54 % för placebo, p=0,093). I dessa två studier var de genomsnittliga absoluta förändringarna i CDRS-R från baseline till studiens slut: 20 för fluoxetin jämfört med 11 för placebo, p=0,002 respektive 22 för fluoxetin jämfört med 15 för placebo, p<0,001.

Effekt på tillväxten (barn och ungdomar), se avsnitt 4.4 och 4.8

Efter 19 veckors behandling ökade de barn som i en klinisk studiebehandlades med fluoxetini genomsnitt 1,1 cm mindre i längd (p=0,004) och 1,1 kg mindre i vikt (p=0,008) än de som behandlades med placebo.

En retrospektivkontrollerad observationsstudie där patienterna behandlats med fluoxetini medeltal 1,8 år visade att det inte fanns någon skillnad i tillväxt hos de pediatriska patienterna mot förväntad längdtillväxt i jämförelse med de obehandlade kontrollerna (0,0 cm, p=0,9673).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Fluoxetin absorberas väl från mag-tarmkanalen efter peroral administrering. Biotillgängligheten påverkas inte av födointag.

Distribution

Fluoxetin binds i hög grad till plasmaproteiner (cirka 95 %) och distribueras i stor omfattning (distributionsvolym: 20-40 l/kg). Jämviktskoncentrationen i plasma uppnås efter dosering i flera veckor. Jämviktskoncentrationen efter längre tids dosering är liknande den som ses efter 4 till 5 veckor.

Metabolism

Fluoxetin har en icke-linjär farmakokinetisk profil med första-passageeffekt i levern. Maximal plasmakoncentration uppnås i allmänhet 6-8 timmar efter administrering. Fluoxetin metaboliseras i stor utsträckning av det polymorfa enzymet CYP 2D6. Fluoxetin metaboliseras huvudsakligen i levern till den aktiva metaboliten norfluoxetin (demetylfluoxetin), genom demetylering.

Eliminering

Halveringstiden för eliminationen är 4-6 dagar för fluoxetin och 4-16 dagar för norfluoxetin. Dessa långa halveringstider gör att läkemedlet finns kvar i kroppen 5-6 veckor efter det att medicineringen upphört. Utsöndring sker huvudsakligen (omkring 60%) via njurarna. Fluoxetin utsöndras i bröstmjölk.

Riskgrupper

Äldre

Kinetiska parametrar är ej förändrade hos friska, äldre personer jämfört med yngre.

Pediatrisk population

Den genomsnittliga fluoxetinkoncentrationen hos barn är cirka dubbelt så hög som den som ses hos ungdomar och den genomsnittliga norfluoxetinkoncentrationen är 1,5 gånger högre. Plasmakoncentrationen vid steady state är beroende av kroppsvikt och är högre hos barn med låg kroppsvikt (se avsnitt 4.2). Liksom hos vuxna ackumuleras fluoxetin och norfluoxetin i stor utsträckning efter upprepade orala doser. Steady state koncentrationer uppnås inom 3 till 4 veckor vid daglig dosering.

Nedsatt leverfunktion

Vid nedsatt leverfunktion (alkoholrelaterad cirros) förlängs fluoxetins och norfluoxetins halveringstider till 7 respektive 12 dagar. En lägre dos eller mindre frekvent dosering bör övervägas.

Nedsatt njurfunktion

De kinetiska parametrarna förändrades ej, jämfört med friska försökspersoner, efter en engångsdos av fluoxetin till patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion samt sådana som saknar njurfunktion (anuri). Efter upprepad dosering kan dock en ökning av steady-state-nivån observeras.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det finns inget som tyder på karcinogenicitet eller mutagenicitet i djurstudier eller in vitro.

I en toxikologisk studie på unga CD-råttor gav administrering av 30 mg fluoxetinhydroklorid per kg och dag mellan dag 21 till 90 efter födelsen upphov till irreversibel testikeldegeneration och nekros, epitelial vakuolisering av epididymis, omogenhet och inaktivitet av honans reproduktionsorgan och nedsatt fertilitet. Försenad könsmognad förekom hos hanråttor (10 och 30 mg/kg/dag) och honråttor (30 mg/kg/dag). Betydelsen av dessa resultat för människa är okänd. Råttor som fick 30 mg/kg hade också kortare lårben jämfört med en kontrollgrupp samt degeneration, nekros och regeneration av skelettmuskulaturen. Uppnådda plasmanivåer hos djur var vid dosen 10 mg/kg/dag cirka 0,8 till 8,8 gånger (fluoxetin) respektive 3,6 till 23,2 gånger (norfluoxetin) högre än dem som sågs hos barn. Vid 3 mg/kg/dag var plasmanivåerna hos djur cirka 0,04 till 0,5 gånger (fluoxetin) respektive 0,3 till 2,1 gånger (norfluoxetin) högre än dem som uppnåtts hos barn.

En studie på unga möss antyder att hämning av serotonintransportören förhindrar benbildningstillväxten. Detta förefaller stödjas av kliniska fynd. Huruvida effekten är reversibel har inte fastställts.

En annan studie på unga möss (behandlade dag 4 till 21 efter födelsen) har visat att hämning av serotonintransportören har långvariga effekter på mössens beteende. Det finns ingen information om denna effekt är reversibel. Klinisk relevans av detta fynd har inte fastställts.

Djurstudier hos vuxna djur

I en 2-generation råttreproduktions studie, gav inte fluoxetion upphov till några negativa effekter på parning eller fertilitet hos råttorna, var inte teratogent och påverkade inte tillväxt, utveckling, eller reproduktionen hos avkomman.

Koncentrationen fluoxetin i den mat som gavs till råttorna var ungefär ekvivalent med 1,5, 3,9 och 9,7 mg fluoxetin/kg kroppsvikt.

Hanmöss som behandlats dagligen under tre månader med fluoxetin i maten i doser ungefär ekvivalent med 31 mg/ kg, visade minskad testikelvikt och hypospermatogenes. Dock överskred dessa doser, maximalt tolererad dos (MTD) eftersom man såg signifikanta tecken på toxicitet.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll: Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Pregelatiniserad stärkelse

Simetikonemulsion 30%

Kapselskal: Indigokarmin (E132)

Titandioxid (E171)

Gelatin

Tryckfärg: Shellack (E904)

Järnoxid (E172)

Propylenglykol (E1520)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaras vid högst 30^◦ C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Fluoxetin kapslar 20 mg är förpackade i genomskinliga PVC/PVdC-blister förseglade med aluminiumfolie eller i vita ogenomskinliga PVC/PVdC-blister förseglade med aluminiumfolie, och finns i följande förpackningsstorlekar:

12, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 70, 90, 98, 100 eller 500 (endast sjukhusförpackning) kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

16559

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 30 december 2004

Datum för den senaste förnyelsen: 2 december 2008

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-09-15