PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Gemkabi 38 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller gemcitabinhydroklorid motsvarande 38 mg gemcitabin.

Den kvantitativa kompositionen för varje förpackningstyp visas i tabellen nedan:

Förpackningstyp	Styrka	Gentamicininnehåll (som hydroklorid)	Volym lösning
200 mg (5,26 ml)	38 mg/ml	200 mg	5,26 ml
1000 mg (26,3 ml)	38 mg/ml	1000 mg	26,3 ml
2000 mg (52,6 ml)	38 mg/ml	2000 mg	52,6 ml

Hjälpämne(n) med känd effekt:

3,16 mg/ml till 3,74 mg/ml (0,14 mmol/ml till 0,16 mmol/ml) natrium.

30 % v/v (310,8 mg/ml) propylenglykol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Klar, färglös till svagt halmgul lösning fri från synliga partiklar.

pH: 7,0 – 9,0

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Gemcitabinanvändsförbehandlingavlokaltavanceradellermetastaseradblåscancerikombinationmed cisplatin.

Gemcitabinanvändsförbehandlingavlokaltavanceratellermetastaserandeadenokarcinomipankreas.

Gemcitabinanvändsikombinationmedcisplatinsominitialbehandlingav patientermed lokaltavanceradellermetastaseradicke-småcelliglungcancer(NSCLC).Gemcitabinsommonoterapikan övervägashosäldrepatienterochpatientermedfunktionsstatus2.

Gemcitabinanvändsvid behandling av lokaltavanceradellermetastaseradepitelialovarialcancerikombinationmedkarboplatinhospatienter medrecidiverandesjukdomefterenrecidivfriperiodpåminst6månaderefterplatinabaserad förstahandsterapi.

Gemcitabinanvändsikombinationmedpaklitaxeltillbehandlingavicke-resektabel,lokaltrecidiverande ellermetastaseradbröstcancerhospatientermedrecidiverandesjukdomefteradjuvant/neoadjuvantkemoterapi. Tidigarekemoterapiskallhainkluderaten antracyklinomintesådanärkontraindicerad.

4.2 Dosering och administreringssätt

Gemcitabinbörendast förskrivas avläkaremederfarenhetav cytostatikabehandling.

Dosrekommendationer

Blåscancer

_{Kombinationsbehandling}

Denrekommenderadedosenavgemcitabinär1000 mg/m² kroppsytagivetsomintravenösinfusionunder 30minuter.Dosenskallgesdag1,8och15 ivarje28-dagarsbehandlingscykelikombinationmed cisplatin.Dag1eftergemcitabinadministreringenellerdag2i28-dagarscykelngesen rekommenderad dosav cisplatin70mg/m²kroppsyta.Därefterupprepasdenna4-veckorsbehandlingscykel.Dosenkan reduceras,antingenunderpågåendebehandlingscykelellervidnästabehandlingscykel,baseratpåden individuelltobserveradetoxiciteten.

Pankreascancer

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1000 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av upp till 7 veckor följt av en veckas uppehåll. Påföljande cykler ges gemcitabin en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Icke-småcellig lungcancer

Monoterapi

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1000 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Denna 4-veckors cykel upprepas därefter. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Kombinationsbehandling

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1250 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter dag 1 och 8 under behandlingscykeln (21 dagar). Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Cisplatin har administrerats i doser mellan 75-100 mg/m² en gång var tredje vecka.

Bröstcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med paklitaxel enligt följande: 175 mg/m² paklitaxel infunderas intravenöst under ca 3 timmar dag 1 och därefter infunderas gemcitabin

(1250 mg/m²) intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten. Totalantalet granulocyter bör vara minst 1 500 x 10⁶/l före kombinationsbehandling med gemcitabin och paklitaxel.

Ovarialcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med karboplatin enligt följande: 1000 mg/m² gemcitabin infunderas intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Efter gemcitabin ges karboplatin dag 1 tills Area under kurvan (AUC) på 4,0 mg/ml·min uppnås. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Behandlingskontroll av toxicitet och dosändring beroende på toxicitet

Dosändring beroende på icke-hematologisk toxicitet

Patienten ska regelbundet läkarundersökas och lever- och njurfunktion kontrolleras för att upptäcka icke-hematologisk toxicitet. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade graden av toxicitet. Vid allvarlig icke-hematologisk toxicitet (grad 3 eller 4), med undantag för illamående/kräkningar, skall behandlingen med gemcitabin avbrytas eller dosen reduceras beroende på behandlande läkares bedömning. Administreringen skall inte återupptas förrän toxiciteten enligt behandlande läkare försvunnit.

För dosjustering vid kombinationsbehandling med cisplatin, karboplatin eller paklitaxel hänvisas till respektive produkts produktresumé.

Dosändring beroende på hematologisk toxicitet

Vid inledning av en behandlingscykel

Alla patienter, oberoende av indikation, skall före varje dos övervakas med avseende på antal trombocyter och granulocyter. Totalantal granulocyter skall vara minst 1 500 x10⁶/l och antal trombocyter 100 000 x10⁶/l före start av en behandlingscykel.

Inom en behandlingscykel

Ändringar av gemcitabindosen inom en cykel skall göras enligt nedanstående tabeller.

