PRODUKTRESUMÉ

IbandronsyraSUN 3 mg injektionsvätska, lösning,förfylld spruta.

En förfylld spruta med 3 ml lösning innehåller 3 mg ibandronsyra (som 3,375 mg ibandronsyra, mononatriumsalt, monohydrat).

Koncentrationen av ibandronsyra i injektionsvätskan är 1 mg per ml.

Hjälpämnen med känd effekt:

Natrium.

Varje förfylld spruta innehåller 0,476 mmol (10,95 mg) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta.

Klar, färglös lösning med pH-värde mellan 4,80 och 6,00 och osmolalitet mellan 280 och 320 mOsm/kg.

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med en ökad risk för frakturer (se avsnitt 5.1).

En minskad risk för vertebrala frakturer har påvisats, medan effekt på höftfrakturer inte har fastställts.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos av ibandronsyra är 3 mg givet som en intravenös injektion under 15 - 30 sekunder var tredje månad.

Patienten måste få tillägg av kalcium och D-vitamin (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.5).

Om en dos missas bör injektionen ges så snart det är lämpligt. Därefter bör injektionerna schemaläggas var tredje månad från datumet för den senaste injektionen.

Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot osteoporos är inte fastställd. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas kontinuerligt baserat på en individuell nytta-risk bedömning av ibandronsyra för varje patient, i synnerhet efter en behandlingstid på 5 år eller mer.

Speciella populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion om serumkreatinin är lika med eller lägre än 200 μmol/l (2,3 mg/dl) eller om kreatininclearance (mätt eller uppskattat) är lika med eller högre än 30 ml/min.

Användning av ibandronsyra för injektion rekommenderas inte till patienter som har ett serumkreatinin överstigande 200 μmol/l (2,3 mg/dl) eller som har ett kreatininclearance (mätt eller uppskattat) lägre än 30 ml/min på grund av begränsad tillgång till kliniska data från studier där sådana patienter har inkluderats (se avsnitt 4.4 och avsnitt 5.2).

Patienter med försämrad leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 5.2).

Äldre populationen (>65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 5.2).

Pediatriska populationen

Det är inte tillämpligt att använda ibandronsyra till barn under 18 år, och ibandronsyra har inte studerats hos denna population (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Administreringssätt

För intravenös användning under 15 – 30 sekunder, var tredje månad.

Strikt följsamhet till den intravenösa administreringsvägen krävs (se avsnitt 4.4).

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Hypokalcemi.

4.4 Varningar och försiktighet

Felaktig administrering

Försiktighet bör iakttas så att ibandronsyra för injektion inte ges via intraarteriell eller paravenös administrering eftersom detta kan leda till vävnadsskada.

Hypokalcemi

Liksom andra bisfosfonater som administreras intravenöst kan Ibandronsyra orsaka en övergående minskning av serumkalciumvärdena.

Existerande hypokalcemi måste åtgärdas innan injektionsbehandling med ibandronsyra inleds. Andra störningar i skelett- och mineralmetabolismen bör också behandlas effektivt innan injektionsbehandling med ibandronsyra påbörjas.

Alla patienter måste få adekvat tillägg av kalcium och vitamin D.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Adekvat medicinskt stöd och övervakningsmetoder ska finnas till hands vid administrering av ibandronsyra intravenös injektion. Om anafylaktiska reaktioner eller andra allvarliga överkänslighetsreaktioner/allergiska reaktioner inträffar ska injektionen omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in.

Nedsatt njurfunktion

Patienter som samtidigt har sjukdomar med njurpåverkan eller som använder läkemedel med möjlig risk för biverkningar på njuren bör enligt god medicinsk praxis ses över regelbundet under behandling.

På grund av begränsad klinisk erfarenhet rekommenderas inte ibandronsyra för injektion till patienter med ett serumkreatinin överstigande 200 μmol/l (2,3 mg/dl) eller med ett kreatininclearance lägre än 30 ml/min (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.2).

Patienter med försämrad hjärtfunktion

Hyperhydrering ska undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.

