Information för alternativet: Gemcitabin Fresenius Kabi 38 Mg/Ml Pulver Till Infusionsvätska, Lösning, visar 2 alternativ

Välj alternativ:

1. Gemcitabin Fresenius Kabi 40 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning
2. Gemcitabin Fresenius Kabi 38 Mg/Ml Pulver Till Infusionsvätska, Lösning
3. Gemcitabin Fresenius Kabi 1 G Pulver Till Infusionsvätska, Lösning Gemcitabin Fresenius Kabi 200 Mg Pulver Till Infusionsvätska, Lösning

Produktresumé

Gemcitabin Fresenius Kabi 38 mg/ml, pulver till infusionsvätska, lösning

En ml rekonstituerad lösning innehåller 38 mg gemcitabin.

200 mg injektionsflaska:

En injektionsflaska innehåller gemcitabinhydroklorid motsvarande 200 mg gemcitabin, för rekonstituering i 5 ml spädningsvätska.

1000 mg injektionsflaska:

En injektionsflaska innehåller gemcitabinhydroklorid motsvarande 1 000 mg gemcitabin, för rekonstituering i 25 ml spädningsvätska.

2000 mg injektionsflaska:

En injektionsflaska innehåller gemcitabinhydroklorid som motsvarande 2 000 mg gemcitabin, för rekonstituering i 50 ml spädningsvätska.

Hjälpämnen med känd effekt:

En injektionsflaska med 200 mg gemcitabin innehåller 3,5 mg (<1 mmol) natrium.

En injektionsflaska med 1 000 mg gemcitabin innehåller 17,5 mg (<1 mmol) natrium.

En injektionsflaska med 2 000 mg gemcitabin innehåller 35 mg (1,5 mmol) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Pulver till infusionsvätska, lösning

Vit till gulvit kaka eller pulver.

Gemcitabin används för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad blåscancer i kombination med cisplatin.

Gemcitabin används för behandling av lokalt avancerat eller metastaserande adenokarcinom i pankreas.

Gemcitabin används i kombination med cisplatin som initial behandling av kemoterapinaiva patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Gemcitabin som monoterapi kan övervägas hos äldre patienter och patienter med funktionsstatus 2.

Lokalt avancerad eller metastaserad epitelial ovarialcancer i kombination med karboplatin hos patienter med recidiverande sjukdom efter en recidivfri period på minst 6 månader efter platinabaserad förstahandsterapi.

Gemcitabin används i kombination med paklitaxel till behandling av icke-resektabel, lokalt recidiverande eller metastaserad bröstcancer hos patienter med recidiverande sjukdom efter (neo)adjuvant kemoterapi. Tidigare kemoterapi skall ha inkluderat en antracyklin om inte sådan är kontraindicerad.

Behandling med gemcitabin bör inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling.

Dosrekommendationer

Blåscancer

Kombinationsbehandling

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1000 mg/m²kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Dosen skall ges dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagars behandlingscykel i kombination med cisplatin. Dag 1 efter gemcitabin administreringen eller dag 2 i 28-dagars cykeln ges en rekommenderad dos av cisplatin 70 mg/m²kroppsyta. Därefter upprepas denna 4-veckors behandlingscykel. Dosen kan reduceras, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Pankreascancer

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1000 mg/m²kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av upp till 7 veckor följt av en veckas uppehåll. Påföljande cykler ges gemcitabin en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Icke-småcellig lungcancer

Monoterapi

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1000 mg/m²kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Denna 4-veckors cykel upprepas därefter. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Kombinationsbehandling

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1250 mg/m²kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter dag 1 och 8 under behandlingscykeln (21 dagar). Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten. Cisplatin har administrerats i doser mellan 75-100 mg/m²en gång var tredje vecka.

Bröstcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med paklitaxel enligt följande: 175 mg/m²paklitaxel infunderas intravenöst under ca 3 timmar dag 1 och därefter infunderas gemcitabin (1250 mg/m²) intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten. Totalantalet granulocyter bör vara minst 1500 (x 10⁶/l) före kombinationsbehandling med paklitaxel.

Ovarialcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med karboplatin enligt följande: 1000 mg/m²gemcitabin infunderas intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Efter gemcitabin ges karboplatin dag 1 tills AUC på 4,0 mg/ml·min uppnås. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Behandlingskontroll av toxicitet och dosändring beroende på toxicitet

Dosändring beroende på icke-hematologisk toxicitet

Under behandlingen med gemcitabin skall patienten regelbundet läkarundersökas och lever- och njurfunktion kontrolleras för att upptäcka icke-hematologisk toxicitet. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade graden av toxicitet. Vid allvarlig icke-hematologisk toxicitet (grad 3 eller 4) , med undantag för illamående/kräkningar, skall behandlingen med gemcitabin avbrytas eller dosen reduceras beroende på behandlande läkares bedömning. Administreringen skall inte återupptas förrän toxiciteten enligt behandlande läkare försvunnit.