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för blåscancer, icke-småcellig lungcancer och pankreascancer, vid monoterapi eller vid kombinationsbehandling med cisplatin
Totalantal Granulocyter (x 106/l)	Antal Trombocyter (x106/l)	Procent av Gemcitabin standarddos ( %)
> 1000 och	> 100 000	100
500 – 1000 eller	50 000-100 000	75
< 500 eller	< 50 000	behandlingen avbryts*

*Behandlingenavbrytsochskallinteåterinsättasinomenbehandlingscykelförräntotalantalet granulocyterärminst500(x10⁶/l)ochantalettrombocyter50 000(x10⁶/l).

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för bröstcancer vid kombinationsbehandling med paklitaxel
Totalantal Granulocyter (x 106/l)	Antal Trombocyter (x106/l)	Procent av Gemcitabin standarddos ( %)
≥1200 och	> 75000	100
1000 - < 1200 eller	50 000-75 000	75
700 - < 1000 och	<50 000	50
< 700 eller	< 50 000	behandlingen avbryts*

*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan

återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1500 (x10⁶/l) och antalet

trombocyter 100 000 (x10⁶/l).

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för ovarialcancer vid kombinationsbehandling med karboplatin
Totalantal granulocyter (x106/l)	Antal trombocyter (x106/l)	Procent av Gemcitabin standarddos ( %)
> 1500 och	≥ 100 000	100
1000 – 1500 eller	75 000-100 000	50
< 1000 eller	< 75 000	behandlingen avbryts

*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan

återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1500 (x10⁶/l) och antalet trombocyter 100 000 (x10⁶/l).

Dosändring på grund av hematologisk toxicitet i efterföljande behandlingscykler för alla indikationer

Gemcitabindosen skall reduceras till 75 % av startdosen i ursprunglig cykel om hematologisk toxicitet

enligt följande inträffar:

• Totalantal granulocyter < 500 x 10⁶/l i mer än 5 dagar

• Totalantal granulocyter < 100 x 10⁶/l i mer än 3 dagar

• Neutropeni med feber

• Trombocyter < 25 000 x 10⁶/l

• Cykelförskjutning på mer än en vecka på grund av toxicitet

Administrering

Gemcitabin tolereras väl under infusionen och kan administreras till ambulanta patienter. Om extravasering sker måste infusionen omedelbart avbrytas och påbörjas på nytt i ett annat blodkärl. Patienten skall övervakas noggrant efter administreringen.

För anvisningar angående upplösning, se avsnitt 6.6

Speciella grupper

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Gemcitabin skall användas med försiktighet till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion eftersom det finns otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda dosrekommendationer för dessa patientgrupper (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Äldre (> 65 år)

Gemcitabin har tolererats väl av patienter äldre än 65 år. Det finns inget som tyder på något behov för dosändringar hos äldre, förutom de som redan rekommenderas för alla patienter (se avsnitt 5.2).

Barn (< 18 år)

Gemcitabin rekommenderas ej till barn under 18 år på grund av otillräckliga data beträffande säkerhet och effekt.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighetförden aktiva substansenellernågotavhjälpämnena listade i avsnitt 6.1.

Amning(seavsnitt4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Förlängningav infusionstidenochökaddoseringsfrekvensharvisatsigökatoxiciteten.

Hematologisktoxicitet

Gemcitabinkangebenmärgssuppressionsomvisarsig iformav leukopeni,trombocytopeniochanemi.

Patientenskallförevarjedoskontrollerasmedavseendepåantaltrombocyter,leukocyteroch granulocyter.Tillfälligtavbrottav ellerändringaribehandlingenskallövervägasdåläkemedelsinducerad benmärgssuppressionupptäcks(seavsnitt4.2). Myelosuppressionärdockkortvarigochresulterar vanligtvisinteidosreduktionochsällanibehandlingsavbrott.

Denperiferablodbildenkanfortsättaattförvärrasefteratt administreringenavgemcitabin avslutats.Hospatientermed nedsattbenmärgsfunktionbörbehandlingenpåbörjasförsiktigt.Ilikhetmedannancytostatikabehandling måsteriskenförackumuleradbenmärgssuppressionbeaktasnärbehandlingenmedgemcitabinskeri kombinationmedannankemoterapi.

Lever- och njurinsufficiens

Gemcitabinskallanvändasmedförsiktighettillpatientermednedsattleverfunktionochnjurfunktion, ^{eftersomdetfinnsotillräckligadatafrånkliniskastudierförattkunnagebestämdadosrekommendationer} fördennapatientgrupp(se avsnitt4.2).

Administreringavgemcitabintillpatientermedlevermetastaserellertillpatientersomharhepatit, alkoholismellerlevercirrosianamnesenkanmedföraattbakomliggandeleverinsufficiensförvärras.

Laboratoriekontrollavnjur-ochleverfunktion(inkluderandevirologiskaprov)börutförasregelbundet.

Samtidigstrålbehandling

Samtidigstrålbehandling(samtidigtellermed≤7dagarsmellanrum):Toxicitetharrapporterats(se avsnitt 4.5förytterligareinformationochbehandlingsrekommendationer).

Levandevacciner

Vaccinmotgulafebernochandralevande,försvagadevaccinerrekommenderasintetillpatientersom behandlasmedgemcitabin(seavsnitt4.5).

