Gemcitabine Medac

Information för alternativet: Gemcitabine Medac 38 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Gemcitabine medac 38 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml Gemcitabine medac 38 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller gemcitabinhydroklorid, motsvarande 38 mg gemcitabin.

Den kvantitativa sammansättningen för respektive förpackning anges i tabellen nedan:

Förpackningar	Styrka	Mängd gemcitabin (som hydroklorid)	Mängd lösning
200 mg/5,3 ml	38 mg/ml	200 mg	5,3 ml
1 g/26,3 ml	38 mg/ml	1 g	26,3 ml
2 g/52,6 ml	38 mg/ml	2 g	52,6 ml

Hjälpämnen med känd effekt:

En 200 mg injektionsflaska gemcitabin innehåller 460 mg (20 mmol) natrium.

En 1 000 mg injektionsflaska gemcitabin innehåller 2 300 mg (100 mmol) natrium.

En 2 000 mg injektionsflaska gemcitabin innehåller 4 600 mg (200 mmol) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös till gulaktig lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Gemcitabin används för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad blåscancer i kombination med cisplatin.

Gemcitabin används för behandling av lokalt avancerat eller metastaserande adenokarcinom i pankreas.

Gemcitabin används i kombination med cisplatin som initial behandling av kemoterapinaiva patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke‑småcellig lungcancer (NSCLC). Gemcitabin som monoterapi kan övervägas till äldre personer eller personer med funktionsstatus 2.

Lokalt avancerad eller metastaserad epitelial ovarialcancer i kombination med karboplatin hos patienter med recidiverande sjukdom efter en recidivfri period på minst 6 månader efter platinabaserad förstahandsterapi.

Gemcitabin används i kombination med paklitaxel till behandling av icke‑ resektabel, lokalt recidiverande eller metastaserad bröstcancer hos patienter med recidiverande sjukdom efter (neo)adjuvant kemoterapi. Tidigare kemoterapi ska ha inkluderat en antracyklin om inte sådan är kontraindicerad.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med gemcitabin bör inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling.

Dosering

Blåscancer

Kombinationsbehandling

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1 000 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Dosen ska ges dag 1, 8 och 15 i varje 28‑dagars behandlingscykel i kombination med cisplatin. Dag 1 efter gemcitabin administreringen eller dag 2 i 28-dagarscykeln ges en rekommenderad dos av cisplatin 70 mg/m² kroppsyta. Därefter upprepas denna 4‑veckorscykel. Dosen kan reduceras, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Pankreascancer

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1 000 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av upp till 7 veckor följt av en veckas uppehåll. Påföljande cykler ges gemcitabin en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Icke‑småcellig lungcancer

Monoterapi

Den rekommenderade dosen av är 1 000 mg/m² kroppsytagivet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Denna 4-veckors cykel upprepas därefter. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Kombinationsbehandling

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1 250 mg/m² kroppsyta givet som en intravenös infusion under 30 minuter dag 1 och 8 under behandlingscykeln (21 dagar). Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten. Cisplatin har administrerats vid doser mellan 75 och 100 mg/m² en gång var tredje vecka.

Bröstcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med paklitaxel enligt följande: 175 mg/m² paklitaxel infunderas intravenöst under ca 3 timmar dag 1 och därefter infunderas gemcitabin (1250 mg/m²) intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten. Totalantalet granulocyter bör vara minst 1,5 x 10⁹/l före kombinationsbehandling med paklitaxel.

Ovarialcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med karboplatin enligt följande: 1000 mg/m² gemcitabin infunderas intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Efter gemcitabin ges karboplatin dag 1 tills AUC på 4,0 mg/ml·min uppnås. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Behandlingskontroll av toxicitet och dosändring beroende på toxicitet

Dosändring beroende på icke‑hematologisk toxicitet

Under behandlingen med gemcitabin skall patienten regelbundet läkarundersökas och lever- och njurfunktion kontrolleras för att upptäcka icke‑hematologisk toxicitet. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade graden av toxicitet. Vid allvarlig icke-hematologisk toxicitet (grad 3 eller 4), med undantag för illamående/kräkningar, skall behandlingen med gemcitabin avbrytas eller dosen reduceras beroende på behandlande läkares bedömning. Administreringen skall inte återupptas förrän toxiciteten enligt behandlande läkare försvunnit.

För dosjustering vid kombinationsbehandling med cisplatin, karboplatin eller paklitaxel hänvisas till aktuell produktresumé.

Dosändring beroende på hematologisk toxicitet

Vid inledning av en behandlingscykel

Alla patienter, oberoende av indikation, skall före varje dos kontrolleras med avseende på antal trombocyter och granulocyter. Totalantal granulocyter skall vara minst 1,5x10⁹/l och antal trombocyter 100x10⁹/l före start av en behandlingscykel.

Inom en cykel

Ändringar av gemcitabindosen inom en cykel ska göras enligt nedanstående tabeller.

