PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Fulvestrant Sandoz 250 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En förfylld spruta innehåller 250 mg fulvestrant per 5 ml lösning.

Hjälpämnen med känd effekt:

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta.

Klar, färglös till gul, viskös lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Fulvestrant Sandoz är avsett för behandling av postmenopausala kvinnor med östrogenreceptorpositiv lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer vid återfall under eller efter adjuvant antiöstrogenbehandling eller vid sjukdomsprogression under behandling med antiöstrogen.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna kvinnor (inklusive äldre):

Rekommenderaddosär500 mg en gång per månad, med en extra dos på 500mgtvå veckor efter den initiala dosen.

Särskildapopulationer

Nedsatt njurfunktion

Inga dosjusteringar rekommenderas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance30 ml/min). Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance

30 ml/min) har säkerhet och effekt inte utvärderats varför försiktighet rekommenderas i dessa fall (se avsnitt4.4).

Nedsatt leverfunktion

Inga dosjusteringar rekommenderas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Eftersom exponeringen av fulvestrant dock kan komma att öka bör Fulvestrant Sandoz användas med försiktighet hos dessa patienter. Det finns inga data för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitten4.3, 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av Fulvestrant Sandoz för barn från nyfödd upp till 18 år har ännu inte fastställts. De data som för närvarande finns tillgängliga beskrivs i avsnitten 5.1 och 5.2, men inga

rekommendationer om dosering kan lämnas.

Administreringssätt

Fulvestrant Sandoz ska administreras som två efter varandra följande 5 ml injektioner genom långsam intramuskulär injektion (1-2 minuter/injektion), en i varje skinka.

För detaljerade instruktioner för administrering se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Graviditet och amning (se avsnitt4.6).

Svår leverfunktionsnedsättning (se avsnitten4.4 och 5.2).

4.4 Varningar och försiktighet

Försiktighet bör iakttas vid användning av Fulvestrant Sandoz till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitten 4.2, 4.3 och 5.2).

Försiktighet bör iakttas vid användning av Fulvestrant Sandoz till patienter med svårt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance mindre än 30 ml/min).

På grund av det intramuskulära administreringssättet bör försiktighet iakttas när Fulvestrant Sandoz administreras till patienter med känd blödningsrubbning eller trombocytopeni eller behandlas med antikoagulantia.

Tromboemboliska händelser är vanligt förekommande hos kvinnor med avancerad bröstcancer vilket har observerats i kliniska prövningar med Fulvestrant Sandoz (se avsnitt 4.8). Detta bör tas i beaktande när Fulvestrant Sandoz förskrivs till patienter med ökad risk för tromboembolism.

Långtidseffektdata för fulvestrant på benvävnad saknas. På grund av fulvestrants verkningsmekanism finns det en potentiell risk för osteoporos.

Pediatrisk population

Fulvestrant Sandoz rekommenderas inte till barn och ungdomar eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts för denna patientgrupp (se avsnitt 5.1).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 10 vol % etanol (alkohol) d.v.s. upp till 1000 mgper dos, motsvarande 20 ml öl eller 8 ml vin per dos.

Skadligt för den som lider av alkoholism.

Att beakta för gravida eller ammande kvinnor, barn och högriskgrupper som patienter med leversjukdom eller problem med njurarna, eller epilepsi.

Detta läkemedel innehåller 100 mg/ml bensylalkohol. Får ej ges till prematurer eller nyfödda. Kan ge förgiftningar eller allergiska reaktioner hos spädbarn och barn under 3 år.

Detta läkemedel innehåller 150 mg/ml bensylbensoat. Kan öka risken för gulsot hos nyfödda barn.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

En klinisk interaktionsstudie med midazolam (substrat av CYP3A4) visade att fulvestrant inte hämmar CYP3A4. Kliniska interaktionsstudier med rifampicin (inducerare av CYP 3A4) och ketokonazol (hämmare av CYP 3A4) visade inte någon kliniskt relevant förändring i clearance av fulvestrant. Dosjustering är därför inte nödvändigt hos patienter som får fulvestrant samtidigt som CYP 3A4 hämmare eller inducerare..

