PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Granisetron Bluefish 1 mg filmdragerade tabletter

Granisetron Bluefish 2 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 mg tablett: varje tablett innehåller 1 mg granisetron (som hydroklorid).

2 mg tablett: varje tablett innehåller 2 mg granisetron (som hydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt:

Innehåller laktos. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

1 mg tabletter: Vita, avlånga, bikonvexa tabletter märkta med ”G1” på ena sidan och ”BMM” på den andra sidan.

2 mg tabletter: Vita, avlånga, bikonvexa tabletter märkta med ”G2” på ena sidan och ”BMM” på den andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Granisetron Bluefish används hos vuxna för att förebygga och behandla akut illamående och kräkningar i samband med kemoterapi och strålbehandling.

Granisetron Bluefish filmdragerade tabletter är indicerade hos vuxna för profylax av fördröjt illamående och kräkningar i samband med kemoterapi och strålbehandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

1 mg två gånger dagligen eller 2 mg en gång dagligen upp till en vecka efter strålbehandling eller kemoterapi. Den första dosen med granisetron bör administreras inom 1 timme innan behandlingen börjar.

Dexametason har använts i doser upp till 20 mg en gång dagligen peroralt samtidigt med Granisetron Bluefish.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för granisetron tabletter för barn har ännu inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Äldre och nedsatt njurfunktion

Inga särskilda försiktighetsåtgärder krävs för användning till äldre patienter eller patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Hittills finns det inga belägg för en ökad incidens av biverkningar hos patienter med leversjukdomar. Mot bakgrund av granisetrons kinetik, när dosjustering inte är nödvändig, bör det användas med viss försiktighet till denna patientgrupp (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

Tabletterna ska sväljs hela med vatten.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Då granisetron kan minska tarmmotiliteten i nedre delen av tarmen bör patienter med tecken på subakut tarmobstruktion övervakas efter administrering.

Liksom för andra 5-HT₃-antagonister har EKG-förändringar inklusive förlängning av QT-intervall rapporterats för granisetron. Hos patienter med tidigare arytmier eller störningar i hjärtats retledningssystem kan detta ha klinisk betydelse. Därför bör försiktighet iakttas hos patienter med hjärtsjukdom, som behandlas med hjärttoxisk kemoterapi och/eller som samtidigt har elektrolytrubbningar (se avsnitt 4.5).

Korskänslighet mellan 5-HT₃-antagonister (t ex dolasetron, ondansetron) har rapporterats.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.

Det har förekommitrapporter omserotonergt syndrommedanvändning av5HT3-antagonister antingen ensam, men oftasti kombination med andraserotonergaläkemedel (inklusive selektivaserotoninåterupptagshämmare(SSRI) och serotonin noradrenalinåterupptagshämmare(SNRI). Lämpligobservation avpatienterförserotonergt syndromliknandesymtomrekommenderas.

Pediatrisk population

Det finns otillräckliga kliniska bevis för att rekommendera administrering av dessa tabletter till barn.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Liksom för andra 5-HT₃-antagonister har EKG-förändringar inklusive QT-förlängning rapporterats för granisetron. Hos patienter som får samtidig behandling med läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och/eller kan orsaka arytmi, kan detta få kliniska konsekvenser (se avsnitt 4.4).

Studier på friska frivilliga har inte givit belägg för interaktion mellan granisetron och bensodiazepiner (lorazepam), neuroleptika (haloperidol) eller medel mot ulcus (cimetidin). Granisetron har inte heller visat någon tydlig läkemedelsinteraktion med emetogena kemoterapier.

Inga specifika interaktionsstudier har genomförts hos patienter under anestesi.

Serotonerga läkemedel(t.ex. SSRIoch SNRI): det harförekommit rapporter omserotonergtsyndrom eftersamtidig användning av5-HT3-antagonister och andraserotonerga läkemedel(inklusive SSRI ochSNRI).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns begränsat med data från användning av granisetron hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkt eller indirekt skadliga effekter med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Som en försiktighetsåtgärd är det att föredra att undvika användning av granisetron under graviditet.

Amning

Uppgift saknas om granisetron eller dess metaboliter utsöndras i modersmjölk. Som en försiktighetsåtgärd bör amning avrådas under behandling med granisetron.