Ändring av gemcitabindosen inom en cykel för blåscancer, icke-småcellig lungcancer och pankreascancer, vid monoterapi eller vid kombinationsbehandling med cisplatin
Totalantal granulocyter (x10⁹/l)	Antal trombocyter (x10⁹/l)	Procent av Gemcitabine medac standarddos (%)
> 1 och	 100	100
0,5-1 eller	50-100	75
 0,5 eller	 50	behandlingen avbryts *

* Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel förrän totalantalet granulocyter är minst 0,5 (x10⁹/l) och antalet trombocyter 50 (x10⁹/l).

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för bröstcancer vid kombinationsbehandling med paklitaxel
Totalantal granulocyter (x10⁹/l)		Antal trombocyter (x10⁹/l)	Procent av Gemcitabine medac standarddos (%)
≥ 1,2	och	 75	100
1 - < 1,2	eller	50-75	75
0,7 -  1	och	≥ 50	50
< 0,7	eller	< 50	behandlingen avbryts*

* Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1,5 (x10⁹/l) och antalet trombocyter 100 (x10⁹/l).

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för ovarialcancer vid kombinationsbehandling med karboplatin
Totalantal granulocyter (x10⁹/l)		Antal trombocyter (x10⁹/l)	Procent av Gemcitabine medac standarddos (%)
> 1,5	och	≥ 100	100
1- 1,5	eller	75-100	50
< 1	eller	< 75	behandlingen avbryts*

Dosändringar på grund av hematologisk toxicitet i efterföljande behandlingscykler, för alla indikationer

Gemcitabindosen ska reduceras till 75 % av startdosen i ursprunglig cykel hematologisk toxicitet enligt följande inträffar:

Totalantal granulocyter < 0,5 x 10⁹/l i mer än 5 dagar
Totalantal granulocyter < 0,1 x 10⁹/l i mer än 3 dagar
Neutropeni med feber
Trombocyter < 25 x 10⁹/l
Cykelförskjutning på mer än en vecka på grund av toxicitet

Administreringssätt

Gemcitabin tolereras väl under infusion och kan administreras till ambulanta patienter. Om extravasering uppstår måste infusionen omedelbart avbrytas och påbörjas på nytt i ett annat blodkärl. Patienten ska övervakas noggrant efter administreringen.

Speciella grupper

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Gemcitabin ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion eftersom det finns otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda dosrekommendationer för dessa patientgrupper (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Äldre (> 65 år)

Gemcitabin har tolererats väl hos patienter över 65 år. Det finns inget som tyder på något behov för dosändringar hos äldre, förutom de som redan rekommenderas för alla patienter (se avsnitt 5.2).

Barn

Gemcitabin har studerats i begränsade fas I- och II‑studier på barn med olika tumörtyper. Dessa studier gav inte tillräckliga data för att fastställa effekt och säkerhet för gemcitabin hos barn. Gemcitabin rekommenderas därför ej till barn under 18 år.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Amning (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Förlängning av infusionstiden och ökad doseringsfrekvens har visat sig öka toxiciteten.

Hematologisk toxicitet

Gemcitabin kan leda till benmärgssuppression som visar sig som leukopeni, trombocytopeni och anemi.

Patienten skall före varje dos kontrolleras med avseende på antal trombocyter, leukocyter och granulocyter. Tillfälligt avbrott av eller ändringar i behandlingen skall övervägas då läkemedelsinducerad benmärgssuppression upptäcks (se avsnitt 4.2). Myelosuppression är dock kortvarig och resulterar vanligtvis inte i dosreduktion och sällan till behandlingsavbrott.

Den perifera blodbilden kan fortsätta att förvärras efter seponering av gemcitabin. Hos patienter med nedsatt benmärgsfunktion bör behandlingen påbörjas försiktigt. I likhet med annan cytostatikabehandling måste risken för ackumulerad benmärgssuppression beaktas när behandlingen med gemcitabin sker i kombination med annan kemoterapi.

Nedsatt lever- och njurfunktion

Gemcitabin ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion, eftersom det finns otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda dosrekommendationer för denna patientgrupp (se avsnitt 4.2).

Administrering av gemcitabin till patienter med levermetastaser eller till patienter som har hepatit, alkoholism eller levercirros i anamnesen kan leda till försämring av den bakomliggande leversvikten.

Kontroll av njur- och leverfunktion med laboratorieprover (inklusive virologiska prov) bör utföras genomföras regelbundet.

Samtidig strålbehandling

Samtidig strålbehandling (samtidigt eller med  7 dagars mellanrum): Toxicitet har rapporterats (se avsnitt 4.5 för ytterligare information och behandlingsrekommendationer).

Levande vacciner

Vaccin mot gula febern och andra levande försvagade vacciner rekommenderas inte till patienter som behandlas med gemcitabin (se avsnitt 4.5).