Osteonekros i den yttre hörselgången

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken, som allmänt är förknippad med tandextraktion och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit), har rapporterats hos cancerpatienter som huvudsakligen behandlats med intravenöst administrerade bisfosfonater. Många av dessa patienter behandlades även med kemoterapi och kortikosteroider. Osteonekros i käken har även rapporterats hos patienter med osteoporos som fått oral bisfosfonatbehandling.

En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer (t ex cancer, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider, dålig munhygien).

Under behandling med bisfosfonater bör dessa patienter om möjligt undvika invasiva tandingrepp. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under tiden de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi försämra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga data tillgängliga som ger indikation om avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för osteonekros i käken. Klinisk värdering av behandlande läkare skall styra behandlingsplanen för varje patient grundat på risk/nyttabedömningen för den enskilde patienten.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen.

Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per maximal enkeldos och är därför i princip ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Metabola interaktioner är inte troliga då ibandronsyra ej inhiberar de viktigaste humana P450- isoenzymerna i levern och inte har visats inducera de hepatiska cytokrom P450-systemen hos råttor (se avsnitt 5.2). Ibandronsyra elimineras enbart via renal utsöndring och genomgår ingen biotransformering.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Ibandronsyra är endast avsett för postmenopausala kvinnor och får inte tas av kvinnor i fertil ålder.

Det finns inte tillräckligt med data avseende behandlingen av gravida kvinnor med ibandronsyra. Studier på råttor indikerar på en viss förekomst av reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken hos människa är okänd. Ibandronsyra skall inte användas under graviditet.

Amning

Det är inte känt om ibandronsyra passerar över i human bröstmjölk. Studier på digivande råttor har påvisat låga nivåer av ibandronsyra i mjölken efter intravenös administrering. Ibandronsyra skall inte användas under amning.

Fertilitet

Det finns inga uppgifter om ibandronsyrans effekter från människor. I reproduktiva studier med råttor via oral väg minskade ibandronsyra fertiliteten. I studier med råttor som använde den intravenösa vägen minskade ibandronsyra fertiliteten vid höga dagliga doser (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Mot bakgrund av den farmakodynamiska och farmakokinetiska profilen och rapporterade biverkningar, förväntas att Bonviva har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste rapporterade biverkningarna är anafylaktisk reaktion/chock, atypiska femurfrakturer, osteonekros i käken, irritation i magtarmkanalen, okulära inflammationer, (se stycket ”Beskrivning av utvalda biverkningar” och avsnitt 4.4).

De vanligast rapporterade biverkningarna är artralgi och influensaliknande symtom. Dessa symtom är vanliga i samband med den första dosen, varar i allmänhet en kort tid, har en mild till måttlig intensitet, och upphör vanligtvis under fortsatt behandling, utan att någon medicinsk åtgärd behövs (se avsnitt ”Influensaliknande sjukdom”).

Biverkningar i tabellform

I tabell 1 visas en komplett lista över kända biverkningar.

Säkerhetsprofilen för oral behandling med ibandronsyra 2,5 mg dagligen har utvärderats hos 1251 patienter, vilka behandlades i 4 placebokontrollerade kliniska prövningar. Den stora majoriteten av patienterna kommer från den pivotala treåriga frakturstudien (MF 4411).

I den pivotala tvååriga studien på postmenopausala kvinnor med osteoporos (BM 16550) visades att den övergripande säkerheten med intravenös injektion av ibandronsyra 3 mg var 3:e månad var likvärdig med oralt administrerad ibandronsyra 2,5 mg dagligen. Den totala andelen patienter som upplevde en biverkning var 26,0 % och 28,6 % för ibandronsyra 3 mg som injektion var 3:e månad efter 1 respektive 2 år. De flesta av biverkningsfallen ledde inte till att behandlingen avbröts.

