iMeds.se

Gemcitabin Hospira

Information för alternativet: Gemcitabin Hospira 38 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Gemcitabin Hospira 38 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En ml gemcitabinkoncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller gemcitabinhydroklorid, motsvarande 38 mg gemcitabin.


Den kvantitativa sammansättningen för varje förpackningsstorlek finns i tabellen nedan:


Förpackningsstorlek

Styrka

Mängd gemcitabin

(som hydroklorid)

Volym lösning

200mg/5,3 ml

38 mg/ml

200 mg

5,3 ml

1g/26,3 ml

38 mg/ml

1 g

26,3 ml

2g/52,6 ml

38 mg/ml

2 g

52,6 ml



Hjälpämne(n) med känd effekt: Varje ml koncentrat innehåller upp till 0,46mg natrium.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Koncentrat till infusionsvätska, lösning


En klar, färglös eller lätt halmfärgad lösning, praktiskt taget fri från synliga partiklar.


pH: 2,0–3,0

Osmolaritet: 266 mOsmol/L


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Gemcitabin är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad blåscancer i kombination med cisplatin.


Gemcitabin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerat eller metastaserande adenokarcinom i pankreas


Gemcitabin i kombination med cisplatin är indicerat för initial behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Gemcitabin som monoterapi kan övervägas hos äldre patienter och patienter med funktionsstatus 2.


Gemcitabin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad epitelial ovarialcancer i kombination med karboplatin hos patienter med recidiverande sjukdom efter en recidivfri period på minst 6 månader efter platinabaserad förstahandsterapi.


Gemcitabin är i kombination med paklitaxel indicerat för behandling av patienter med icke-resektabel, lokalt recidiverande eller metastaserad bröstcancer hos patienter med recidiverande sjukdom efter adjuvant/neoadjuvant kemoterapi. Tidigare kemoterapi skall ha inkluderat en antracyklin om inte sådan är kliniskt kontraindicerad.


4.2 Dosering och administreringssätt


Gemcitabin ska endast förskrivas av en läkare med stor erfarenhet av anti-cancer kemoterapi.


Rekommenderad dosering


Blåscancer

Kombinationsbehandling

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1000 mg/m2 kroppsyta givet som infusion under 30 minuter. Dosen skall ges på dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagars behandlingscykel i kombination med cisplatin. Cisplatin ges med en rekommenderad dos av 70 mg/m2 kroppsyta ges dag 1 efter gemcitabininfusionen eller dag 2 i varje behandlingscykel. Därefter upprepas denna 4-veckors behandlingscykel. Dosen kan reduceras, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, baserat på den individuellt observerade toxiciteten.


Pankreascancer

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1000 mg/m2 kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av upp till 7 veckor följt av en veckas uppehåll. Påföljande cykler ges gemcitabin en gång per vecka under en period av 3 veckor under varje 4 veckors-intervall. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.


Icke-småcellig lungcancer

Monoterapi

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1000 mg/m2 kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Denna 4-veckors cykel upprepas därefter. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.


Kombinationsbehandling

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1250 mg/m2 kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter dag 1 och 8 under behandlingscykeln (21 dagar). Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten. Cisplatin har administrerats i doser mellan 75-100 mg/m2 en gång var tredje vecka.


Bröstcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med paklitaxel enligt följande:

175 mg/m2paklitaxel infunderas intravenöst under ca 3 timmar dag 1 och därefter infunderas gemicitabin (1250 mg/m2) intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten. Totalantalet granulocyter bör vara minst 1,5 x 109/l före kombinationsbehandling med gemcitabin och paklitaxel.


Ovarialcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med karboplatin enligt följande: 1000 mg/m2 gemcitabin infunderas intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Efter gemcitabin ges karboplatin dag 1 tills AUC på 4,0 mg/ml·min uppnås. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten.


Behandlingskontroll av toxicitet och dosändring beroende på toxicitet


Dosjustering beroende på icke-hematologisk toxicitet

Under behandlingen med gemcitabin skall patienten regelbundet läkarundersökas och lever- och njurfunktion kontrolleras för att upptäcka icke-hematologisk toxicitet. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade graden av toxicitet. Vid allvarlig icke-hematologisk toxicitet (grad 3 eller 4), med undantag för illamående/kräkningar, skall behandlingen med gemcitabin avbrytas eller dosen reduceras beroende på behandlande läkares bedömning. Administreringen skall inte återupptas förrän toxiciteten enligt behandlande läkare försvunnit.


För dosjustering vid kombinationsbehandling med cisplatin, karboplatin eller paklitaxel hänvisas till aktuell produktresumé.


Dosjustering vid hematologisk toxicitet

Vid inledning av en behandlingscykel

Alla patienter, oberoende av indikation, skall före varje dos kontrolleras med avseende på antal trombocyter och granulocyter. Totalantal granulocyter skall vara minst 1,5 x 109/l och antal trombocyter 100 x 109/l före start av en behandlingscykel.


