Fluoxetine Accord
Läkemedelsverket 2015-11-04
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Fluoxetine Accord 20 mg kapsel, hård
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje kapsel innehåller 22,4 mg fluoxetinhydroklorid motsvarande 20 mg fluoxetin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSform
Kapsel, hård
Ljusgröna/gula, ogenomskinliga, hårda gelatinkapslar av storlek 3, märkta ”BJ” på överdelen och ”F20” på underdelen, innehållande ett vitt till benvitt pulver.
4. Kliniska uppgifter
4.1 Terapeutiska indikationer
Vuxna:
Egentlig depression.
Tvångssyndrom.
Bulimia nervosa:Fluoxetin är indicerat som komplement till psykoterapi för att minska hetsätning och självrensning.
Barn och ungdomar från 8 års ålder:
Måttlig till svår egentlig depression, efter det att 4-6 behandlingstillfällen med psykologisk behandling inte gett resultat.Antidepressiva läkemedel ska ges till barn och ungdomar med måttlig till svår depression endast i kombination med samtidig psykologisk behandling.
4.2 Dosering och administreringssätt
För oral administrering.
Egentlig depression.
Vuxna och äldre: Rekommenderad dos är 20 mg dagligen. Doseringen bör omprövas och vid behov justeras inom 3 till 4 veckor efter behandlingsstart och därefter då det bedöms kliniskt motiverat.Vid otillräcklig effekt av 20 mg kan dosen ökas gradvis upp till högst 60 mg (se avsnitt 5.1) trots att en ökad risk för biverkningar kan föreligga vid högre doser hos vissa patienter. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos.
Patienter med depression bör behandlas under minst 6 månader för att säkerställa att de uppnår symptomfrihet.
Tvångssyndrom
Vuxna och äldre: Rekommenderad dos är 20 mg dagligen. Vid otillräcklig effekt av 20 mg efter 2 veckor kan dosen ökas gradvis upp till högst 60 mg trots att en ökad risk för biverkningar kan föreligga vid högre doser hos vissa patienter.
Om ingen förbättring ses inom 10 veckor bör fluoxetinbehandlingen omprövas. Om ett bra behandlingssvar erhålls kan behandlingen fortsätta vid en dos som är individuellt anpassad. Systematiska studier för att undersöka hur länge behandlingen skall fortgå saknas men då tvångssyndrom är ett kroniskt tillstånd är det därför rimligt att fortsätta behandlingen längre än 10 veckor hos patienter som ger ett bra behandlingssvar.Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos.Behovet av behandling skall utvärderas regelbundet. Vissa läkare rekommenderar samtidig beteendeterapi för patienter som svarat bra på farmakoterapi.
Långtidseffekt (mer än 24 veckor) har inte visats mot tvångssyndrom.
Bulimia nervosa:Vuxna och äldre:En dos på 60 mg/dag rekommenderas.Långtidseffekt (mer än 3 månader) har inte visats mot bulimia nervosa.
Samtliga indikationer:Vuxna: Den rekommenderade dosen kan ökas eller minskas.Doser över 80 mg/dag har inte utvärderats systematiskt.
Fluoxetin kan ges som en enkeldos eller uppdelad på flera doser, under eller mellan måltider.
När dosering upphör stannar den aktiva läkemedelssubstansen kvar i kroppen i flera veckor. Detta ska beaktas när behandling startas eller avbryts.
Barn och ungdomar i från 8 års och äldre (måttlig till svår egentlig depression):
Behandling ska inledas och monitoreras under specialistläkares överinseende.Startdosen är 10 mg/dag.Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos.
Efter en till två veckor kan dosen ökas till 20 mg/dag. Det finns endast ytterst liten erfarenhet från kliniska prövningar med dygnsdoser överstigande 20 mg. Det finns endast begränsade data avseende behandling som varat längre än 9 veckor.
Barn med låg kroppsvikt:På grund av högre plasmanivåer hos barn med låg kroppsvikt kan den terapeutiska effekten uppnås med lägre doser (se avsnitt 5.2).
För pediatriska patienter som svarar på behandling ska behovet för fortsatt behandling efter 6 månader ses över. Om ingen klinisk nytta uppnås inom 9 veckor bör behandling omprövas.
Äldre:Försiktighet bör iakttas vid dosökning och dygnsdosen bör inte överstiga 40 mg.Högsta rekommenderade dos är 60 mg/dag.
En lägre dos eller en mindre frekvent dosering (t.ex. 20 mg varannan dag) ska övervägas hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2), eller patienter som får samtidig behandling med läkemedel som potentiellt kan interagera med fluoxetin (se avsnitt 4.5).
Utsättningssymtom vid avbrytande av behandling med Fluoxetin Accord: Plötsligt avbrytande ska undvikas. När behandling med Fluoxetin Accord avslutas ska dosen gradvis sänkas över en period på minst en till två veckor för att minska risken för utsättningsreaktioner (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.8).Om oacceptabla symptom uppträder efter en dosminskning eller i samband med behandlingsavslut kan en återgång till den tidigare använda dosen övervägas.Därefter kan läkaren åter minska dosen, men i en långsammare takt.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot fluoxetin eller mot något hjälpämne.
Monoaminoxidashämmare:Fall av allvariga reaktioner, ibland med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått SSRI-medeli kombination med en MAO-hämmare och hos patienter som nyligen avslutat SSRI-behandling och påbörjat behandling med MAO-hämmare.Behandling med fluoxetin får inte påbörjas inom 2 veckor efter avslutad behandling med en irreversibelMAO-hämmare och ett dygn efter utsättande av en reversibel MAO-A-hämmare.
