Gemkabi

Läkemedelsverket 2014-11-27

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Gemkabi 38 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller gemcitabinhydroklorid motsvarande 38 mg gemcitabin.

Den kvantitativa kompositionen för varje förpackningstyp visas i tabellen nedan:

Förpackningstyp	Styrka	Gentamicininnehåll (som hydroklorid)	Volym lösning
200 mg (5,26 ml)	38 mg/ml	200 mg	5,26 ml
1000 mg (26,3 ml)	38 mg/ml	1000 mg	26,3 ml
2000 mg (52,6 ml)	38 mg/ml	2000 mg	52,6 ml

Hjälpämne(n) med känd effekt:

3,16 mg/ml till 3,74 mg/ml (0,14 mmol/ml till 0,16 mmol/ml) natrium.

30 % v/v (310,8 mg/ml) propylenglykol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Klar, färglös till svagt halmgul lösning fri från synliga partiklar.

pH: 7,0 – 9,0

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Gemcitabinanvändsförbehandlingavlokaltavanceradellermetastaseradblåscancerikombinationmed cisplatin.

Gemcitabinanvändsförbehandlingavlokaltavanceratellermetastaserandeadenokarcinomipankreas.

Gemcitabinanvändsikombinationmedcisplatinsominitialbehandlingav patientermed lokaltavanceradellermetastaseradicke-småcelliglungcancer(NSCLC).Gemcitabinsommonoterapikan övervägashosäldrepatienterochpatientermedfunktionsstatus2.

Gemcitabinanvändsvid behandling av lokaltavanceradellermetastaseradepitelialovarialcancerikombinationmedkarboplatinhospatienter medrecidiverandesjukdomefterenrecidivfriperiodpåminst6månaderefterplatinabaserad förstahandsterapi.

Gemcitabinanvändsikombinationmedpaklitaxeltillbehandlingavicke-resektabel,lokaltrecidiverande ellermetastaseradbröstcancerhospatientermedrecidiverandesjukdomefteradjuvant/neoadjuvantkemoterapi. Tidigarekemoterapiskallhainkluderaten antracyklinomintesådanärkontraindicerad.

4.2 Dosering och administreringssätt

Gemcitabinbörendast förskrivas avläkaremederfarenhetav cytostatikabehandling.

Dosrekommendationer

Blåscancer

_K_o_m_b_i_n_a_tio_n_s_b_eh_a_n_d_ling

Denrekommenderadedosenavgemcitabinär1000 mg/m² kroppsytagivetsomintravenösinfusionunder 30minuter.Dosenskallgesdag1,8och15 ivarje28-dagarsbehandlingscykelikombinationmed cisplatin.Dag1eftergemcitabinadministreringenellerdag2i28-dagarscykelngesen rekommenderad dosav cisplatin70mg/m²kroppsyta.Därefterupprepasdenna4-veckorsbehandlingscykel.Dosenkan reduceras,antingenunderpågåendebehandlingscykelellervidnästabehandlingscykel,baseratpåden individuelltobserveradetoxiciteten.

Pankreascancer

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1000 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av upp till 7 veckor följt av en veckas uppehåll. Påföljande cykler ges gemcitabin en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Icke-småcellig lungcancer

Monoterapi

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1000 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Denna 4-veckors cykel upprepas därefter. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Kombinationsbehandling

Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1250 mg/m² kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter dag 1 och 8 under behandlingscykeln (21 dagar). Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Cisplatin har administrerats i doser mellan 75-100 mg/m² en gång var tredje vecka.

Bröstcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med paklitaxel enligt följande: 175 mg/m² paklitaxel infunderas intravenöst under ca 3 timmar dag 1 och därefter infunderas gemcitabin

(1250 mg/m²) intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten. Totalantalet granulocyter bör vara minst 1 500 x 10⁶/l före kombinationsbehandling med gemcitabin och paklitaxel.

Ovarialcancer

Kombinationsbehandling

Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med karboplatin enligt följande: 1000 mg/m² gemcitabin infunderas intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagars behandlingscykel. Efter gemcitabin ges karboplatin dag 1 tills Area under kurvan (AUC) på 4,0 mg/ml·min uppnås. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten.

Behandlingskontroll av toxicitet och dosändring beroende på toxicitet

Dosändring beroende på icke-hematologisk toxicitet

Patienten ska regelbundet läkarundersökas och lever- och njurfunktion kontrolleras för att upptäcka icke-hematologisk toxicitet. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade graden av toxicitet. Vid allvarlig icke-hematologisk toxicitet (grad 3 eller 4), med undantag för illamående/kräkningar, skall behandlingen med gemcitabin avbrytas eller dosen reduceras beroende på behandlande läkares bedömning. Administreringen skall inte återupptas förrän toxiciteten enligt behandlande läkare försvunnit.