Biverkningarna visas enligt MedDRAs klassificering av organsystem och frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekevensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar som förekom hos postmenopausala kvinnor som fick ibandronsyra 3 mg injektion var 3:e månad eller ibandronsyra 2,5 mg dagligen i fas III-studierna BM16550 och MF4411 och erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Organsystem	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta
Immunsystemet		Astmaexacerbation	Överkänslighets-reaktion	Anafylaktisk reaktion/chock*†
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk
Ögon			Okulära inflammationer*†
Blodkärl		Flebit/tromboflebit
Magtarmkanalen*	Gastrit, Dyspepsi, Diarré, Buksmärta, Illamående, Förstoppning
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag		Angioödem, Ansiktssvullnad/-ödem, Urtikaria	Stevens- Johnsons syndrom†, erythema multiforme†, bullös dermatit†
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Artralgi, Myalgi, Muskulo-skeletal smärta, Ryggsmärta	Skelettsmärta	Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer†	Osteonekros i käken*†, Osteonekros i den yttre hörselgången1
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Influensa-liknande sjukdom*, Trötthet	Reaktioner vid injektionsstället, Asteni

*Se ytterligare information nedan

† Identifierad efter godkännandet för försäljning.

¹ Bisfosfonat klassbiverkning

Beskrivning av utvalda biverkningar

Influensaliknande sjukdom

Influensaliknande sjukdom innefattar händelser som akutfasreaktioner eller symtom såsom myalgi, artralgi, feber, frossa, trötthet, illamående, minskad aptit eller skelettsmärta.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har rapporterats hos patienter som behandlats med bisfosfonater. Majoriteten av fallen hänför sig till cancerpatienter, men sådana fall har även rapporterats hos patienter som behandlats vid osteoporos. Osteonekros i käken förknippas i allmänhet med tandextraktion och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit). Cancerdiagnos, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider och dålig munhygien bedöms också vara riskfaktorer (se avsnitt 4.4).

Okulära inflammationer

Okulära inflammationer så som uveit, episklerit och sklerit har rapporterats vid användning av ibandronsyra. I några fall upphörde dessa händelser först efter att behandlingen med ibandronsyra hade satts ut.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Ingen specifik information gällande överdosering med ibandronsyra finns tillgänglig.

Baserat på tillgänglig kunskap om denna grupp av substanser, kan intravenös överdosering leda till hypokalcemi, hypofosfatemi och hypomagnesemi. Kliniskt relevanta minskningar i serumnivåerna av kalcium, fosfor och magnesium bör korrigeras med intravenös administrering av kalciumglukonat, kalium- eller natriumfosfat respektive magnesiumsulfat.

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel för behandlingar av skelettsjukdomar, bisfosfonater, ATC-kod: M05BA06

Verkningsmekanism

Ibandronsyra är en mycket potent bisfosfonat som tillhör gruppen av bisfosfonater innehållande kväve, vilka verkar selektivt på benvävnad och specifikt hämmar osteoklasternas aktivitet utan att direkt påverka benbildningen. Nybildning av osteoklaster påverkas inte. Ibandronsyra leder till en successiv ökning av benmassan och en minskad frakturincidens genom att minska den förhöjda benomsättningen mot premenopausala nivåer hos postmenopausala kvinnor.

Farmakodynamisk effekt

Den farmakodynamiska verkningsmekanismen för ibandronsyra är hämning av benresorptionen. In vivo förhindrar ibandronsyra experimentellt inducerad nedbrytning av benvävnad som orsakats av att gonadfunktionen upphört, av retinoider, tumörer eller tumörextrakt. Hos unga (snabbt växande) råttor hämmas även den endogena benresorptionen vilket leder till en ökad normal benmassa jämfört med icke-behandlade djur.

Djurmodeller bekräftar att ibandronsyra är en potent hämmare av osteoklastisk aktivitet. Hos växande råttor fanns inga tecken på en försämrad benmineralisering även i doser högre än 5000 gånger de doser som krävs för osteoporosbehandling.

Både daglig och intermittent (med förlängda dosfria intervall) långtidsbehandling av råttor, hundar och apor visade bildning av ben av normal kvalitet och en bevarad eller ökad mekanisk styrka även med doser i det toxiska intervallet. Hos människa bekräftades effekten av både daglig och intermittent administrering av ibandronsyra med ett dosfritt intervall på 9-10 veckor i en klinisk prövning (MF 4411) där ibandronsyra visade en förebyggande effekt mot frakturer.

I djurmodeller framkallade ibandronsyra biokemiska förändringar som tyder på en dosberoende hämning av benresorptionen inklusive en minskning av biokemiska markörer från nedbruten benkollagen (såsom deoxipyridinolin och tvärbundna N-telopeptider av typ I-kollagen (NTX)) i urinen.