Inom en behandlingscykel

Ändringar av gemcitabindosen inom en cykel skall göras enligt nedanstående tabeller.


Dosändring av gemcitabin inom en cykel för blåscancer, NSCLC och pancreascancer och vid monoterapi eller vid kombinationsbehandling med cisplatin

Totalantal granulocyter

(x 109/l)

Antal trombocyter (x 109/l)

Procent av totaldos gemcitabin (%)

> 1,0 och

> 100

100

0,5-1,0 eller

50-100

75

<0,5 eller

< 50

Behandlingen avbryts *

*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel förrän totalantalet granulocyter är minst 0,5 x 109/l och antalet trombocyter 50 x 109/l.



Dosändring av gemcitabin inom en cykel för bröstcancer vid kombinationsbehandling med paklitaxel

Totalantal granulocyter (x109/l)

Antal trombocyter (x109/l)

Procent av totaldos gemcitabin (%)

≥ 1,2 och

>75

100

1,0 - <1,2 eller

50-75

75

0,7 - <1,0 och

≥ 50

50

<0,7 eller

<50

Behandlingen avbryts *

*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kommer att startas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1,5 x 109/l och antalet trombocyter 100 x 109/l.


Dosändring av gemcitabin inom en cykel för ovariecancer vid kombinationsbehandling med karboplatin

Totalantal granulocyter

(x 109/l)

Antal trombocyter (x 109/l)

Procent av totaldos gemcitabin (%)

> 1,5 och

≥ 100

100

1,0-1,5 eller

75-100

50

<1,0 eller

< 75

Behandlingen avbryts *

*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1,5 x 109/l och antalet trombocyter 100 x 109/l.


Dosändring på grund av hematologisk toxicitet i efterföljande behandlingscykler för alla indikationer

Gemcitabindosen skall reduceras till 75 % av startdosen i ursprunglig cykel om hematologisk toxicitet enligt följande inträffar:


Administrering

Gemcitabin tolereras väl under infusionen och kan administreras till ambulanta patienter. Om extravasering sker måste infusionen omedelbart avbrytas och påbörjas på nytt i ett annat blodkärl. Patienten skall övervakas noggrant efter administreringen.


För anvisningar angående beredning, se avsnitt 6.6


Speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Gemcitabin skall användas med försiktighet till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion eftersom det finns otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda dosrekommendationer för dessa patientgrupper (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Äldre (>65 år)

Gemcitabin har tolererats väl av patienter äldre än 65 år. Det finns inget som tyder på något behov för dosändringar hos äldre, förutom de som redan rekommenderas för alla patienter (se avsnitt 5.2).


Pediatrisk population (< 18 år)

Gemcitabin rekommenderas ej till barn under 18 år på grund av otillräckliga data beträffande säkerhet och effekt.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Amning (se avsnitt 4.6).


4.4 Varningar och försiktighet


Förlängning av infusionstiden och ökad doseringsfrekvens har visat sig öka toxiciteten.


Hematologisk toxicitet

Gemcitabin kan ge benmärgssuppression som visar sig i form av leukopeni, trombocytopeni och anemi.


Patienten skall före varje dos kontrolleras med avseende på antal trombocyter, leukocyter och granulocyter. Tillfälligt avbrott eller ändringar i behandlingen skall övervägas då läkemedelsinducerad benmärgssuppression upptäcks (se avsnitt 4.2). Myelosuppression är dock kortvarig och resulterar vanligtvis inte i dosreduktion och sällan i behandlingsavbrott.


Den perifera blodbilden kan fortsätta att förvärras efter seponering av gemcitabin. Hos patienter med nedsatt benmärgsfunktion bör behandlingen påbörjas försiktigt. I likhet med annan cytostatikabehandling måste risken för ackumulerad benmärgssuppression beaktas när behandlingen med gemcitabin sker i kombination med annan kemoterapi.


Lever- och njurinsufficiens

Gemcitabin skall användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller njurfunktion, eftersom det finns otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda dosrekommendationer för dessa patientgrupper (se avsnitt 4.2).


Administrering av gemcitabin till patienter med levermetastaser eller till patienter som har hepatit, alkoholism eller levercirros i anamnesen kan medföra att bakomliggande leverinsufficiens förvärras.


Kontroll av njur- och leverfunktion (inkluderande virologiska prov) bör utföras regelbundet.


Samtidig strålbehandling

Samtidig strålbehandling (samtidigt eller med ≤7 dagars mellanrum): Toxicitet har rapporterats (se avsnitt 4.5 för ytterligare information och behandlingsrekommendationer).


Levande vacciner

Vaccin mot gula febern och andra levande, försvagade vacciner rekommenderas inte till patienter som behandlas med gemcitabin (se avsnitt 4.5).