Posteriort reversibelt enkefalopatisyndrom

Fall av posteriort reversibelt enkefalopatisyndrom (PRES) med potentiellt allvarliga konsekvenser har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin enbart eller i kombination med andra cytostatika. Akut hypertoni och kramper rapporterades hos de flesta patienter med gemcitabin som fick PRES, men även andra symptom som huvudvärk, letargi, förvirring och blindhet kunde uppträda. Diagnosen fastställs bäst genom magnetresonans (MRI). PRES var oftast reversibelt efter lämplig stödjande behandling. Om PRES inträffar under behandlingen, ska gemcitabin avslutas permanent och stödjande behandling, inklusive blodtryckskontroll och kramplösande läkemedel sättas in.

Hjärta-kärl

Pågrundav riskförhjärt-ochkärlsjukdommedgemcitabinmåstesärskildförsiktighetiakttashos patientermedkardiovaskulärahändelserianamnesen.

Kapillärläckagesyndrom

Kapillärläckagesyndrom har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin ensamt eller i kombination med andra cytostatika (se avsnitt 4.8). Tillståndet är vanligen behandlingsbart, om det upptäcks tidigt och hanteras på rätt sätt, men dödliga fall har rapporterats. Tillståndet innebär systemisk hyperpermeabilitet av kapillärerna, då vätska och proteiner från det intravaskulära rummet läcker ut i interstitiet. De kliniska tecknen innefattar generellt ödem, viktökning, hypoalbuminemi, allvarlig hypotoni, akut njursvikt och pulmonellt ödem. Gemcitabintillförseln ska avbrytas och stödjande behandling sättas in om kapillärläckagesyndrom inträffar under behandling. Kapillärläckagesyndrom kan inträffa i senare cykler och har i litteraturen associerats med adultrespiratorisktdistress-syndrom.

Lungor

Pulmonellaeffekter,iblandallvarliga(somtexpulmonelltödem,interstitiellpneumonitochadultrespiratorisktdistress-syndrom (ARDS)harrapporteratsisambandmedgemcitabinbehandling. Omsådanaeffekterutvecklasböravbrytandeav behandlingenmed gemcitabinövervägas.Attpåbörjaunderstödjandebehandlingpåetttidigtstadiumkanförbättra situationen.

Njurar

Hemolytiskt uremiskt syndrom

Kliniskafyndsomöverensstämmermedhemolytiskturemisktsyndrom(HUS)harrapporteratssällsynt (data efter marknadsföring) hospatientersomfåttgemcitabin(seavsnitt4.8).HUS är ett potentiellt livshotande tillstånd. Gemcitabinbehandlingenskallavbrytasvidförstatecken påmikroangiopatiskhemolytiskanemi,somsnabbtfallandehemoglobinvärdemedsamtidig trombocytopeni,ökningavserumbilirubin,serumkreatinin,urinämneellerlaktatdehydrogenas(LDH). Njursviktenkanvarairreversibel,trotsattbehandlingenmedgemcitabinavbrutits,ochkankrävadialys.

Fertilitet

Ifertilitetsstudierhargemcitabingettupphovtillhypospermatogeneshoshanmöss(se avsnitt5.3).Därför avrådsmänatt avlabarnunderbehandlingenochupptill6månaderefterbehandlingen,samtsökaråd angåendekryokonserveringavspermaförebehandlingenpågrundavriskenförsterilitetav gemcitabinbehandlingen(seavsnitt4.6).

Natrium

Gemkabi 38 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösninginnehåller3,16mg/ml till 3,74 mg/ml (0,14 mmol/ml till 0,16 mmol/ml)natrium.Dettabörbeaktasför patientersomstårpåenkontrolleradnatriumdiet.

Gemkabi 38 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösninginnehåller propylenglykol, vilket kan ge alkoholliknande symptom.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ingaspecifikainteraktionsstudierharutförts(se avsnitt5.2).

Strålbehandling

Samtidigstrålbehandling(samtidigtellermed≤7dagarsmellanrum)–Toxicitetsomföljdav samtidig strålterapiär beroendeavmångaolikafaktorer,inkluderandedosavgemcitabin,administreringsfrekvens, stråldos,strålbehandlingsprogram,målorganochmålorganetsvolym.Prekliniskaochkliniskastudierhar visatattgemcitabingerupphovtillstrålkänslighet.Ienstudiepåpatientermedicke-småcelliglungcancer, därgemcitabingavsiendosav1000mg/m²ikombinationmedstrålterapiavthoraxiupptill6veckori följd,observeradessignifikanttoxicitetiformavallvarligochpotentielltlivshotandemukosit,särskilt esofagitochpneumonit.Specielltkänsligavardepatientersomerhöllstorastråldoser(median behandlingsvolym4795cm³).Studiersomgjortsdäreftertyderpåattdetärmöjligtattadministrera gemcitabinilägredoserikombinationmedstrålterapimedförutsägbartoxicitet,somtexenfas2studie påpatientermedicke-småcelliglungcancerdärstrålterapiav thoraxidoserpå66 Gygavssamtidigt medadministreringavgemcitabin(600mg/m²fyragånger)ochcisplatin(80mg/m²tvågånger)under6 veckor.Denoptimalaregimenför säkeradministreringavgemcitabintillsammansmedterapeutiska stråldoserharännuintefastställtsför allatumörtyper.