Reversibel Posterior Leukoencefalopati syndrom (PRES)

Rapporter om Posterior Reversibel Encefalopati Syndrom(PRES) med potentiellt allvarliga följder har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin som monoterapi eller i kombination med annan kemoterapi. Akut hypertoni och kramper rapporterades hos de flesta gemcitabinpatienter som upplevde PRES, men andra symtom så som huvudvärk, letargi, förvirring och blindhet kunde också förekomma. Diagnosen bekräftas bäst med magnetisk resonanstomografi (MR). Med lämpliga stödjande åtgärder var PRES oftast reversibelt. Om PRES utvecklas under behandlingen ska gemcitabin sättas ut permanent och symtomlindrande åtgärder sättas in, inkluderande blodtryckskontroll och behandling mot kramp.

Hjärta‑kärl

På grund av risken för hjärt- och kärlsjukdom med gemcitabin måste särskild försiktighet iakttas hos patienter med kardiovaskulära händelser i anamnesen.

Kapillärläckagesyndrom

Rapporter om kapillärläckagesyndrom har rapporterats hos patienter som fått gemicitabin som monoterapi eller i kombination med annan kemoterapi (se avsnitt 4.8). Tillståndet är oftast behandlingsbart, om det upptäcks tidigt och hanteras på lämpligt sätt, även om dödsfall har rapporterats. Tillståndet innebär systemisk hyperpermeabilitet i kapillärerna, vilket leder till att vätska och proteiner från det intravaskulära rummet läcker ut i det interstitiella rummet. De kliniska symtomen inkluderar generellt ödem, viktökning, hypoalbuminemi, allvarlig hypotoni, akut nedsatt njurfunktion och lungödem. Gemcitabinbehandlingen bör avbrytas och stödåtgärder vidtas om kapillärläckagesyndrom utvecklas under behandlingen. Kapillärläckagesyndrom kan förekomma i senare cykler och har i litteraturen förknippats med adult respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna.

Lungor

Pulmonella effekter, ibland allvarliga (som t ex pulmonellt ödem, interstitiell pneumonit och adult respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna (ARDS) har rapporterats i samband med gemcitabinbehandling. Om sådana effekter utvecklas bör avbrytande av behandling med gemcitabin övervägas. Att påbörja understödjande behandling på ett tidigt stadium kan förbättra situationen.

Njurar

Hemolytiskt uremiskt syndrom

Kliniska fynd som överensstämmer med hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) har rapporterats sällsynt hos patienter som fått gemcitabin (se avsnitt 4.8). HUS är ett potentiellt livshotande tillstånd. Gemcitabinbehandlingen skall avbrytas vid första tecken på mikroangiopatisk hemolytisk anemi, som snabbt fallande hemoglobinvärde med samtidig trombocytopeni, ökning av serumbilirubin, serumkreatinin, urinämne eller laktatdehydrogenas (LDH). Njursvikten kan vara irreversibel, trots att behandlingen med gemcitabin avbrutits, och kan kräva dialys.

Fertilitet

I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till hypospermatogenes hos hanmöss (se avsnitt 5.3). Därför avråds män att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter behandlingen, samt söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för sterilitet av gemcitabinbehandlingen (se avsnitt 4.6).

Natrium

En 200 mg injektionsflaska gemcitabin innehåller 460 mg (20 mmol) natrium.

En 1 000 mg injektionsflaska gemcitabin innehåller 2 300 mg (100 mmol) natrium.

En 2 000 mg injektionsflaska gemcitabin innehåller 4 600 mg (200 mmol) natrium.

Detta bör beaktas hos patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts (se avsnitt 5.2).

Strålbehandling

Samtidig strålbehandling (samtidigt eller med  7 dagars mellanrum) – Toxicitet som följd av samtidig strålterapi är beroende av många olika faktorer, inkluderande dos av gemcitabin, administreringsfrekvens, stråldos, strålbehandlingsprogram, målorgan och målorganets volym. Prekliniska och kliniska studier har visat att gemcitabin ger upphov till strålkänslighet. I en studie på patienter med icke‑småcellig lungcancer, där gemcitabin gavs i en dos om 1 000 mg/m² i kombination med strålterapi av thorax i upp till 6 veckor i följd, observerades signifikant toxicitet i form av allvarlig och potentiellt livshotande mukosit, framför allt esofagit och pneumonit. Speciellt känsliga var de patienter som erhöll stora stråldoser (median behandlingsvolym 4795 cm³). Studier som gjorts därefter tyder på att det är möjligt att administrera gemcitabin i lägre doser i kombination med strålterapi med förutsägbar toxicitet, som t ex en fas 2 studie på patienter med icke‑småcellig lungcancer där strålterapi av thorax i doser på 66 Gray gavs samtidigt med administrering av gemcitabin (600 mg/m² fyra gånger) och cisplatin (80 mg/m² två gånger) under 6 veckor. Den optimala regimen för säker administrering av gemcitabin tillsammans med terapeutiska stråldoser har ännu inte fastställts för alla tumörtyper.

Strålbehandling som inte ges samtidigt (med > 7 dagars mellanrum) – Analys av data tyder inte på någon ökad toxicitet då gemcitabin administreras mer än 7 dagar före eller efter strålbehandling, förutom strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall). Data tyder på att behandling med gemcitabin kan påbörjas då de akuta effekterna av strålningen har upphört eller minst en vecka efter strålning.