Centrala nervsystemet


Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom

Fall av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) med potentiellt allvarliga konsekvenser har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin som monoterapi eller i kombination med annan kemoterapi. Akut hypertension och kramper rapporterades hos flertalet patienter med PRES, men andra symtom såsom huvudvärk, letargi, förvirring och blindhet kunde också uppträda. Diagnosen fastställs optimalt med magnetisk resonanstomografi (MRT). PRES var vanligen reversibelt efter adekvat understödjande behandling. Gemcitabinbehandlingen ska avslutas permanent och understödjande behandling ges, inklusive blodtryckskontroll och kramplösande terapi, om PRES utvecklas under behandlingen.


Hjärta-kärl

På grund av risk för hjärt- och kärlsjukdom med gemcitabin måste särskild försiktighet iakttas hos patienter med kardiovaskulära händelser i anamnesen.


Kapillärläckagesyndrom

Kapillärläckagesyndrom har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin som monoterapi eller i kombination med annan kemoterapi (se avsnitt 4.8). Tillståndet är vanligtvis behandlingsbart vid tidig upptäckt och adekvat behandling, men dödsfall har rapporterats. Tillståndet involverar systemisk kapillär hyperpermeabilitet då vätska och proteiner läcker ut från blodbanan till interstitium. Kliniska kännetecken inkluderar generellt ödem, viktuppgång, hypoalbuminemi, svår hypotension, akut njurfunktionsnedsättning och lungödem. Gemcitabinbehandlingen ska avslutas och understödjande behandling ges om kapillärläckagesyndrom utvecklas under behandlingen. Kapillärläckagesyndrom kan uppträda under senare behandlingscykler och har i litteraturen associerats med respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna.


Lungor

Pulmonella effekter, ibland allvarliga (som t ex pulmonellt ödem, interstitiell pneumonit eller respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna (ARDS) har rapporterats i samband med gemcitabinbehandling. Etiologin av dessa effekter är okänd. Om sådana effekter utvecklas bör avbrytande av behandlingen med gemcitabin övervägas. Att påbörja understödjande behandling på ett tidigt stadium kan förbättra situationen.


Njurar


Hemolytiskt uremiskt syndrom

Kliniska fynd som överensstämmer med hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) har rapporterats sällsynt (efter marknadsintroduktionen) hos patienter som fått gemcitabin (se avsnitt 4.8). HUS är ett potentiellt livshotande tillstånd. Gemcitabinbehandlingen ska avbrytas vid första tecken på mikroangiopatisk hemolytisk anemi, som snabbt fallande hemoglobinvärde med samtidig trombocytopeni, ökning av serumbilirubin, serumkreatinin, urinämne eller laktatdehydrogenas (LDH). Njursvikten kan vara irreversibel, trots att behandlingen med gemcitabin avbrutits, och kan kräva dialys.


Fertilitet

I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till hypospermatogenes hos hanmöss (se avsnitt 5.3). Därför avråds män att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter behandlingen, samt söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för sterilitet av gemcitabinbehandlingen (se avsnitt 4.6).


Natrium

Gemcitabin koncentrat till infusionsvätska, lösning 200 mg/5,3 ml innehåller maximalt 2,4 mg natrium (<1 mmol) per injektionsflaska.


Gemcitabin koncentrat till infusionsvätska, lösning 1 g/26,3 ml innehåller maximalt 12,1 mg natrium (<1 mmol) per injektionsflaska.


Gemcitabin koncentrat till infusionsvätska, lösning 2 g/52,6 ml innehåller maximalt 24,2 mg natrium per injektionsflaska.


Detta bör beaktas för patienter som står på en kontrollerad natriumdiet.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Inga specifika interaktionsstudier har utförts (se avsnitt 5.2).


Strålbehandling

Samtidig (givet tillsammans eller med ≤ 7 dagars mellanrum) - Toxicitet som följd av samtidig strålterapi är beroende av många olika faktorer, inkluderande dos av gemcitabin, administreringsfrekvens, stråldos, strålbehandlingsprogram, målorgan och målorganets volym. Prekliniska och kliniska studier har visat att gemcitabin ger upphov till strålkänslighet. I en studie på patienter med icke-småcellig lungcancer, där gemcitabin gavs i en dos av 1000 mg/m2i kombination med strålterapi av thorax i upp till 6 veckor i följd, observerades signifikant toxicitet i form av allvarlig och potentiellt livshotande mukosit, särskilt esofagit och pneumonit. Speciellt känsliga var de patienter som erhöll stora stråldoser (median behandlingsvolym 4795 cm3). Studier som gjorts därefter tyder på att det är möjligt att administrera gemcitabin i lägre doser i kombination med strålterapi med förutsägbar toxicitet, som t ex en fas 2 studie på patienter med icke-småcellig lungcancer där strålterapi av thorax i doser på 66 Gray gavs samtidigt med administrering av gemcitabin (600 mg/m2fyra gånger) och cisplatin (80 mg/m2två gånger) under 6 veckor. Den optimala regimen för säker administrering av gemcitabin tillsammans med terapeutiska stråldoser har ännu inte fastställts för alla tumörtyper.