Några fall uppvisade symtom påminnande om serotonergt syndrom (vilket kan likna och diagnostiseras som malignt neuroleptikasyndrom).Patienter som upplever sådana reaktioner kan behandlas med cyproheptadin eller dantroleson.Symtom på läkemedelsinteraktion med en MAO-hämmare omfattar: hypertermi, stelhet, myoklonus, autonom instabilitet eventuellt med snabba växlingar i vitala funktioner, förändringar i mental status som omfattar förvirring, irritabilitet och extrem agitation som kan utvecklas till delirium och koma.
Fluoxetin är därför kontraindicerat i kombination med en icke-selektiv MAO-hämmare. På likande sätt bör minst 5 veckor förflyta efter avslutad fluoxetinbehandling innan behandling med MAO-hämmare påbörjas.Om fluoxetin har används kroniskt och/eller i hög dos bör ett längre mellanrum övervägas.
Kombinationen av fluoxetin med en reversibel MAO-hämmare (t.ex. moklobemid, linezolid, metyltioninklorid (även kallat metylenblått - en reversibel icke-selektiv MAO-hämmare som används för behandling av methemoglobinemi)) rekommenderas inte.Behandling med fluoxetin kan dock initieras redan nästföljande dag efter det att behandling med en reversibel MAO-hämmare avslutats.
I undantagsfall kan linezolid (ett antibiotikum som är en reversibel, icke-selektiv MAO-hämmare) ges i kombination med fluoxetin, förutsatt att det finns möjlighet att hålla patienten under noggrann observation för symtom på serotoninsyndrom och noggrann kontroll av blodtryck.
Fluoxetin är kontraindicerat i kombination med metoprolol som används vid hjärtsvikt (se avsnitt 4.5).
4.4 Varningar och försiktighet
Användning hos barn och ungdomar under 18 år:I kliniska studier förekom självmordsrelaterat beteende (självmordsförsök och självmordstankar) och fientlighet (främst aggression, trots och ilska) mer frekvent hos barn och ungdomar som behandlades med antidepressiva läkemedel än hos dem som behandlades med placebo. Fluoxetin ska endast användas hos barn och ungdomar i åldrarna 8 till 18 år för behandling av måttlig till svår egentlig depression och ska inte användas för några andra indikationer.Om man på grundval av kliniskt behov ändå beslutar att behandla, bör patienten monitoreras noggrant med avseende på eventuella självmordssymptom.Dessutom finns endast begränsade data avseende långtidssäkerhet hos barn och ungdomar, däribland effekter på tillväxt, könsmognad samt kognitiv, emotionell och beteendemässig utveckling (se avsnitt 5.3).
Minskad längdtillväxt och viktökning observerades hos barn och ungdomar som behandlades med fluoxetin i en klinisk studie på 19 veckor (se avsnitt 4.8).Det har inte fastställts om förmågan att uppnå normal vuxenlängd påverkas.Försenad pubertet kan inte uteslutas (se avsnitt 5.3 och 4.8). Tillväxt och pubertetsutveckling (längd, vikt och utveckling på TANNER-skalan) bör därför följas under och efter behandling med fluoxetin. Om utvecklingen hos någon av dessa parametrar avtar bör man överväga att remittera till barnläkare.
I kliniska studier som utförts på barn har mani och hypomani rapporterats som vanligt förekommande (se avsnitt 4.8).Regelbunden monitorering för att upptäcka tecken på mani/hypomani rekommenderas därför.Fluoxetin ska avbrytas hos patienter som går in i en manisk fas.
Det är viktigt att förskrivaren noga diskuterar risker och fördelar av behandlingen med barnet/tonåringen och/eller dess föräldrar.
Utslag och allergiska reaktioner:Hudutslag, anafylaktiska reaktioner och progredierande systemiska reaktioner, ibland allvarliga (engagerande hud, njure, lever eller lunga) har rapporterats.Fluoxetin ska sätta ut vid hudutslag eller andra allergiska symtom för vilka en alternativ etiologi inte kan fastställas.
Kramper: Kramper utgör en potentiell risk med antidepressiva läkemedel.Liksom för andra antidepressiva medel ska därför försiktighet iakttas vid insättande av fluoxetin till patienter med kramper i anamnesen.Behandlingen ska avbrytas hos patienter som får kramper eller hos vilka anfallsfrekensen ökar.Behandling med fluoxetin skall undvikas hos patienter med instabil krampsjukdom/epilepsi, och patienter med kontrollerad epilepsi ska monitoreras noggrant.
Mani:Antidepressiva läkemedel skall användas med försiktighet till patienter med mani/hypomani i anamnesen.Liksom alla antidepressiva medel skall fluoxetin utsättas hos patienter som går in i en manisk fas.
Lever/-njurfunktion:Fluoxetin metaboliseras i hög grad i levern och utsöndras av njurarna. Lägre dos, t.ex. dosering varannan dag, rekommenderas till patienter med betydande grad av leverdysfunktion.Patienter med svårt nedsatt njurfunktion (GFR< 10 ml/min) som krävde dialys visade ingen skillnad i plasmahalter av fluoxetin eller norfluoxetin jämfört med kontrollpersoner med normal njurfunktion, efter behandling med fluoxetin 20 mg/dag i 2 månader.
Tamoxifen: Fluoxetin, en potent hämmare av CYP2D6, kan leda till minskad koncentration av endoxifen, en av de vikigaste aktiva metaboliterna av tamoxifen. Därför bör fluoxetin, så långt det är möjligt, undvikas under tamoxifenbehandling (se avsnitt 4.5).
Kardiovaskulär påverkan: Fall av förlängda QT-intervall och ventrikulär arytmi, inklusive Torsade de Pointes, har rapporterats efter lanseringen (se avsnitt 4.5, 4.8 oh 4.9).