Både dagliga, intermittenta (med ett dosfritt intervall på 9-10 veckor per kvartal) orala doser liksom intravenösa doser av ibandronsyra hos postmenopausala kvinnor medförde biokemiska förändringar som tyder på en dosberoende hämning av benresorptionen.

Intravenös injektion av ibandronsyra minskade serumnivåerna av C-telopeptid i alfakedjan av typ I-kollagen (CTX) inom 3 - 7 dagar efter behandlingsstart och minskade osteokalcinnivåerna inom 3 månader.

Efter avslutad behandling sker det en återgång till de patologiska värden av förhöjd benresorption som associeras till postmenopausal osteoporos innan behandling.

Den histologiska analysen av benbiopsier efter två och tre års behandling av postmenopausala kvinnor med orala doser av ibandronsyra 2,5 mg dagligen och intermittenta intravenösa doser upp till 1 mg var 3:e månad visade en normal benkvalitet och gav ingen indikation på någon defekt mineralisering. En förväntad minskning i benomsättningen, en normal benkvalitet och frånvaro av defekt mineralisering sågs även efter 2 års behandling med injektion av 3 mg ibandronsyra.

Klinisk effekt och säkerhet

Oberoende riskfaktorer som till exempel lågt BMD, ålder, tidigare frakturer, en familjär förekomst av frakturer, hög benomsättning och lågt Body Mass Index (BMI) ska övervägas för att identifiera kvinnor med en förhöjd risk av osteoporotiska brott.

Injektion av ibandronsyra 3 mg var 3:e månad

Benmineraltätheten (BMD)

Ibandronsyra 3 mg givet som intravenös injektion var 3:e månad visades vara minst lika effektivt som oralt administrerad ibandronsyra 2,5 mg dagligen i en tvåårig, randomiserad, dubbelblind, multicenter, non-inferiority-studie (BM 16550) på postmenopausala kvinnor (1386 kvinnor i åldern 55-80 år) med osteoporos (BMD T-score under -2,5 standardavvikelser i ländkotpelaren vid behandlingsstart). Detta visades både i den primära analysen efter 1 år och i den bekräftande analysen av resultatet efter 2 års behandling (tabell 2).

Den primära analysen av data från studien BM 16550 efter 1 år och den bekräftande analysen efter 2 år visade att injektion med 3 mg var 3:e månad var jämförbart med 2,5 mg daglig oral dosering beträffande genomsnittliga ökningar av bentätheten i ländkotpelaren, hela höftbenet, lårbenshalsen och trokanterna (tabell 2).

Table 2: Genomsnittlig relativ ändring av BMD i ländkotpelaren, hela höftbenet, lårbenshalsen och trokanterna jämfört med behandlingsstart efter 1 års (primär analys) och 2 års behandling (per protokoll population) i studien BM 16550.

	1 års data från studien BM 16550		2 års data från studien BM 16550
Genomsnittlig relativ ändring från behandlingsstart % [95 % KI]	ibandronsyra 2,5 mg dagligen (N=377)	ibandronsyra injektion 3 mg var 3:e månad (N=365)	ibandronsyra 2,5 mg dagligen (N=334)	ibandronsyra injektion 3 mg var 3:e månad (N=334)
BMD i ländkotpelaren L2-L4	3.8 [3.4, 4.2]	4.8 [4.5, 5.2]	4.8 [4.3, 5.4]	6.3 [5.7, 6.8]
BMD över hela höftbenet	1.8 [1.5, 2.1]	2.4 [2.0, 2.7]	2.2 [1.8, 2.6]	3.1 [2.6, 3.6]
BMD i lårbenshalsen	1.6 [1.2, 2.0]	2.3 [1.9, 2.7]	2.2 [1.8, 2.7]	2.8 [2.3, 3.3]
BMD i trokanterna	3.0 [2.6, 3.4]	3.8 [3.2, 4.4]	3.5 [3.0, 4.0]	4.9 [4.1, 5.7]

Dessutom har injektion med ibandronsyra 3 mg var 3:e månad visats vara bättre än oralt administrerad ibandronsyra 2,5 mg dagligen för ökningar av bentätheten i ländkotpelaren i en prospektivt planerad analys efter 1 år, p<0,001, samt efter 2 år, p<0,001.