För dosjustering vid kombinationsbehandling med cisplatin, karboplatin eller paklitaxel hänvisas till aktuell produktresumé.

Dosändring beroende på hematologisk toxicitet

Vid inledning av en behandlingscykel

Alla patienter, oberoende av indikation, skall före varje dos kontrolleras med avseende på antal trombocyter och granulocyter. Totalantal granulocyter skall vara minst 1500 (x10⁶/l) och antal trombocyter 100 000 (x10⁶/l) före start av en behandlingscykel.

Inom en behandlingscykel

Ändringar av gemcitabindosen inom en cykel skall göras enligt nedanstående tabeller.

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för blåscancer, icke-småcellig lungcancer och pankreascancer, vid monoterapi eller vid kombinationsbehandling med cisplatin
Totalantal granulocyter (x106/l)	Antal trombocyter (x106/l)	Procent av Gemcitabin Fresenius Kabi standarddos (%)
 1000 och	 100 000	100
500-1000 eller	50 000-100 000	75
 500 eller	 50 000	behandlingen avbryts*

*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel förrän totalantalet granulocyter är minst 500 (x10⁶/l) och antalet trombocyter 50 000 (x10⁶/l).

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för bröstcancer vid kombinationsbehandling med paklitaxel
Totalantal granulocyter (x106/l)	Antal trombocyter (x106/l)	Procent av Gemcitabin Fresenius Kabi standarddos (%)
≥1200 och och	 75 000	100
1000 - < 1200 eller	50 000-75 000	75
700 -  1000 och	≥ 50 000	50
< 700 eller	< 50 000	behandlingen avbryts*

*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1500 (x10⁶/l) och antalet trombocyter 100 000 (x10⁶/l).

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för ovarialcancer vid kombinationsbehandling med karboplatin
Totalantal granulocyter (x106/l)	Antal trombocyter (x106/l)	Procent av Gemcitabin Fresenius Kabi standarddos (%)
> 1500 och	≥ 100 000	100
1000- 1500 eller	75 000-100 000	50
< 1000 eller	< 75 000	behandlingen avbryts*

*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1500 (x10⁶/l) och antalet trombocyter 100 000 (x10⁶/l).

Dosändring på grund av hematologisk toxicitet i efterföljande behandlingscykler för alla indikationer

Gemcitabindosen skall reduceras till 75 % av startdosen i ursprunglig cykel om hematologisk toxicitet enligt följande inträffar:

• Totalantal granulocyter < 500 x 10⁶/l i mer än 5 dagar

• Totalantal granulocyter < 100 x 10⁶/l i mer än 3 dagar

• Neutropeni med feber

• Trombocyter < 25 000 x 10⁶/l

• Cykelförskjutning på mer än en vecka på grund av toxicitet

Administrering

Gemcitabin Fresenius Kabi tolereras väl under infusionen och kan administreras till ambulanta patienter. Om extravasering sker måste infusionen omedelbart avbrytas och påbörjas på nytt i ett annat blodkärl. Patienten skall övervakas noggrant efter administreringen.

För anvisningar angående upplösning, se avsnitt 6.6

Speciella grupper

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Gemcitabin skall användas med försiktighet till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion eftersom det finns otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda dosrekommendationer för dessa patientgrupper (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Äldre (> 65 år)

Gemcitabin har tolererats väl av patienter äldre än 65 år. Det finns inget som tyder på något behov för dosändringar hos äldre, förutom de som redan rekommenderas för alla patienter (se avsnitt 5.2).

Barn (< 18 år)

Gemcitabin rekommenderas ej till barn under 18 år på grund av otillräckliga data beträffande säkerhet och effekt.

Överkänslighet för gemcitabin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Amning (se avsnitt 4.6).

Förlängning av infusionstiden och ökad doseringsfrekvens har visat sig öka toxiciteten.

Hematologisk toxicitet

Gemcitabin kan ge benmärgssuppression som visar sig i form av leukopeni, trombocytopeni och anemi.

Patienten skall före varje dos kontrolleras med avseende på antal trombocyter, leukocyter och granulocyter. Tillfälligt avbrott av eller ändringar i behandlingen skall övervägas då läkemedelsinducerad benmärgssuppression upptäcks (se avsnitt 4.2). Myelosuppression är dock kortvarig och resulterar vanligtvis inte i dosreduktion och sällan i behandlingsavbrott.

Den perifera blodbilden kan fortsätta att förvärras efter seponering av gemcitabin. Hos patienter med nedsatt benmärgsfunktion bör behandlingen påbörjas försiktigt. I likhet med annan cytostatikabehandling måste risken för ackumulerad benmärgssuppression beaktas när behandlingen med gemcitabin sker i kombination med annan kemoterapi.