Försiktighet bör iakttas när fluoxetin används av patienter med medfött förlängt QT-syndrom, ärftlig QT-förlängning eller andra kliniska riskfaktorer för arytmi (t.ex. hypokalemi och hypomagnesemi, bradykardi, akut hjärtinfarkt eller okompenserad hjärtsvikt) eller ökad exponering för fluoxetin (t.ex. leversvikt).
Vid behandling av patienter med stabil hjärtsjukdom bör ett EKG övervägas innan behandlingen påbörjas. Om tecken på hjärtarytmi uppstår under behandlingen med fluoxetin, ska behandlingen avslutas och ett EKG utföras.
Viktminskning:Viktminskning kan inträffa hos patienter som får fluoxetin men den är vanligtvis proportionell mot kroppsvikten vid början av behandlingen.
Diabetes: Hos patienter med diabetes kan behandling med SSRI-medel påverka blodsockerkontrollen. Hypoglykemi har inträffat under behandling med fluoxetin och hyperglykemi har uppstått efter utsättande. Dosen av insulin och/eller orala hypoglykemiska preparat kan behöva justeras.
Suicid/självmordstankar eller klinisk försämring: Depression är associerat med en ökad risk för självmordstankar, självskador och självmord (självmordsrelaterade händelser).Denna risk kvarstår tills signifikant remission inträffar. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna eller längre, bör patienten monitoreras noggrant till dess förbättring sker. Det är en allmän klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.
Andra psykiska tillstånd för vilka Fluoxetin Accord kan föreskrivas kan också vara associerade med en ökar risk för självmordsrelaterade händelser.Dessa tillstånd kan dessutom vara komorbida med egentlig depression. De försiktighetsmått som iakttas vid behandling av patienter med egentlig depression bör därför även följas vid behandling av patienter med andra psykiska sjukdomar.
Patienter som tidigare uppvisat självmordsrelaterade händelser och de som uppvisar en påfallande grad av tankefixeringar om självmord innan behandlingens början, löper en större risk för självmordtankar eller självmordsförsök och bör monitoreras noggrant under behandlingen.En meta-analys baserad på placebokontrollerade kliniska prövningar av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiska sjukdomar visade en ökad risk för självmordsbeteende under behandling med antidepressiva medel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.
Patienter, i synnerhet de som löper hög risk, ska följas noga under läkemedelsbehandling, särskilt i dess tidiga skeden och efter dosförändringar.
Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, självmordsbeteende/-tankar eller andra avvikande beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare vid sådana symtom.
Akatisi/psykomotorisk rastlöshet:Användning av fluoxetin har kopplats till akatisi, vilket karaktäriseras av en subjektivt obehaglig eller ängslig rastlöshet och behov av att röra på sig, ofta åtföljt av en oförmåga att sitta eller stå still.Det är mest troligt att detta uppträder inom de första behandlingsveckorna. Hos patienter som utvecklar dessa symptom, kan en dosökning vara skadlig.
Utsättningssymtom vid avbrytande av SSRI-behandling: Utsättningssymptom vid avbrytande av behandling är vanliga, särskilt om detta sker abrupt (se avsnitt 4.8). I kliniska prövningar förekom biverkningar i samband med utsättning av behandling sågs hos cirka 60 % av patienter i både fluoxetingruppen och placebogruppen. Av dessa biverkningar var 17 % i fluoxetingruppen och 12 % i placebogruppen allvarliga.
Risken för utsättningssymptom kan bero på flera faktorer, inklusive behandlingens duration och dosering samt hastigheten med vilken dosen trappas ned.Yrsel, sensoriska störningar (inkluderande parestesier), sömnstörningar (inkluderande sömnlöshet och livliga drömmar), asteni, agitation eller ångest, illamående och/eller kräkningar, tremor och huvudvärk är de vanligast rapporterade biverkningarna. Vanligtvis är dessa symptom lindriga till måttliga men kan hos vissa patienter vara svårare. De uppträder oftast under de första dagarna efter behandlingens avslutande. Dessa symtom är vanligen övergående och upphör vanligtvis inom 2 veckor men kan pågå under längre tid (2-3 månader eller mer) hos vissa individer. Det rekommenderas därför att dosen trappas ned gradvis vid behandlingens avslutande under en period av minst en till två veckor, enligt patientens behov (se avsnitt 4.2).
Blödning: Fall av blödningar i huden såsom ekkymos och purpura rapporterats i samband med SSRI-behandling. Ekkymos har rapporterats som mindre vanlig biverkan under behandling med av fluoxetin. Sällsynta fall av andra typer av blödningar (t.ex. gynekologiska blödningar, blödningar från magtarmkanalen och andra hud- och slemhinneblödningar) har rapporterats.Försiktighet bör iakttas hos patienter som tar SSRI-medel, särskilt vid samtidig användning med orala antikoagulantia, läkemedel som påverkar trombocytfunktion (t.ex. atypiska neuroleptika som klozapin, fentiazer, de flesta tricykliska antidepressiva medlen, acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID)) eller andra läkemedel som kan öka blödningsrisken. Försiktighet bör även iakttas hos patienter med blödningssjukdom i anamnesen.
Elektrokonvulsiv behandling (ECT):Sällsynta fall med långvariga kramper har rapporterats vid ECT-behandling av patienter som får fluoxetin, varför försiktighet bör iakttas.
Johannesört: Vid samtidig användning av selektiva serotoninåterupptagshämmare och naturläkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) kan en ökning av serotonerga effekter såsom serotonergt syndrom förekomma.
