iMeds.se

Idarubicin Ebewe

Läkemedelsverket 2015-06-02


PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Idarubicin Ebewe 1 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


1 ml infusionsvätska innehåller 1 mg idarubicinhydroklorid.


5 mg idarubicinhydroklorid i 5 ml injektionsflaska

10 mg idarubicinhydroklorid i 10 ml injektionsflaska

20 mg idarubicinhydroklorid i 20 ml injektionsflaska


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Klarröd till orange lösning.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Idarubicin Ebewe används för behandling av akut myelogen leukemi (även känd som akut myeloid leukemi eller AML. Den här typen av leukemi kallades tidigare akut icke-lymfoblastisk leukemi eller ANLL) för remissionsinduktion hos obehandlade patienter eller för remissionsinduktion hos patienter med recidiv eller som är behandlingsresistenta.


Idarubicin Ebewe i kombination med cytarabin är indicerat för första linjens behandling för första remissionsinduktionen hos tidigare obehandlade barn med akut myeloid leukemi (AML).


Idarubicin Ebewe används som andrahandsbehandling av vuxna och barn vid recidiverad akut lymfoblastisk leukemi (ALL).


Idarubicin Ebewe används vanligen i kombinationsregimer med kemoterapi som inbegriper andra cytotoxiskt verksamma ämnen.


4.2 Dosering och administreringssätt


Endast för intravenöst bruk.
Ej för intratekal användning.

Dosen är beräknad utifrån kroppsyta.

Dosering


Akut myelogen leukemi (AML)

Vuxna

12 mg/m²/dag i.v. dagligen i 3 dagar i kombination med cytarabin

eller

8 mg/m²/dag i.v. dagligen i 5 dagar med eller utan kombination.


Pediatrisk population

Kombinationsbehandling:

För barn med AML är det rekommenderade dosintervallet för idarubicin i kombination med cytarabin 10‑12 mg/m2 kroppsyta dagligen i 3 dagar genom långsam intravenös injektion.


OBS!

Dessa är allmänna riktlinjer. Se enskilda protokoll för exakt dosering.


Akut lymfoblastisk leukemi (ALL)
Vuxna

Den föreslagna dosen hos vuxna är 12 mg/m²/dag i.v. dagligen i 3 dagar i adekvat kombinationsbehandling.


Pediatrisk population

10 mg/m²/dag i.v. dagligen i 3 dagar i adekvat kombinationsbehandling.


Dessa doseringsscheman ska emellertid ta i beaktande patientens hematologiska status och dosering av andra cytotoxiska läkemedel när de används i kombination.


Administrering av den andra behandlingsperioden ska senareläggas hos patienter som utvecklar svår mukosit tills patienten har återhämtat sig från toxiska symtom. En dosreduktion om 25 % rekommenderas.


En total maxdos om 120 mg/m2/kroppsyta ska inte överskridas.


Patienter med nedsatt lever- och/eller njurfunktion

Dosen kan behöva justeras hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2)


Administreringssätt


Intravenös administrering:

Idarubicin Ebewe ges endast intravenöst.

Infusion kan förberedas genom spädning av Idarubicin Ebewe med 9 mg/ml natriumklorid eller 50 mg/ml glukos.

Alternativt kan erforderlig volym av ospätt läkemedel administreras långsamt under 5 till 10 minuter genom slangen med fritt flytande intravenös infusion med 9 mg/ml natriumklorid eller glukos 50 mg/ml.

En direkt injektion rekommenderas inte pga. risk för extravasation, som kan uppstå även om tillräckligt med blod finns närvarande i nålen, se avsnitt 4.4.


För instruktioner om spädning av produkten före administrering, se avsnitt 6.6.


4.3 Kontraindikationer


Blödningsbenägenhet


4.4 Varningar och försiktighet


Allmänna:

Behandling med idarubicin ska endast ges av läkare med erfarenhet av cytostatikabehandling.


Detta för att säkerställa att omedelbar och effektiv behandling av svåra komplikationer av sjukdomen och/eller dess behandling (t ex blödningar, kraftiga infektioner) blir utförd.


Patienter ska tillfriskna från akuta toxiska symtom från tidigare cytotoxisk behandling (såsom stomatit, neutropeni, trombocytopeni och allmänna infektioner) innan behandling med idarubicin påbörjas.