Strålbehandlingsomintegessamtidigt(med>7dagarsmellanrum)–Analysavbefintligadatatyderinte pånågonökadtoxicitetdå gemcitabinadministrerasmerän 7dagarföreellerefterstrålbehandling, förutomstrålningsinduceradhudreaktion(radiationrecall).Befintligadatatyderpåattbehandlingmed gemcitabinkanpåbörjasdådeakutaeffekternaavstrålningenharupphörtellerminstenveckaefter strålning.

Strålningsskadorharrapporteratspåmålorganen(texesofagit,kolitochpneumonit)isambandmedsåväl samtidigsomicke-samtidigbehandlingmedgemcitabin.

Övrigt

Vaccinmotgulafebernochandralevande,försvagadevaccinerrekommenderasejpågrundavriskför systemisk,eventuelltdödligsjukdom,särskilthosimmunsupprimeradepatienter.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvatadatafrånbehandlingavgravidakvinnormedgemcitabinsaknas.Djurstudierharvisat reproduktionstoxikologiskaeffekter(se avsnitt5.3).Grundatpåresultatfråndjurstudieroch verkningsmekanismenförgemcitabinskalldettaläkemedelintegesundergraviditetomdetinteärabsolut nödvändigt.Kvinnorskalltillrådasattintebligravidaunderbehandlingmedgemcitabinochatt omedelbartunderrättabehandlandeläkareomdettaiallafallskulleinträffa.

Amning

Detärintekäntomgemcitabinpasseraröverimodersmjölkochbiverkningarhosdetammadebarnetkan inteuteslutas.Amningskallavbrytasunderbehandlingmedgemcitabin.

Fertilitet

Ifertilitetsstudierhargemcitabingettupphovtillhypospermatogeneshoshanmöss(se avsnitt5.3).Därför avrådsmänatt skaffabarnunderbehandlingenochupptill6månaderefterbehandlingen,samtsökaråd angåendekryokonserveringavspermaförebehandlingenpågrundavriskenförsterilitetav gemcitabinbehandlingen

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Effekternapåförmåganatt framförafordonochanvändamaskinerharintestuderats.Dethardock rapporteratsattgemcitabinkanorsakalättellermåttligtrötthet,särskiltisambandmedalkoholförtäring. Patienternaskallvarnasförattkörabilellerhandhamaskinertillsdetärfastställtattdeinteblirtrötta.

4.8 Biverkningar

Devanligastebiverkningarna,somsattsisambandmedGemcitabinbehandlingen,innefattar:illamåendemed ellerutankräkning,förhöjdalevertransaminaser(ASAT/ALAT)ochalkaliskfosfatas,somhar rapporteratshoscirka60 % av patienterna;proteinuriochhematuriharrapporteratshoscirka50 % av patienterna;dyspnéhos10-40%avpatienterna(denhögstaincidensenhoslungcancerpatienter); allergiskahudutslagförekommerhoscirka25 %av patienternaochhos10%av patienternaåtföljsde av klåda.

Frekvensenochsvårighetsgradenavbiverkningarnapåverkasavdos,infusionshastighetoch doseringsintervall(seavsnitt4.4). Dosbegränsandebiverkningarärreduceringav antalettrombocyter,leukocyterochgranulocyter(se avsnitt4.2).

Datafrånkliniskastudier

Frekvensangivelser:Mycketvanlig(≥1/10),Vanlig(≥1/100,<1/10),Mindrevanlig(≥1/1000,<1/100),Sällsynt(≥1/10000,<1/1000),Mycketsällsynt(<1/10000).

Följandetabellmedbiverkningarochfrekvenserbaseraspådatafrånkliniskastudier.Inomvarje frekvensgruppordnasbiverkningarnaiavtagandeallvarlighetsgrad.

