Gemcitabin Fresenius Kabi
Läkemedelsverket 2015-10-09
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Gemcitabin Fresenius Kabi 40 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 40 mg gemcitabin (som gemcitabinhydroklorid).
Varje 5 ml injektionsflaska innehåller 200 mg gemcitabin (som hydroklorid).
Varje 25 ml injektionsflaska innehåller 1000 mg gemcitabin (som hydroklorid).
Varje 50 ml injektionsflaska innehåller 2000 mg gemcitabin (som hydroklorid).
Hjälpämne(n) med känd effekt:
3,40 mg/ml till 3,70 mg/ml (0,15 mmol/ml till 0,16 mmol/ml) natrium
421,0 mg/ml (42,1 volym %) etanol (96 %)
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Klar, färglös till svagt gul lösning.
pH: 7,0 – 9,0
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Gemcitabinanvändsförbehandlingavlokaltavanceradellermetastaseradblåscancerikombinationmed cisplatin.
Gemcitabinanvändsförbehandlingavlokaltavanceratellermetastaserandeadenokarcinomipankreas.
Gemcitabinanvändsikombinationmedcisplatinsominitialbehandlingav kemoterapinaivapatientermed lokaltavanceradellermetastaseradicke-småcelliglungcancer(NSCLC).Gemcitabinsommonoterapikan övervägashosäldrepatienterochpatientermedfunktionsstatus2.
Lokaltavanceradellermetastaseradepitelialovarialcancerikombinationmedkarboplatinhospatienter medrecidiverandesjukdomefterenrecidivfriperiodpåminst6månaderefterplatinabaserad förstahandsterapi.
Gemcitabinanvändsikombinationmedpaklitaxeltillbehandlingavicke-resektabel,lokaltrecidiverande ellermetastaseradbröstcancerhospatientermedrecidiverandesjukdomefter(neo)adjuvantkemoterapi. Tidigarekemoterapiskallhainkluderaten antracyklinomintesådanärkontraindicerad.
4.2 Dosering och administreringssätt
Behandlingmedgemcitabinbörinledasavellerskeisamrådmedläkaremedstorerfarenhetav cytostatikabehandling.
Dosrekommendationer
Blåscancer
Kombinationsbehandling
Denrekommenderadedosenavgemcitabinär1000 mg/m² kroppsytagivetsomintravenösinfusionunder 30minuter.Dosenskallgesdag1,8och15 ivarje28-dagarsbehandlingscykelikombinationmed cisplatin.Dag1eftergemcitabinadministreringenellerdag2i28-dagarscykelngesen rekommenderad dosav cisplatin70mg/m²kroppsyta.Därefterupprepasdenna4-veckorsbehandlingscykel.Dosenkan reduceras,antingenunderpågåendebehandlingscykelellervidnästabehandlingscykel,baseratpåden individuelltobserveradetoxiciteten.
Pankreascancer
Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1000 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av upp till 7 veckor följt av en veckas uppehåll. Påföljande cykler ges gemcitabin en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.
Icke-småcellig lungcancer
Monoterapi
Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1000 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Denna 4-veckors cykel upprepas därefter. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.
Kombinationsbehandling
Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1250 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter dag 1 och 8 under behandlingscykeln (21 dagar). Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten. Cisplatin har administrerats i doser mellan 75-100 mg/m² en gång var tredje vecka.
Bröstcancer
Kombinationsbehandling
Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med paklitaxel enligt följande: 175 mg/m² paklitaxel infunderas intravenöst under ca 3 timmar dag 1 och därefter infunderas gemcitabin
(1250 mg/m²) intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten. Totalantalet granulocyter bör vara minst 1,5 x 109/l före kombinationsbehandling med paklitaxel.
Ovarialcancer
Kombinationsbehandling
Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med karboplatin enligt följande: 1000 mg/m² gemcitabin infunderas intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Efter gemcitabin ges karboplatin dag 1 tills AUC på 4,0 mg/ml·min uppnås. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten.
Behandlingskontroll av toxicitet och dosändring beroende på toxicitet
Dosändring beroende på icke-hematologisk toxicitet
Under behandlingen med gemcitabin skall patienten regelbundet läkarundersökas och lever- och njurfunktion kontrolleras för att upptäcka icke-hematologisk toxicitet. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade graden av toxicitet. Vid allvarlig icke-hematologisk toxicitet (grad 3 eller 4), med undantag för illamående/kräkningar, skall behandlingen med gemcitabin avbrytas eller dosen reduceras beroende på behandlande läkares bedömning. Administreringen skall inte återupptas förrän toxiciteten enligt behandlande läkare försvunnit.
För dosjustering vid kombinationsbehandling med cisplatin, karboplatin eller paklitaxel hänvisas till aktuell produktresumé.
Dosändring beroende på hematologisk toxicitet
Vid inledning av en behandlingscykel
Alla patienter, oberoende av indikation, skall före varje dos kontrolleras med avseende på antal trombocyter och granulocyter. Totalantal granulocyter skall vara minst 1,5x109/L och antal trombocyter 100x109/L före start av en behandlingscykel.