Efter 1 års behandling hade 92,1 % av patienterna som fick 3 mg injicerat var 3:e månad en ökad eller bibehållen bentäthet i ländkotpelaren (d.v.s. svarade på behandlingen) jämfört med 84,9 % av patienterna som fick 2,5 mg dagligen oralt (p=0,002). Efter 2 års behandling hade 92,8 % av patienterna som fick injektioner på 3 mg och 84,7 % av patienterna som fick 2,5 mg oral behandling en ökad eller bibehållen bentäthet i längdkotpelaren (p=0,001).

Beträffande bentätheten över hela höftbenet hade 82,3 % av patienterna som fick 3 mg injicerat var 3:e månad svarat på behandlingen efter 1 år, jämfört med 75,1 % av patienterna som fick 2,5 mg dagligen oralt (p=0,02). Efter 2 års behandling hade 85,6 % av patienterna som fick injektioner med 3 mg och 77,0 % av patienterna som fick 2,5 mg oral behandling en ökad eller bibehållen bentäthet över hela höftbenet (p=0,004).

Andelen patienter som hade en ökad eller bibehållen bentäthet efter 1 år både i ländkotpelaren och över hela höften var 76,2 % i behandlingsgruppen som fick injektioner på 3 mg var 3:e månad och 67,2 % i behandlingsgruppen som fick 2,5 mg dagligen oralt (p=0,007). Efter 2 års behandling uppfyllde 80,1 % av patienterna dessa kriterier i behandlingsgruppen som fick injektioner på 3 mg var 3:e månad respektive 68,8 % av patienterna i behandlingsgruppen som fick 2,5 mg dagligen oralt (p=0,001).

Biokemiska markörer för benomsättning

Kliniskt betydelsefulla minskningar av CTX-nivåerna i serum observerades vid alla analystillfällen. Vid 12 månader var median relativ ändring från behandlingsstart -58,6 % för den intravenösa behandlingsregimen med 3 mg injicerat var 3:e månad och -62,6 % för den orala behandlingsregimen med 2,5 mg dagligen. Dessutom identifierades att 64,8 % av patienterna som fick injektioner med 3 mg var 3:e månad svarade på behandlingen (definierat som en minskning ≥ 50 % från behandlingsstart) jämfört med 64,9 % av patienterna som fick 2,5 mg dagligen oralt. Minskningen av CTX i serum bibehölls under de två åren och mer än hälften av patienterna svarade på behandlingen i båda behandlingsgrupperna.

Baserat på resultaten i studien BM 16550 förväntas ibandronsyra 3 mg givet som intravenös injektion var 3:e månad vara minst lika effektivt för att förebygga frakturer som oral behandling med ibandronsyra 2,5 mg dagligen.

Ibandronsyra tabletter 2,5 mg dagligen

I den initiala treåriga, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade frakturstudien (MF 4411), visades en statistiskt signifikant och medicinskt relevant minskning i incidensen av nya radiografiska morfometriska och kliniska vertebrala frakturer (tabell 3). I denna studie utvärderades oralt administrerad ibandronsyra om 2,5 mg dagligen och 20 mg i intermittenta doser som en explorativ behandlingsregim. Ibandronsyra intogs 60 minuter innan dagens första intag av mat eller dryck (fasteperiod efter dosering). Studien omfattade kvinnor i åldern 55 till 80 år som varit postmenopausala i minst 5 år och som hade en benmineraltäthet (BMD) i ländkotpelaren på 2 till 5 standardavvikelser under det postmenopausala medelvärdet (T-score) i åtminstone en ryggkota [L1-L4], samt hade haft en till fyra vertebrala frakturer. Alla patienterna fick 500 mg kalcium och 400 IE D-vitamin dagligen. Effekten utvärderades hos 2928 patienter. Ibandronsyra 2,5 mg givet dagligen visade en statistiskt signifikant och medicinskt relevant minskning i incidensen av nya vertebrala frakturer. Behandlingen minskade förekomsten av nya radiografiska vertebrala frakturer med 62 % (p=0,0001) under den 3 år långa studien. En relativ riskreduktion på 61 % observerades efter 2 år (p=0,0006). Ingen statistiskt signifikant skillnad uppnåddes efter 1 års behandling (p=0,056). Den frakturförebyggande effekten var jämn under studietiden. Det fanns ingen indikation på att effekten försvagades med tiden.