Strålbehandling som inte ges samtidigt (med > 7 dagars mellanrum) - Analys av befintliga data tyder inte på någon ökad toxicitet då gemcitabin administreras mer än 7 dagar före eller efter strålbehandling, förutom strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall). Befintliga data tyder på att behandling med gemcitabin kan påbörjas då de akuta effekterna av strålningen har upphört eller minst en vecka efter strålning.


Strålningsskador har rapporterats på målorganen (t ex esofagit, kolit och pneumonit) i samband med såväl samtidig som icke-samtidig behandling med gemcitabin.


Övriga

Vaccin mot gula febern och andra levande, försvagade vacciner rekommenderas ej på grund av risk för systemisk, eventuellt dödlig sjukdom, särskilt hos immunsupprimerade patienter.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med gemcitabin saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Baserat på resultat från djurstudier och gemcitabins verkningsmekanism är rekommendationen att gemcitabin inte skall användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Kvinnor skall tillrådas att inte bli gravida under behandling med gemcitabin och att omedelbart underrätta behandlande läkare om detta i alla fall skulle inträffa.


Amning

Det är inte känt om gemcitabin passerar över i modersmjölk och biverkningar hos det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med gemcitabin.


Fertilitet

I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till hypospermatogenes hos hanmöss (se avsnitt 5.3). Därför avråds män att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter behandlingen, samt söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för sterilitet av gemcitabinbehandlingen.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har inte studerats. Det har dock rapporterats att gemcitabin kan orsaka lätt eller måttlig somnolens, särskilt i samband med alkoholförtäring. Patienterna skall varnas för att köra bil eller handha maskiner tills det är fastställt att de inte blir trötta.


4.8 Biverkningar


De vanligaste biverkningarna, som satts i samband med gemcitabinbehandling innefattar: illamående med eller utan kräkning, förhöjda levertransaminaser (ASAT/ALAT) och alkalisk fosfatas som har rapporterats hos ca 60 % av patienterna; proteinuri och hematuri har rapporterats hos cirka 50 % av patienterna; dyspné hos 10-40 % av patienterna (den högsta incidensen hos lungcancerpatienter); allergiska hudutslag förekommer hos cirka 25 % av patienterna och hos 10 % av patienterna åtföljs de av klåda.


Frekvensen och svårighetsgraden av biverkningarna påverkas av dos, infusionshastighet och doseringsintervall (se avsnitt 4.4).

Dosbegränsande biverkningar är reducering av antalet trombocyter, leukocyter och granulocyter (se avsnitt 4.2).


Data från kliniska studier

Frekvenser definieras som: Mycket vanlig (1/10); vanlig (1/100, <1/10); mindre vanlig (1/1 000, <1/100); sällsynt (1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynt (<1/10 000)


Följande tabell med biverkningar och frekvenser baseras på data från kliniska studier. Inom varje frekvensgrupp ordnas biverkningarna i avtagande allvarlighetsgrad.



Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga:

Leukopeni,

(Neutropeni grad 3 = 19,3 %; grad 4 = 6 %)

Benmärgssuppression är vanligen lätt till måttlig och påverkar framförallt antal granulocyter (se avsnitt 4.2 och 4.4).

  • Trombocytopeni

  • Anemi


Vanliga:

Neutropeni med feber.


Mycket sällsynta:

Trombocytos

Immunsystemet

Mycket sällsynta:

Anafylaktoid reaktion

Metabolism och nutrition

Vanliga:

Anorexi

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

  • Huvudvärk

  • Sömnlöshet

  • Sömnighet


Mindre vanliga:

Cerebrovaskulär skada


Mycket sällsynta:

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (se avsnitt 4.4)

Hjärtat

Mindre vanliga:

  • Arytmier, företrädesvis supraventrikulär

  • Hjärtsvikt


Sällsynta:

Hjärtinfarkt

Blodkärl

Sällsynta:

Kliniska tecken på perifer vaskulit och gangrän

Hypotension


Mycket sällsynta:

Kapillärläckagesyndrom (se avsnitt 4.4)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga:

Dyspné – vanligen lätt och försvinner snabbt utan behandling.


Vanliga:

  • Hosta

  • Rinit


Mindre vanliga:

  • Interstitiell pneumoni (se avsnitt 4.4)

  • Bronkospasm – vanligen lätt och övergående men kan kräva parenteral behandling


Sällsynta:

  • Lungödem

  • Respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna (se avsnitt 4.4)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

  • Illamående

  • Kräkningar


Vanliga:

  • Diarré

  • Stomatit och sår i munnen

  • Förstoppning


Mycket sällsynta:

Ischemisk kolit

Lever och gallvägar

Mycket vanliga:

Förhöjda levertransaminasvärden (ASAT och ALAT) och alkalisk fosfatas


Vanliga:

Ökat bilirubin


Mindre vanliga:

Allvarlig hepatotoxicitet, inklusive leversvikt och död


Sällsynta:

Förhöjt gamma-glutamyltransferas (g-GT)

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

  • Allergiska hudutslag ofta med klåda

  • Alopeci


Vanliga:

  • Klåda

  • Svettningar


Sällsynta:

Allvarliga hudreaktioner, inklusive deskvamation och bullösa hudutslag.