Inom en behandlingscykel
Ändringar av gemcitabindosen inom en cykel skall göras enligt nedanstående tabeller.
|
Dosändring av gemcitabin inom en cykel för blåscancer, icke-småcellig lungcancer och pankreascancer, vid monoterapi eller vid kombinationsbehandling med cisplatin |
||
|
Totalantal Granulocyter (x 109/L) |
Antal Trombocyter (x109/L) |
Procent av Gemcitabin standarddos ( %) |
|
> 1 och |
> 100 |
100 |
|
0,5-1 eller |
50-100 |
75 |
|
< 0,5 eller |
< 50 |
behandlingen avbryts* |
*Behandlingenavbrytsochskallinteåterinsättasinomenbehandlingscykelförräntotalantalet granulocyterärminst0,5(x109/L)ochantalettrombocyter50(x109/L).
|
Dosändring av gemcitabin inom en cykel för bröstcancer vid kombinationsbehandling med paklitaxel |
||
|
Totalantal Granulocyter (x 109/L) |
Antal Trombocyter (x109/L) |
Procent av Gemcitabin standarddos ( %) |
|
≥1,2 och |
> 75 |
100 |
|
1 - < 1,2 eller |
50-75 |
75 |
|
0,7 - < 1 och |
<50 |
50 |
|
< 0,7 eller |
< 50 |
behandlingen avbryts* |
*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan
återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1500 (x109/L) och antalet
trombocyter 100 (x109/L).
|
Dosändring av gemcitabin inom en cykel för ovarialcancer vid kombinationsbehandling med karboplatin |
||
|
Totalantal granulocyter (x109/L) |
Antal trombocyter (x109/L) |
Procent av Gemcitabin standarddos ( %) |
|
> 1,5 och |
≥ 100 |
100 |
|
1- 1,5 eller |
75-100 |
50 |
|
< 1 eller |
< 75 |
behandlingen avbryts |
*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan
återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1,5 (x109/L) och antalet
trombocyter 100 (x109/L).
Dosändring på grund av hematologisk toxicitet i efterföljande behandlingscykler för alla indikationer
Gemcitabindosen skall reduceras till 75 % av startdosen i ursprunglig cykel om hematologisk toxicitet
enligt följande inträffar:
-
Totalantal granulocyter < 0,5 x 109/L i mer än 5 dagar
-
Totalantal granulocyter < 0,1 x 109/L i mer än 3 dagar
-
Neutropeni med feber
-
Trombocyter < 25 x 109/L
-
Cykelförskjutning på mer än en vecka på grund av toxicitet
Gemcitabin Fresenius Kabi 40 mg/ml infusionsvätska, lösning innehåller 421 mg etanol per ml koncentrat. Detta bör tas i beaktande för högriskgrupper, som patienter med leversjukdom eller epilepsi (se avsnitt 4.4).
Administrering
Gemcitabin tolereras väl under infusionen och kan administreras till ambulanta patienter. Om extravasering sker måste infusionen omedelbart avbrytas och påbörjas på nytt i ett annat blodkärl. Patienten skall övervakas noggrant efter administreringen.
För anvisningar angående upplösning, se avsnitt 6.6
Speciella grupper
Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion
Gemcitabin skall användas med försiktighet till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion eftersom det finns otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda dosrekommendationer för dessa patientgrupper (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Äldre (> 65 år)
Gemcitabin har tolererats väl av patienter äldre än 65 år. Det finns inget som tyder på något behov för dosändringar hos äldre, förutom de som redan rekommenderas för alla patienter (se avsnitt 5.2).
Barn (< 18 år)
Gemcitabin rekommenderas ej till barn under 18 år på grund av otillräckliga data beträffande säkerhet och effekt.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighetförden aktiva substansenellernågotavhjälpämnena listade i avsnitt 6.1.
Amning(seavsnitt4.6).
4.4 Varningar och försiktighet
Förlängningav infusionstidenochökaddoseringsfrekvensharvisatsigökatoxiciteten.
Hematologisktoxicitet
Gemcitabinkangebenmärgssuppressionsomvisarsig iformav leukopeni,trombocytopeniochanemi.
Patientenskallförevarjedoskontrollerasmedavseendepåantaltrombocyter,leukocyteroch granulocyter.Tillfälligtavbrottav ellerändringaribehandlingenskallövervägasdåläkemedelsinducerad benmärgssuppressionupptäcks(seavsnitt4.2). Myelosuppressionärdockkortvarigochresulterar vanligtvisinteidosreduktionochsällanibehandlingsavbrott.
Denperiferablodbildenkanfortsättaattförvärrasefterseponeringavgemcitabin.Hospatientermed nedsattbenmärgsfunktionbörbehandlingenpåbörjasförsiktigt.Ilikhetmedannancytostatikabehandling måsteriskenförackumuleradbenmärgssuppressionbeaktasnärbehandlingenmedgemcitabinskeri kombinationmedannankemoterapi.
Lever- och njurinsufficiens
Gemcitabinskallanvändasmedförsiktighettillpatientermednedsattleverfunktionochnjurfunktion, eftersomdetfinnsotillräckligadatafrånkliniskastudierförattkunnagebestämdadosrekommendationer fördennapatientgrupp(se avsnitt4.2).
Administreringavgemcitabintillpatientermedlevermetastaserellertillpatientersomharhepatit, alkoholismellerlevercirrosianamnesenkanmedföraattbakomliggandeleverinsufficiensförvärras.
Kontrollavnjur-ochleverfunktion(inkluderandevirologiskaprov)börutförasregelbundet.