Strålningsskador har rapporterats på målvävnader (t.ex. esofagit, kolit och pneumonit) i samband med såväl samtidig som icke‑samtidig behandling med gemcitabin.

Övrigt

Vaccin mot gula febern och andra levande försvagade vacciner rekommenderas inte på grund av risken för systemisk, eventuellt dödlig sjukdom, särskilt hos immunsupprimerade patienter.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med gemcitabin saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Grundat på resultat från djurstudier och verkningsmekanismen för gemcitabin ska detta läkemedel inte ges under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Kvinnor ska rådas att inte bli gravida under behandling med gemcitabin och att omedelbart kontakta behandlande läkare om detta trots allt skulle inträffa.

Amning

Det är inte känt om gemcitabin utsöndras i modersmjölk och biverkningar hos det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning måste avbrytas under behandling med gemcitabin.

Fertilitet

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har inte studerats. Det har dock rapporterats att gemcitabin kan orsaka lätt eller måttlig trötthet, särskilt i samband med alkoholförtäring. Patienterna skall varnas för att köra bil eller handha maskiner tills det är fastställt att de inte blir trötta.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna som satts i samband med gemcitabin-behandlingen innefattar: illamående med eller utan kräkning, förhöjda levertransaminaser (ASAT/ALAT) och alkalisk fosfatas, som har rapporterats hos cirka 60 % av patienterna; proteinuri och hematuri som har rapporterats hos cirka 50 % av patienterna; dyspné hos 10‑40 % av patienterna (den högsta incidensen hos lungcancerpatienter); allergiska hudutslag förekommer hos cirka 25 % av patienterna och hos 10 % av patienterna åtföljs de av klåda.

Frekvensen och svårighetsgraden av biverkningarna påverkas av dos, infusionshastighet och doseringsintervall (se avsnitt 4.4).

Dosbegränsande biverkningar är reducering av antalet trombocyter, leukocyter och (se avsnitt 4.2).

Data från kliniska studier

Frekvenserna definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga ( 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000).

Följande tabell med biverkningar och frekvenser är baserad på data från kliniska studier. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Vanliga: infektioner

Mindre vanliga: sepsis

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga: leukopeni (neutropeni grad 3 = 19,3 %; grad 4 = 6 %), benmärgssuppression är vanligen lätt till måttlig och påverkar framförallt granulocyter (se avsnitt 4.2), trombocytopeni, anemi

Vanliga: Neutropeni med feber

Mindre vanliga: trombotisk mikroangiopati

Mycket sällsynta: trombocytos

Immunsystemet

Mycket sällsynta: anafylaktoid reaktion

Metabolism och nutrition

Vanliga: anorexi

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: huvudvärk, sömnlöshet, sömnighet

Mindre vanliga: cerebrovaskulär skada

Mycket sällsynta: Reversibel Posterior Leukoencefalopati syndrom (se avsnitt 4.4).

Hjärtat

Mindre vanliga: arytmi, företrädesvis supraventrikulär, hjärtsvikt

Sällsynta: Hjärtinfarkt

Blodkärl

Sällsynta: kliniska tecken på perifer vaskulit och gangrän, hypotension

Mycket sällsynta: kapillärläckagesyndrom (se avsnitt 4.4)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga: dyspné – vanligtvis lätt och örsvinner snabbt utan behandling

Vanliga: hosta, rinit

Mindre vanliga: interstitiell pneumonit (se avsnitt 4.4), bronkospasm – vanligtvis lätt och övergående men kan kräva parenteral behandling

Sällsynta: lungödem, respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna (ARDS) (se avsnitt 4.4)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: illamående, kräkningar

Vanliga: diarré, stomatit och sår i munnen, förstoppning

Mycket sällsynta: ischemisk kolit

Lever och gallvägar

Mycket vanliga: förhöjda levertransaminasvärden (ASAT och ALAT) och alkalisk fosfatas

Vanliga: ökatv bilirubin

Mindre vanliga: allvarlig hepatotoxicitet, inklusive leversvikt och död

Sällsynta: förhöjt gammaglutamyltransferas (g-GT)

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga: allergiska hudutslag som ofta associeras med klåda, alopeci

Vanliga: klåda, svettningar

Sällsynta: allvarliga hudreaktioner, inklusive deskvamation och bullösa hudutslag, ulceration, blås- och sårbildning, hudfjällning

Mycket sällsynta: toxisk epidermal nekrolys, Stevens‑Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: ryggsmärta, myalgi

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga: mematuri, mild proteinuri

Mindre vanliga: njursvikt (se avsnitt 4.4), hemolytiskt uremiskt syndrom (se avsnitt 4.4)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga: influensaliknande symtom – de vanligaste symtomen är feber, huvudvärk, frossa, myalgi, asteni och anorexi. Hosta, rinit, sjukdomskänsla, svettningar och sömnsvårigheter har även rapporterats.

Ödem/perifert ödem inkluderande ansiktsödem. Ödem är vanligtvis reversibelt efter det att behandlingen avbrutits.