Organsystem	Frekvens
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga Leukopeni.(Neutropeni grad 3 = 19,3 %; grad 4 = 6 %) Benmärgssuppression är vanligen lätt till måttlig och påverkar framförallt antal granulocyter (se avsnitt 4.2) Trombocytopeni Anemi Vanliga Neutropeni med feber Mycket sällsynta Trombocytos
Immunsystemet	Mycket sällsynta Anafylaktoid reaktion
Metabolism och nutrition	Vanliga Anorexi
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga Huvudvärk Sömnlöshet Sömnighet Mindre vanliga Cerebrovaskulär händelse Mycket sällsynta Posteriort reversibelt enkefalopatisyndrom (se avsnitt 4.4)
Hjärtat	Mindre vanliga Arrytmier, framför allt supraventrikulära Hjärtsvikt Sällsynta Hjärtinfarkt
Blodkärl	Sällsynta Kliniska tecken på perifer vaskulit och gangrän Hypotoni Mycket sällsynta kapillärläckagesyndrom (se avsnitt 4.4)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga • Dyspné – vanligen lätt och försvinner snabbt utan behandling Vanliga Hosta Rinit Mindre vanliga Interstitiell pneumonit (se avsnitt 4.4) Bronkospasm – vanligen lätt och övergående men kan kräva parenteral behandling Sällsynta Pulmonärt ödem Adult respiratoriskt distress syndrom (se avsnitt 4.4)
Magtarmkanalen	Mycket vanliga Kräkningar Illamående Vanliga Diarré Stomatit och sår i munnen Förstoppning Mycket sällsynta Ischemisk kolit
Lever och gallvägar	Mycket vanliga Förhöjda levertransaminasvärden (ASAT och ALAT) och alkalisk fosfatas Vanliga Ökat bilirubin Mindre vanliga Svår levertoxicitet, inklusive leversvikt och död Sällsynta Förhöjt gamma-glutamyltransferas (g- GT)
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga Allergiska hudutslag ofta med klåda Alopeci Vanliga Klåda Svettningar Sällsynta Svåra hudreaktioner, inklusive deskvamation och bullösa hudutslag Ulceration Blås- och sårbildning Hudfjällning Mycket sällsynta Toxisk epidermal nekrolys Stevens-Johnson Syndrom
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanliga Ryggsmärta Myalgi
Njurar och urinvägar	Mycket vanliga Hematuri Mild proteinuri Mindre vanliga Njursvikt (se avsnitt 4.4) Hemolytiskt uremiskt syndron (se avsnitt 4.4)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga Influensaliknande symptom – de vanligaste symptomen är feber, huvudvärk, frossa, myalgi, asteni och anorexi. Hosta, rinit, sjukdomskänsla, svettningar och sömnsvårigheter har även rapporterats. Ödem/perifert ödem – inkluderande ansiktsödem. Ödem är vanligen reversibelt efter det att behandlingen avbrutits. Vanliga Feber Asteni Frossa Sällsynta Reaktioner vid injektionsstället – vanligen milda.
Skador, förgiftningar och komplikationer	Sällsynta Strålningstoxicitet (se avsnitt 4.5) Radiation recall

Kombinationsbehandlingvidbröstcancer

Frekvensenavgrad3och4hematologisktoxicitetökar,särskilt neutropeni,närgemcitabinanvändsikombinationmedpaklitaxel.Ökningenavdessabiverkningaråtföljs dockinteavenökadincidensinfektionerellerblödningsepisoder.Trötthetochneutropenimedfeber förekommermerfrekventnärgemcitabinanvändstillsammansmedpaklitaxel.Trötthet,somintehar sambandmedanemi,försvinnervanligtvisefterdenförstabehandlingscykeln.

Biverkningar grad 3 och 4 Paklitaxel jämfört med gemcitabin plus paklitaxel
	Antal patienter ( %)
	Pakli-taxel (n=259)		Gemcitabin plus paklitaxel (n=262)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Laboratorietest
Anemi	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocytopeni	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropeni	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Icke-laboratorietest
Neutropeni med feber	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Trötthet	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarré	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorisk neuropati	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Sensorisk neuropati	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Grad4neutropenisomvaradeimerän7dagarhos12,6%avpatienternaikombinationsarmenochhos 5,0% avpatienternaipaklitaxelarmen.

Kombinationsbehandlingvidblåscancer

Biverkningar grad 3 och 4 MVAC jämfört med gemcitabin plus cisplatin
	Antal patienter ( %)
	MVAC (metotrexat, vinblastin, doxorubicin och cisplatin) (n=196)		Gemcitabin plus cisplatin (n=200)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Laboratorietest
Anemi	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocytopeni	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Icke-laboratorietest
Illamående och kräkningar	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diarré	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infektion	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatit	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

_{Kombinationsbehandlingvidovarialcancer}

Biverkningar grad 3 och 4 Karboplatin jämfört med gemcitabin plus karboplatin
	Antal patienter ( %)
	Karbo-platin (n=174)		Gemcitabin plus karboplatin (n=175)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Laboratorietest
Anemi	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropeni	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocytopeni	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopeni	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Icke-laboratorietest
Blödning	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0,0)
Neutropeni med feber	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0,0)
Infektion utan neutropeni	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (0,6)

Sensoriskneuropativarocksåmerfrekventvidkombinationsbehandlingänvidbehandlingmedenbart

_karboplatin

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter godkännande av läkemedlet. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta/riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns ingen känd antidot till gemcitabin. Doser upp till 5700 mg/m² har administrerats som intravenös infusion under 30 minuter varannan vecka med kliniskt acceptabel toxicitet. Vid misstanke om överdosering bör patientens blodbild följas och adekvat behandling ges vid behov.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutiskgrupp:antineoplastiska läkemedel; pyrimidinanalog

ATCkod:L01BC05

Cytotoxiskaktiviteticellkulturer

Gemcitabinvisarensignifikantcytotoxicitetgentemotenmångfaldavmurinaochhumanatumörceller. Dessverkanärfasspecifikpåså sättattgemcitabinprimärtdödarcellersomgenomgårDNA-syntes(S- fas)ochblockerarundervissaomständighetercellcykelnpågränsenmellanG₁/S-fasen.Invitroärden cytotoxiskaeffektenavgemcitabinbådekoncentrations-ochtidsberoende.