För dosjustering vid kombinationsbehandling med cisplatin, karboplatin eller paklitaxel hänvisas till respektive produkts produktresumé.

Dosändring beroende på hematologisk toxicitet

Vid inledning av en behandlingscykel

Alla patienter, oberoende av indikation, skall före varje dos övervakas med avseende på antal trombocyter och granulocyter. Totalantal granulocyter skall vara minst 1 500 x10⁶/l och antal trombocyter 100 000 x10⁶/l före start av en behandlingscykel.

Inom en behandlingscykel

Ändringar av gemcitabindosen inom en cykel skall göras enligt nedanstående tabeller.

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för blåscancer, icke-småcellig lungcancer och pankreascancer, vid monoterapi eller vid kombinationsbehandling med cisplatin
Totalantal _Gra_n_ul_o_c_y_t_er _{(x 10}⁶_/l)	Antal _Tro_m_b_o_c_y_ter (x10⁶/l)	Procent av Gemcitabin standarddos ( %)
> 1000 och	> 100 000	100
500 – 1000 eller	50 000-100 000	75
< 500 eller	< 50 000	behandlingen avbryts*

*Behandlingenavbrytsochskallinteåterinsättasinomenbehandlingscykelförräntotalantalet granulocyterärminst500(x10⁶/l)ochantalettrombocyter50 000(x10⁶/l).

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för bröstcancer vid kombinationsbehandling med paklitaxel
Totalantal _Gra_n_ul_o_c_y_t_er _{(x 10}⁶_/l)	Antal _Tro_m_b_o_c_y_ter (x10⁶/l)	Procent av Gemcitabin standarddos ( %)
≥1200 och	> 75000	100
1000 - < 1200 eller	50 000-75 000	75
700 - < 1000 och	<50 000	50
< 700 eller	< 50 000	behandlingen avbryts*

*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan

återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1500 (x10⁶/l) och antalet

trombocyter 100 000 (x10⁶/l).

Dosändring av gemcitabin inom en cykel för ovarialcancer vid kombinationsbehandling med karboplatin
Totalantal granulocyter (x10⁶/l)	Antal trombocyter (x10⁶/l)	Procent av Gemcitabin standarddos ( %)
> 1500 och	≥ 100 000	100
1000 – 1500 eller	75 000-100 000	50
< 1000 eller	< 75 000	behandlingen avbryts

*Behandlingen avbryts och skall inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan

återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1500 (x10⁶/l) och antalet trombocyter 100 000 (x10⁶/l).

Dosändring på grund av hematologisk toxicitet i efterföljande behandlingscykler för alla indikationer

Gemcitabindosen skall reduceras till 75 % av startdosen i ursprunglig cykel om hematologisk toxicitet

enligt följande inträffar:

Totalantal granulocyter < 500 x 10⁶/l i mer än 5 dagar
Totalantal granulocyter < 100 x 10⁶/l i mer än 3 dagar
Neutropeni med feber
Trombocyter < 25 000 x 10⁶/l
Cykelförskjutning på mer än en vecka på grund av toxicitet

Administrering

Gemcitabin tolereras väl under infusionen och kan administreras till ambulanta patienter. Om extravasering sker måste infusionen omedelbart avbrytas och påbörjas på nytt i ett annat blodkärl. Patienten skall övervakas noggrant efter administreringen.

För anvisningar angående upplösning, se avsnitt 6.6

Speciella grupper

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Gemcitabin skall användas med försiktighet till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion eftersom det finns otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda dosrekommendationer för dessa patientgrupper (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Äldre (> 65 år)

Gemcitabin har tolererats väl av patienter äldre än 65 år. Det finns inget som tyder på något behov för dosändringar hos äldre, förutom de som redan rekommenderas för alla patienter (se avsnitt 5.2).

Barn (< 18 år)

Gemcitabin rekommenderas ej till barn under 18 år på grund av otillräckliga data beträffande säkerhet och effekt.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighetförden aktiva substansenellernågotavhjälpämnena listade i avsnitt 6.1.

Amning(seavsnitt4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Förlängningav infusionstidenochökaddoseringsfrekvensharvisatsigökatoxiciteten.

Hematologisktoxicitet

Gemcitabinkangebenmärgssuppressionsomvisarsig iformav leukopeni,trombocytopeniochanemi.

Patientenskallförevarjedoskontrollerasmedavseendepåantaltrombocyter,leukocyteroch granulocyter.Tillfälligtavbrottav ellerändringaribehandlingenskallövervägasdåläkemedelsinducerad benmärgssuppressionupptäcks(seavsnitt4.2). Myelosuppressionärdockkortvarigochresulterar vanligtvisinteidosreduktionochsällanibehandlingsavbrott.