Samtidigstrålbehandling
Samtidigstrålbehandling(samtidigtellermed≤7dagarsmellanrum):Toxicitetharrapporterats(se avsnitt 4.5förytterligareinformationochbehandlingsrekommendationer).
Levandevacciner
Vaccinmotgulafebernochandralevande,försvagadevaccinerrekommenderasintetillpatientersom behandlasmedgemcitabin(seavsnitt4.5).
Posteriort reversibelt enkefalopatisyndrom
Fall av posteriort reversibelt enkefalopatisyndrom (PRES) med potentiellt allvarliga konsekvenser har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin enbart eller i kombination med andra cytostatika. Akut hypertoni och kramper rapporterades hos de flesta patienter med gemcitabin som fick PRES, men även andra symptom som huvudvärk, letargi, förvirring och blindhet kunde uppträda. Diagnosen fastställs bäst genom magnetresonans (MRI). PRES var oftast reversibelt efter lämplig stödjande behandling. Om PRES inträffar under behandlingen, ska gemcitabin avslutas permanent och stödjande behandling, inklusive blodtryckskontroll och kramplösande läkemedel sättas in.
Hjärta-kärl
Pågrundav riskförhjärt-ochkärlsjukdommedgemcitabinmåstesärskildförsiktighetiakttashos patientermedkardiovaskulärahändelserianamnesen.
Kapillärläckagesyndrom
Kapillärläckagesyndrom har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin ensamt eller i kombination med andra cytostatika (se avsnitt 4.8). Tillståndet är vanligen behandlingsbart, om det upptäcks tidigt och hanteras på rätt sätt, men dödliga fall har rapporterats. Tillståndet innebär systemisk hyperpermeabilitet av kapillärerna, då vätska och proteiner från det intravaskulära rummet läcker ut i interstitiet. De kliniska tecknen innefattar generellt ödem, viktökning, hypoalbuminemi, allvarlig hypotoni, akut njursvikt och pulmonellt ödem. Gemcitabintillförseln ska avbrytas och stödjande behandling sättas in om kapillärläckagesyndrom inträffar under behandling. Kapillärläckagesyndrom kan inträffa i senare cykler och har i litteraturen associerats med adultrespiratorisktdistress-syndrom.
Lungor
Pulmonellaeffekter,iblandallvarliga(somtexpulmonelltödem,interstitiellpneumonitochakut respiratorisktdistress-syndromhosvuxna(ARDS)harrapporteratsisambandmedgemcitabinbehandling. Omsådanaeffekterutvecklasböravbrytandeav behandlingenmed gemcitabinövervägas.Attpåbörjaunderstödjandebehandlingpåetttidigtstadiumkanförbättra situationen.
Njurar
Hemolytiskt uremiskt syndrom
Kliniskafyndsomöverensstämmermedhemolytiskturemisktsyndrom(HUS)harrapporteratssällsynt (data efter marknadsföring) hospatientersomfåttgemcitabin(seavsnitt4.8). HUS är ett potentiellt livshotande tillstånd. Gemcitabinbehandlingenskallavbrytasvidförstatecken påmikroangiopatiskhemolytiskanemi,somsnabbtfallandehemoglobinvärdemedsamtidig trombocytopeni,ökningavserumbilirubin,serumkreatinin,urinämneellerlaktatdehydrogenas(LDH). Njursviktenkanvarairreversibel,trotsattbehandlingenmedgemcitabinavbrutits,ochkankrävadialys.
Fertilitet
Ifertilitetsstudierhargemcitabingettupphovtillhypospermatogeneshoshanmöss(se avsnitt5.3).Därför avrådsmänatt avlabarnunderbehandlingenochupptill6månaderefterbehandlingen,samtsökaråd angåendekryokonserveringavspermaförebehandlingenpågrundavriskenförsterilitetav gemcitabinbehandlingen(seavsnitt4.6).
Natrium
Gemcitabin Fresenius Kabi 40 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösninginnehåller3,40mg/ml till 3,70 mg/ml (0,15 mmol/ml till 0,16 mmol/ml)natrium.Dettabörbeaktasför patientersomstårpåenkontrolleradnatriumdiet.
Etanol
Gemcitabin Fresenius Kabi 40 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösninginnehåller 42,1 vol % etanol (alkohol) vilket motsvarar 421 mg etanol per ml koncentrat, dvs
upp till 2,1 g etanol per 5 ml injektionsflaska, vilket motsvarar 42 ml öl eller 18 ml vin.
upp till 10,5 g etanol per 25 ml injektionsflaska, vilket motsvarar 210 ml öl eller 88 ml vin.
upp till 21,1 g etanol per 50 ml injektionsflaska, vilket motsvarar 421 ml öl eller 175 ml vin
Detta kan ge alkoholrelaterade biverkningar om det inte späds på rätt sätt. Instruktionerna gällande spädning av produkten bör följas noggrant (se avsnitt 6.6). Detta kan också vara skadligt för patienter som lider av alkoholism och bör tas i beaktande för högriskgrupper, såsom patienter med leversjukdom eller epilepsi.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Ingaspecifikainteraktionsstudierharutförts(se avsnitt5.2).