Lever- och njurinsufficiens

Gemcitabinskallanvändasmedförsiktighettillpatientermednedsattleverfunktionochnjurfunktion, ^{eftersomdetfinnsotillräckligadatafrånkliniskastudierförattkunnagebestämdadosrekommendationer}fördennapatientgrupp(se avsnitt4.2).

Administrering av gemcitabin till patienter med levermetastaser eller till patienter som har hepatit, alkoholism eller levercirros i anamnesen kan medföra att bakomliggande leverinsufficiens förvärras.

Kontroll av njur- och leverfunktion (inkluderande virologiska prov) bör utföras regelbundet.

Samtidig strålbehandling

Samtidig strålbehandling (samtidigt eller med ≤7 dagars mellanrum): Toxicitet har rapporterats (se avsnitt 4.5 för ytterligare information och behandlingsrekommendationer).

Levande vacciner

Vaccin mot gula febern och andra levande, försvagade vacciner rekommenderas inte till patienter som behandlas med gemcitabin (se avsnitt 4.5).

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom

Fall av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) med potentiellt allvarliga konsekvenser har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin enbart eller i kombination med andra cytostatika. Akut hypertoni och kramper rapporterades hos de flesta patienter med gemcitabin som fick PRES, men även andra symptom som huvudvärk, letargi, förvirring och blindhet kunde uppträda. Diagnosen fastställs bäst genom magnetresonans (MRI). PRES var oftast reversibelt efter lämplig stödjande behandling. Om PRES inträffar under behandlingen, ska gemcitabin avslutas permanent och stödjande behandling, inklusive blodtryckskontroll och kramplösande läkemedel sättas in.

Hjärta-kärl

På grund av risk för hjärt- och kärlsjukdom med gemcitabin måste särskild försiktighet iakttas hos patienter med kardiovaskulära händelser i anamnesen.

Kapillärläckagesyndrom

Kapillärläckagesyndrom har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin ensamt eller i kombination med andra cytostatika (se avsnitt 4.8). Tillståndet är vanligen behandlingsbart, om det upptäcks tidigt och hanteras på rätt sätt, men dödliga fall har rapporterats. Tillståndet innebär systemisk hyperpermeabilitet av kapillärerna, då vätska och proteiner från det intravaskulära rummet läcker ut i interstitiet. De kliniska tecknen innefattar generellt ödem, viktökning, hypoalbuminemi, allvarlig hypotoni, akut njursvikt och pulmonellt ödem. Gemcitabintillförseln ska avbrytas och stödjande behandling sättas in om kapillärläckagesyndrom inträffar under behandling. Kapillärläckagesyndrom kan inträffa i senare cykler och har i litteraturen associerats med adultrespiratorisktdistress-syndrom.

Lungor

Pulmonella effekter, ibland allvarliga (som t ex pulmonellt ödem, interstitiell pneumonit och adult respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna (ARDS) har rapporterats i samband med gemcitabinbehandling. Om sådana effekter utvecklas bör avbrytande av behandlingen med gemcitabin övervägas. Att påbörja understödjande behandling på ett tidigt stadium kan förbättra situationen.

Njurar

Hemolytiskt uremiskt syndrom

Kliniska fynd som överensstämmer med hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) har rapporterats sällsynt (data efter marknadsföring) hos patienter som fått gemcitabin (se avsnitt 4.8). HUS är ett potentiellt livshotande tillstånd. Gemcitabinbehandlingen skall avbrytas vid första tecken på mikroangiopatisk hemolytisk anemi, som snabbt fallande hemoglobinvärde med samtidig trombocytopeni, ökning av serumbilirubin, serumkreatinin, urinämne eller laktatdehydrogenas (LDH). Njursvikten kan vara irreversibel, trots att behandlingen med gemcitabin avbrutits, och kan kräva dialys.

Fertilitet

I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till hypospermatogenes hos hanmöss (se avsnitt 5.3). Därför avråds män att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter behandlingen, samt söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för sterilitet av gemcitabinbehandlingen (se avsnitt 4.6).

Natrium

En injektionsflaska med 200 mg Gemcitabin Fresenius Kabi innehåller 3,5 mg (<1 mmol) natrium. Detta bör beaktas för patienter som står på en kontrollerad natriumdiet.

En injektionsflaska med 1 g Gemcitabin Fresenius Kabi innehåller 17,5 mg (<1 mmol) natrium. Detta bör beaktas för patienter som står på en kontrollerad natriumdiet.

Inga specifika interaktionsstudier har utförts (se avsnitt 5.2).