Vanliga: feber, asteni, frossa

Sällsynta: reaktioner vid injektionsstället – huvudsakligen av mild karaktär

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Sällsynta: toxiska effekter av strålning (se avsnitt 4.5), strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall)

Kombinationsanvändning vid bröstcancer

Frekvensen av grad 3 och 4 hematologisk toxicitet ökar, särskilt neutropeni, när gemcitabin används i kombination med paklitaxel. Ökningen av dessa biverkningar associeras dock inte med en ökad incidens av infektioner eller blödningsepisoder. Trötthet och neutropeni med feber uppstår oftare när gemcitabin används tillsammans med paklitaxel. Trötthet, som inte har samband med anemi, försvinner vanligtvis efter den första behandlingscykeln.

Biverkningar av grad 3 och 4 Paklitaxel jämfört med gemcitabin plus paklitaxel
	Antal patienter (%)
	Paklitaxel (N = 259)		Gemcitabin- plus paklitaxel (N = 262)
	Grad 3	Grad 4		Grad 3	Grad 4
Laboratorietest
Anemi	5 (1,9)	1 (0,4)		15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocytopeni	0	0		14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropeni	11 (4,2)	17 (6,6)*		82 (31,3)	45 (17,2)*
Icke‑laboratorietest
Neutropeni med feber	3 (1,2)	0		12 (4,6)	1 (0,4)
Trötthet	3 (1,2)	1 (0,4)		15 (5,7)	2 (0,8)
Diarré	5 (1,9)	0		8 (3,1)	0
Motorisk neuropati	2 (0,8)	0		6 (2,3)	1 (0,4)
Sensorisk neuropati	9 (3,5)	0		14 (5,3)	1 (0,4)

* Grad 4 neutropeni som varade i mer än 7 dagar hos 12,6 % av patienterna i kombinationsarmen och hos 5,0 % av patienterna i paklitaxelarmen.

Kombinationsbehandling vid blåscancer

Biverkningar av grad 3 och 4 MVAC jämfört med gemcitabin plus cisplatin
	Antal patienter (%)
	MVAC (metotrexat, vinblastin, doxorubicin och cisplatin)‑arm (N = 196)		Gemcitabin- plus cisplatinarm (N = 200)
	Grad 3	Grad 4		Grad 3	Grad 4
Laboratorietest
Anemi	30 (16)	4 (2)		47 (24)	7 (4)
Trombocytopeni	15 (8)	25 (13)		57 (29)	57 (29)
Icke‑laboratorietest
Illamående och kräkningar	37 (19)	3 (2)		44 (22)	0 (0)
Diarré	15 (8)	1 (1)		6 (3)	0 (0)
Infektion	19 (10)	10 (5)		4 (2)	1 (1)
Stomatit	34 (18)	8 (4)		2 (1)	0 (0)

Kombinationsbehandling vid ovarialcancer

Biverkningar av grad 3 och 4 Karboplatin jämfört med gemcitabin plus karboplatin
	Antal patienter (%)
	Karboplatinarm (N = 174)		Gemcitabin- plus karboplatinarm (N = 175)
	Grad 3	Grad 4		Grad 3	Grad 4
Laboratorietest
Anemi	10 (5,7)	4 (2,3)		39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropeni	19 (10,9)	2 (1,1)		73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocytopeni	18 (10,3)	2 (1,1)		53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopeni	11 (6,3)	1 (0,6)		84 (48,0)	9 (5,1)
Icke‑laboratorietest
Blödning	0 (0,0)	0 (0,0)		3 (1,8)	(0,0)
Neutropeni med feber	0 (0,0)	0 (0,0)		2 (1,1)	(0,0)
Infektion utan neutropeni	0 (0)	0 (0,0)		(0,0)	1 (0,6)

Sensorisk neuropati var också mer frekvent vid kombinationsbehandling än vid

behandling med enbart karboplatin.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns ingen känd antidot till gemcitabin. Doser upp till 5,7 g/m² har administrerats som intravenös infusion under 30 minuter varannan vecka med kliniskt acceptabel toxicitet. Vid misstanke om överdosering bör patientens blodbild följas och adekvat behandling ges vid behov.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: pyrimidinanalog ATC-kod: L01BC05

Cytotoxisk aktivitet i cellkulturer

Gemcitabin visar en signifikant cytotoxicitet gentemot en mångfald av murina och humana tumörceller. Dess verkan är fasspecifik på så sätt att gemcitabin primärt dödar celler som genomgår DNA‑syntes (S‑fas) och blockerar under vissa omständigheter cellcykeln på gränsen mellan G₁/S‑fasen. In vitro är den cytotoxiska effekten av gemcitabin både koncentrations- och tidsberoende.

Antitumöraktivitet i prekliniska modeller

I djurmodeller är gemcitabins antitumöraktivitet beroende av administreringsfrekvensen. När gemcitabin ges dagligen ses en hög mortalitet bland djuren men liten antitumöraktivitet. Ges gemcitabin däremot var tredje eller fjärde dag kan det ges i icke‑letala doser med stor antitumöraktivitet mot ett brett spektrum av mustumörer.