Strålbehandling
Samtidigstrålbehandling(samtidigtellermed≤7dagarsmellanrum)–Toxicitetsomföljdav samtidig strålterapiär beroendeavmångaolikafaktorer,inkluderandedosavgemcitabin,administreringsfrekvens, stråldos,strålbehandlingsprogram,målorganochmålorganetsvolym.Prekliniskaochkliniskastudierhar visatattgemcitabingerupphovtillstrålkänslighet.Ienstudiepåpatientermedicke-småcelliglungcancer, därgemcitabingavsiendosav1000mg/m²ikombinationmedstrålterapiavthoraxiupptill6veckori följd,observeradessignifikanttoxicitetiformavallvarligochpotentielltlivshotandemukosit,särskilt esofagitochpneumonit.Specielltkänsligavardepatientersomerhöllstorastråldoser(median behandlingsvolym4795cm³).Studiersomgjortsdäreftertyderpåattdetärmöjligtattadministrera gemcitabinilägredoserikombinationmedstrålterapimedförutsägbartoxicitet,somtexenfas2studie påpatientermedicke-småcelliglungcancerdärstrålterapiav thoraxidoserpå66 Graygavssamtidigt medadministreringavgemcitabin(600mg/m²fyragånger)ochcisplatin(80mg/m²tvågånger)under6 veckor.Denoptimalaregimenför säkeradministreringavgemcitabintillsammansmedterapeutiska stråldoserharännuintefastställtsför allatumörtyper.
Strålbehandlingsomintegessamtidigt(med>7dagarsmellanrum)–Analysavbefintligadatatyderinte pånågonökadtoxicitetdå gemcitabinadministrerasmerän 7dagarföreellerefterstrålbehandling, förutomstrålningsinduceradhudreaktion(radiationrecall).Befintligadatatyderpåattbehandlingmed gemcitabinkanpåbörjasdådeakutaeffekternaavstrålningenharupphörtellerminstenveckaefter strålning.
Strålningsskadorharrapporteratspåmålorganen(texesofagit,kolitochpneumonit)isambandmedsåväl samtidigsomicke-samtidigbehandlingmedgemcitabin.
Övrigt
Vaccinmotgulafebernochandralevande,försvagadevaccinerrekommenderasejpågrundavriskför systemisk,eventuelltdödligsjukdom,särskilthosimmunsupprimeradepatienter.
Mängden alkohol i detta läkemedel kan påverka effekten av andra läkemedel.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Adekvatadatafrånbehandlingavgravidakvinnormedgemcitabinsaknas.Djurstudierharvisat reproduktionstoxikologiskaeffekter(se avsnitt5.3).Grundatpåresultatfråndjurstudieroch verkningsmekanismenförgemcitabinskadettaläkemedelintegesundergraviditetomdetinteärabsolut nödvändigt.Kvinnorskatillrådasattintebligravidaunderbehandlingmedgemcitabinochatt omedelbartunderrättabehandlandeläkareomdettaiallafallskulleinträffa.
Amning
Detärintekäntomgemcitabinpasseraröverimodersmjölkochbiverkningarhosdetammadebarnetkan inteuteslutas.Amningskallavbrytasunderbehandlingmedgemcitabin.
Fertilitet
Ifertilitetsstudierhargemcitabingettupphovtillhypospermatogeneshoshanmöss(se avsnitt5.3).Därför avrådsmänatt avlabarnunderbehandlingenochupptill6månaderefterbehandlingen,samtsökaråd angåendekryokonserveringavspermaförebehandlingenpågrundavriskenförsterilitetav gemcitabinbehandlingen
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Effekternapåförmåganatt framförafordonochanvändamaskinerharintestuderats.Dethardock rapporteratsattgemcitabinkanorsakalättellermåttligtrötthet,särskiltisambandmedalkoholförtäring. Mängden alkohol i detta läkemedel kan försämra förmågan att köra bil eller handha maskiner. Patienternaskallvarnasförattkörabilellerhandhamaskinertillsdetärfastställtattdeinteblirtrötta.
4.8 Biverkningar
Devanligastebiverkningarna,somsattsisambandmedGemcitabinbehandlingen,innefattar:illamåendemed ellerutankräkning,förhöjdalevertransaminaser(ASAT/ALAT)ochalkaliskfosfatas,somhar rapporteratshoscirka60 % av patienterna;proteinuriochhematuriharrapporteratshoscirka50 % av patienterna;dyspnéhos10-40%avpatienterna(denhögstaincidensenhoslungcancerpatienter); allergiskahudutslagförekommerhoscirka25 %av patienternaochhos10%av patienternaåtföljsde av klåda.
Frekvensenochsvårighetsgradenavbiverkningarnapåverkasavdos,infusionshastighetoch doseringsintervall(seavsnitt4.4). Dosbegränsandebiverkningarärreduceringav antalettrombocyter,leukocyterochgranulocyter(se avsnitt4.2).
Datafrånkliniskastudier
Frekvensangivelser:Mycketvanlig(≥1/10),Vanlig(≥1/100till<1/10),Mindrevanlig(≥1/1000till<1/100),Sällsynt(≥1/10000till<1/1000),Mycketsällsynt(<1/10000).