Strålbehandling

Samtidig strålbehandling (samtidigt eller med ≤ 7 dagars mellanrum) – Toxicitet som följd av samtidig strålterapi är beroende av många olika faktorer, inkluderande dos av gemcitabin, administreringsfrekvens, stråldos, strålbehandlingsprogram, målorgan och målorganets volym. Prekliniska och kliniska studier har visat att gemcitabin ger upphov till strålkänslighet. I en studie på patienter med icke-småcellig lungcancer, där gemcitabin gavs i en dos av 1000 mg/m²i kombination med strålterapi av thorax i upp till 6 veckor i följd, observerades signifikant toxicitet i form av allvarlig och potentiellt livshotande mukosit, särskilt esofagit och pneumonit. Speciellt känsliga var de patienter som erhöll stora stråldoser (median behandlingsvolym 4795 cm³). Studier som gjorts därefter tyder på att det är möjligt att administrera gemcitabin i lägre doser i kombination med strålterapi med förutsägbar toxicitet, som t ex en fas 2 studie på patienter med icke-småcellig lungcancer där strålterapi av thorax i doser på 66 Gray gavs samtidigt med administrering av gemcitabin (600 mg/m² fyra gånger) och cisplatin (80 mg/m²två gånger) under 6 veckor. Den optimala regimen för säker administrering av gemcitabin tillsammans med terapeutiska stråldoser har ännu inte fastställts för alla tumörtyper.

Strålbehandling som inte ges samtidigt (med > 7 dagars mellanrum) – Analys av befintliga data tyder inte på någon ökad toxicitet då gemcitabin administreras mer än 7 dagar före eller efter strålbehandling, förutom strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall). Befintliga data tyder på att behandling med gemcitabin kan påbörjas då de akuta effekterna av strålningen har upphört eller minst en vecka efter strålning.

Strålningsskador har rapporterats på målorganen (t ex esofagit, kolit och pneumonit) i samband med såväl samtidig som icke-samtidig behandling med gemcitabin.

Övrigt

Vaccin mot gula febern och andra levande, försvagade vacciner rekommenderas ej på grund av risk för systemisk, eventuellt dödlig sjukdom, särskilt hos immunsupprimerade patienter.

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med gemcitabin saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Grundat på resultat från djurstudier och verkningsmekanismen för gemcitabin skall detta läkemedel inte ges under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Kvinnor skall tillrådas att inte bli gravida under behandling med gemcitabin och att omedelbart underrätta behandlande läkare om detta i alla fall skulle inträffa.

Amning

Det är inte känt om gemcitabin passerar över i modersmjölk och biverkningar hos det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning skall avbrytas under behandling med gemcitabin.

Fertilitet

I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till hypospermatogenes hos hanmöss (se avsnitt 5.3). Därför avråds män att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter behandlingen, samt söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för sterilitet av gemcitabinbehandlingen

Effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har inte studerats. Det har dock rapporterats att gemcitabin kan orsaka lätt eller måttlig trötthet, särskilt i samband med alkoholförtäring. Patienterna skall varnas för att köra bil eller handha maskiner tills det är fastställt att de inte blir trötta.

De vanligaste biverkningarna, som satts i samband med Gemcitabin Fresenius Kabi-behandlingen, innefattar: illamående med eller utan kräkning, förhöjda levertransaminaser (ASAT/ALAT) och alkalisk fosfatas, som har rapporterats hos cirka 60 % av patienterna; proteinuri och hematuri har rapporterats hos cirka 50 % av patienterna; dyspné hos 10-40 % av patienterna (den högsta incidensen hos lungcancerpatienter); allergiska hudutslag förekommer hos cirka 25 % av patienterna och hos 10 % av patienterna åtföljs de av klåda.

Frekvensen och svårighetsgraden av biverkningarna påverkas av dos, infusionshastighet och doseringsintervall (se avsnitt 4.4).

Dosbegränsande biverkningar är reducering av antalet trombocyter, leukocyter och granulocyter (se avsnitt 4.2).

Data från kliniska studier

Frekvensangivelser: Mycket vanlig (≥1/10), Vanlig (≥1/100 till <1/10), Mindre vanlig (≥1/1000 till <1/100), Sällsynt (≥1/10000 till <1/1000), Mycket sällsynt (<1/10000).

Följande tabell med biverkningar och frekvenser baseras på data från kliniska studier. Inom varje frekvensgrupp ordnas biverkningarna i avtagande allvarlighetsgrad.