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertilakvinnor

Patienter som kan tänkas bli gravida ska ges rådet att använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen.

Graviditet

Fulvestrant Sandoz är kontraindicerat under graviditet (seavsnitt4.3). Efter enstaka intramuskulära doser i råtta och kanin har fulvestrant visats passera placentan. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter såsom ökad incidens av fostermissbildningar och dödsfall (se avsnitt 5.3). Omgraviditet under behandling med Fulvestrant Sandoz inträffar ska patienten informeras om de potentiella riskerna för fostret och den potentiella risken för missfall.

Amning

Ammning måste avbrytas vid behandling med Fulvestrant Sandoz. Fulvestrant utsöndras i mjölk hos lakterande råtta. Det är inte känt om fulvestrant utsöndras i bröstmjölk hos människa. Med hänsyn till den potentiella risken för allvarliga biverkningar orsakade av fulvestrant hos spädbarn som ammas, är användning under amning kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Effekten av Fulvestrant Sandoz på fertilitet hos människa har inte studerats.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Fulvestrant Sandoz har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Eftersom kraftlöshet har rapporterats som en mycket vanlig biverkan vid användning av Fulvestrant Sandoz ska dock patienter som känner av denna biverkan iaktta försiktighet vid bilkörning och användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Detta avsnitt omfattar information baserad på alla biverkningar som rapporterats från kliniska prövningar, marknadsstudier och spontana rapporter. De mest frekventa rapporterade biverkningarna är reaktioner vid injektionsstället, kraftlöshet, illamående och förhöjda nivåer av leverenzymer (ALAT, ASAT, ALP).

Följande frekvenskategorier för biverkningar är beräknade på basis av en grupp behandlad med fulvestrant 500 mgi depoladesäkerhetsanalyserna avCONFIRM (studieD6997C00002), FINDER1 (studie D6997C00004, FINDER 2 (studie D6997C00006), och NEWEST (Studie D6997C00003), studier där fulvestrant 500 mgjämförsmed fulvestrant250 mg. Frekvenserna i följande tabeller baseras på alla rapporterade fall, oavsett prövarens utvärdering av orsaks-sambandet.

Biverkningarna listade nedan är klassificerade efter frekvensoch organsystem. Frekvensgrupperna är definierade enligt följande konvention: mycket vanliga (1/10),vanliga(1/100, <1/10), mindre vanliga (1/1000, <1/100). Inom varje frekvensgrupp rapporteras biverkningarna med avtagande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Biverkningar

Biverkningar enligt klassificering av organsystem och frekvens
Infektioner och infestationer	Vanliga	Urinvägsinfektioner
Blodet och lymfsystemet	Mindre vanliga	Minskat antal blodplättar
Immunsystemet	Vanliga	Överkänslighetsreaktioner
Metabolism och nutrition	Vanliga	Aptitlösheta
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga	Huvudvärk
Blodkärl	Vanliga	Venös tromboembolisma, blodvallningar
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Illamående
	Vanliga	Kräkning, diarré
Lever och gallvägar	Mycket vanliga	Förhöjda nivåer av leverenzymer (ALAT, ASAT, ALP) a
	Vanliga	Förhöjd nivå av bilirubina
	Mindre vanliga	Leversviktc, hepatitc, förhöjd nivå av gamma-GT
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	Hudutslag
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanliga	Ryggsmärtaa
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Mindre vanliga	Vaginal moniliasis, vaginal flytning, vaginal blödning
Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	Kraftlöshet a, reaktioner vid injektionsställetb
	Mindre vanliga	Blödning vid injektionsstället Blåmärken vid injektionsstället

^a Inkluderarbiverkningarförvilkadenexaktaomfattningenavinverkanavfulvestrantintekanfastställaspå grundavdenunderliggandesjukdomen.

^b Termenreaktionervidinjektionsställetinkluderarinteblödningvidinjektionsställetochblåmärken vidinjektionsstället.