Följandetabellmedbiverkningarochfrekvenserbaseraspådatafrånkliniskastudier.Inomvarje frekvensgruppordnasbiverkningarnaiavtagandeallvarlighetsgrad.
|
Organsystem |
Frekvens |
|
Blodet och lymfsystemet |
Mycket vanliga Leukopeni.(Neutropeni grad 3 = 19,3 %; grad 4 = 6 %) Benmärgssuppression är vanligen lätt till måttlig och påverkar framförallt antal granulocyter (se avsnitt 4.2 och 4.4)
Vanliga Neutropeni med feber Mycket sällsynta Trombocytos |
|
Immunsystemet |
Mycket sällsynta Anafylaktoid reaktion |
|
Metabolism och nutrition |
Vanliga Anorexi |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Vanliga
Mindre vanliga Cerebrovaskulär händelse Mycket sällsynta Posteriort reversibelt enkefalopatisyndrom (se avsnitt 4.4) |
|
Hjärtat |
Mindre vanliga
Sällsynta Hjärtinfarkt |
|
Blodkärl |
Sällsynta
Mycket sällsynta kapillärläckagesyndrom (se avsnitt 4.4) |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Mycket vanliga • Dyspné – vanligen lätt och försvinner snabbt utan behandling Vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
|
|
Magtarmkanalen |
Mycket vanliga
Vanliga
Mycket sällsynta Ischemisk kolit |
|
Lever och gallvägar |
Mycket vanliga Förhöjda levertransaminasvärden (ASAT och ALAT) och alkalisk fosfatas Vanliga Ökat bilirubin Mindre vanliga Svår levertoxicitet, inklusive leversvikt och död Sällsynta Förhöjt gamma-glutamyltransferas (g- GT) |
|
Hud och subkutan vävnad |
Mycket vanliga
Vanliga
Sällsynta
Mycket sällsynta
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Vanliga
|
|
Njurar och urinvägar |
Mycket vanliga
Mindre vanliga
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Mycket vanliga
Vanliga
Sällsynta Reaktioner vid injektionsstället – vanligen milda. |
|
Skador, förgiftningar och komplikationer |
Sällsynta
|
Kombinationsbehandlingvidbröstcancer
Frekvensenavgrad3och4hematologisktoxicitetökar,särskilt neutropeni,närgemcitabinanvändsikombinationmedpaklitaxel.Ökningenavdessabiverkningaråtföljs dockinteavenökadincidensinfektionerellerblödningsepisoder.Trötthetochneutropenimedfeber förekommermerfrekventnärgemcitabinanvändstillsammansmedpaklitaxel.Trötthet,somintehar sambandmedanemi,försvinnervanligtvisefterdenförstabehandlingscykeln.
|
Biverkningar grad 3 och 4 Paklitaxel jämfört med gemcitabin plus paklitaxel |
||||
|
|
Antal patienter ( %) |
|||
|
Paklitaxel (n=259) |
Gemcitabin plus paklitaxel (n=262) |
|||
|
Grad 3 |
Grad 4 |
Grad 3 |
Grad 4 |
|
|
Laboratorietest |
|
|
|
|
|
Anemi |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
|
Trombocytopeni |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
|
Neutropeni |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
|
Icke-laboratorietest |
|
|
|
|
|
Neutropeni med feber |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
|
Trötthet |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
|
Diarré |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
|
Motorisk neuropati |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
|
Sensorisk neuropati |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
*Grad4neutropenisomvaradeimerän7dagarhos12,6%avpatienternaikombinationsarmenochhos 5,0% avpatienternaipaklitaxelarmen.
Kombinationsbehandlingvidblåscancer
|
Biverkningar grad 3 och 4 MVAC jämfört med gemcitabin plus cisplatin |
||||
|
|
Antal patienter ( %) |
|||
|
MVAC (metotrexat, vinblastin, doxorubicin och cisplatin) (n=196) |
Gemcitabin plus cisplatin (n=200) |
|||
|
Grad 3 |
Grad 4 |
Grad 3 |
Grad 4 |
|
|
Laboratorietest |
|
|
|
|
|
Anemi |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
|
Trombocytopeni |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
|
Icke-laboratorietest |
|
|
|
|
|
Illamående och kräkningar |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
|
Diarré |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
|
Infektion |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
|
Stomatit |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
Kombinationsbehandlingvidovarialcancer
|
Biverkningar grad 3 och 4 Karboplatin jämfört med gemcitabin plus karboplatin |
||||
|
|
Antal patienter ( %) |
|||
|
Karboplatin (n=174) |
Gemcitabin plus karboplatin (n=175) |
|||
|
Grad 3 |
Grad 4 |
Grad 3 |
Grad 4 |
|
|
Laboratorietest |
|
|
|
|
|
Anemi |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
|
Neutropeni |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
|
Trombocytopeni |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
|
Leukopeni |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
|
Icke-laboratorietest |
|
|
|
|
|
Blödning |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
3 (1,8) |
0 (0,0) |
|
Neutropeni med feber |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
2 (1,1) |
0 (0,0) |
|
Infektion utan neutropeni |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
1 (0,6) |
Sensoriskneuropativarocksåmerfrekventvidkombinationsbehandlingänvidbehandlingmedenbart
karboplatin
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter godkännande av läkemedlet. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta/riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Det finns ingen känd antidot till gemcitabin. Doser upp till 5700 mg/m² har administrerats som intravenös infusion under 30 minuter varannan vecka med kliniskt acceptabel toxicitet. Vid misstanke om överdosering bör patientens blodbild följas och adekvat behandling ges vid behov.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutiskgrupp:pyrimidinanalog
ATCkod:L01BC05
Cytotoxiskaktiviteticellkulturer
Gemcitabinvisarensignifikantcytotoxicitetgentemotenmångfaldavmurinaochhumanatumörceller. Dessverkanärfasspecifikpåså sättattgemcitabinprimärtdödarcellersomgenomgårDNA-syntes(S- fas)ochblockerarundervissaomständighetercellcykelnpågränsenmellanG1/S-fasen.Invitroärden cytotoxiskaeffektenavgemcitabinbådekoncentrations-ochtidsberoende.