I sällsynta fall har serotonergt syndrom eller reaktioner som liknar malignt neuroleptikasyndrom rapporterats i samband med fluoxetinbehandling, särskilt då det kombinerats med andra serotonerga läkemedel (bl.a. L-tryptofan) och/eller neuroleptika. Då dessa tillstånd kan vara potentiellt livshotande ska behandling med fluoxetin avbrytas om sådana symptom uppträder, (karaktäriserade av kombinerade symptom såsom hypertermi, rigiditet, myoklonier, autonom instabilitet eventuellt med snabbt fluktuerande vitala tecken, förändringar i mental status såsom förvirring, irritabilitet, extrem agitation som övergår i delirium och koma) och stödjande symptomatisk behandling bör inledas.
Mydriasis: Mydriasis har rapporterats i samband med fluoxetin. Därför bör försiktighet iakttas vid förskrivning av fluoxetin till patienter med förhöjt intraokulärt tryck eller med risk för akut trångvinkelglaukom.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Interaktionsstudier har endast utförs på vuxna.
Halveringstid:Fluoxetins och norfluoxetins långa halveringstider (se avsnitt 5.2) bör beaktas vid bedömning av farmakodynamiska eller farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner (t.ex. vid byte från fluoxetin till andra antidepressiva medel).
Monoaminoxidashдmmare:Se avsnitt 4.3.
Kombinationer som inte rekommenderas:MAO-A-hämmare (se avsnitt 4.3).
Metoprolol som används vid hjärtsvikt:risken för biverkningar av metoprolol, inklusive kraftig bradykardi, kan vara förhöjd på grund av fluoxetin hämmar dess metabolism (se avsnitt 4.3).
Mequitazin: risken för biverkningar av mequitazin (t.ex. QT‑förlängning) kan vara förhöjd på grund av att fluoxetin hämmar dess metabolism.
Kombinationer som kräver försiktighet:MAO-B-hämmare (selegelin):Risk för serotonergt syndrom.Klinisk övervakning rekommenderas.
Fenytoin: I kombination med fluoxetin har förändringar i blodhalt observerats.I vissa fall har toxiska manifestationer förekommit. Man bör överväga konservativt titrering av fenytoin och att följa klinisk status.
Serotonerga läkemedel:Samtidig amvändning av serotonerga läkemedel (t.ex. tramadol, triptaner) kan öka risken för serotonergt syndrom. Kombination med triptaner kan dessutom innebära ytterligare risker som koronarvasokonstriktion och hypertoni.
Litium och tryptofan:Fall av serotonergt syndrom har förekommit då SSRI-medel har givits tillsammans med litium eller tryptofan. Samtidig användning av fluoxetin och dessa läkemedel skall därför göras med försiktighet. Då fluoxetin används i kombination med litium, fordras noggrannare och mer frekvent klinisk monitorering.
CYP2D6 isoenzym:Då fluoxetins metabolism (liksom tricykliska antidepressiva medel och andra selektiva serotoninåterupptagshämmare) involverar cytokrom CYP2D6-systemet i levern kan samtidig behandling med andra läkemedel som också metaboliseras av detta enzym leda till läkemedelsinteraktioner.Samtidig behandling med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av detta isoenzym, och som har ett snävt terapeutiskt index (såsom flekainid, enkainid, karbamazepin och tricykliska antidepressiva medel), ska sättas in vid eller sänkas till den lägre delen av dosintervallet.Detsamma gäller om fluoxetin har intagits under de 5 föregående veckorna.
Litteraturrapporter angående farmakokinetisk interaktion mellan CYP2D6-hämmare och tamoxifen, visar 65-75 % reduktion av plasmanivåerna för en av de mer aktiva formerna av tamoxifen, endoxifen, Några studier har rapporterat en reducerad effekt av tamoxifen vid samtidig behandling med vissa antidepressiva läkemedel av SSRI-typ. Eftersom man inte kan utesluta reducerad effekt av tamoxifen, bör samtidig administrering med potenta CYP2D6-hämmare (inklusive fluoxetin) undvikas så långt det är möjligt (se avsnitt 4.4).
Orala antikoagulantia:Förändringar i antikoagulationen (laboratorievärden och/eller kliniska tecken och symtom) utan något bestämt mönster, förutom ökad blödning, har rapporteras sällsynt då fluoxetin har administrerats tillsammans med orala antikoagulantia. Patienter som behandlas med warfarin bör monitoreras noga avseende koagulation när behandling med fluoxetin inleds eller avslutats (se avsnitt 4.4).
Elektrokonvulsiv behandling (ECT):Sällsynta fall med långvariga kramper har rapporterats vid ECT-behandling av patienter som får fluoxetin, varför försiktighet bör iakttas.
Förlängning av QT-intervallet:Farmakokinetiska och farmakodynamiska studier mellan fluoxetin och andra läkemedel som förlänger QT-intervallet har inte genomförts. En additiv effekt av fluoxetin och dessa läkemedel kan inte uteslutas. Därför bör fluoxetin användas med försiktighet hos patienter som använder läkemedel som förlänger QT-intervallet, såsom Klass 1A och III antiarytmika, antipsykotika (t.ex. fenotiazinderivat, pimozid, haloperidol), tricykliska antidepressiva, vissa antimikrobiella läkemedel (t.ex. sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin IV, pentamidin), behandling av malaria, särskilt halofantrin, vissa antihistaminer (astemizol, mizolastin).
Alkohol:Fluoxetin gav ingen förhöjning av alkoholhalten i blodet eller någon förstärkning av alkoholens effekter i konventionella undersökningar.Kombinationen SSRI-medel och alkohol är dock inte rekommenderad.