Denperiferablodbildenkanfortsättaattförvärrasefteratt administreringenavgemcitabin avslutats.Hospatientermed nedsattbenmärgsfunktionbörbehandlingenpåbörjasförsiktigt.Ilikhetmedannancytostatikabehandling måsteriskenförackumuleradbenmärgssuppressionbeaktasnärbehandlingenmedgemcitabinskeri kombinationmedannankemoterapi.

Lever- och njurinsufficiens

Gemcitabinskallanvändasmedförsiktighettillpatientermednedsattleverfunktionochnjurfunktion, ^e^f^t^er^s^o^m^de^t^fⁱⁿⁿ^s^o^tⁱ^l^l^r^ä^c^k^li^g^a^d^a^t^a^fr^åⁿ^k^lⁱⁿ^is^k^a^s^t^ud^ie^r^f^ör^a^t^t^k^unⁿ^a^g^e^be^s^t^ä^m^d^a^d^o^s^r^e^k^o^mm^end^a^tioⁿ^e^r fördennapatientgrupp(se avsnitt4.2).

Administreringavgemcitabintillpatientermedlevermetastaserellertillpatientersomharhepatit, alkoholismellerlevercirrosianamnesenkanmedföraattbakomliggandeleverinsufficiensförvärras.

Laboratoriekontrollavnjur-ochleverfunktion(inkluderandevirologiskaprov)börutförasregelbundet.

Samtidigstrålbehandling

Samtidigstrålbehandling(samtidigtellermed≤7dagarsmellanrum):Toxicitetharrapporterats(se avsnitt 4.5förytterligareinformationochbehandlingsrekommendationer).

Levandevacciner

Vaccinmotgulafebernochandralevande,försvagadevaccinerrekommenderasintetillpatientersom behandlasmedgemcitabin(seavsnitt4.5).

Posteriort reversibelt enkefalopatisyndrom

Fall av posteriort reversibelt enkefalopatisyndrom (PRES) med potentiellt allvarliga konsekvenser har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin enbart eller i kombination med andra cytostatika. Akut hypertoni och kramper rapporterades hos de flesta patienter med gemcitabin som fick PRES, men även andra symptom som huvudvärk, letargi, förvirring och blindhet kunde uppträda. Diagnosen fastställs bäst genom magnetresonans (MRI). PRES var oftast reversibelt efter lämplig stödjande behandling. Om PRES inträffar under behandlingen, ska gemcitabin avslutas permanent och stödjande behandling, inklusive blodtryckskontroll och kramplösande läkemedel sättas in.

Hjärta-kärl

Pågrundav riskförhjärt-ochkärlsjukdommedgemcitabinmåstesärskildförsiktighetiakttashos patientermedkardiovaskulärahändelserianamnesen.

Kapillärläckagesyndrom

Kapillärläckagesyndrom har rapporterats hos patienter som fått gemcitabin ensamt eller i kombination med andra cytostatika (se avsnitt 4.8). Tillståndet är vanligen behandlingsbart, om det upptäcks tidigt och hanteras på rätt sätt, men dödliga fall har rapporterats. Tillståndet innebär systemisk hyperpermeabilitet av kapillärerna, då vätska och proteiner från det intravaskulära rummet läcker ut i interstitiet. De kliniska tecknen innefattar generellt ödem, viktökning, hypoalbuminemi, allvarlig hypotoni, akut njursvikt och pulmonellt ödem. Gemcitabintillförseln ska avbrytas och stödjande behandling sättas in om kapillärläckagesyndrom inträffar under behandling. Kapillärläckagesyndrom kan inträffa i senare cykler och har i litteraturen associerats med adultrespiratorisktdistress-syndrom.

Lungor

Pulmonellaeffekter,iblandallvarliga(somtexpulmonelltödem,interstitiellpneumonitochadultrespiratorisktdistress-syndrom (ARDS)harrapporteratsisambandmedgemcitabinbehandling. Omsådanaeffekterutvecklasböravbrytandeav behandlingenmed gemcitabinövervägas.Attpåbörjaunderstödjandebehandlingpåetttidigtstadiumkanförbättra situationen.

Njurar

Hemolytiskt uremiskt syndrom

Kliniskafyndsomöverensstämmermedhemolytiskturemisktsyndrom(HUS)harrapporteratssällsynt (data efter marknadsföring) hospatientersomfåttgemcitabin(seavsnitt4.8).HUS är ett potentiellt livshotande tillstånd. Gemcitabinbehandlingenskallavbrytasvidförstatecken påmikroangiopatiskhemolytiskanemi,somsnabbtfallandehemoglobinvärdemedsamtidig trombocytopeni,ökningavserumbilirubin,serumkreatinin,urinämneellerlaktatdehydrogenas(LDH). Njursviktenkanvarairreversibel,trotsattbehandlingenmedgemcitabinavbrutits,ochkankrävadialys.