Organsystem	Frekvens
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga Leukopeni. (Neutropeni grad 3 = 19,3 %; grad 4 = 6 %) Benmärgssuppression är vanligen lätt till måttlig och påverkar framförallt antal granulocyter (se avsnitt 4.2). Trombocytopeni. Anemi. Vanliga Neutropeni med feber. Mycket sällsynta Trombocytos.
Immunsystemet	Mycket sällsynta Anafylaktoid reaktion.
Metabolism och nutrition	Vanliga Anorexi.
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga Huvudvärk. Sömnlöshet. Sömnighet. Mindre vanliga Cerebrovaskulär händelse Mycket sällsynta Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (se avsnitt 4.4)
Hjärtat	Mindre vanliga Arrytmier, framför allt supraventrikulära Hjärtsvikt Sällsynta Hjärtinfarkt.
Blodkärl	Sällsynta Kliniska tecken på perifer vaskulit och gangrän Hypotension. Mycket sällsynta kapillärläckagesyndrom (se avsnitt 4.4)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga Dyspné – vanligen lätt och försvinner snabbt utan behandling. Vanliga Hosta. Rinit. Mindre vanliga Interstitiell pneumonit (se avsnitt 4.4). Bronkospasm – vanligen lätt och övergående men kan kräva parenteral behandling. Sällsynta Pulmonärt ödem Adult respiratoriskt distress syndrom (se avsnitt 4.4)
Magtarmkanalen	Mycket vanliga Illamående. Kräkningar. Vanliga Diarré. Stomatit och sår i munnen. Förstoppning Mycket sällsynta Ischemisk kolit
Lever och gallvägar	Mycket vanliga Förhöjda levertransaminasvärden (ASAT och ALAT) och alkalisk fosfatas. Vanliga Ökat bilirubin. Mindre vanliga Svår levertoxicitet, inklusive leversvikt och död Sällsynta Förhöjt gamma-glutamyltransferas (g-GT).
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga Allergiska hudutslag ofta med klåda. Alopeci. Vanliga Klåda. Svettningar. Sällsynta Svåra hudreaktioner, inklusive deskvamation och bullösa hudutslag Ulceration. Blås- och sårbildning. Hudfjällning. Mycket sällsynta Toxisk epidermal nekrolys Stevens-Johnson Syndrom
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanliga Ryggsmärta. Myalgi.
Njurar och urinvägar	Mycket vanliga Hematuri. Mild proteinuri. Mindre vanliga Njursvikt (se avsnitt 4.4) Hemolytiskt uremiskt syndron (se avsnitt 4.4)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga Influensaliknande symptom – de vanligaste symptomen är feber, huvudvärk, frossa, myalgi, asteni och anorexi. Hosta, rinit, sjukdomskänsla, svettningar och sömnsvårigheter har även rapporterats. Ödem/perifert ödem – inkluderande ansiktsödem. Ödem är vanligen reversibelt efter det att behandlingen avbrutits. Vanliga Feber Asteni Frossa. Sällsynta Reaktioner på injektionsstället – huvudsakligen av mild karaktär.
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	Toxiska effekter av strålning (se avsnitt 4.5). Radiation recall

Kombinationsbehandling vid bröstcancer

Frekvensen av grad 3 och 4 hematologisk toxicitet ökar, särskilt neutropeni, när gemcitabin används i kombination med paklitaxel. Ökningen av dessa biverkningar åtföljs dock inte av en ökad incidens infektioner eller blödningsepisoder. Trötthet och neutropeni med feber förekommer mer frekvent när gemcitabin används tillsammans med paklitaxel. Trötthet, som inte har samband med anemi, försvinner vanligtvis efter den första behandlingscykeln.

Biverkningar grad 3 och 4 Paklitaxel jämfört med gemcitabin plus paklitaxel
		Antal patienter (%)
		Paklitaxel (n=259)		Gemcitabin plus paklitaxel (n=262)
		Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Laboratorietest
	Anemi	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
	Trombocytopeni	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
	Neutropeni	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Icke-laboratorietest
	Neutropeni med feber	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
	Trötthet	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
	Diarré	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
	Motorisk neuropati	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
	Sensorisk neuropati	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Grad 4 neutropeni som varade i mer än 7 dagar förekom hos 12,6 % av patienterna i kombinationsarmen och hos 5,0 % av patienterna i paklitaxelarmen.

Kombinationsbehandling vid blåscancer

Biverkningar grad 3 och 4 MVAC jämfört med gemcitabin plus cisplatin
		Antal patienter (%)
		MVAC (metotrexat, vinblastin, doxorubicin och cisplatin) (n=196)		Gemcitabin plus cisplatin (n=200)
		Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Laboratorietest
	Anemi	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
	Trombocytopeni	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Icke-laboratorietest
	Illamående och kräkningar	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
	Diarré	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
	Infektion	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
	Stomatit	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinationsbehandling vid ovarialcancer

Biverkningar grad 3 och 4 Karboplatin jämfört med gemcitabin plus karboplatin
		Antal patienter (%)
		Karboplatin (n=174)		Gemcitabin plus karboplatin (n=175)
		Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Laboratorietest
	Anemi	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
	Neutropeni	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
	Trombocytopeni	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
	Leukopeni	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Icke-laboratorietest
	Blödning	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0,0)
	Neutropeni med feber	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0,0)
	Infektion utan neutropeni	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (0,6)

Sensorisk neuropati var också mer frekvent vid kombinationsbehandling än vid behandling med enbart karboplatin

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter godkännande av läkemedlet. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta/riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Det finns ingen känd antidot till gemcitabin. Doser upp till 5,7 g/m²har administrerats som intravenös infusion under 30 minuter varannan vecka med kliniskt acceptabel toxicitet. Vid misstanke om överdosering bör patientens blodbild följas och adekvat behandling ges vid behov.