^c Biverkningenobserveradesinteistörrekliniskastudier(CONFIRM,FINDER1, FINDER2, NEWEST).

Frekvensenharberäknatsmedhjälpavövregränsenavdet95 %konfidensintervalletför punktskattningen.Dettaberäknassom3/563(där563ärantaletpatienteridestörrekliniskastudierna), sommotsvararfrekvenskategorin”mindrevanliga”.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Erfarenhet av överdosering hos människa saknas. Djurstudier med höga doser avfulvestrant tyder inte på några andra effekter än de som kan relateras direkt eller indirekt till antiöstrogen aktivitet (se

avsnitt5.3). Vid överdosering rekommenderas symtomatisk stödjande behandling.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Endokrin terapi, Antiöstrogener, ATC-kod: L02BA03

Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter

Fulvestrant är en kompetitiv östrogenreceptorantagonist (ER) med en affinitet som är jämförbar med östradiol. Fulvestrant blockerar de trofiska effekterna av östrogen utan någon partiell agonist

(östrogenlik) aktivitet. Verkningsmekanismen är associerad med nedreglering av nivån av

östrogenreceptorprotein.

Kliniska studier som genomförts på postmenopausala kvinnor med primär bröstcancer har visat att fulvestrant signifikant nedreglerar östrogenreceptorprotein i östrogenreceptorpositiva tumörer jämfört med placebo. Uttrycket av progesteronreceptorer minskade också, vilket väl överrenstämmer med avsaknad av egen östrogenlikagonistisk effekt. Det har även visats att fulvestrant 500 mg nedreglerar ER och proloferationsmarkören Ki67, i större utsträckning än fulvestrant 250 mgibrösttumörervidpostmenopausalneoadjuvantbehandling.

Klinisk säkerhet och effekt vid avancerad bröstcancer

En klinisk fas III prövning genomfördes på 736 postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer som hade recidiv under pågående eller efter adjuvant endokrin terapi. Studien inkluderade 423 patienter som hade recidiv efter eller progredieradeunder antiöstrogenbehandling (AE subgrupp) och

313 patienter som hade recidiv efter eller progredierade under behandling med aromatashämmare (AI

subgrupp). Denna prövning jämförde effekten och säkerheten för fulvestrant 500mg(n=362)med

fulvestrant 250 mg(n=374). Progressionsfri överlevnad (PFS) var primärt effektmått. De viktigaste sekundära effektmåtten inkluderade den objektiva responsen (ORR), kliniska nyttan (CBR) och totalöverlevnad (OS). Effektresultat för CONFIRM studien är summerade i Tabell 2.

Tabell2 Summering av resultaten för primärt effektmått (PFS) och viktigaste sekundära effektmått i CONFIRM studien

Variabel	Typ av estimat; behandlings- jämförelse	Fulvestrant 500 mg (N=362)	Fulvestrant 250 mg (N=374)	Jämförelse mellan grupper (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
				Hazard ratio		95% CI			p-värde
PFS	K-M median i månader; hazard ratio
Alla patienter		6,5	5,5	0,80	0,68, 0,94			0,006
-AE subgrupp (n=423)		8,6	5,8	0,76	0,62, 0,94			0,013
-AI subgrupp (n=313)a		5,4	4,1	0,85	0,67, 1,08			0,195
OSb	K-M median i månader; hazard ratio
Alla patienter		26,4	22,3	0,81	0,69, 0,96			0,016c
-AE subgrupp (n=423)		30,6	23,9	0,79	0,63, 0,99			0,038c
-AI subgrupp (n=313)a		24,1	20,08	0,86	0,67, 1,11			0,241c
Variabel	Typ av estimat; behandlings-jämförelse	Fulvestrant 500 mg (N=362)	Fulvestrant 250 mg (N=374)	Jämförelse mellan grupper (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
				Absolut differens i%			95% CI
ORRd	% patienter med OR; absolut differens i %
Alla Patienter		13,8	14,6	-0,8			-5,8, 6,3
-AE subgrupp (n=296)		18,1	19,1	-1,0			-8,2, 9,3
-AI subgrupp (n=205)a		7,3	8,3	-1,0			-5,5, 9,8
CBRe	% patienter med CB; absolut differens i %
Alla Patienter		45,6	39,6	6,0			-1,1, 13,3
-AE subgrupp (n=423)		52,4	45,1	7,3			-2,2, 16,6
-AI subgrupp (n=313)a		36,2	32,3	3,9			-6,1, 15,2