Antitumöraktivitetiprekliniskamodeller

Idjurmodellerärgemcitabinsantitumöraktivitetberoendeav administreringsfrekvensen.Närgemcitabin gesdagligensesenhögmortalitetblanddjurenmenringaantitumöraktivitet.Gesgemcitabindäremotvar tredjeellerfjärdedagkandetgesiicke-letaladosermedstorantitumöraktivitetgentemotettbrett spektrumavmustumörer.

Verkningsmekanism

Cellulärmetabolismochverkningsmekanism:Gemcitabin(dFdC),somär enpyrimidinantimetabolit, metaboliserasintracellulärtavnukleosidkinastilldeaktivadifosfat(dFdCDP)-ochtrifosfat(dFdCTP)- nukleosiderna.Dencytotoxiskaeffektenavgemcitabinberorpåhämningav DNA-syntesengenomtvå verkningssättavdFdCDPochdFdCTP.FördetförstainhiberardFdCDPribonukleotidreduktas,som katalyserarde reaktionersomproducerardeoxinukleosidtrifosfater(dCTP)tillDNA-syntesen.Inhibering avdettaenzymmeddFdCDPreducerarkoncentrationenavdeoxinukleosidergenerelltochspecielltdCTP. FördetandrakonkurrerardFdCTPmeddCTPomattinkorporerasiDNA (självpotentiering).

PåsammasättkanocksåenmindremängdgemcitabininkorporerasiRNA.Såledesmedfördenminskade intracellulärakoncentrationenavdCTPattupptagetavdFdCTPökariDNA.DNA-polymerasepsilon saknarförmågaattavlägsnagemcitabinochattrepareraDNA-strängensombildas.Närgemcitabin inkorporerasiDNAutökasDNA-strängenmedennukleotid.Dennautökningbetyderiprincipen fullständiginhiberingavdenfortsattaDNA-syntesen,vilketledertillcelldöd(apoptos).

Kliniskadata

Blåscancer

En randomiseradfas3studiepå405patientermedavanceradellermetastaseradurotelial övergångsepitelcancervisadeingenskillnadmellande tvåbehandlingsarmarna,gemcitabin/cisplatin respektivemetotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin(MVAC),medavseendepåmedianöverlevnad (12,8respektive14,8månader,p=0,547),tid tillprogression(7,4respektive7,6månader,p=0,842)och frekvensbehandlingssvar(49,4% respektive45,7%,p=0,512).Kombinationengemcitabinochcisplatin hadedocken bättretoxicitetsprofilanMVAC.

Pankreascancer

Ienrandomiseradfas3studiepå126patientermedavanceradellermetastaserandepankreascancer, visadegemcitabinen statistisktsignifikanthögresvarsfrekvensmedavseendepåklinisknyttaän5- fluorouracil(23,8%respektive4,8%,p=0,0022).Dessutomobserveradesenstatistisktsignifikant förlängningavtidentillprogressionfrån0,9till2,3månader(log-rankp<0,0002)ochen statisktiskt signifikantförlängningav medianöverlevnadstidfrån4,4till5,7månader(log-rankp<0,0024)hos patientersombehandladesmedgemcitabinjämförtmedpatientersombehandladesmed5-fluorouracil.

Icke-småcelliglungcancer

Ienrandomiseradfas3studiepå522patientermedinoperabel,lokaltavanceradellermetastaserande icke-småcelliglungcancervisadegemcitabinikombinationmedcisplatinenstatistisktsignifikanthögre responsfrekvensäncisplatinenbart(31,0% respektive12,0%,p<0,0001).Enstatistisktsignifikant förlängningavtidentillprogression,från3,7till5,6månader(log-rankp<0,0012)ochen statistiskt signifikantförlängningav medianöverlevnadfrån7,6till9,1månader(log-rankp<0,004)observerades hospatientersombehandlatsmedgemcitabin/cisplatinjämförtmedpatientersombehandlatsmed cisplatin.

En annanrandomiseradfas 3studiepå135patientermedicke-småcelliglungcanceristadiumIIIBeller IVvisadestatistisktsignifikanthögreresponsfrekvensförkombinationengemcitabin/cisplatinänför kombinationencisplatin/etoposid(40,6%respektive21,2%,p=0,025).En statistisktsignifikant förlängningavtid tillprogression,från4,3till6,9månader(p=0,014)observeradeshospatientersom behandlatsmedgemcitabin/cisplatinjämförtmedpatientersombehandlatsmedetoposid/cisplatin. Tolerabilitetenvaribådastudiernalikartadförde tvåbehandlingsarmarna.

Ovarialcancer

Ienrandomiseradfas3studiepå356patientermedavanceradepitelialovarialcancersomhaderecidiverat minst6månaderefteratthaavslutatplatinabaseradbehandlingrandomiseradespatienternatillbehandling medgemcitabinochkarboplatin(GCb)ellerkarboplatin(Cb).Enstatistisktsignifikantförlängningavtid tillprogressionfrån5,8till 8,6månader(log-rankp=0,0038)observeradeshospatientersombehandlats medGCbjämförtmedpatientersombehandlatsmedCb.Skillnadeniresponsfrekvens47,2% iGCb- armenmot30,9%iCb-armen(p=0,0016)ochmedianöverlevnad,18månader(GCb)mot17,3(Cb) (p=0,73)vartillGCb-armensfördel.