Johannesört:Liksom för andra SSRI-medel kan samtidig användning av fluoxetin och naturläkemedlet johannesört (Hypericum perforatum) ge upphov till farmakodynamiska interaktioner, vilket kan resultera i en ökning av biverkningar.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet:
Några epidemiologiska studier visar en riskökning för kardiovaskulära missbildningar i samband med användning av fluoxetin under graviditetens första tre månader. Bakomliggande mekanism är okänd. Risken för kardiovaskulär defekt hos barnet efter maternell exponering av fluoxetin bedöms vara omkring 2 på 100, vilket kan jämföras med en förväntad risk på 1 av 100 hos patienter som ej behandlas med fluoxetin.
Epidemiologiska data tyder på att användning av SSRI vid graviditet, särskilt i slutet av graviditeten, kan öka risken för persistent pulmonell hypertension hos den nyfödde (PPHN). Den observerade risken var ungefär 5 fall per tusen graviditeter. Hos de som inte använder SSRI förekommer 1 till 2 fall PPHN per tusen graviditeter.
Även om fluoxetin kan användas under graviditet tillråds dock försiktighet, särskilt under sen graviditet eller strax före förlossning då vissa andra biverkningar har rapporterats hos nyfödda: irritabilitet, tremor, hypotoni, ihållande gråt, amningssvårigheter och sömnsvårigheter. Dessa symtom kan tyda på antingen serotonerga effekter eller utsättningssyndrom. Tidpunkten för dessa symtom och varaktigheten kan relateras till den långa halveringstiden för fluoxetin (4‑6 dagar) och dess aktiva metabolit, norfluoxetin (4‑16 dagar).
Amning: Fluoxetin och dess metabolit norfluoxetin utsöndras i bröstmjölk.Biverkningar har rapporterats hos barn som ammans. Om behandling med fluoxetin bedöms nödvändig bör avbrytande av amningen övervägas. Om amning dock fortsätter, bör lägsta effektiva dos förskrivas.
Fertilitet: Data från djurstudier har visat att fluoxetin kan påverka kvaliteten på sperma (se avsnitt 5.3) Fall från humanstudier med några SSRI preparat har visat att en påverkan på spermakvaliteten är reversibel. Man har hittills inte sett någon påverkan på fertilitet hos människa.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Även om fluoxetin inte har visats påverka psykomotoriska funktioner hos friska frivilliga försökspersoner kan all psykofarmaka försämra omdömesförmågan och körskicklighet.Patienter ska rådas att undvika bilkörning och användning av farliga maskiner tills de är tillräckligt säkra på att prestationsförmågan inte påverkas.
4.8 Biverkningar
De vanligaste rapporterade biverkningarna för patienter som behandlades med fluoxetin var huvudvärk, illamående, sömnlöshet, utmattning och diarré. Intensitet och frekvens av biverkningarna kan avta efter en tids behandling, och behandlingen behöver i allmänhet inte avbrytas på grund av biverkningar.
Tabellen nedan beskriver biverkningar från kliniska prövningar (n = 9297) och spontanrapporter. Några av dessa biverkningar är samma som rapporterats för andra SSRI.
Frekvensangivelser: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
|
Mycket vanliga |
Vanliga |
Mindre vanliga |
Sällsynta |
Mycket sällsynta |
Ingen känd frekvens |
|
|
Blodet och lymfsystemet |
||||||
|
|
|
|
Neutropeni Leukopeni |
Trombocytopeni |
|
|
|
Immunsystemet |
||||||
|
|
|
|
Anafylaktisk reaktion Serumsjuka |
|
|
|
|
Endokrina systemet |
||||||
|
|
|
|
|
|
Inadekvat insöndring av ADH |
|
|
Metabolism and nutrition |
||||||
|
|
Aptitminsk-ning1 |
|
Hyponatremi |
|
|
|
|
Psykiska störningar |
||||||
|
Insomni2 |
Ångest Nervositet Rastlöshet Anspänning Minskad libido4 Sömnbesvär Onormala drömmar3 |
Depersonalisation Förhöjd sinnes-stämning Euforisk sinnes-stämning Onormala tankar Onormal orgasm5 Bruxism |
Hypomani Mani Hallucinationer Agitation Panikattacker |
|
Självmordstankar och självmordsbeteende14 Förvirring Stamning |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
||||||
|
Huvudvärk |
Koncentrationssvårigheter Yrsel Dysgeusi Letargi Somnolens6 Tremor |
Psykomotorisk oro Dyskinesi Ataxi Balansstörning Myoklonus |
Kramper Akatisi Tardiv dyskinesi |
|
Serotonergt syndrom Minnesförsämring |
|
|
Ögon |
||||||
|
|
Dimsyn |
Mydriasis |
|
|
|
|
|
Öron och balansorgan |
||||||
|
|
|
|
|
|
Tinnitus |
|
|
Hjärtat |
||||||
|
|
Hjärtklappning |
|
Ventrikulär arytmi, inklusive Torsade de Pointes, QT-förlängning vid EKG |
|
|
|
|
Blodkärl |
||||||
|
|
Rodnad7 |
Hypotoni |
Vaskulit Vasodilation |
|
|
|
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
||||||
|
|
Gäspningar |
Dyspné |
Faryngit |
|
Pulmonella komplikationer (inflammatoriska processer av varierande histopatologi och /eller fibros) Näsblödning |
|
|
Magtarmkanalen |
||||||
|
Diarré Illamående |
Kräkningar Dyspepsi Muntorrhet |
Dysfagi |
Esofageal smärta |
|
Gastrointestinal blödning15 |
|
|
Lever och gallvägar |
||||||
|
|
|
|
|
|
Mycket sällsynt idiosynkratisk hepatit |
|
|
Hud och subkutan vävnad |
||||||
|
|
Utslag8 Urtikaria Klåda Hyperhidros |