a Faslodex är indicerat för patienter vars sjukdom har recediverat eller progredierat vid anti-östrogenterapi. Resultaten i AI subgruppen är inte övertygande

b OS presenteras för de slutliga överlevnadsanalyserna vid 75 % mognad.

c Nominellt p-värde utan justeringar för multiplicitet mellan de initiala analyserna av total överlevnad vid 50 % mognad och de uppdaterade analyserna av överlevnad vid 75 % mognad

d ORR fastställdes för patienter som var möjliga att utvärdera med avseende på response vid baslinjen (d.v.s. de med mätbar sjukdom vid baslinjen: 240 patienter i Fulvestrant 500 mg gruppen och 261 patienter i 250 mg gruppen).

e Patienter med bästa objektiva respons av endera komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom ≥24 veckor.

PFS: Progressionsfri överlevnad; ORR: Objektiv response rate; OR: Objektive response; CBR: Klinisk nytta rate; CB: Klinisk nytta; OS: Totalöverlevnad; K-M: Kaplan-Meier; CI: Konfidensintervall. AI: Aromatase inhibitor, AE: Antiestrogen.

Två kliniska prövningar i fas III genomfördes på totalt 851 postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer, vilka antingen fick återfall i sjukdomen under ellerefter adjuvant hormonell behandling eller progredierade efter hormonell behandling vid avancerad sjukdom. 77 % av studiepopulationen hade östrogenreceptorpositiv bröstcancer. I dessa studier jämfördes säkerhet och effekt vid månadsvis administrering av fulvestrant250 mg med en daglig administrering av 1mg anastrozol (aromatashämmare). Sammantaget var fulvestrant, vid månadsvis dosering 250mg, minst lika effektivt som anastrozol vad gällde progressionsfri överlevnad, objektiv respons och tid till död. Det fannsinga statistiskt signifikanta skillnader i några av dessa effektmått (endpoints) mellan de två behandlingsgrupperna. Progressionsfri överlevnad var primärt effektmått. En kombinerad analys av båda prövningarna visade att 83% av patienterna som fick fulvestrantprogredieradeisinsjukdom, jämfört med 85% av patienterna som fick anastrozol. Kombinerad analys av båda prövningarna visade att riskratiot mellan fulvestrant250 mg och anastrozol vad gäller progressionsfri överlevnad var 0,95 (95% CI 0,82 till 1,10). Den objektiva responsen var 19,2% för fulvestrant 250 mg jämfört med 16,5% för anastrozol. Mediantid till död var 27,4 månader för patienter som behandlats med fulvestrantoch 27,6 månader för patienter som behandlats med anastrozol. Riskratiot mellan fulvestrant250 mgoch anastrozol vad gäller tid till död var 1,01 (95% CI 0,86 till 1,19).

Effekter på postmenopausalt endometrium

Prekliniska data tyder inte på någon stimulerande effekt av fulvestrant på endometriet postmenopausalt (se avsnitt5.3). En 2 veckors studie med friska frivilliga postmenopausala kvinnor som behandlades med etinylestradiol 20 mikrogram/dag visade att förbehandling med fulvestrant250 mg resulterade i en signifikant minskad stimulering av det postmenopausala endometriet, jämfört med förbehandlingmed placebo, enligt ultraljudsmätning av endometriets tjocklek.

Neoadjuvant behandling i upp till 16 veckor för bröstcancerpatienter behandlade med antingen fulvestrant500 mg eller fulvestrant250 mg resulterade inte i kliniskt signifikanta skillnader i endometriets tjocklek vilket indikerar frånvaro av agonist effekt. Det finns inget som tyder på biverkningar i endometriet hos de studerade bröstcancerpatienterna. Data gällande endometriets morfologi finns inte tillgängliga.