Verkningsmekanism

Cellulär metabolism och verkningsmekanism: Gemcitabin (dFdC), som är en pyrimidinantimetabolit, metaboliseras intracellulärt av nukleosidkinas till de aktiva difosfat (dFdCDP)- och trifosfat (dFdCTP)-nukleosiderna. Den cytotoxiska effekten av gemcitabin beror på hämning av DNA‑syntesen genom två verkningssätt av dFdCDP och dFdCTP. För det första inhiberar dFdCDP ribonukleotidreduktas, som katalyserar de reaktioner som producerar deoxinukleosidtrifosfater (dCTP) till DNA‑syntesen. Inhibering av detta enzym med dFdCDP reducerar koncentrationen av deoxinukleosider generellt och speciellt dCTP. För det andra konkurrerar dFdCTP med dCTP om att inkorporeras i DNA.

På samma sätt kan också en mindre mängd gemcitabin inkorporeras i RNA. Således medför den minskade intracellulära koncentrationen av dCTP att upptaget av dFdCTP ökar i DNA. DNA‑polymeras epsilon saknar förmåga att avlägsna gemcitabin och att reparera DNA‑strängen som bildas. När gemcitabin inkorporeras i DNA utökas DNA‑strängen med en nukleotid. Denna utökning betyder i princip en fullständig inhibering av den fortsatta DNA-syntesen , vilket leder till celldöd (apoptos).

Kliniska data

Blåscancer

En randomiserad fas III‑studie på 405 patienter med avancerad eller metastaserad urotelial övergångsepitelcancer visade ingen skillnad mellan de två behandlingsarmarna, gemcitabin/cisplatin respektive metotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), med avseende på medianöverlevnad (12,8 respektive 14,8 månader, p = 0,547), tid till progression (7,4 respektive 7,6 månader, p = 0,842) och frekvens behandlingssvar (49,4 % respektive 45,7 %, p = 0,512). Kombinationen gemcitabinoch cisplatin hade dock en bättre toxicitetsprofil än MVAC.

Pankreascancer

I en randomiserad fas III‑studie på 126 patienter med avancerad eller metastaserande pankreascancer, visade gemcitabinen statistiskt signifikant högre svarsfrekvens med avseende på klinisk nytta än 5‑fluorouracil (23,8 % respektive 4,8 %, p = 0,0022). Dessutom observerades en statistiskt signifikant förlängning av tiden till progression från 0,9 till 2,3 månader (log‑rank p < 0,0002) och en statistiskt signifikant förlängning av medianöverlevnadstid från 4,4 till 5,7 månader (log‑rank p < 0,0024) hos patienter som behandlades med gemcitabinjämfört med patienter som behandlades med 5‑fluorouracil.

Icke‑småcellig lungcancer

I en randomiserad fas III‑studie på 522 patienter med inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer visade gemcitabini kombination med cisplatin en statistiskt signifikant högre responsfrekvens än cisplatin enbart (31,0 % respektive 12,0 %, p < 0,0001). En statistiskt signifikant förlängning av tiden till progression från 3,7 till 5,6 månader (log‑rank p < 0,0012) och en statistiskt signifikant förlängning av medianöverlevnad från 7,6 månader till 9,1 månader (log‑rank p < 0,004) observerades hos patienter som behandlats med gemcitabin/cisplatin jämfört med patienter som behandlades med cisplatin.

En annan randomiserad fas III‑studie på 135 patienter med icke-småcellig lungcancer i stadium IIIB eller IV visade en statistiskt signifikant högre svarsfrekvens för kombinationen gemcitabin/cisplatin än för kombinationen cisplatin/etoposid (40,6 % respektive 21,2 %, p = 0,025). En statistiskt signifikant förlängning av tid till progression, från 4,3 till 6,9 månader (p = 0,014) observerades hos patienter som behandlats med gemcitabin/cisplatin jämfört med patienter som behandlats med etoposid/cisplatin.

Tolerabiliteten var i båda studierna likartad i de två behandlingsarmarna.

Ovarialcancer

I en randomiserad fas III‑studie på 356 patienter med avancerad epitelial ovarialcancer som hade recidiverat minst 6 månader efter avslutad platinabaserad behandling randomiserades patienterna till behandling med gemcitabin och karboplatin (GCb) eller karboplatin (Cb). En statistiskt signifikant förlängning av tiden till progression från 5,8 till 8,6 månader (log‑rank p = 0,0038) observerades hos patienter som behandlades med GCb jämfört med patienter som behandlats med Cb. Skillnaden i responsfrekvens på 47,2 % i GCb‑armen mot 30,9 % i Cb‑armen (p = 0,0016) och medianöverlevnad, 18 månader (GCb) mot 17,3 (Cb) (p = 0,73), var till GCb-armens fördel.