Även incidensen av kliniska vertebrala frakturer reducerades signifikant med 49 % efter 3 år (p=0,011). Den starka effekten på vertebrala frakturer reflekterades dessutom av en statistiskt signifikant minskning av längdförlust jämfört med placebo (p<0,0001).

Tabell 3: Resultat från 3 års frakturstudie MF 4411 (%, 95 % konfidensintervall)

	Placebo (n=974)	ibandronsyra 2,5 mg dagligen (n=977)
Relativ riskreduktion Nya morfometriska vertebrala frakturer		62 % (40,9; 75,1)
Incidens av nya morfometriska vertebrala frakturer	9,56 % (7,5; 11,7)	4,68 % (3,2; 6,2)
Relativ riskreduktion av kliniska vertebrala frakturer		49 % (14,03; 69,49)
Incidens av kliniska vertebrala frakturer	5,33 % (3,73; 6,92)	2,75 % (1,61; 3,89)
BMD – förändring (i medeltal) i ländkotpelaren efter 3 år jämfört med behandlingsstart.	1,26 % (0,8; 1,7)	6,54 % (6,1; 7,0)
BMD –förändring (i medeltal) över hela höftbenet efter 3 år jämfört med behandlingsstart.	-0,69 % (-1,0; -0,4)	3,36 % (3,0; 3,7)

Behandlingseffekten av ibandronsyra utvärderades ytterligare i en subgruppsanalys av patienter med ett BMD T-score under -2,5 i ländkotpelaren vid behandlingsstart (tabell 4). Den minskade risken för vertebrala frakturer stämde väl överens med den som erhölls i hela populationen.

Tabell 4: Resultat från 3 års frakturstudie MF 4411 (%, 95 % konfidensintervall) för patienter med BMD T-score under -2,5 i ländkotpelaren vid behandlingsstart

	Placebo (N=587)	ibandronsyra 2,5 mg dagligen (N=575)
Relativ riskreduktion Nya morfometriska vertebrala frakturer		59% (34.5, 74.3)
Incidens av nya morfometriska vertebrala frakturer	12.54% (9.53, 15.55)	5.36% (3.31, 7.41)
Relativ riskreduktion av kliniska vertebrala frakturer		50% (9.49, 71.91)
Incidens av kliniska vertebrala frakturer	6.97% (4.67, 9.27)	3.57% (1.89, 5.24)
BMD – förändring (i medeltal) i ländkotpelaren efter 3 år jämfört med behandlingsstart.	1.13% (0.6, 1.7)	7.01% (6.5, 7.6)
BMD –förändring (i medeltal) över hela höftbenet efter 3 år jämfört med behandlingsstart.	-0.70% (-1.1, -0.2)	3.59% (3.1, 4.1)

I den totala patientpopulationen i studien MF4411 observerades ingen reduktion av icke-vertebrala frakturer, men dagligt ibandronat visades vara effektivt i en subgrupp av högriskpatienter (BMD T-score < -3,0 i lårbenshalsen) där man observerade en riskreduktion på 69% för icke-vertebrala frakturer.

Daglig oral behandling med ibandronsyra 2,5 mg tabletter resulterade i successiva ökningar av bentätheten vid vertebrala och icke-vertebrala delar av skelettet.

Efter 3 år var ökningen av bentätheten i ländkotpelaren 5,3 % jämfört med placebo och 6,5 % jämfört med behandlingsstart. Ökningarna i höftområdet jämfört med behandlingsstart var 2,8 % vid lårbenshalsen, 3,4 % i hela höften och 5,5 % vid trokanterna.