Fertilitet

Hos råtta hade granisetron inga skadliga effekter på reproduktionsförmåga eller fertilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Granisetron har ingen eller obetydlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna för granisetron är huvudvärk och förstoppning, vilka kan vara övergående. EKG-förändringar inklusive QT-förlängning har rapporterats med granisetron (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Lista med biverkningar

Nedanstående tabell med biverkningar i samband med användning av granisetron eller andra 5-HT₃ antagonister härrör från kliniska prövningar och data efter marknadsintroduktionen.

Frekvenskategorierna är följande:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Immunsystemet
Mindre vanliga	Överkänslighetsreaktioner, t ex anafylaxi, urtikaria
Psykiska störningar
Vanliga	Sömnlöshet
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga	Huvudvärk
Mindre vanliga	Extrapyramidala reaktioner Serotonergt syndrom (se avsnitt 4.4 och 4.5)
Hjärtat
Mindre vanliga	QT-förlängning
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	Förstoppning
Vanliga	Diarré
Lever och gallvägar
Vanliga	Förhöjning av transaminaser*
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga	Hudutslag

*Förekom med liknande frekvens hos patienter som fick jämförande behandling.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Som för andra 5-HT₃ antagonister har EKG-förändringar inklusive QT-förlängning rapporterats för granisetron (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Liksom för andra5-HT3 antagonisterhar fall avserotonergt syndrom(inklusiveförändrat sinnestillstånd, autonomisk dysfunktionoch neuromuskulära avvikelser) rapporterats eftersamtidig användning avGranisetronoch andraserotonerga läkemedel(se avsnitt 4.4 och 4.5).

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedelet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstämkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns ingen specifik antidot mot granisetron. Vid fall av överdosering med tabletterna bör symtomatisk behandling ges. Doser upp till 38,5 mg granisetron som intravenös engångsdos har rapporterats med symtom på lätt huvudvärk men inga andra rapporterade symtom.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Serotonin (5HT₃)antagonister.

ATC-kod: A04A A02

Neurologiska mekanismer, serotoninmedierat illamående och kräkning

Serotonin är den huvudsakliga neurotransmittorn som är ansvarig för emes efter kemoterapi eller strålbehandling. 5-HT₃ receptorerna är lokaliserade på tre ställen: terminaler av vagusnerv i det gastrointestinala området och ”chemoreceptor trigger zones” lokaliserade i area postrema och nucleus tractus solidarius vid kräkningscentrum i hjärnstammen. ”Chemoreceptor trigger zones” är lokaliserade vid det kaudala slutet av den fjärde ventrikeln (area postrema). Denna struktur saknar en effektiv blod-hjärnbarriär och kommer att detektera emetiska ämnen i både den systemiska cirkulationen och cerebrospinalvätska. Kräkningscentrum är lokaliserat i hjärnstammens medullära strukturer. Det får i huvudsak input från ”chemoreceptor trigger zones” och en vagus och sympatisk input från tarmen.

Efter exponering för strålbehandling eller cytotoxiska substanser, utsöndras serotonin (5-HT) från enterokromaffina celler i tunntarmens slemhinna, vilken är angränsande till vagala afferenta neuroner på vilka 5-HT₃ receptorer är lokaliserade. Det utsöndrade serotoninet aktiverar vagala neuroner via 5-HT₃ receptorer vilka slutligen leder till en svår emetisk respons medierad via ”chemoreceptor trigger zone” inom area postrema.

Verkningsmekanism

Granisetron är ett potent antiemetikum och en mycket selektiv antagonist till 5-hydroxytryptamin (5‑HT₃) receptorer. Radioligandstudier har visat att granisetron har en försumbar affinitet till andra receptortyper, inklusive 5-HT och dopamin D₂-bindningsställen.

Kemoterapi- och strålbehandlingsinducerat illamående och kräkning

Oralt administrerat granisetron har visats förebygga illamående och kräkning associerat med kemoterapi hos vuxna.

Postoperativt illamående och kräkning

Oralt administrerat granisetron har visats vara effektivt att förebygga och behandla postoperativt illamående och kräkning hos vuxna.

Farmakologiska egenskaper av granisetron

Interaktion med neurotropa substanser och andra aktiva substanser på grund av dess aktivitet på cytokrom P450 har rapporterats (se avsnitt 4.5).

In vitro studier har visat att undergruppen till cytokrom P450, 3A4 (involverade i metabolismen av vissa av de viktigaste narkotiska medlen), inte förändras av granisetron. Trots att ketokonazol har visats hämma ringoxidation av granisetron in vitro, anses inte denna mekanism som kliniskt relevant.