Antitumöraktivitetiprekliniskamodeller
Idjurmodellerärgemcitabinsantitumöraktivitetberoendeav administreringsfrekvensen.Närgemcitabin gesdagligensesenhögmortalitetblanddjurenmenringaantitumöraktivitet.Gesgemcitabindäremotvar tredjeellerfjärdedagkandetgesiicke-letaladosermedstorantitumöraktivitetgentemotettbrett spektrumavmustumörer.
Verkningsmekanism
Cellulärmetabolismochverkningsmekanism:Gemcitabin(dFdC),somär enpyrimidinantimetabolit, metaboliserasintracellulärtavnukleosidkinastilldeaktivadifosfat(dFdCDP)-ochtrifosfat(dFdCTP)- nukleosiderna.Dencytotoxiskaeffektenavgemcitabinberorpåhämningav DNA-syntesengenomtvå verkningssättavdFdCDPochdFdCTP.FördetförstainhiberardFdCDPribonukleotidreduktas,som katalyserarde reaktionersomproducerardeoxinukleosidtrifosfater(dCTP)tillDNA-syntesen.Inhibering avdettaenzymmeddFdCDPreducerarkoncentrationenavdeoxinukleosidergenerelltochspecielltdCTP. FördetandrakonkurrerardFdCTPmeddCTPomattinkorporerasiDNA.
PåsammasättkanocksåenmindremängdgemcitabininkorporerasiRNA.Såledesmedfördenminskade intracellulärakoncentrationenavdCTPattupptagetavdFdCTPökariDNA.DNA-polymerasepsilon saknarförmågaattavlägsnagemcitabinochattrepareraDNA-strängensombildas.Närgemcitabin inkorporerasiDNAutökasDNA-strängenmedennukleotid.Dennautökningbetyderiprincipen fullständiginhiberingavdenfortsattaDNA-syntesen,vilketledertillcelldöd(apoptos).
Kliniskadata
Blåscancer
En randomiseradfas3studiepå405patientermedavanceradellermetastaseradurotelial övergångsepitelcancervisadeingenskillnadmellande tvåbehandlingsarmarna,gemcitabin/cisplatin respektivemetotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin(MVAC),medavseendepåmedianöverlevnad (12,8respektive14,8månader,p=0,547),tid tillprogression(7,4respektive7,6månader,p=0,842)och frekvensbehandlingssvar(49,4% respektive45,7%,p=0,512).Kombinationengemcitabinochcisplatin hadedocken bättretoxicitetsprofilanMVAC.
Pankreascancer
Ienrandomiseradfas3studiepå126patientermedavanceradellermetastaserandepankreascancer, visadegemcitabinen statistisktsignifikanthögresvarsfrekvensmedavseendepåklinisknyttaän5- fluorouracil(23,8%respektive4,8%,p=0,0022).Dessutomobserveradesenstatistisktsignifikant förlängningavtidentillprogressionfrån0,9till2,3månader(log-rankp<0,0002)ochen statisktiskt signifikantförlängningav medianöverlevnadstidfrån4,4till5,7månader(log-rankp<0,0024)hos patientersombehandladesmedgemcitabinjämförtmedpatientersombehandladesmed5-fluorouracil.
Icke-småcelliglungcancer
Ienrandomiseradfas3studiepå522patientermedinoperabel,lokaltavanceradellermetastaserande icke-småcelliglungcancervisadegemcitabinikombinationmedcisplatinenstatistisktsignifikanthögre responsfrekvensäncisplatinenbart(31,0% respektive12,0%,p<0,0001).Enstatistisktsignifikant förlängningavtidentillprogression,från3,7till5,6månader(log-rankp<0,0012)ochen statistiskt signifikantförlängningav medianöverlevnadfrån7,6till9,1månader(log-rankp<0,004)observerades hospatientersombehandlatsmedgemcitabin/cisplatinjämförtmedpatientersombehandlatsmed cisplatin.
En annanrandomiseradfas 3studiepå135patientermedicke-småcelliglungcanceristadiumIIIBeller IVvisadestatistisktsignifikanthögreresponsfrekvensförkombinationengemcitabin/cisplatinänför kombinationencisplatin/etoposid(40,6%respektive21,2%,p=0,025).En statistisktsignifikant förlängningavtid tillprogression,från4,3till6,9månader(p=0,014)observeradeshospatientersom behandlatsmedgemcitabin/cisplatinjämförtmedpatientersombehandlatsmedetoposid/cisplatin. Tolerabilitetenvaribådastudiernalikartadförde tvåbehandlingsarmarna.