Systemiska infektioner måste vara under kontroll innan behandling med idarubicin inleds.


Hjärtfunktionen:

Hjärttoxicitet är en risk vid antracyklinbehandling, som kan manifestera sig med tidiga (dvs. akuta) eller sena (dvs. fördröjda) effekter.


Tidiga (dvs. akuta) effekter: Tidig hjärttoxicitet förorsakad av idarubicin består huvudsakligen av sinustakykardi och/eller EKG-förändringar, såsom icke specifik ST–T-vågsförändring. Takyarytmi, inklusive prematura ventrikulära kontraktioner och ventrikulär takykardi, bradykardi, samt atrioventrikulär blockad och grenblockad har också rapporterats. Dessa effekter föregår vanligtvis inte en efterföljande utveckling av fördröjd kardiotoxicitet, är sällan av klinisk betydelse och är vanligen inte en anledning till att avbryta behandlingen med idarubicin.


Sena (dvs. fördröjda) effekter: Fördröjd kardiotoxicitet utvecklas vanligen sent under behandlingen eller inom 2 till 3 månader efter att behandlingen upphört, men senare händelser, åtskilliga månader eller år efter avslutad behandling, har också rapporterats. Fördröjd kardiomyopati visar sig som minskad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) och/eller som tecken eller symptom på kronisk hjärtinsufficiens som dyspné, lungödem, perifert ödem, hjärtförstoring och leverförstoring, oliguri, ascites, pleurautgjutning och galopprytm. Subakuta effekter som perikardit/myokardit har också rapporterats. Livshotande kronisk hjärtinsufficiens är den allvarligaste formen av antracyklininducerad kardiomyopati och representerar den kumulativt dosbegränsande toxiciteten för läkemedlet. Kumulativa dosgränser för intravenöst eller oralt tillfört idarubicin har inte fastställts. Idarubicinrelaterade kardiomyopatier har dock rapporterats hos 5 % av patienterna som har fått kumulativa intravenösa doser på 150 till 290 mg/m2. Tillgängliga data om patienter som behandlats med idarubicin oralt i kumulativa doser på upp till 400 mg/m2 talar för en låg sannolikhet för kardiotoxicitet.


Hjärtfunktionen måste utvärderas innan patienter genomgår behandling med idarubicin och måste följas under hela behandlingen för att minska risken att ådra sig svår hjärtskada. Risken kan minska genom regelbunden kontroll av LVEF under behandlingen och genom att omedelbart avbryta behandlingen med idarubicin vid första tecken på försämrad hjärtfunktion. Den lämpligaste kvantitativa metoden för upprepad bedömning av hjärtfunktionen (utvärdering av LVEF) inkluderar multi-gated radionuclide angiography (MUGA) eller ekokardiografi. En utvärdering av hjärtfunktionen med EKG och antingen MUGA eller ekokardiografi rekommenderas före behandling, speciellt hos patienter med riskfaktorer för ökad hjärttoxicitet. Bestämning av LVEF med MUGA eller ekokardiografi bör upprepas, speciellt vid högre, kumulativa doser av antracyklin. Den teknik som används för utvärdering ska vara densamma under hela uppföljningen.


Riskfaktorer för hjärttoxicitet inkluderar aktiv- eller latent hjärt-kärlsjukdom, tidigare eller pågående strålningsbehandling riktad mot mediastinum/perikardium, tidigare behandling med andra antracykliner eller antracenedioner, samt samtidig tillförsel av läkemedel med förmåga att hämma hjärtkontraktilitet eller hjärttoxiska läkemedel (trastuzumab).


Antracykliner inklusive idarubicin ska inte ges i kombination med andra hjärttoxiska ämnen om inte patientens hjärtfunktion övervakas noggrant. Patienter som får antracykliner efter att behandling med andra hjärttoxiska ämnen upphört, särskilt dessa med lång halveringstid, t ex trastuzumab, kan också ha ökad risk för utveckling av hjärttoxicitet. Elimineringshalveringstiden hos trastuzumab är ca 28-38 dagar och substansen kan finnas kvar i cirkulationen i upp till 27 veckor(190 dagar eller 5 elimineringshalveringstider). Därför ska läkare undvika antracyklinbaserad behandling i upp till 27 veckor efter utsättning av trastuzumab när så är möjligt. Om antracykliner används tidigare än så, rekommenderas noggrann övervakning av hjärtfunktionen.