Biokemiska markörer på benomsättningen (såsom CTX i urinen och osteokalcin i serum) visade ett förväntat suppressionsmönster till premenopausala nivåer och nådde en maximal minskning inom en period på 3-6 månader vid användning av 2,5 mg ibandronsyra dagligen.

En kliniskt betydelsefull reducering på 50 % av de biokemiska markörerna för benresorption kunde observeras så tidigt som en månad efter påbörjad behandling med 2,5 mg ibandronsyra.

Pediatriska populationen(se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.2)

Ibandronsyra har inte studerats i den pediatriska populationen, varför inga effekt- eller säkerhetsdata finns tillgängliga för denna patientpopulation.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Ibandronsyras primära farmakologiska effekter på benvävnad är inte direkt relaterade till de befintliga plasmakoncentrationerna, vilket har visats i flera studier på djur och människa.

Plasmakoncentrationerna av ibandronsyra ökar dosproportionellt efter intravenös administrering av 0,5 mg till 6 mg.

Absorption

Ej relevant.

Distribution

Efter initial systemexponering binder ibandronsyra snabbt till benvävnad eller utsöndras via urinen. Hos människa är den skenbara terminala distributionsvolymen minst 90 l och av den cirkulerande mängden dos uppskattas ungefär 40-50 % nå benvävnaden. Proteinbindningen i human plasma är ungefär 85 % - 87 % (fastställt in vitro vid terapeutiska koncentrationer av ibandronsyra), vilket visar på en liten risk för interaktioner med andra läkemedel på grund av bortträngning.

Metabolism

Det finns inga belägg för att ibandronsyra metaboliseras hos djur eller människor.

Eliminering

Ibandronsyra avlägsnas från cirkulationen genom benabsorption (uppskattas till 40-50 % hos postmenopausala kvinnor) och återstoden elimineras oförändrat via njurarna.

Längden på de observerade halveringstiderna varierar, generellt är den skenbara terminala halveringstiden mellan 10 - 72 timmar. Eftersom de beräknade värdena till stor del är en funktion av

studietidens längd, använd dos och analysmetodens känslighet är den sanna terminala halveringstiden sannolikt väsentligt längre, liksom för andra bisfosfonater. Plasmanivåerna minskar tidigt och når 10 % av toppnivån inom 3 och 8 timmar efter intravenös respektive oral administrering.

Ibandronsyra har ett lågt totalt clearance med ett medelvärde på 84-160 ml/min. Renalt clearance (omkring 60 ml/min hos friska postmenopausala kvinnor) står för 50-60 % av totalt clearance och är relaterat till kreatininclearance. Skillnaden mellan synbart totalt clearance och njurclearance anses reflektera benupptaget.

Utsöndringsvägarna verkar heller inte inkludera några kända syra- eller bastransportsystem som involverar utsöndringen av andra aktiva substanser (se avsnitt 4.5). Dessutom inhiberar inte ibandronatsyra de viktigaste humana P450-isoenzymerna och inducerar inte det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Kön

Ibandronsyras farmakokinetik är likartad hos män och kvinnor.

Ras

Det finns inget belägg för någon kliniskt relevant interetnisk skillnad mellan ibandronsyras disposition hos asiater och kaukasier. Det finns begränsat med tillgängliga data på patienter med afrikanskt ursprung.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ibandronsyras renala clearance är linjärt i relation till kreatininclearance (Clkr) hos patienter med varierande grad av nedsatt njurfunktion.

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (Clkr ≥ 30 ml/min).

Personer med allvarlig njursvikt (Clkr mindre än 30 ml/min) som erhöll oralt administrerad ibandronsyra 10 mg per dag i 21 dagar, uppvisade 2 - 3 gånger högre plasmakoncentrationer än personer med normal njurfunktion och ibandronsyras totala clearance var 44 ml/min. Efter intravenös administrering av 0,5 mg ibandronsyra minskade totalt, renalt och icke-renalt clearance med 67 %, 77 % respektive 50 %, hos personer med allvarlig njursvikt, men det skedde ingen minskad tolerans i samband med den ökade exponeringen. På grund av begränsad klinisk erfarenhet rekommenderas inte ibandronsyra till patienter med svår njursvikt (se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4). Ibandronsyras farmakokinetik hos patienter med ”end-stage renal disease” har endast utvärderats hos ett fåtal patienter vilka behandlades med hemodialys, och därför är inte ibandronsyras farmakokinetik känd hos patienter som inte står på hemodialys. På grund av begränsade tillgängliga data bör inte ibandronsyra användas hos patienter med ”end-stage renal disease”.