Bröstcancer

I en randomiserad fas III‑studie på 529 patienter med inoperabel, lokalt recidiverande eller metastaserande bröstcancer med recidiverande sjukdom efter adjuvant/neoadjuvant kemoterapi visade gemcitabini kombination med paklitaxel en statistiskt signifikant förlängning av tid till dokumenterad sjukdomsprogression från 3,98 till 6,14 månader (log‑rank p = 0,0002) hos patienter som behandlades med gemcitabin/paklitaxel jämfört med patienter som behandlats med paklitaxel. Efter 377 dödsfall var den totala överlevnaden 18,6 månader mot 15,8 månader (log‑rank p = 0,0489, HR 0,82) hos patienter som behandlades med gemcitabin/paklitaxel jämfört med patienter som behandlats med paklitaxel och total svarsfrekvens var 41,4 % respektive 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Gemcitabins farmakokinetik har undersökts hos 353 patienter i 7 studier, 121 kvinnor och 232 män. Åldern varierade mellan 29 och 79 år. Cirka 45 % hade icke-småcellig lungcancer och 35 % hade pankreascancer. Det studerade dosintervallet ligger mellan 500 och 2592 mg/m² och infusionstiden varierade från 0,4 till 1,2 timmar.

Maximal plasmakoncentration erhölls inom 5 minuter efter det att infusionen stoppats och låg mellan 3,2 och 45,5 mikrog/ml. Plasmakoncentrationer av modersubstansen efter en dos om 1 000 mg/m²/30 minuter är större än 5 mikrog/ml i cirka 30 minuter efter avslutad infusion och större än 0,4 mikrog/ml under ytterligare en timme.

Distribution

Distributionsvolymen (central volym) var 12,4 l/m²‎ för kvinnor och 17,5 l/m² för män. Den interindividuella variabiliteten var 91,9 %. Distributionsvolymen

(perifer volym) var 47,4 l/m², ingen skillnad mellan män och kvinnor förelåg.

Bindningen till plasmaprotein var negligerbar. Halveringstid: Halveringstiden varierade från 42 till 94 minuter beroende på kön och ålder. För detn rekommenderade dosregimen är elimineringen av gemcitabin praktiskt taget fullständig inom 5 till 11 timmar efter infusionsstart. Gemcitabin ackumuleras ej vid administrering en gång per vecka.

Metabolism

Gemcitabin metaboliserades snabbt av cytidindeaminas i lever, njurar, blod och andra vävnader. Intracellulärt bildas mono-, di- och trifosfat av gemcitabin (dFdCMP, dFdCDP och dFdCTP). dFdCDP och dFdCTP anses vara aktiva. Dessa intracellulärt bildade metaboliter återfinns ej i detekterbar mängd i plasma eller urin. Den primära metaboliten 2'‑deoxi-2',2'‑difluoruridin (dFdU) är inte aktiv och finns i plasma och urin.

Eliminering

Systemisk clearance varierade från 29,2 l/tim/m² till 92,2 l/tim/m² beroende på kön och ålder. Den interindividuella variabiliteten var 52,2 %. Clearance för kvinnor var cirka 25 % lägre än för män. Trots snabb clearance tycks den avta med åldern för både män och kvinnor. För den rekommenderade gemcitabindosen på 1 000 mg/m², administrerat som infusion under 30 minuter innebär inte en lägre clearance för kvinnor och män att gemcitabindosen behöver reduceras.

Oförändrad gemcitabin utsöndras i urinen till mindre än 10 %.

Renalt clearance: 2 - 7 l/tim/m²

Under veckan efter administreringen återfinns 92 % till 98 % av den administrerade gemcitabindosen, 99 % i urinen, i huvudsak som dFdU. 1 % av dosen utsöndras i feces.

Farmakokinetik dFdCTP

Denna metabolit återfinns i blodets perifera mononukleära celler och kinetiken refererar till dessa celler. Den intracellulära koncentrationen ökar proportionellt med gemcitabindoser på 35‑350 mg/m²/30 minuter, vilket ger en steady‑state‑koncentration på 0,4‑5 µg/ml. Vid plasmakoncentrationer av gemcitabin över 5 mikrog /ml ökar inte dFdCTP‑ nivån, vilket indikerar att en mättnad uppstår i cellerna.

Den terminala halveringstiden är 0,7‑12 timmar.

Farmakokinetik dFdU

Maximal plasmakoncentration inträffar 3 – 15 minuter efter avslutad infusion (1000 mg/m²/30 min) och uppgår till 28 - 52 mikrog/ml. Lägsta koncentration efter dosering en gång per vecka ligger mellan 0,07 – 1,12 mikrog/ml utan ackumulering. I en trifasisk plasmakoncentration‑tidskurva är den terminala halveringstiden 65 timmar (spridning 33‑84 timmar).

91 % - 98 % av gemcitabin omvandlas till dFdU.

Distributionsvolym i central kompartment är i genomsnitt 18 l/m² (11 - 22 l/m²).

Distributionsvolym (steady-state, Vss) är i genomsnitt 150 l/m² (96 - 228 l/m²).

Distribution till vävnader är omfattande.

Clearance är i genomsnitt 2,5 l/tim/m² (1 - 4 l/tim/m²).

All dFdU utsöndras i urinen.

Kombinationsbehandling med paklitaxel

Kombinationsbehandling av gemcitabin och paklitaxel förändrar inte farmakokinetiken varken av gemcitabin eller paklitaxel.