Alopeci Ökad benägenhet att få blåmärken Kallsvettning |
Angioödem Ekkymos Fotosensitivitets-reaktion Purpura |
|
Erytema multiforme13 |
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
||||||
|
|
Artraligi |
Muskelryckningar |
|
|
Myalgi |
|
|
Njurar och urinvägar |
||||||
|
|
Frekvent urinering9 |
Dysuri |
Urinretention |
|
Blåstömningssvårigheter |
|
|
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
||||||
|
|
Gynekologisk blödning11 Erektil dysfunktion Ejakulationsstörningar10 |
Sexuell funkstionsstörning |
Galaktorré, Hyper-prolaktinemi |
|
Priapism |
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
||||||
|
Utmattning12 |
Nervositet Frossa |
Sjukdomskänsla Känna sig onormal Känna sig kall Känna sig varm |
|
|
Slemhinneblödning |
|
|
Undersökningar |
||||||
|
|
Viktminskning |
|
|
|
Onormala levervärden |
|
1 Omfattar anorexi
2 Omfattar tidigt uppvaknande, insomningssvårigheter, nattliga uppvaknanden
3 Omfattar mardrömmar
4 Omfattar förlust av libido
5 Omfattar utebliven orgasm
6 Omfattar hypersomni, sedation
7 Omfattar värmevallningar
8 Omfattar rodnad, fjällande utslag, värmeutslag, utslag, erytematösa utslag, follikulära utslag, generella utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, mässlingliknande utslag, papulösa utslag, kliande utslag, vesikulära utslag, rodnande navelutslag
9 Omfattar pollakisuri
10 Omfattar ejakulationssvikt, dysfunktionell ejakulation, prematur ejakulation, försenad ejakulation, retrograd ejakulation
11 Omfattar cervixblödning, livmoderproblem, uterin blödning, genital blödning, menometrorragi, menorragi, metrorragi, polymenorré, postmenopausal blödning, vaginal blödning
12 Omfattar asteni
13 Kan utvecklas till Stevens-Johnson syndrom eller toxisk epidermal nekrolys (Lyell syndrom)
14 Dessa symtom kan tyda på underliggande sjukdom
15 Omfattar vanligast blödningar i tandköttet, heatemes, hematochezi, rektalblödning, hemorragisk diarré, melena och blödande magsår
Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med fluoxetin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).
Benfrakturer:Epidemiologiska studier som främst har utförts på patienter 50 år och äldre, visar en ökad risk för benfraktur hos patienter som behandlas med SSRI och TCA. Mekanismen är okänd.
Utsättningssymtom efter behandling med fluoxetin: Det är vanligt att utsättningssymtom uppträder då fluoxetinbehandlingen avslutas. Yrsel, sensoriska störningar (inkluderande parestesier), sömnstörningar (inkluderande sömnlöshet och livliga drömmar), asteni, agitation eller ångest, illamående och/eller kräkningar, tremor och huvudvärk är de vanligaste rapporterade biverkningarna. I allmänhet är dessa symtom lätta till måttliga och upphör av sig själv men hos vissa patienter kan de vara svårare och/eller långvariga (se avsnitt 4.4). Det rekommenderas därför att när behandling med fluoxetin inte längre behövs skall en gradvis nedtrappning av dosen göras (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4).
Barn och ungdomar (se avsnitt 4.4 och 5.1)):
Ytterligare biverkningar har specifikt observerats hos denna grupp och beskrivs nedan.
I kliniska studier som utförts på barn har självmordsrelaterat beteende (självmordförsök och självmordstankar) och fientlighet observerats mera frekvent hos barn och ungdomar som behandlats med antidepressiva jämfört med dem som erhöll placebo. Maniska reaktioner, inkluderande mani och hypomani, har rapporterats (2,6% av de fluoxetinbehandlade jämfört med 0% av de placebobehandlade patienterna). I de flesta fallen ledde detta till att behandlingen avbröts. Dessa patienter hade inte tidigare haft några utbrott av hypomani/mani.
Enstaka fall av tillväxtretardation har även rapporterats i klinisk användning. (Se även avsnitt 5.1.)
I kliniska studier på barn har näsblödning rapporterats som en vanlig biverkan, och en nedgång i nivån av alkalisk fosfatas observerats vid fluoxetinbehandling.
Biverkningar som möjligen kan indikera en försenad könsmognad eller sexuell dysfunktion har rapporterats i några enstaka fall vid pediatrisk användning.
(Se även avsnitt 5.3.)
Rapportering av biverkningar
Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.
4.9 Överdosering
Överdosering med enbart fluoxetin har vanligtvis ett milt förlopp. Symtomen inkluderar illamående, kräkningar, kramper, kardiovaskulär dysfunktion omfattande allt från asymtomatiska arytmier (bland annat nodalrytm och ventrikulära arytmier) eller EKG-förändringar som indikerar QTc-förlängning till hjärtstillestånd (inkluderande mycket sällsynta fall av Torsade de Pointes), till hjärtstillestånd, lungdysfunktion och tecken på förändringar i CNS-status omfattande allt från excitation till koma. Dödsfall orsakade av överdosering av enbart fluoxetin har varit ytterst sällsynta. Övervakning av hjärtfunktion och vitala funktioner rekommenderas tillsammans med allmän symtomatisk och understödjande behandling.Ingen specifik antidot är känd.