  • Ulceration

  • Blås- och sårbildning

  • Hudfjällning


Mycket sällsynta:

Toxisk epidermal nekrolys

Stevens-Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

  • Ryggsmärta

  • Myalgi

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga:

  • Hematuri

  • Mild proteinuri


Mindre vanliga:

  • Njursvikt (se avsnitt 4.4)

  • Hemolytiskt uremiskt syndrom (se avsnitt 4.4)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

  • Influensaliknande symptom - de vanligaste symptomen är feber, huvudvärk, frossa, myalgi, asteni och anorexi. Hosta, rinit, sjukdomskänsla, svettningar och sömnsvårigheter har även rapporterats

  • Ödem/perifert ödem – inkluderande ansiktsödem. Ödem är vanligen reversibelt efter det att behandlingen avbrutits.


Vanliga:

  • Feber

  • Asteni

  • Frossa


Sällsynta:

Reaktioner vid injektionsstället – huvudsakligen av mild karaktär)

Skador och förgiftningar och behandlings-komplikationer

Sällsynta

  • Toxiska effekter av strålning (se avsnitt 4.5)

  • Strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall)

Kombinationsbehandling vid bröstcancer

Frekvensen av grad 3 och 4 hematologisk toxicitet ökar, särskilt neutropeni, när gemcitabin används i kombination med paklitaxel. Ökningen av dessa biverkningar åtföljs dock inte av en ökad incidens infektioner eller blödningsepisoder. Trötthet och neutropeni med feber förekommer mer frekvent när gemcitabin används tillsammans med paklitaxel. Trötthet, som inte har samband med anemi, försvinner vanligtvis efter den första behandlingscykeln.


Biverkningar grad 3 och 4. Paklitaxel jämfört med gemcitabin plus paklitaxel

Antal patienter (%)

Paklitaxel

(n=259)

Gemcitabin plus

paklitaxel (n=262)

Grad 3

Grad 4

Grad 3

Grad 4

Laboratorietest



Anemi

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Trombocytopeni

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropeni

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Icke laboratorietest



Neutropeni med feber

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

Trötthet

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,)

2 (0,8)

Diarré

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Motorisk neuropati

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Sensorisk neuropati

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

* Grad 4 neutropeni som varade i mer än 7 dagar hos 12,6 % av patienterna i kombinationsarmen och hos 5,0 % av patienterna i paklitaxelarmen.


Kombinationsbehandling vid blåscancer


Biverkningar grad 3 och 4. MVAC jämfört med gemcitabin plus cisplatin

Antal patienter (%)

MVAC* (n=196)

Gemcitabin plus cisplatin

(n=200)

Grad 3

Grad 4

Grad 3

Grad 4

Laboratorietest



Anemi

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Trombocytopeni

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Icke laboratorietest



Illamående och kräkningar

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Diarré

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Infektion

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Stomatit

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

*Metotrexat, vinblastin, doxorubicin och cisplatin


Kombinationsbehandling vid ovarialcancer


Biverkningar grad 3 och 4. Karboplatin jämfört med gemcitabin plus karboplatin

Antal patienter (%)

Karboplatin

(n=174)

Gemcitabin plus

karboplatin

(n=175)

Grad 3

Grad 4

Grad 3

Grad 4

Laboratorietest



Anemi

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Neutropeni

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Trombocytopeni

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Leukopeni

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Icke laboratorietest



Blödning

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

(0,0)

Neutropeni med feber

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

(0,0)

Infektion utan neutropeni

0 (0)

0 (0,0)

(0,0)

1 (0,6)

Sensorisk neuropati var också mer frekvent vid kombinationsbehandling än vid behandling med enbart karboplatin.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Det finns ingen känd antidot till gemcitabin. Doser upp till 5,7 g/m2 har administrerats som intravenös infusion under 30 minuter varannan vecka med kliniskt acceptabel toxicitet. Vid misstanke om överdosering bör patientens blodbild följas och adekvat behandling ges vid behov.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel/pyrimidinanalog, ATC kod: L01BC05


Cytotoxisk aktivitet i cellkulturmodeller

Gemcitabin visar en signifikant cytotoxicitet gentemot en mångfald av murina och humana tumörceller. Dess verkan är fasspecifik på så sätt att gemcitabin primärt dödar celler som genomgår DNA-syntes (S-fas) och blockerar under vissa omständigheter cellcykeln på gränsen mellan GI/S-fasen. In vitro är den cytotoxiska effekten av gemcitabin både koncentrations- och tidsberoende.