Itvå korttidsstudier (1 och12 veckor) på premenopausala patienter med benign, gynekologisk sjukdom, observerades inte någon signifikant skillnad i endometriets tjocklek (mätt med ultraljud) när fulvestrant jämfördes med placebo.

Effekter på benvävnad

Långtidseffektdata för fulvestrant på benvävnad saknas. Neoadjuvant behandling av bröstcancer- patienter i upp till 16 veckor med antingen fulvestrant500 mg eller fulvestrant250 mg resulterade inte i kliniskt signifikanta skillnader i benomsättningsmarkörer i serum.

Pediatrisk population

Fulvestrant är ej indicerat till barn.Europeiskaläkemedelsmyndighetenhar beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för fulvestrantför alla grupper av den pediatriska populationen för

bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt4.2).

En öppen fas II-studie undersökte säkerhet, effekt och farmakokinetik för fulvestrant på 30flickor i åldern 1–8 år med för tidig pubertet kopplad till McCune Albrights syndrom (MAS).De pediatriska patienterna fick en dos av fulvestrant på 4 mg/kg per månad intramuskulärt. Denna12-månadersstudie undersökteenradolikaMAS-relaterade effektmått och visade en sänkt frekvens av vaginala blödningar och en sänkt utvecklingstakt för skelettåldern.Dalkoncentrationerna av fulvestrant vid steady state hos barnen i denna studie var konsistenta med dem hos vuxna (se avsnitt5.2). Det framkom inga nya säkerhetsproblem från dennalilla studie, men några 5-årsdata är ännu ej tillgängliga.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter administrering av fulvestrant långverkande intramuskulär injektion, absorberas fulvestrant långsamt och maximala plasmakoncentrationer (Cmax) uppnås efter ca 5 dagar. Administrering av fulvestrant 500 mg regim ger exponeringsnivåer vid eller nära steady state inom den förstamånaden av doseringen (i medeltal [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.dagar/ml, Cmax 25,1 [35,3%]ng/ml,Cmin16,3 [25,9%] ng/ml).Vid steady-state håller sig plasmakoncentrationerna av fulvestrant inom ett ganska snävt intervall upp till en ca 3-faldig skillnad mellanmax-och minkoncentrationer. Efter

intramuskulär administrering är exponeringen i stort sett dosproportionell i dosområdet 50 till 500mg.

Distribution

Fulvestrant distribueras omfattande och snabbt efter administrering. Den stora distributionsvolymen vid steady -state (Vdss)(ca 3 till 5 l/kg), tyder på att distributionen är mestadels extravaskulär.

Fulvestrant har en hög plasmaproteinbindning (99%). Fraktioner av VLDL (very low densitiy lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) och HDL (high density lipoprotein) lipoprotein utgör

huvuddelen av dessa plasmaproteiner. Inga studier avseende proteinbindningsinteraktioner har utförts. Könshormonbindande globulinets (SHGB) roll har inte utvärderats.

Metabolism

Fulvestrants metabolism har inte utvärderats fullständigt, men innefattar kombinationer av ett antal möjliga biotransformeringsvägar som ingår i metabolismen av endogena steroider. Identifierade

metaboliter (inklusive 17-keton, sulfan, 3-sulfat, 3-och 17-glukuronidmetaboliter) är antingen mindre

aktiva eller uppvisar en liknande aktivitetsprofil som fulvestrant i antiöstrogena modeller. Studier med humana leverpreparationer och humana rekombinanta enzymer indikerar att CYP 3A4 är det enda av

P-450 isoenzymen som är involverat i oxidationen av fulvestrant. In vivo förefaller dock andra

metaboliseringsvägar än P450 vara vanligast förekommande. In vitrodata tyder på att fulvestrant inte hämmar CYP450 isoenzym.