Fertilitet

Ifertilitetsstudierhargemcitabingettupphovtillhypospermatogeneshoshanmöss(se avsnitt5.3).Därför avrådsmänatt avlabarnunderbehandlingenochupptill6månaderefterbehandlingen,samtsökaråd angåendekryokonserveringavspermaförebehandlingenpågrundavriskenförsterilitetav gemcitabinbehandlingen(seavsnitt4.6).

Natrium

Gemkabi 38 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösninginnehåller3,16mg/ml till 3,74 mg/ml (0,14 mmol/ml till 0,16 mmol/ml)natrium.Dettabörbeaktasför patientersomstårpåenkontrolleradnatriumdiet.

Gemkabi 38 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösninginnehåller propylenglykol, vilket kan ge alkoholliknande symptom.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ingaspecifikainteraktionsstudierharutförts(se avsnitt5.2).

Strålbehandling

Samtidigstrålbehandling(samtidigtellermed≤7dagarsmellanrum)–Toxicitetsomföljdav samtidig strålterapiär beroendeavmångaolikafaktorer,inkluderandedosavgemcitabin,administreringsfrekvens, stråldos,strålbehandlingsprogram,målorganochmålorganetsvolym.Prekliniskaochkliniskastudierhar visatattgemcitabingerupphovtillstrålkänslighet.Ienstudiepåpatientermedicke-småcelliglungcancer, därgemcitabingavsiendosav1000mg/m²ikombinationmedstrålterapiavthoraxiupptill6veckori följd,observeradessignifikanttoxicitetiformavallvarligochpotentielltlivshotandemukosit,särskilt esofagitochpneumonit.Specielltkänsligavardepatientersomerhöllstorastråldoser(median behandlingsvolym4795cm³).Studiersomgjortsdäreftertyderpåattdetärmöjligtattadministrera gemcitabinilägredoserikombinationmedstrålterapimedförutsägbartoxicitet,somtexenfas2studie påpatientermedicke-småcelliglungcancerdärstrålterapiav thoraxidoserpå66 Gygavssamtidigt medadministreringavgemcitabin(600mg/m²fyragånger)ochcisplatin(80mg/m²tvågånger)under6 veckor.Denoptimalaregimenför säkeradministreringavgemcitabintillsammansmedterapeutiska stråldoserharännuintefastställtsför allatumörtyper.

Strålbehandlingsomintegessamtidigt(med>7dagarsmellanrum)–Analysavbefintligadatatyderinte pånågonökadtoxicitetdå gemcitabinadministrerasmerän 7dagarföreellerefterstrålbehandling, förutomstrålningsinduceradhudreaktion(radiationrecall).Befintligadatatyderpåattbehandlingmed gemcitabinkanpåbörjasdådeakutaeffekternaavstrålningenharupphörtellerminstenveckaefter strålning.

Strålningsskadorharrapporteratspåmålorganen(texesofagit,kolitochpneumonit)isambandmedsåväl samtidigsomicke-samtidigbehandlingmedgemcitabin.

Övrigt

Vaccinmotgulafebernochandralevande,försvagadevaccinerrekommenderasejpågrundavriskför systemisk,eventuelltdödligsjukdom,särskilthosimmunsupprimeradepatienter.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvatadatafrånbehandlingavgravidakvinnormedgemcitabinsaknas.Djurstudierharvisat reproduktionstoxikologiskaeffekter(se avsnitt5.3).Grundatpåresultatfråndjurstudieroch verkningsmekanismenförgemcitabinskalldettaläkemedelintegesundergraviditetomdetinteärabsolut nödvändigt.Kvinnorskalltillrådasattintebligravidaunderbehandlingmedgemcitabinochatt omedelbartunderrättabehandlandeläkareomdettaiallafallskulleinträffa.

Amning

Detärintekäntomgemcitabinpasseraröverimodersmjölkochbiverkningarhosdetammadebarnetkan inteuteslutas.Amningskallavbrytasunderbehandlingmedgemcitabin.

Fertilitet

Ifertilitetsstudierhargemcitabingettupphovtillhypospermatogeneshoshanmöss(se avsnitt5.3).Därför avrådsmänatt skaffabarnunderbehandlingenochupptill6månaderefterbehandlingen,samtsökaråd angåendekryokonserveringavspermaförebehandlingenpågrundavriskenförsterilitetav gemcitabinbehandlingen

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Effekternapåförmåganatt framförafordonochanvändamaskinerharintestuderats.Dethardock rappor