Påskyndad diures, dialys, hemoperfusion och transfusion har sannolikt ingen effekt.Aktivt kol, som kan användas tillsammans med sorbitol, kan vara lika effektivt eller effektivare än kräkning eller magsköljning. Vid behandling av överdoseringen bör man tänka på att flera läkemedel kan vara involverade. En förlängd period för noggrann medicinsk övervakning kan behöva hos patienter som har intagit stora kvantiteter av tricykliska antidepressiva medel och även tar eller nyligen har tagit fluoxetin.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp:selektiva serotoninåterupptagshämmare.
ATC-kod:N06A B03.
Fluoxetin är en selektiv serotoninåterupptagshämmare och detta anses vara verkningsmekanismen. Fluoxetin har praktiskt taget ingen affinitet till andra receptorer som α1-, α2- och β-adrenerga receptorer och serotonerga, dopaminerga, histamin1-, muskarin- och GABA-receptorer.
Egentlig depression:Kliniska prövningar på patienter med egentliga depressioner har utförts mot placebo och aktiva kontroller. Fluoxetin har visat signifikant bättre effekt än placebo mätt på Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). I dessa studier visade fluoxetin en signifikant högre grad av klinisk respons (definierat som en 50-procentig reduktion av HAM-D-poäng) och remission, jämfört med placebo.
Dos-responsförhållande:I studier med fasta doser på patienter med egentlig depression är dos-responskurvan flack, vilket talar emot några effektmässiga fördelar av att använda högre doser än de rekommenderade. Klinisk erfarenhet har dock visat att upptitrering kan vara fördelaktig för vissa patienter.
Tvångssyndrom: I korttidsstudier (kortare än 24 veckor) har fluoxetin visat signifikant bättre effekt än placebo.Effekt kunde visas vid dosen 20 mg/dag, men högre doser (40 eller 60 mg/dag) visade bättre responsfrekvens. I långtidsstudier (tre korttidsstudier med förlängningsfas och en profylaktisk studie för att förhindra återfall) har ingen effekt visats.
Bulimia nervosa:I korttidsstudier (kortare än 16 veckor) av patienter i öppenvård som uppfyllde DSM-III-R-kriterier för bulimia nervosa, har fluoxetin 60 mg per dag visat signifikant bättre effekt än placebo, vad gäller reduktion av hetsätning och självrensning. Inga slutsatser kan dock dras vad beträffar långtidseffekt.
Två placebokontrollerade studier har genomförts hos patienter som uppfyllt Pre-Menstrual Dysphoric Disorder (PMDD) diagnoskriterier enligt DSM-IV. Patienter inkluderades om de hade symtom av sådan svårighetsgrad att de påverkade social funktion, arbetsförmåga samt relationer till andra personer. Patienter som använde p-piller exkluderades. I den första studien, där 20 mg gavs kontinuerligt i 6 cykler, konstaterades förbättring i de primära effektparametrarna (irritabilitet, oro och dysfori). I den andra studien med intermittent lutealfas-dosering (20 mg dagligen i 14 dagar) i 3 cykler, erhölls förbättring i den primära effektparametern (Daily Record of Severity of Problems score).Definitiva slutsatser vad beträffar effekt och behandlingens längd kan dock ej dras från dessa studier.
Egentlig depression (barn och ungdomar):Placebokontrollerade kliniska prövningar på barn och ungdomar från 8 års ålder har utförts.Fluoxetin i dosen 20 mg har visat sig vara signifikant mer effektiv än placebo i två pivotala korttidsstudier enligt en minskning i totalpoäng uppmätta på CDRS-R-skalan (Childhood Depression Rating Scale-Revised) och CGI-I-skalan (Clinical Global Impression of Improvement).I båda studierna uppfyllde patienterna kriterier för måttlig till svår egentlig depression (DSM-III eller DSM-IV) vid tre olika bedömningar av barnpsykiatriker.Effekten av fluoxetin i dessa prövningar kan bero på att patientpopulationen var selekterad (inget spontant tillfrisknande inom 3-5 veckor och kvarstående depression trots betydande vårdinsatser). Det finns endast begränsade data avseende säkerhet och effekt från behandling längre än 9 veckor. I allmänhet var effekten av fluoxetin blygsam.Det påvisades en statistiskt signifikant skillnad i responsfrekvens (primär effektvariabel, definierad som en 30-procentig nedgång i CDRS-R poäng) i en av de två pivotala studierna (58 % för fluoxetin jämfört med 32 % för placebo, p=0,013 respektive 65 % för fluoxetin jämfört med 54 % för placebo, p=0,093). I dessa två studier var de genomsnittliga absoluta förändringarna i CDRS-R från baseline till studiens slut: 20 för fluoxetin jämfört med 11 för placebo, p=0,002 respektive 22 för fluoxetin jämfört med 15 för placebo, p<0,001.
Effekten på tillväxten (barn och ungdomar), se avsnitt 4.4 och 4.8:
Efter 19 veckors behandling ökade de barn som i en klinisk studie behandlades med fluoxetin i genomsnitt 1,1 cm mindre i längd (p=0,004) och 1,1 kg mindre i vikt (P=0,008) än de som behandlades med placebo.
En retrospektiv kontrollerad observationsstudie där patienterna behandlats med fluoxetin i, i medeltal, 1,8 år visade att det inte fanns någon skillnad i tillväxt hos de pediatriska patienterna, mot förväntad längdtillväxt, i jämförelse med de obehandlade kontrollerna (0,0 cm, p=0,9673).
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption:Fluoxetin absorberas väl från mag-tarmkanalen efter peroral administrering.Biotillgängligheten påverkas inte av födointag.
Distribution:Fluoxetin binds i hög grad till plasmaproteiner (cirka 95 %) och distribueras i stor omfattning (distributionsvolym: 20-40 l/kg).Steady state-koncentrationer i plasma uppnås efter dosering i flera veckor.Steady state-koncentrationer efter längre tids dosering är liknande den som ses efter 4 till 5 veckor.