Antitumöraktivitet i prekliniska modeller

I djurmodeller är gemcitabins antitumöraktivitet beroende av administreringsfrekvensen. När gemcitabin ges dagligen ses en hög mortalitet bland djuren men ringa antitumöraktivitet. Ges gemcitabin däremot var tredje eller fjärde dag kan det ges i icke-letala doser med stor antitumöraktivitet gentemot ett brett spektrum av mustumörer.


Verkningsmekanism

Cellulär metabolism and verkningsmekanism:Gemcitabin (dFdC), som är en pyrimidinantimetabolit, metaboliseras intracellulärt av nukleosidkinas till de aktiva difosfat (dFdCDP)- och trifosfat (dFdCTP)-nukleosiderna. Den cytotoxiska effekten av gemcitabin beror på hämning av DNA-syntesen genom två verkningssätt av dFdCDP och dFdCTP. För det första inhiberar dFdCDP ribonukleotidreduktas, som katalyserar de reaktioner som producerar deoxinukleosidtrifosfater (dCTP) till DNA-syntesen. Inhibering av detta enzym med dFdCDP reducerar koncentrationen av deoxinukleosider generellt och speciellt dCTP. För det andra konkurrerar dFdCTP med dCTP om att inkorporeras i DNA.


På samma sätt kan också en mindre mängd gemcitabin inkorporeras i RNA. Således medför den minskade intracellulära koncentrationen av dCTP att upptaget av dFdCTP ökar i DNA. DNA-polymeras epsilon saknar förmåga att avlägsna gemcitabin och att reparera den växande DNA-strängen som bildas. När gemcitabin inkorporerats i DNA utökas DNA-strängen med en nukleotid. Denna utökning betyder i princip en fullständig inhibering av den fortsatta DNA-syntesen, vilket leder till celldöd (apoptos).


Kliniska data

Blåscancer

En randomiserad fas 3 studie på 405 patienter med avancerad eller metastaserad urotelial övergångsepitelcancer visade ingen skillnad mellan de två behandlingsarmarna, gemcitabin/cisplatin respektive metotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), med avseende på median överlevnad (12,8 respektive 14,8 månader, p=0,547), tid till progression (7,4 respektive 7,6 månader, p=0,842) och frekvens behandlingssvar (49,4 % respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinationen gemcitabin och cisplatin hade dock en bättre toxicitetsprofil än MVAC.


Pankreascancer

I en randomiserad fas 3 studie på 126 patienter med avancerad eller metastaserande pankreascancer, visade gemcitabin en statistiskt signifikant högre svarsfrekvens med avseende på klinisk nytta än

5-fluorouracil (23,8 % respektive 4,8 %, p=0,0022). Dessutom observerades en statistiskt signifikant förlängning av tiden till progression från 0,9 till 2,3 månader (log-rank p<0,0002) och en statistiskt signifikant förlängning av median överlevnadstid från 4,4 till 5,7 månader (log-rank p<0,0024) hos patienter som behandlades med gemcitabin jämfört med patienter som behandlades med 5-fluorouracil.


Icke-småcellig lungcancer

I en randomiserad fas 3 studie på 522 patienter med inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer visade gemcitabin i kombination med cisplatin en statistiskt signifikant högre responsfrekvens än cisplatin enbart (31,0 % respektive 12,0 %, p<0,0001). En statistiskt signifikant förlängning av tiden till progression, från 3,7 till 5,6 månader (log-rank p<0,0012) och en statistiskt signifikant förlängning av median överlevnad från 7,6 till 9,1 månader (log-rank p<0,004) observerades hos patienter som behandlats med gemcitabin/cisplatin jämfört med patienter som behandlats med cisplatin.


I en annan randomiserad fas 3 studie på 135 patienter med icke-småcellig lungcancer i stadium IIIB eller IV visade statistiskt signifikant högre responsfrekvens för kombinationen gemcitabin/cisplatin än för kombinationen cisplatin/etoposid (40,6 % respektive 21,2 %, p=0,025). En statistiskt signifikant förlängning av tid till progression, från 4,3 till 6,9 månader (p=0,014) observerades hos patienter som behandlats med gemcitabin/cisplatin jämfört med patienter som behandlats med etoposid/cisplatin.


Tolerabiliteten var i båda studierna likartad för de två behandlingsarmarna.


Ovarialcancer

I en randomiserad fas 3 studie på 356 patienter med avancerad epitelial ovarialcancer som hade recidiverat minst 6 månader efter att ha avslutat platinabaserad behandling randomiserades patienterna till behandling med gemcitabin och karboplatin (GCb) eller karboplatin (Cb). En statistiskt signifikant förlängning av tid till progression från 5,8 till 8,6 månader (log-rank p=0,0038) observerades hos patienter som behandlats med GCb jämfört med patienter som behandlats med Cb. Skillnaden i responsfrekvens 47,2 % i GCb-armen mot 30,9 % i Cb-armen (p=0,0016) och median överlevnad, 18 månader (GCb) mot 17,3 (Cb) (p=0,73) var till GCb-armens fördel.