Bröstcancer

Ienrandomiseradfas3studiepå529patientermedinoperabel,lokaltrecidiverandeellermetastaserande bröstcancermedrecidiverandesjukdomefteradjuvant/neoadjuvantkemoterapivisadegemcitabini kombinationmedpaklitaxelenstatistisktsignifikantförlängningav tidtilldokumenterad sjukdomsprogressionfrån3,98till6,14månader(log-rankp=0,0002)hospatientersombehandlatsmed gemcitabin/paklitaxeljämförtmedpatientersombehandlatsmedpaklitaxel.Efter377dödsfallvarden totalaöverlevnaden18,6månadermot15,8månader(log-rankp=0,0489,HR0,82)hospatientersom behandlatsmedgemcitabin/paklitaxeljämförtmedpatientersombehandlatsmedpaklitaxelochtotal responsfrekvensvar41,4%respektive26,2%(p=0,0002).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Gemcitabins farmakokinetik har undersökts hos 353 patienter i 7 studier, 121 kvinnor och 232 män. Åldern varierade mellan 29 och 79 år. Cirka 45 % hade icke-småcellig lungcancer och 35 % hade pankreascancer. Det studerade dosintervallet ligger mellan 500 och 2592 mg/m² och infusionstiden varierade från 0,4 till 1,2 timmar.

Maximal plasmakoncentration erhölls inom 5 minuter efter det att infusionen stoppats och låg mellan 3,2 och 45,5 mikrog/ml. Plasmakoncentrationen av modersubstansen efter en dos av 1000 mg/m²/30 min är större än 5 mikrog/ml i cirka 30 min efter avslutad infusion och större än 0,4 mikrog/ml under ytterligare en timme.

Distribution

Distributionsvolymen (central volym) var 12,4 l/m² för kvinnor och 17,5 l/m² för män. Den interindividuella variabiliteten var 91,9 %.

Distributionsvolymen (perifer volym) var 47,4 l/m², ingen skillnad mellan män och kvinnor förelåg. Bindningen till plasmaprotein var negligerbar.

Halveringstid: Halveringstiden varierade från 42 till 94 minuter beroende på kön och ålder. För den rekommenderade dosregimen är eliminationen av gemcitabin praktiskt taget fullständig inom 5 till 11 timmar efter infusionsstart. Gemcitabin ackumuleras ej vid administrering en gång per vecka.

Metabolism

Gemcitabin metaboliseras snabbt av cytidindeaminas i lever, njurar, blod och andra vävnader.

Intracellulärt bildas mono-, di- och trifosfat av gemcitabin (dFdCMP, dFdCDP och dFdCTP). Di- och trifosfat av gemcitabin anses som aktiva. Dessa intracellulärt bildade metaboliter återfinns ej i detekterbar mängd i plasma eller urin. Den primära metaboliten 2´-deoxi-2´,2´-difluoruridin (dFdU) är inte aktiv och återfinns i plasma och urin.

Utsöndring

Systemisk clearance varierade från 29,2 l/tim/m² till 92,2 l/tim/m² beroende på kön och ålder. Den interindividuella variabiliteten var 52,2 %. Clearance för kvinnor var ca 25 % lägre än för män. Trots snabb clearance tycks den avta med åldern för både män och kvinnor. För den rekommenderade gemcitabindosen på 1000 mg/m² administrerat som infusion under 30 minuter innebär inte en lägre clearance för kvinnor och män att gemcitabindosen behöver reduceras.

Oförändrad gemcitabin utsöndras i urinen till mindre än 10 %.

Renalt clearance: 2 – 7 l/tim/m²

Under veckan efter administreringen återfinns 92 % - 98 % av den administrerade gemcitabindosen, 99 % i urinen huvudsakligen som dFdU. 1 % av dosen utsöndras i feces.

Farmakokinetik dFdCTP

Denna metabolit återfinns i blodets perifera mononukleära celler och kinetiken refererar till dessa celler. Den intracellulära koncentrationen ökar proportionellt med gemcitabindoser på 35 - 350 mg/m²/30 min, vilket ger en steady-state koncentration på 0,4 - 5 mikrog/ml. Vid plasmakoncentrationer av gemcitabin över 5 mikrog/ml ökar inte dFdCTP-nivån vilket indikerar att en mättnad uppstår i cellerna.

Den terminala halveringstiden är 0,7 - 12 timmar.

Farmakokinetik dFdU

Maximal plasmakoncentration inträffar 3 – 15 minuter efter avslutad 30 min-infusion (1000 mg/m²) och uppgår till 28 - 52 mikrog/ml. Lägsta koncentration efter dosering en gång per vecka ligger mellan 0,07 – 1,12 mikrog/ml utan ackumulering. I en trifasisk plasmakoncentration-tidskurva är den terminala halveringstiden 65 timmar (spridning 33 -84 timmar).

91 % - 98 % av gemcitabin omvandlas till dFdU.

Distributionsvolym i central kompartment är i genomsnitt 18 l/m² (11 – 22 l/m²).

Distributionsvolym (steady-state,Vss) är i genomsnitt 150 l/m² (96 – 228 l/m²).

Distribution till vävnader är omfattande.

Clearance är i genomsnitt 2,5 l/tim/m² (1 - 4 l/tim/m²).

All dFdU utsöndras i urinen.