Eliminering

Fulvestrant elimineras huvudsakligen i metaboliserad form. Den främsta utsöndringsvägen är via faeces och mindre än 1% utsöndras med urinen. Fulvestrant har ett högt clearance, 11± 1,7 ml/min/kg,

vilket tyder på hög extraktionsgrad i levern. Den terminala halveringstiden (t_1/2) efter intramuskulär

administrering styrs av absorptionshastigheten och har uppskattats till 50 dagar.

Särskilda patientgrupper

I en populationsfarmakokinetisk analys av data från fas III-studier sågs ingen skillnad i den farmakokinetiska profilen av fulvestrant beroende på ålder (mellan 33 och 89 år), vikt (40-127 kg) eller ras.

Nedsatt njurfunktion

Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion påverkade inte fulvestrants farmakokinetik i någon kliniskt relevant omfattning.

Nedsatt leverfunktion

Fulvestrants farmakokinetik har utvärderats i en singeldosstudie genomförd på försökspersoner med lätt till måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass A och B). En hög dos av en formulering

för intramuskulär injektion med kortare duration användes. Hos försökspersoner med nedsatt

leverfunktion sågs en upp till 2,5-faldig ökning av AUC jämfört med friska försökspersoner. Hos patienter som administreras fulvestrantförväntas en ökad exponering i denna omfattning vara väl tolererad. Försökspersoner med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C) utvärderades inte.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för fulvestrant utvärderades i en klinisk studie på 30 flickor med för tidig pubertet kopplad till McCune Albrights syndrom (MAS) (se avsnitt 5.1). De pediatriska patienterna var i åldern 1–8 år och fick en dos av fulvestrant på 4 mg/kg per månad intramuskulärt. Det geometriska

medelvärdet (standardavvikelsen) för dalkoncentrationen (Cmin,ss) och för AUCss var 4,2 (0,9) ng/ml respektive 3680 (1020) ng*h/ml. Även om insamlade data var begränsade förefaller dalkoncentrationerna av fulvestrant vid steady state hos barn vara konsistenta med dem hos vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Fulvestrant har låg akut toxicitet.

Fulvestrantför injektion och andra beredningsformer av fulvestrant tolererades väl i alla djurarter som testades i flerdosstudier. Lokala reaktioner, såsom myosit och granulom vid injektionsstället ansågs bero på vehikeln, men allvarlighetsgraden av myosit hos kaniner ökade med fulvestrantmängden, jämfört med kontroll (saltlösning). I multipla intramuskulära dostoxicitetsstudier på råtta och hund, kunde de flesta av effekterna hänföras till fulvestrants antiöstrogena aktivitet. Detta kunde särskilt ses i reproduktionssystemet hos honor men också i andra organ känsliga för hormoner i båda könen. Arterit som omfattade ett flertal olika vävnader sågs hos några hundar efter kronisk (12 månader)behandling.

I hundstudier efter oral och intravenös administrering, sågs effekter på kardiovaskulära systemet (mindre höjningar av S-T segment av EKG [oral], i en hund sågs sinushämning [intravenöst]). Detta inträffade vid exponeringsnivåer som var högre än för patienter (C_max>15gånger), och är därför sannolikt av begränsad betydelse för människans säkerhet vid kliniska doser.

Fulvestrant visade ingen gentoxicitet.

Fulvestrant visade reproduktionseffekter och effekter på embryo/fosterutveckling i överrenstämmelse med dess antiöstrogena aktivitet, vid doser jämförbara den kliniska dosen. En reversibel minskad fertilitet och överlevnad av embryo, dystoci och en ökad incidens av missbildningar inklusive böjd fotled observerades hos råtta. Kaniner som fick fulvestrant kunde inte fullfölja graviditet och en ökning av placentavikten samt post-implantationsförlust av foster sågs. En ökad incidens av fostervariationer hos kaniner (omvändplacering av bäckengördeln samt 27 pre-sakralkotor) noterades.