Kombinationsbehandling med karboplatin

Farmakokinetiken för gemcitabin förändras inte då det ges i kombination med karboplatin.

Försämrad njurfunktion

Mild till måttlig njurinsufficiens (glomerulär filtrationshastighet 30 ml/min–80 ml/min) har ingen konsekvent, signifikant effekt på gemcitabins farmakokinetik.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Långtidsstudier upp till 6 månader har utförts på mus och hund. Den viktigaste effekten var en suppression av hematopoiesen. Denna effekt var reversibel när behandlingen upphörde. Effekten var beroende av dos och doseringsintervall.

Gemcitabin var mutagent i ett in vitro mutationstest och i ett in vivo mikrokärntest på benmärg. Långtidsstudier på djur för att studera gemcitabins karcinogena potential har ej utförts.

I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till reversibel hypospermatogenes hos hanmöss. Ingen effekt på fertiliteten har påvisats hos hondjur.

Utvärderingen av de experimentella djurstudierna har visat på reproduktionstoxikologiska effekter t.ex. missbildningar och andra effekter på embryots eller fostrets utveckling, dräktighetens förlopp eller peri- och postnatal utveckling.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Dinatriumfosfatdihydrat

Natriumdivätefosfatdihydrat

Natriumhydroxid (för pH‑justering)

Saltsyra (för pH‑justering)

Polyetylenglykol 400

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor:

1 år.

Efter spädning:

Efter spädning med glukos 50 mg/ml (5 %) lösning har kemisk och fysikalisk stabilitet påvisats i 15 dagar vid 20 °C ± 5 °C om den skyddas mot ljus.

Efter spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning har kemisk och fysikalisk stabilitet påvisats i 98 dagar vid 20 °C ± 5 °C om den skyddas mot ljus.

Spädningar med 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning respektive 50 mg/ml (5 %) glukoslösning testades för två koncentrationer, 10,0 mg/ml och 1,0 mg/ml gemcitabin.

Av mikrobiologiska skäl bör preparatet användas omedelbart.

Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2‑8 °C, om inte spädning har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Läkemedlet är endast avsett för engångsbruk. Ej använd lösning ska kasseras enligt gällande anvisningar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaskor av klart glas av typ I, 6 ml, 25 ml eller 50 ml, förslutna med gummiproppar.

Förpackningsstorlekar: kartong med 1 eller 5 injektionsflaskor innehållande 200 mg, 1 000 mg eller 2 000 mg gemcitabin.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Spädning:

Detta läkemedel har bara visat sig vara kompatibelt med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller med glukoslösning 50 mg/ml (5,0 %). Således ska bara dessa spädningsmedel användas för spädning.

Stabilitet för ytterligare spädningar med 9 mg/ml (0.9 %) natriumkloridlösning respektive 50 mg/ml (5 %) glukoslösning testades för två koncentrationer, 10,0 mg/ml och 1,0 mg/ml gemcitabin.

Kompatibilitet med andra aktiva substanser har inte studerats. Således bör inte detta läkemedel blandas med andra aktiva substanser.

Läkemedel för parenteralt bruk skall inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning, före administrering, när lösningen och behållaren medger detta.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Riktlinjer för säker hantering av cytotoxiska läkemedel:

Gällande riktlinjer för säker förberedelse och hantering av cytotoxiska läkemedel måste följas. Cytotoxiska medel ska inte hanteras av gravid personal. Förberedelse av injicerbara lösningar med cytotoxiska medel måste utföras av utbildad personal med kunskap om det läkemedel som används. Detta ska ske på en plats särskilt avsedd för detta. Arbetsytan ska täckas med absorberande engångspapper med baksida av plast.

Lämpliga skyddsglasögon, engångshandskar, ansiktsmask och engångsförkläde ska användas. Försiktighetsåtgärder ska vidtas för att förhindra att läkemedlet av misstag kommer i kontakt med ögonen. Vid oavsiktlig kontakt ska ögonen omedelbart och noggrant sköljas med vatten.

Sprutor och infusionsset ska monteras noggrant för att förhindra läckage (Luer‑Lock‑anslutningar rekommenderas). Stora, ihåliga nålar rekommenderas för att minska trycket och eventuell aeorosolbildning. Det senare kan också minskas med hjälp av en ventilationsnål.

Skyddshandskar ska användas när faktiskt spill eller läckage torkas upp. Exkret och kräkningar ska hanteras med försiktighet.

Kassering:

Adekvat försiktighet och försiktighetsåtgärder ska vidtas vid kassering av de föremål som använts för att förbereda detta läkemedel. Ej använt läkemedel eller kontaminerat material ska placeras i en avfallspåse för högriskavfall. Vassa föremål (nålar, sprutor, injektionsflaskor etc.) ska placeras i lämplig hård behållare. Personal som samlar in och kasserar detta avfall ska känna till de risker detta innebär. Avfall ska förstöras genom förbränning. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

Tfn.: +49 4103 8006-0

Fax: +49 4103 8006-100

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

52693

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-04-14

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-23