Kombinationsbehandling med paklitaxel

Kombinationsbehandling av gemcitabin och paklitaxel förändrar inte farmakokinetiken, varken av gemcitabin eller paklitaxel.

Kombinationsbehandling med karboplatin

Farmakokinetiken av gemcitabin förändras inte då det ges i kombination med karboplatin.

Försämrad njurfunktion

Mild till måttlig njurinsufficiens (glomerulär filtrationshastighet 30 ml/min – 80 ml/min) har ingen konsekvent, signifikant effekt på gemcitabins farmakokinetik.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Studier med upprepad dosering påupptill6månaderharutförtspåmusochhund.Denviktigasteeffektenvarensuppression avhematopoiesen.Dennaeffektvarreversibelochberoendeavdos ochdoseringsintervall.

Gemcitabinvarmutagentiett in vitromutationstestochiettinvivomikrokärntestpåbenmärg.

Långtidsstudierpådjurföratt studeragemcitabinskarcinogenapotentialharejutförts.

Ifertilitetsstudier hargemcitabingettupphovtillreversibelhypospermatogeneshoshanmöss.Ingeneffektpåfertilitetenhar påvisatshoshondjur.

Utvärderingenavde experimentelladjurstudiernaharvisatpå reproduktionstoxikologiskaeffektertexmissbildningarochandraeffekterpå embryotsellerfostrets utveckling,dräktighetensförloppellerperi-ochpostnatalutveckling.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Propylenglykol

Macrogol 400

Natriumhydroxid (E524) (för pH-justering)

Saltsyra, koncentrerad (E507) (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Dettaläkemedelfår inteblandasmedandraläkemedel,förutomde somnämntsunderavsnitt6.6.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska:

2 år

Hållbarhet efter utspädning (infusionsvätska, lösning):

Kemisk och fysikalisk stabilitet efter utspädning med natriumklorid 9 mg/ml till en koncentration på 0,1 mg/ml och 5 mg/ml har påvisats i 7 dagar vid 2 °C – 8 °C eller vid 25 °C.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsbetingelser före användning användarens ansvar, och bör normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C – 8 °C om inte utspädningen ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska betingelser.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter utspädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Gemcitabin 200 mg (5,26 ml) koncentrat till infusionsvätska, lösning:

En 6 ml klar injektionsflaska i Typ I-glas försluten med klorobutylgummipropp och förseglad med en grön flip-off aluminiumhätta. Varje injektionsflaska kan antingen vara inslagen i krympplast med plastbotten, eller inte.

Varje injektionsflaska med 200 mg innehåller 5,26 ml koncentrat. Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska.

Gemcitabin 1000 mg (26,3) ml koncentrat till infusionsvätska, lösning:

En 30 ml klar injektionsflaska i Typ I-glas försluten med klorobutylgummipropp och förseglad med en blå flip-off aluminiumhätta. Varje injektionsflaska kan antingen vara inslagen i krympplast med plastbotten, eller inte.

Varje injektionsflaska med 1000 mg innehåller 26,3 ml koncentrat. Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska.

Gemcitabin 2000 mg (52,6 ml) koncentrat till infusionsvätska, lösning:

En 100 ml klar injektionsflaska i Typ I-glas försluten med klorobutylgummipropp och förseglad med en gul flip-off aluminiumhätta. Varje injektionsflaska kan antingen vara inslagen i krympplast med plastbotten, eller inte.

Varje injektionsflaska med 2000 mg innehåller 52,6 ml koncentrat. Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Hantering

Normala säkerhetsrutiner för cytostatika skall iakttas vid beredning och kassering av infusionsvätskan. Gravid personal bör inte hantera produkten. Hantering av infusionsvätskan bör ske i skyddsbox, varvid skyddsrock och handskar bör användas. Finns ej skyddsbox tillgänglig bör utrustningen kompletteras med munskydd och skyddsglasögon.

Om preparatet kommer i kontakt med ögonen kan detta ge upphov till allvarlig irritation. Ögonen sköljs omedelbart och grundligt med vatten. Vid bestående irritation bör läkare kontaktas. I händelse av spill på huden, skölj noga med vatten.

Instruktioner för spädning

Den enda godkända spädningsvätskan för utspädning av Gemkabi 38 mg/mlkoncentrat till infusionsvätska, lösning är natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning (utan konserveringsmedel).

Den totala mängd Gemcitabin koncentrat till infusionsvätska som krävs för en individuell patient måste spädas till minst 500 ml före användning med natriumklorid 9 mg/ml injektionsvätska, lösning, för att få kliniskt relevanta koncentrationer.

Baserat på rekommenderad dos (1000 mg/m²och 1250 mg/m²) och kroppsyta (mellan 1 m²och 2 m²) uppnås ett koncentrationsintervall på 2 mg/ml till 5 mg/ml, vilket förklaras i nedanstående tabell.

Osmolalitet och pH-intervall för den spädda injektionslösningen ges också som referens.

* Ytterligare spädning med samma spädningsvätska kan göras

Följande instruktioner för spädning ska följas noggrant för att undvika biverkningar.

Ej använd lösning eller avfall ska kasseras enligt lokala föreskrifter.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU350NF

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

49702

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-11-27

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-11-27