En två års onkogenicitetsstudie på råtta (intramuskulär administrering med fulvestrant) visade på en ökad incidens av benigna ovariala granulosa celltumörer hos honråttor vid hög dos

(10 mg/råtta/15dagar) och en ökad incidens av Leydig celltumörer hos hanråttor. I en tvåårig onkogenicitetsstudie på mus (daglig oral administrering) fanns en ökad incidens av

könssträngstumörer i äggstockarna (både benigna och maligna) i doser på 150och500 mg/kg/dag. Vid nivån utan effekt på dessa fynd var systemiska exponeringen (AUC), hos råttor aproximativt 1,5

gånger den förväntade humana exponeringen hos honor och 0,8 gånger hos hanar och hos möss,

aproximativt 0,8 gånger den förväntade humana exponeringen hosbåde hanor och honor. Induktionen av sådana tumörer överensstämmer med farmakologiska endokrina förändringar i gonadotropinnivåer orsakade av antiöstrogener hos cykliska djur. Därför anses dessa fynd inte vara relevanta för användandet av fulvestrant hospostmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Etanol (96 procent) Bensylalkohol Bensylbensoat

Ricinolja

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C-8°C).

Förvara den förfyllda sprutan i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Fulvestrant Sandoz finns tillgänglig i en förpackning som innehåller en eller två förfyllda sprutor, bestående av en silikoniserad spruta av Typ I glas försedd med: en säkerhetsförslutning, en silikoniserad gummikolv av brombutyl, en topphylsa av bromobutyl/syntetiskt isopren, en sprutkolv av polystyren, en back stopp av polypropen.

Dessutom ingår en steril nål till varje spruta.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Anvisningar för administrering
Varning – Autoklavera inte den skyddade nålen före användning. Händerna måste hela tiden hållas bakom nålen vid all användning och vid destruktion.

Sprutor tillhandahålls med den skyddade nålen BD SafetyGlide eller Terumo SurGuard.

Anvisningar för den skyddade nålen BD SafetyGlide

För var och en av de båda sprutorna:
Ta försiktigt ut nålen och sprutan ur förpackningen.
Ta bort skyddskorken från ändan av sprutcylindern.
Ta bort den yttre förpackningen kring den skyddade nålen (BD Safety Glide). Sätt fast den skyddade nålen på luerlock-fattningen.
Vrid om för att låsa fast nålen i luerfattningen. Vrid tills den sitter fast.
Dra skyddshylsan rakt av nålen för att undvika att skada nålspetsen.
Ta bort nålskyddet.
Håll sprutan så att nålen pekar uppåt, tryck försiktigt in kolven tills sprutan är fylld med läkemedel. Det ska inte finnas någon luft i cylindern.
Administrera intramuskulärt långsamt (1‑2 minuter/injektion) i skinkan. För att underlätta användning sluttar nålen uppåt mot hävarmen.
Efter injektion, tryck omedelbart med ett finger mot den aktiverade hävarmen för att aktivera skyddsmekanismen.
OBS: Rikta nålen bort från dig själv och andra när du aktiverar skyddsmekanismen.. Lyssna efter ett klick och kontrollera visuellt att nålspetsen är fullständigt täckt.

Anvisningar för den skyddade nålen Terumo SurGuard

För var och en av de båda sprutorna:
Ta försiktigt ut nålen och sprutan ur förpackningen.
Ta bort skyddskorken från ändan av sprutcylindern.
Spänn fast nålen på sprutan med aseptisk teknik. Grip tag om nålstommen, inte nålskyddet, och vrid sprutan medurs.
Dra säkerhetsskyddet bakåt mot sprutcylindern i vinkeln som visas på bilden. Ta bort nålskyddet.
Håll sprutan så att nålen pekar uppåt, tryck försiktigt in kolven tills sprutan är fylld med läkemedel. Det ska inte finnas någon luft i cylindern.
Administrera intramuskulärt långsamt (1–2 minuter/injektion) i skinkan.
Efter injektionen, dra ut nålen ur huden och aktivera säkerhetsmekanismen med en hand med någon av följande tre metoder:
Aktivering med pekfingret