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Det finns inga farmakokinetiska uppgifter om ibandronsyra hos patienter med nedsatt leverfunktion. Levern spelar ingen signifikant roll vid clearance av ibandronsyra, som inte metaboliseras utan avlägsnas genom utsöndring via njurarna och genom benupptag. Därför är dosjustering inte nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Äldre populationen (se avsnitt 4.2)

I en multivariat analys fann man att ålder inte var någon oberoende faktor för de studerade farmakokinetiska parametrarna. Eftersom njurfunktionen försämras med åldern är njurfunktion den enda faktorn som behöver tas hänsyn till (se avsnittet om nedsatt njurfunktion).

Pediatriska populationen (se avsnitt 4.2 och avsnitt 5.1)

Det finns inga tillgängliga uppgifter avseende användningen av ibandronsyra i dessa åldersgrupper.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxiska effekter, t.ex. tecken på njurskada, sågs hos hundar endast vid exponeringar avsevärt högre än maximal klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Inga tecken på karcinogena effekter har observerats. Genotoxicitetstester gav inga belägg för någon genetisk aktivitet hos ibandronsyra.

Reproduktionstoxicitet:

Inga specifika studier för doseringsregimen var 3:e månad har utförts. I studier med daglig intravenös behandling fanns inga tecken på direkta fosterskadande eller teratogena effekter efter administrering av ibandronsyra till råtta och kanin. Ökning av kroppsvikten hos F₁-avkomman hos råttor minskade.

I reproduktiva studier med råttor med oral administrering bestod effekterna på fertilitet av ökad preimplantationsförluster vid dosnivåer på 1 mg/kg/dag och högre. I reproduktiva studier med råttor med intravenös administreringsväg minskade ibandronsyra antalet spermier vid doser på 0,3 och 1 mg/kg/dag och minskade fertilitet i hanar vid 1 mg/kg/dag och i honor vid 1,2 mg/kg/dag.

Andra biverkningar av ibandronsyra har i reproduktionstoxikologiska studier på råtta visat sig vara de för gruppen bisfosfonater typiska biverkningarna. Dessa inkluderar ett minskat antal implantationsställen, försvårad naturlig förlossning (dystoki) och en ökning av viscerala variationer (uretärt njurbäckensyndrom).

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Koncentrerad ättiksyra för pH-justering

Natriumacetattrihydrat för pH-justering

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Ibandronsyra injektionsvätska, lösning får inte blandas med lösningar som innehåller kalcium.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förfyllda sprutor (5 ml) gjorda av färglöst typ I-glas med grå kolvproppi gummi, innehållande 3 ml injektionsvätska, lösning.Injektionsnålar med (elastomer) nålskydd av polypropen och (styv) nålhätta av polypropen.

Förpackningar med 1, 2, 4 eller 5 förfyllda sprutor med injektionsnålar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

När läkemedlet administreras i en befintlig intravenös infart bör infusionsvätskan vara begränsad till antingen isoton koksaltlösning eller 50 mg/ml (5%) glukoslösning. Detta gäller även lösningar som används till att skölja de intravenösa infarterna.

Ej använd injektionsvätska, lösning, spruta och injektionsnål skall kasseras enligt gällande anvisningar. Utsläpp av läkemedel i miljön ska minimeras.

Följande punkter ska strikt följas gällande användandet och destruktionen av sprutor och andra vassa föremål:

- Nålar och sprutor ska aldrig återanvändas.

- Använda nålar och sprutor läggs i en behållare för riskavfall (behållare för vassa föremål).

- Förvara behållaren utom räckhåll för barn.

- Behållare för riskavfall ska inte slängas som hushållsavfall.

- Full behållare kasseras enligt lokala föreskrifter eller enligt instruktioner från vårdgivaren.

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederländerna

Mtnr. 46907

Datum för det första godkännandet: 2012-10-18

2016-04-07