Farmakoterapeutisk grupp: pyrimidinanalog

ATC kod: L01BC05

Cytotoxisk aktivitet i cellkulturer

Gemcitabin visar en signifikant cytotoxicitet gentemot en mångfald av murina och humana tumörceller. Dess verkan är fasspecifik på så sätt att gemcitabin primärt dödar celler som genomgår DNA-syntes (S-fas) och blockerar under vissa omständigheter cellcykeln på gränsen mellan G₁/S-fasen. In vitroär den cytotoxiska effekten av gemcitabin både koncentrations- och tidsberoende.

Antitumöraktivitet i prekliniska modeller

I djurmodeller är gemcitabins antitumöraktivitet beroende av administreringsfrekvensen. När gemcitabin ges dagligen ses en hög mortalitet bland djuren men ringa antitumöraktivitet. Ges gemcitabin däremot var tredje eller fjärde dag kan det ges i icke-letala doser med stor antitumöraktivitet gentemot ett brett spektrum av mustumörer.

Verkningsmekanism

Cellulär metabolism och verkningsmekanism: Gemcitabin (dFdC), som är en pyrimidinantimetabolit, metaboliseras intracellulärt av nukleosidkinas till de aktiva difosfat (dFdCDP)- och trifosfat (dFdCTP)-nukleosiderna. Den cytotoxiska effekten av gemcitabin beror på hämning av DNA-syntesen genom två verkningssätt av dFdCDP och dFdCTP. För det första inhiberar dFdCDP ribonukleotidreduktas, som katalyserar de reaktioner som producerar deoxinukleosidtrifosfater (dCTP) till DNA-syntesen. Inhibering av detta enzym med dFdCDP reducerar koncentrationen av deoxinukleosider generellt och speciellt dCTP. För det andra konkurrerar dFdCTP med dCTP om att inkorporeras i DNA.

På samma sätt kan också en mindre mängd gemcitabin inkorporeras i RNA. Således medför den minskade intracellulära koncentrationen av dCTP att upptaget av dFdCTP ökar i DNA. DNA-polymeras epsilon saknar förmåga att avlägsna gemcitabin och att reparera DNA-strängen som bildas. När gemcitabin inkorporeras i DNA utökas DNA-strängen med en nukleotid. Denna utökning betyder i princip en fullständig inhibering av den fortsatta DNA-syntesen, vilket leder till celldöd (apoptos).

Kliniska data

Blåscancer

En randomiserad fas 3 studie på 405 patienter med avancerad eller metastaserad urotelial övergångsepitelcancer visade ingen skillnad mellan de två behandlingsarmarna, gemcitabin/cisplatin respektive metotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), med avseende på median överlevnad (12,8 respektive 14,8 månader, p=0,547), tid till progression (7,4 respektive 7,6 månader, p=0,842) och frekvens behandlingssvar (49,4 % respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinationen gemcitabin och cisplatin hade dock en bättre toxicitetsprofil an MVAC.

Pankreascancer

I en randomiserad fas 3 studie på 126 patienter med avancerad eller metastaserande pankreascancer, visade gemcitabin en statistiskt signifikant högre svarsfrekvens med avseende på klinisk nytta än 5-fluorouracil (23,8 % respektive 4,8 %, p=0,0022). Dessutom observerades en statistiskt signifikant förlängning av tiden till progression från 0,9 till 2,3 månader (log-rank p<0,0002) och en statisktiskt signifikant förlängning av median överlevnadstid från 4,4 till 5,7 månader (log-rank p<0,0024) hos patienter som behandlades med gemcitabin jämfört med patienter som behandlades med 5-fluorouracil.

Icke-småcellig lungcancer

I en randomiserad fas 3 studie på 522 patienter med inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer visade gemcitabin i kombination med cisplatin en statistiskt signifikant högre responsfrekvens än cisplatin enbart (31,0 % respektive 12,0 %, p<0,0001). En statistiskt signifikant förlängning av tiden till progression, från 3,7 till 5,6 månader (log-rank p<0,0012) och en statistiskt signifikant förlängning av median överlevnad från 7,6 till 9,1 månader (log-rank p<0,004) observerades hos patienter som behandlats med gemcitabin/cisplatin jämfört med patienter som behandlats med cisplatin.

En annan randomiserad fas 3 studie på 135 patienter med icke-småcellig lungcancer i stadium IIIB eller IV visade statistiskt signifikant högre responsfrekvens för kombinationen gemcitabin/cisplatin än för kombinationen cisplatin/etoposid (40,6 % respektive 21,2 %, p=0,025). En statistiskt signifikant förlängning av tid till progression, från 4,3 till 6,9 månader (p=0,014) observerades hos patienter som behandlats med gemcitabin/cisplatin jämfört med patienter som behandlats med etoposid/cisplatin.

Tolerabiliteten var i båda studierna likartad för de två behandlingsarmarna.