Metabolism:Fluoxetin har en icke-linjär farmakokinetisk profil med första-passageeffekt i levern.Maximal plasmakoncentration uppnås i allmänhet 6-8 timmar efter administrering.Fluoxetin metaboliseras i stor utsträckning av det polymorfa enzymet CYP2D6. Fluoxetin metaboliseras huvudsakligen i levern till den aktiva metaboliten norfluoxetin (demetylfluoxetin), genom demetylering.
Elimination:Elimineringshalveringstiden för fluoxetin är 4 till 6 dagar och för norfluoxetin 4 till 16 dagar.Dessa långa halveringstider gör att läkemedlet finns kvar i kroppen 5-6 veckor efter utsättning.Utsöndring sker huvudsakligen (omkring 60 %) via njurarna. Fluoxetin utsöndras i bröstmjölk.
Riskgrupper
Äldre:Farmakokinetiska parametrar är ej förändrade hos friska äldre personer jämfört med yngre.
Barn och ungdomar:Den genomsnittliga fluoxetinkoncentrationen hos barn är cirka 2 gånger högre än den som ses hos ungdomar och den genomsnittliga norfluoxetinkoncentrationen är 1,5 gånger högre.Steady state-koncentrationer i plasma är beroende av kroppsvikt och är högre hos barn med låg kroppsvikt.Liksom hos vuxna ackumuleras fluoxetin och norfluoxetin i stor utsträckning efter upprepade orala doser. Steady state-koncentrationer uppnås inom 3 till 4 veckor vid daglig dosering.
Leverinsufficiens:Vid leverinsufficiens (alkoholcirros) förlängs fluoxetins och norfluoxetins halveringstider till 7 respektive 12 dagar. En lägre dos eller mindre frekvens dos bör övervägas.
Njurinsufficiens:De kinetiska parametrarna förändrades ej, jämfört med friska försökspersoner, efter en engångsdos av fluoxetin till patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion samt sådana som saknar njurfunktion (anuri).Efter upprepad dosering kan dock en ökning av steady-state-nivån i plasma observeras.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Det finns inget som tyder på karcinogenicitet eller mutagenicitet i djurstudier eller in vitro.
Djurstudier hos unga djur
I en toxikologisk studie på unga CD-råttor gav administrering av fluoxetinhydroklorid 30 mg/kg/dag mellan dag 21 till 90 efter födelsen upphov till irreversibel testikeldegeneration och nekros, epitelial vakuolisering av epididymis, omogenhet och inaktivitet av honans reproduktionsorgan och nedsatt fertilitet. Försenad könsmognad förekom hos hanråttor (10 och 30 mg/kg/dag) och honråttor (30 mg/kg/dag). Betydelsen av dessa resultat för människa är okänd.Råttor som fick 30 mg/kg hade också kortare lårben jämfört med en kontrollgrupp samt degeneration, nekros och regeneration av skelettmuskulaturen.Uppnådda plasmanivåer hos djur var vid dosen 10 mg/kg/dag cirka 0,8 till 8,8 gånger (fluoxetin) respektive 3,6 till 23,2 gånger (norfluoxetin) högre än dem som sågs hos barn. Uppnådda plasmanivåer hos djur var vid dosen 3 mg/kg/dag cirka 0,04 till 0,5 gånger (fluoxetin) respektive 0,3 till 2,1 gånger (norfluoxetin) högre än dem som sågs hos barn.
En studie på unga möss antyder att hämning av serotonintransportören förhindrar benbildningstillväxten.Detta förefaller stödjas av kliniska fynd. Huruvida effekten är reversibel har inte fastställts.
En annan studie på unga möss (behandlade dag 4 till 21 efter födelsen) har visat att hämning av serotonintransportören har långvariga effekter på mössens beteende. Information om huruvida effekten var reversibel saknas.Den kliniska relevansen av detta fynd har inte fastställts.
Djurstudier hos vuxna djur
I en 2-generation råttreproduktions studie, gav inte fluoxetion upphov till några negativa effekter på parning eller fertilitet hos råttorna, var inte teratogent och påverkade inte tillväxt, utveckling, eller reproduktionen hos avkomman.
Koncentrationen fluoxetin i den mat som gavs till råttorna var ungefär ekvivalent med 1,5, 3,9 och 9,7 mg fluoxetin/kg kroppsvikt.
Hanmöss som behandlats dagligen under tre månader med fluoxetin i maten i doser ungefär ekvivalent med 31 mg/ kg, visade minskad testikelvikt och hypospermatogenes. Dock överskred dessa doser, maximalt tolererad dos (MTD) eftersom man såg signifikanta tecken på toxicitet.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Kapselns innehåller även:
pregelatiniserad stärkelse (majs)
kolloidal vattenfri kiseldioxid
magnesiumstearat (E470B)
renad talk.
Kapselhöljet innehåller:
kinolingult (E104)
erytrosin (E127)
indigokarmin (E132)
titaniumdioxid (E171)
gelatin.
Tryckbläcket innehåller:
schellack (E904)
svart järnoxid (E172)
propylenglykol
Ammoniumhydroxid.
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant
6.3 Hållbarhet
3 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30ºC.
Förpackningstyp och innehåll
Fluoxetine Accord är förpackat i PVC/aluminiumblister.
Blisterkartor med 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 70, 90, 98 eller 100 kapslar.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Accord Healthcare Ltd.
Sage House, 319 Pinner Road
North Harrow, Middlesex
HA1 4HF,
Storbritannien
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
42494
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2010-06-04/2015-03-22
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-11-04