Bröstcancer

I en randomiserad fas 3 studie på 529 patienter med inoperabel, lokalt recidiverande eller metastaserande bröstcancer med recidiverande sjukdom efter adjuvant/neoadjuvant kemoterapi visade gemcitabin i kombination med paklitaxel en statistiskt signifikant förlängning av tid till dokumenterad sjukdomsprogression från 3,98 till 6,14 månader (log-rank p=0,0002) hos patienter som behandlats med gemcitabin/paklitaxel jämfört med patienter som behandlats med paklitaxel. Efter 377 dödsfall var den totala överlevnaden 18,6 månader mot 15,8 månader (log-rank p=0,0489, HR 0,82) hos patienter som behandlats med gemcitabin/paklitaxel jämfört med patienter som behandlats med paklitaxel och total responsfrekvens var 41,4 % respektive 26,2 % (p=0,0002).


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Gemcitabins farmakokinetik har undersökts hos 353 patienter i 7 studier. 121 kvinnor och 232 män. Åldern varierade mellan 29 och 79 år. Cirka 45 % hade icke-småcellig lungcancer och 35 % hade pankreascancer. Det studerade dosintervallet ligger mellan 500 och 2592 mg/m2 och infusionstiden varierade från 0,4 till 1,2 timmar.


Absorption

Maximal plasmakoncentration erhölls inom 5 minuter efter det att infusionen stoppats och låg mellan 3,2 och 45,5 µg/ml. Plasmakoncentrationen av modersubstansen efter en dos av 1000 mg/m2/30 min är större än 5 µg/ml i cirka 30 min efter avslutad infusion och större än 0,4 µg/ml under ytterligare en timme.


Distribution

Distributionsvolymen (central volym) var 12,4 l/m2 för kvinnor och 17,5 l/m2 för män (interindividuella variabiliteten var 91,9 %).

Distributionsvolymen (perifer volym) var 47,4 l/m2, ingen skillnad mellan män och kvinnor förelåg.

Bindningen till plasmaprotein var negligerbar.


Halveringstid: Varierade från 42 till 94 minuter beroende på kön och ålder.

För den rekommenderade doseringsregimen är eliminationen av gemcitabin praktiskt taget fullständig inom 5 till 11 timmar efter infusionsstart. Gemcitabin ackumuleras ej vid administrering en gång per vecka.


Metabolism

Gemcitabin metaboliseras snabbt av cytidindeaminas i lever, njurar, blod och andra vävnader.

Intracellulärt bildas mono-, di- och trifosfat av gemcitabin (dFdCMP, dFdCDP och dFdCTP). Di- och trifosfat av gemcitabin anses som aktiva. Dessa intracellulärt bildade metaboliter återfinns ej i detekterbar mängd i plasma eller urin. Den primära metaboliten 2´-deoxi-2´,2´-difluoruridin (dFdU) är inte aktiv och återfinns i plasma och urin.


Eliminering

Systemisk clearance varierade från 29,2 l/tim/m2 till 92,2 l/tim/m2 beroende på kön och ålder Den interindividuella variabiliteten var 52,2 %. Clearance för kvinnor var ca 25 % lägre än för män. Trots snabb clearance tycks den avta med åldern för både män och kvinnor. För den rekommenderade gemcitabindosen på 1000 mg/m2 administrerat som infusion under 30 minuter innebär inte en lägre clearance för kvinnor och män att gemcitabindosen behöver reduceras.

Oförändrad gemcitabin utsöndras i urinen till mindre än 10 %.

Renalt clearance var 2-7 l/h/m2.


Under veckan efter administreringen återfinns 92 % - 98 % av den administrerade gemcitabindosen, 99 % i urinen huvudsakligen som dFdU. 1 % av dosen utsöndras i feces.


Farmakokinetik dFdCTP

Denna metabolit återfinns i blodets perifera mononukleära celler och kinetiken refererar till dessa celler. Den intracellulära koncentrationen ökar proportionellt med gemcitabindoser på 35-350 mg/m2/30 min, vilket ger en steady-state koncentration på 0,4-5 µg/ml. Vid plasmakoncentrationer av gemcitabin över 5 µg/ml ökar inte dFdCTP-nivån vilket indikerar att en mättnad uppstår i cellerna.


Den terminala halveringstiden är 0,7-12 timmar.


Farmakokinetik dFdU

Maximal plasmakoncentration inträffar 3-15 minuter efter avslutad infusion (1000 mg/m2/30 min) och uppgår till 28-52 μg/ml. Lägsta koncentration efter dosering en gång per vecka ligger mellan

0,07 – 1,12 µg/ml utan ackumulering.

I en trifasisk plasmakoncentration-tidskurva är den terminala halveringstiden 65 timmar (spridning 33-84 timmar).