Ovarialcancer

I en randomiserad fas 3 studie på 356 patienter med avancerad epitelial ovarialcancer som hade recidiverat minst 6 månader efter att ha avslutat platinabaserad behandling randomiserades patienterna till behandling med gemcitabin och karboplatin (GCb) eller karboplatin (Cb). En statistiskt signifikant förlängning av tid till progression från 5,8 till 8,6 månader (log-rank p=0,0038) observerades hos patienter som behandlats med GCb jämfört med patienter som behandlats med Cb. Skillnaden i responsfrekvens 47,2 % i GCb-armen mot 30,9 % i Cb-armen (p=0,0016) och median överlevnad, 18 månader (GCb) mot 17,3 (Cb) (p=0,73) var till GCb-armens fördel.

Bröstcancer

I en randomiserad fas 3 studie på 529 patienter med inoperabel, lokalt recidiverande eller metastaserande bröstcancer med recidiverande sjukdom efter adjuvant/neoadjuvant kemoterapi visade gemcitabin i kombination med paklitaxel en statistiskt signifikant förlängning av tid till dokumenterad sjukdomsprogression från 3,98 till 6,14 månader (log-rank p=0,0002) hos patienter som behandlats med gemcitabin/paklitaxel jämfört med patienter som behandlats med paklitaxel. Efter 377 dödsfall var den totala överlevnaden 18,6 månader mot 15,8 månader (log-rank p=0,0489, HR 0,82) hos patienter som behandlats med gemcitabin/paklitaxel jämfört med patienter som behandlats med paklitaxel och total responsfrekvens var 41,4 % respektive 26,2 % (p=0,0002).

Gemcitabins farmakokinetik har undersökts hos 353 patienter i 7 studier, 121 kvinnor och 232 män. Åldern varierade mellan 29 och 79 år. Cirka 45 % hade icke-småcellig lungcancer och

35 % hade pankreascancer. Det studerade dosintervallet ligger mellan 500 och 2592 mg/m²och infusionstiden varierade från 0,4 till 1,2 timmar. Maximal plasmakoncentration erhölls inom 5 minuter efter det att infusionen stoppats och låg mellan 3,2 och 45,5 mikrog/ml. Plasmakoncentrationen av modersubstansen efter en dos av 1000 mg/m²/30 min är större än 5 mikrog/ml i cirka 30 min efter avslutad infusion och större än 0,4 mikrog/ml under ytterligare en timme.

Distribution

Distributionsvolymen (central volym) var 12,4 l/m²för kvinnor och 17,5 l/m²för män. Den interindividuella variabiliteten var 91,9 %.

Distributionsvolymen (perifer volym) var 47,4 l/m², ingen skillnad mellan män och kvinnor förelåg.

Bindningen till plasmaprotein var negligerbar.

Halveringstid: Halveringstiden varierade från 42 till 94 minuter beroende på kön och ålder. För den rekommenderade dosregimen är eliminationen av gemcitabin praktiskt taget fullständig inom 5 till 11 timmar efter infusionsstart. Gemcitabin ackumuleras ej vid administrering en gång per vecka.

Metabolism

Gemcitabin metaboliseras snabbt av cytidindeaminas i lever, njurar, blod och andra vävnader. Intracellulärt bildas mono-, di- och trifosfat av gemcitabin (dFdCMP, dFdCDP och dFdCTP). Di- och trifosfat av gemcitabin anses som aktiva. Dessa intracellulärt bildade metaboliter återfinns ej i detekterbar mängd i plasma eller urin. Den primära metaboliten 2´-deoxi-2´,2´-difluoruridin (dFdU) är inte aktiv och återfinns i plasma och urin.

Utsöndring

Systemisk clearance varierade från 29,2 l/tim/m²till 92,2 l/tim/m²beroende på kön och ålder. Den interindividuella variabiliteten var 52,2 %. Clearance för kvinnor var ca 25 % lägre än för män. Trots snabb clearance tycks den avta med åldern för både män och kvinnor. För den rekommenderade gemcitabindosen på 1000 mg/m²administrerat som infusion under 30 minuter innebär inte en lägre clearance för kvinnor och män att gemcitabindosen behöver reduceras.

Oförändrad gemcitabin utsöndras i urinen till mindre än 10 %.

Renalt clearance: 2 - 7 l/tim/m²

Under veckan efter administreringen återfinns 92 % - 98 % av den administrerade gemcitabindosen, 99 % i urinen huvudsakligen som dFdU. 1 % av dosen utsöndras i feces.

Farmakokinetik dFdCTP

Denna metabolit återfinns i blodets perifera mononukleära celler och kinetiken refererar till dessa celler. Den intracellulära koncentrationen ökar proportionellt med gemcitabindoser på 35 - 350 mg/m²/30 min, vilket ger en steady-state koncentration på 0,4 - 5 mikrog/ml. Vid plasmakoncentrationer av gemcitabin över 5 mikrog/ml ökar inte dFdCTP-nivån vilket indikerar att en mättnad uppstår i cellerna. Den terminala halveringstiden är 0,7 - 12 timmar.