Ovarialcancer
Ienrandomiseradfas3studiepå356patientermedavanceradepitelialovarialcancersomhaderecidiverat minst6månaderefteratthaavslutatplatinabaseradbehandlingrandomiseradespatienternatillbehandling medgemcitabinochkarboplatin(GCb)ellerkarboplatin(Cb).Enstatistisktsignifikantförlängningavtid tillprogressionfrån5,8till 8,6månader(log-rankp=0,0038)observeradeshospatientersombehandlats medGCbjämförtmedpatientersombehandlatsmedCb.Skillnadeniresponsfrekvens47,2% iGCb- armenmot30,9%iCb-armen(p=0,0016)ochmedianöverlevnad,18månader(GCb)mot17,3(Cb) (p=0,73)vartillGCb-armensfördel.
Bröstcancer
Ienrandomiseradfas3studiepå529patientermedinoperabel,lokaltrecidiverandeellermetastaserande bröstcancermedrecidiverandesjukdomefteradjuvant/neoadjuvantkemoterapivisadegemcitabini kombinationmedpaklitaxelenstatistisktsignifikantförlängningav tidtilldokumenterad sjukdomsprogressionfrån3,98till6,14månader(log-rankp=0,0002)hospatientersombehandlatsmed gemcitabin/paklitaxeljämförtmedpatientersombehandlatsmedpaklitaxel.Efter377dödsfallvarden totalaöverlevnaden18,6månadermot15,8månader(log-rankp=0,0489,HR0,82)hospatientersom behandlatsmedgemcitabin/paklitaxeljämförtmedpatientersombehandlatsmedpaklitaxelochtotal responsfrekvensvar41,4%respektive26,2%(p=0,0002).
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Gemcitabins farmakokinetik har undersökts hos 353 patienter i 7 studier, 121 kvinnor och 232 män. Åldern varierade mellan 29 och 79 år. Cirka 45 % hade icke-småcellig lungcancer och 35 % hade pankreascancer. Det studerade dosintervallet ligger mellan 500 och 2592 mg/m² och infusionstiden varierade från 0,4 till 1,2 timmar. Maximal plasmakoncentration erhölls inom 5 minuter efter det att infusionen stoppats och låg mellan 3,2 och 45,5 mikrog/ml. Plasmakoncentrationen av modersubstansen efter en dos av 1000 mg/m²/30 min är större än 5 mikrog/ml i cirka 30 min efter avslutad infusion och större än 0,4 mikrog/ml under ytterligare en timme.
Distribution
Distributionsvolymen (central volym) var 12,4 l/m² för kvinnor och 17,5 l/m² för män. Den interindividuella variabiliteten var 91,9 %.
Distributionsvolymen (perifer volym) var 47,4 l/m², ingen skillnad mellan män och kvinnor förelåg. Bindningen till plasmaprotein var negligerbar.
Halveringstid: Halveringstiden varierade från 42 till 94 minuter beroende på kön och ålder. För den rekommenderade dosregimen är eliminationen av gemcitabin praktiskt taget fullständig inom 5 till 11 timmar efter infusionsstart. Gemcitabin ackumuleras ej vid administrering en gång per vecka.
Metabolism
Gemcitabin metaboliseras snabbt av cytidindeaminas i lever, njurar, blod och andra vävnader.
Intracellulärt bildas mono-, di- och trifosfat av gemcitabin (dFdCMP, dFdCDP och dFdCTP). Di- och trifosfat av gemcitabin anses som aktiva. Dessa intracellulärt bildade metaboliter återfinns ej i detekterbar mängd i plasma eller urin. Den primära metaboliten 2´-deoxi-2´,2´-difluoruridin (dFdU) är inte aktiv och återfinns i plasma och urin.
Utsöndring
Systemisk clearance varierade från 29,2 l/tim/m² till 92,2 l/tim/m² beroende på kön och ålder. Den interindividuella variabiliteten var 52,2 %. Clearance för kvinnor var ca 25 % lägre än för män. Trots snabb clearance tycks den avta med åldern för både män och kvinnor. För den rekommenderade gemcitabindosen på 1000 mg/m² administrerat som infusion under 30 minuter innebär inte en lägre clearance för kvinnor och män att gemcitabindosen behöver reduceras.
Oförändrad gemcitabin utsöndras i urinen till mindre än 10 %.
Renalt clearance: 2 - 7 l/tim/m²
Under veckan efter administreringen återfinns 92 % - 98 % av den administrerade gemcitabindosen, 99 % i urinen huvudsakligen som dFdU. 1 % av dosen utsöndras i feces.
Farmakokinetik dFdCTP
Denna metabolit återfinns i blodets perifera mononukleära celler och kinetiken refererar till dessa celler. Den intracellulära koncentrationen ökar proportionellt med gemcitabindoser på 35 - 350 mg/m²/30 min, vilket ger en steady-state koncentration på 0,4 - 5 mikrog/ml. Vid plasmakoncentrationer av gemcitabin över 5 mikrog/ml ökar inte dFdCTP-nivån vilket indikerar att en mättnad uppstår i cellerna. Den terminala halveringstiden är 0,7 - 12 timmar.
Farmakokinetik dFdU
Maximal plasmakoncentration inträffar 3 – 15 minuter efter avslutad infusion (1000 mg/m²/30 min) och uppgår till 28 - 52 mikrog/ml. Lägsta koncentration efter dosering en gång per vecka ligger mellan 0,07 – 1,12 mikrog/ml utan ackumulering. I en trifasisk plasmakoncentration-tidskurva är den terminala halveringstiden 65 timmar (spridning 33 -84 timmar).