Även om QT-förlängning har observerats med 5-HT₃ receptorantagonister (se avsnitt 4.4), är denna effekt av sådan förekomst och omfattning att den inte har någon klinisk betydelse hos friska personer. Det är ändå lämpligt att övervaka både EKG och kliniska avvikelser när patienter som samtidigt får läkemedel som är kända att förlänga QT behandlas (se avsnitt 4.5).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken vid oral administrering är linjär upp till 2,5 gånger den rekommenderade dosen hos vuxna. Det framgår av det omfattande dose-finding programmet att den antiemetiska effekten inte är entydigt korrelerat med vare sig administrerade doser eller plasmakoncentrationer av granisetron.

En fyrfaldig ökning av den initiala profylaxdosen av granisetron gjorde ingen skillnad när det gäller andelen av patienter som svarar på behandlingen eller hur länge symtomen kontrolleras.

Absorption:

Granisetron absorberas snabbt och fullständigt, men oral biotillgänglighet minskas till cirka 60% som ett resultat av förstapassagemetabolism. Oral biotillgänglighet påverkas normalt inte av föda.

Distribution:

Granisetron har en omfattande distribution med en genomsnittlig distributionsvolym på cirka 3 l/kg. Plasmaproteinbindningen är cirka 65%.

Biotransformation:

Granisetron metaboliseras primärt i levern via oxidation följt av konjugering. De huvudsakliga metaboliterna är 7-OH-granisetron och dess sulfat och glukuronidkonjugat. Trots att antiemetiska egenskaper har observerats för 7-OH-granisetron och indazolin N-desmetyl granisetron är det osannolikt att dessa bidrar signifikant till den farmakologiska aktiviteten av granisetron i människa.

Mikrosomala studier i levern in vitro har visat att granisetrons viktigaste metaboliseringsväg hämmas av ketokonazol, vilket tyder på att metabolismen medieras av undergruppen cytokrom P450 3A (se avsnitt 4.5).

Elimination:

Clearance sker huvudsakligen genom metabolism i levern. I urin utsöndras i genomsnitt 12% av dosen som oförändrat granisetron och cirka 47% av dosen som metaboliter. Resten utsöndras i feces som metaboliter. Den genomsnittliga halveringstiden i plasma hos patienter efter oral och intravenös administrering är cirka 9 timmar, med stor interindividuell variabilitet.

Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper

Njursvikt

Hos patienter med allvarlig njursvikt, tyder data på att farmakokinetiska parametrar efter en intravenös singeldos i stort sett är desamma som hos friska försökspersoner.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med nedsatt leverfunktion på grund av neoplasi som involverar levern var totala plasmaclearance efter en intravenös dos ungefär hälften jämfört med patienter utan leverpåverkan. Trots dessa förändringar är dosjustering inte nödvändig (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

Dessa tabletter rekommenderas inte till barn.

Äldre personer

Efter intravenösa singeldoser till äldre försökspersoner, låg de farmakokinetiska parametrarna inom samma intervall som hos försökspersoner som inte var äldre.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse prekliniska studier avseende farmakologisk säkerhet, toxicitet vid upprepade doser, reproduktionstoxikologi och genotoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier visade inte några särskilda risker för människa vid användning med rekommenderad dos för människa. När det ges i högre doser och under en längre tid kan emellertid risken för karcinogenicitet inte uteslutas.

En studie på klonade humana jonkanaler från hjärta har visat att granisetron har potential att påverka hjärtats repolarisation via blockad av HERG-kaliumkanaler. Det har visat sig att granisetron blockerar både natrium- och kaliumkanaler, vilket potentiellt kan påverka både depolarisering och repolarisering genom att förlänga PR-, QRS-, och QT-intervallen. Dessa data bidrar till att klargöra den molekylära mekanismen för några av de EKG-förändringar som är associerade med denna grupp av ämnen (särskilt QT- och QRS-förlängning). Hjärtfrekvensen, blodtrycket eller EKG påverkas dock inte. Om förändringar sker, är de vanligtvis utan klinisk betydelse.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykolat

Majsstärkelse

Magnesiumstearat

Dragering:

Hypromellos

Makrogol

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVDC aluminium-blister innehållande: 1, 2, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 90, 100, 150, 200, 250 och 500 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bluefish Pharmaceuticals AB

Torsgatan 11

111 23 Stockholm

Sverige

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

1 mg: 24418

2 mg: 24419

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2007-11-23/2012-09-14

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-12-16