Omvandling av gemcitabin till dFdU. 91 % - 98 %

Genomsnittsdistributionsvolym i central kompartment: 18 l/m2(11 - 22 l/m2).

Genomsnittsdistributionsvolym vid steady-state (Vss): 150 l/m2(96 - 228 l/m2).

Vävnadsdistribution: Omfattande.

Genomsnittsclearance: 2,5 l/tim/m2 (1 - 4 l/tim/m2).

Utsöndring i urin: Allt


Kombinationsbehandling med paklitaxel

Kombinationsbehandling av gemcitabin och paklitaxel förändrar inte farmakokinetiken, varken av gemcitabin eller av paklitaxel.


Kombinationsbehandling med karboplatin

Farmakokinetiken av gemcitabin förändras inte då det ges i kombination med karboplatin.


Försämrad njurfunktion

Mild till måttlig njurinsufficiens (glomerulär filtrationshastighet 30 ml/min – 80 ml/min) har ingen konsekvent, signifikant effekt på gemcitabins farmakokinetik.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


I upprepade dos-studier i upp till 6 månader på mus och hund var huvudresultatet schema- och dosberoende hematopoetisk suppression som var reversibel.


Gemcitabin är mutagent i ett in-vitro mutationstest och i ett in-vivo mikrokärntest på benmärg. Långtidsstudier på djur för att studera gemcitabins karcinogena potential har ej utförts.


I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till reversibel hypospermatogenes hos hanmöss. Ingen effekt på fertiliteten har påvisats hos hondjur.


Utvärderingen av de experimentella djurstudierna har visat på reproduktionstoxikologiska effekter t ex missbildningar och andra effekter på embryots eller fostrets utveckling, dräktighetens förlopp eller peri- och postnatal utveckling.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Vatten för injektionsvätskor

Saltsyra (E507) (för pH-justering)

Natriumhydroxid (E524) (för pH-justering)


6.2 Inkompatibiliteter


Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.


6.3 Hållbarhet


I oöppnad injektionsflaska

18 månader


Under användning: Efter spädning

Kemisk och fysikalisk stabilitet efter spädning har visats för:


Spädningsvätska

Koncentration i spädd lösning

Förvaringsbetingelser

Tidsperiod

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning

0,1 mg/ml och

26 mg/ml

2-8°C i skydd för ljus i PVC-fria (polyolefin) infusionspåsar

84 dagar

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning

0,1 mg/ml och

26 mg/ml

2-8°C i skydd för ljus i infusionspåsar av PVC

24 timmar

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning

0,1 mg/ml och

26 mg/ml

25°C under normala ljusförhållanden i infusionspåsar av PVC

24 timmar

Glukos 50 mg/ml

(5 %) infusionsvätska, lösning

0,1 mg/ml och

26 mg/ml

25°C under normala ljusförhållanden i infusionspåsar av PVC

24 timmar

Ur mikrobiologisk synvinkel skall infusionslösningen användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart är förvaringstid och förhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 till 8°C, såvida inte spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras i kylskåp (2°C-8°C).


För förvaringsbetingelser efter spädning av infusionskoncentratet, se avsnitt 6.3.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


200 mg/5,3 ml

10 ml klar, typ I injektionsflaska i glas, stängd med en propp av klorbutyl och förseglad med aluminiumförslutning samt förseglingslock.

Varje 200 mg injektionsflaska innehåller 5,3 ml koncentrat. Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska.


1 g/26,3 ml

30 ml klar, typ I injektionsflaska i glas, stängd med en propp av klorbutyl och förseglad med aluminiumförslutning samt förseglingslock.

Varje 1 g injektionsflaska innehåller 26,3 ml koncentrat. Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska.


2 g/52,6 ml

30 ml klar, typ I injektionsflaska i glas, stängd med en propp av klorbutyl och förseglad med aluminiumförslutning samt förseglingslock.

Varje 2 g injektionsflaska innehåller 52,6 ml koncentrat. Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Hantering

Normala säkerhetsåtgärder vid hantering av cytostatika bör iakttagas vid beredning och kassering av infusionslösningen. Koncentratet skall hanteras i dragskåp och skyddsrock och handskar skall användas. Om dragskåp ej finns tillgängligt, skall detta ersättas med ansiktsmask och skyddsglasögon.

Om preparatet kommer i kontakt med ögonen kan detta orsaka allvarlig irritation. Ögonen skall sköljas omedelbart och grundligt med vatten. Om irritationen fortsätter skall läkare kontaktas. Om lösningen spills på huden, skölj noggrant med vatten.


Instruktioner för spädning

En godkänd spädningsvätska för gemcitabin lösning är natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning (utan konserveringsmedel).


1. Använd aseptisk teknik under varje spädning av gemcitabin som administreras som intravenös infusion.


2. Läkemedel som ges parenteralt skall inspekteras visuellt efter partiklar och missfärgning före administrering. Administrera ej om partiklar observeras.


3. Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Storbritannien


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


42265


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2011-04-15


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-06-16