91 % - 98 % av gemcitabin omvandlas till dFdU.
Distributionsvolym i central kompartment är i genomsnitt 18 l/m² (11 - 22 l/m²).
Distributionsvolym (steady-state,Vss) är i genomsnitt 150 l/m² (96 - 228 l/m²).
Distribution till vävnader är omfattande.
Clearance är i genomsnitt 2,5 l/tim/m² (1 - 4 l/tim/m²).
All dFdU utsöndras i urinen.
Kombinationsbehandling med paklitaxel
Kombinationsbehandling av gemcitabin och paklitaxel förändrar inte farmakokinetiken, varken av gemcitabin eller paklitaxel.
Kombinationsbehandling med karboplatin
Farmakokinetiken av gemcitabin förändras inte då det ges i kombination med karboplatin.
Försämrad njurfunktion
Mild till måttlig njurinsufficiens (glomerulär filtrationshastighet 30 ml/min – 80 ml/min) har ingen konsekvent, signifikant effekt på gemcitabins farmakokinetik.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Studier med upprepad dosering påupptill6månaderharutförtspåmusochhund.Denviktigasteeffektenvarensuppression avhematopoiesen.Dennaeffektvarreversibelnärbehandlingenupphörde.Effektenvarberoendeavdos ochdoseringsintervall.
Gemcitabinvarmutagentiett in vitromutationstestochiettinvivomikrokärntestpåbenmärg.
Långtidsstudierpådjurföratt studeragemcitabinskarcinogenapotentialharejutförts.Ifertilitetsstudier hargemcitabingettupphovtillreversibelhypospermatogeneshoshanmöss.Ingeneffektpåfertilitetenhar påvisatshoshondjur.Utvärderingenavde experimentelladjurstudiernaharvisatpå reproduktionstoxikologiskaeffektertexmissbildningarochandraeffekterpå embryotsellerfostrets utveckling,dräktighetensförloppellerperi-ochpostnatalutveckling.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Etanol (96 %)
Natriumhydroxid (E524) (för pH-justering)
Saltsyra (E507) (för pH-justering)
Vatten för injektionsvätskor
6.2 Inkompatibiliteter
Dettaläkemedelfår inteblandasmedandraläkemedel,förutomde somnämntsunderavsnitt6.6.
6.3 Hållbarhet
Oöppnad injektionsflaska:
2 år
Efter öppnandet:
Kemisk och fysikalisk stabilitet har påvisats i 3 dagar vid 25 °C.
Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten förvaras i max 3 dagar vid 25 °C efter öppnande. Andra förvaringstider och förvaringsbetingelser är användarens ansvar.
Hållbarhet efter utspädning (infusionsvätska, lösning):
Kemisk och fysikalisk stabilitet efter utspädning med natriumklorid 9 mg/ml har påvisats i 3 dagar vid 2 °C – 8 °C eller vid 30 °C.
Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsbetingelser före användning användarens ansvar, och bör normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C – 8 °C om inte utspädningen ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska betingelser.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsbetingelser.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Klar, färglös rund injektionsflaska i Typ I-glas försluten med 20 mm fluorotec gummipropp och förseglad med en flip-off aluminiumhätta med grön (för 200 mg/5 ml) blå (för 1000 mg/25 ml) och gul (för 2000 mg/50 ml) flärp i polypropen.
Förpackningsstorlekar:
200 mg/5 ml: 1 injektionsflaska
1000 mg/25 ml: 1 injektionsflaska
2000 mg/50 ml: 1 injektionsflaska
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Gemcitabin Fresenius Kabi 40 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning måste spädas före användning (se avsnitt 4.2 och 4.4). Det rekommenderas att använda stora vener vid infusion för att förhindra skador på kärlen och extravasation.
Hantering
Normala säkerhetsrutiner för cytostatika skall iakttas vid beredning och kassering av infusionsvätskan. Gravid personal bör inte hantera produkten. Hantering av infusionsvätskan bör ske i skyddsbox, varvid skyddsrock och handskar bör användas. Finns ej skyddsbox tillgänglig bör utrustningen kompletteras med munskydd och skyddsglasögon.
Om preparatet kommer i kontakt med ögonen kan detta ge upphov till allvarlig irritation. Ögonen sköljs omedelbart och grundligt med vatten. Vid bestående irritation bör läkare kontaktas. I händelse av spill på huden, skölj noga med vatten.
Instruktioner för spädning
Intruktioner för spädning ska följas noggrant för att undvika biverkningar.
Den enda godkända spädningsvätskan för utspädning av Gemcitabin Fresenius Kabi 40 mg/mlkoncentrat till infusionsvätska, lösning är natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning (utan konserveringsmedel).
Använd aseptisk teknik vid utspädning av gemcitabin för administrering som intravenös infusion.
Den totala mängden gemcitabin 40 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning som krävs för en enskild patient bör spädas i minst 500 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning (utan konserveringsmedel) och infunderas över 30 min. Ytterligare spädning med samma spädningsvätska kan ske. Utspädd lösning är en klar, färglös till lätt halmfärgad lösning.
Läkemedel för parenteralt bruk skall inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Om partiklar observeras skall lösningen inte administreras.
Ej använd lösning eller avfall ska kasseras enligt lokala föreskrifter.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire, GU350NF
Storbritannien
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
46981
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2012-11-29
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-10-09
17