Farmakokinetik dFdU

Maximal plasmakoncentration inträffar 3 – 15 minuter efter avslutad infusion (1000 mg/m²/30 min) och uppgår till 28 - 52 mikrog/ml. Lägsta koncentration efter dosering en gång per vecka ligger mellan 0,07 – 1,12 mikrog/ml utan ackumulering.

I en trifasisk plasmakoncentration-tidskurva är den terminala halveringstiden 65 timmar (spridning 33 -84 timmar).

91 % - 98 % av gemcitabin omvandlas till dFdU.

Distributionsvolym i central kompartment är i genomsnitt 18 l/m²(11 - 22 l/m²).

Distributionsvolym (steady-state,Vss) är i genomsnitt 150 l/m²(96 - 228 l/m²).

Distribution till vävnader är omfattande.

Clearance är i genomsnitt 2,5 l/tim/m²(1 - 4 l/tim/m²).

All dFdU utsöndras i urinen.

Kombinationsbehandling med paklitaxel

Kombinationsbehandling av gemcitabin och paklitaxel förändrar inte farmakokinetiken, varken av gemcitabin eller paklitaxel.

Kombinationsbehandling med karboplatin

Farmakokinetiken av gemcitabin förändras inte då det ges i kombination med karboplatin.

Försämrad njurfunktion

Mild till måttlig njurinsufficiens (glomerulär filtrationshastighet 30 ml/min – 80 ml/min) har ingen konsekvent, signifikant effekt på gemcitabins farmakokinetik.

Långtidsstudier upp till 6 månader har utförts på mus och hund. Den viktigaste effekten var en suppression av hematopoiesen. Denna effekt var reversibel när behandlingen upphörde. Effekten var beroende av dos och doseringsintervall.

Gemcitabin var mutagent i ett in vitro mutationstest och i ett in vivo mikrokärntest på benmärg. Långtidsstudier på djur för att studera gemcitabins karcinogena potential har ej utförts. I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till reversibel hypospermatogenes hos hanmöss. Ingen effekt på fertiliteten har påvisats hos hondjur. Utvärderingen av de experimentella djurstudierna har visat på reproduktionstoxikologiska effekter t ex missbildningar och andra effekter på embryots eller fostrets utveckling, dräktighetens förlopp eller perinatal och postnatal utveckling.

Mannitol (E421)

Natriumacetattrihydrat (E262)

Saltsyra (E507) (pH-justerare)

Natriumhydroxid (E524) (pH-justerare)

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel, förutom de som nämnts under avsnitt 6.6.

Oöppnad injektionsflaska: 2 år.

Färdigberedd lösning:

Färdigberedd lösning är kemiskt och fysikaliskt stabil i 24 timmar vid 25C. Av mikrobiologiska skäl skall lösningen användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart, ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsbetingelser före användning. Normalt skall förvaringstiden inte vara längre än 24 timmar vid rumstemperatur, såvida inte rekonstitueringen (och eventuell spädning) har gjorts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Utspädd lösning: Kemisk och fysikalisk stabilitet hos utspädda lösningar har påvisats i 30 dagar vid 25ºC.

Rekonstituerade gemcitabinlösningar skall ej förvaras i kylskåp eftersom kristallisering kan ske.

Förvaras vid högst 25C.

För förvaringsanvisningar av den färdigberedda lösningen, se avsnitt 6.3.

10 ml, 50 ml eller 100 ml injektionsflaskor av klart typ I-glas med klorbutylgummipropp.

Kartong innehållande en injektionsflaska med 200 mg, 1 000 mg eller 2 000 mg gemcitabin.

Hantering

Normala säkerhetsrutiner för cytostatika skall iakttas vid beredning och kassering av infusionsvätskan. Hantering av infusionsvätskan bör ske i dragskåp, varvid skyddsrock och handskar bör användas. Om inget dragskåp finns tillgängligt, bör utrustningen kompletteras med munskydd och skyddsglasögon.

Vid kontakt med ögonen kan preparatet orsaka svår irritation. Ögonen skall sköljas omedelbart och noggrant med vatten. Vid varaktig irritation bör läkare kontaktas. Vid spill på huden skall lösningen sköljas bort noggrant med vatten.

Anvisningar för rekonstituering (och ytterligare spädning, om relevant)

Det enda godkända spädningsmedlet för rekonstituering av gemcitabin sterilt pulver är natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) till injektionsvätskor (utan konserveringsmedel). På grund av löslighetsfaktorer är den maximala gemcitabinkoncentrationen efter rekonstituering 40 mg/ml. Rekonstituering till koncentrationer över 40 mg/ml kan ge ofullständig upplösning och bör undvikas.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Storbritannien

42344

2010-02-26

2015-06-11