Hjärtfunktionen måste övervakas särskilt noga hos patienter som får höga kumulativa doser och hos dem med riskfaktorer.

Hjärttoxicitet orsakad av idarubicin kan emellertid uppstå vid lägre kumulativa doser antingen riskfaktorer för hjärtat finns eller inte.

Pediatrisk population:

Spädbarn och barn verkar vara känsligare för antracyklininducerad hjärttoxicitet, och regelbunden långtidsuppföljning av hjärtfunktionen måste genomföras. Det är sannolikt att toxicitet inducerad av idarubicin och andra antracykliner eller antrakinoner är additiv.


Hematologisk toxicitet:

Idarubicin är en potent benmärgshämmare. Allvarlig myelosuppression (huvudsakligen leukocyter) uppkommer hos alla patienter som får en terapeutisk dos av detta läkemedel.
Blodbilden ska utvärderas före och under varje behandlingscykel med idarubicin, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar.


En dosberoende, reversibel leukopeni och/eller granulocytopeni (neutropeni) är den mest framträdande manifestationen av hematologisk toxicitet för idarubicin och är den vanligaste dosbegränsande akuta toxiciteten för detta läkemedel. Leukopenin och neutropenin är vanligtvis svåra. Trombocytopeni och anemi kan också förekomma. Antalet neutrofiler och trombocyter når vanligen de lägsta nivåerna 10 till 14 dagar efter behandling, men återgår i de flesta fall till normalvärden under den tredje veckan. Under fasen med svår myelosuppression har dödsfall på grund av infektioner och/eller blödning rapporterats. Kliniska följder av allvarlig benmärgshämning är feber, infektioner, sepsis/septikemi, septisk chock, blödningar, vävnadshypoxi eller dödsfall. Om febril neutropeni uppträder rekommenderas intravenös antibiotikabehandling.


Sekundär leukemi:

Sekundär leukemi med eller utan en preleukemisk fas har rapporterats hos patienter som behandlats med antracykliner, inklusive idarubicin. Sekundär leukemi är vanligare vid kombination med andra antineoplastiska medel som skadar DNA, om patienterna tidigare har behandlats med höga doser cytotoxiska läkemedel eller när antracyklindoserna har höjts. Dessa leukemier kan ha en latensperiod på 1‑3 år.


Gastrointestinal påverkan:

Idarubicin framkallar kräkningar. Mukosit (vanligen stomatit, mindre ofta esofagit) uppträder vanligtvis tidigt efter administrering och kan i allvarliga fall utvecklas till slemhinneulcerationer inom några dagar. De flesta patienter återhämtar sig från dessa biverkningar under den tredje behandlingsveckan.

Ibland har episoder av svår gastrointestinal påverkan (t.ex. perforation eller blödning) observerats hos patienter som får idarubicin oralt och som hade akut leukemi eller en anamnes på andra sjukdomar eller hade fått läkemedel som är kända för att ge gastrointestinala komplikationer. Hos patienter med aktiv gastrointestinal sjukdom med ökad risk för blödning och/eller perforation måste läkaren väga nyttan med oral idarubicinbehandling mot risken.


Lever- och njurfunktion:

Eftersom försämrad lever- och/eller njurfunktion kan påverka dispositionen av idarubicin, ska lever- och njurfunktionen utvärderas med konventionella laboratorietester (med serumbilirubin och serumkreatinin som indikatorer) före och under behandling. I ett antal kliniska prövningar i fas III var behandlingen kontraindicerad om bilirubinvärdena och/eller serum-kreatininvärdena översteg 2,0 mg/dl.

För andra antracykliner används en generell dosreduktion om 50 % om bilirubinvärdena och kreatininvärdena är 1,2‑2,0 mg/dl.


Effekter vid injektionsstället:

Injektioner i små blodkärl eller upprepade injektioner i samma ven kan orsaka fleboskleros. Risken för flebit/tromboflebit vid injektionsstället minskar om de rekommenderade anvisningarna följs.


Extravasation:

Extravasation av idarubicin kan ge upphov till lokal smärta och svår vävnadsskada (blåsbildning, svår cellulit) och ända till nekros. Skulle tecken eller symptom på extravasation uppkomma under intravenös administrering av idarubicin ska tillförseln avbrytas omedelbart.

Vid extravasation kan dexrazoxan användas för att förhindra eller minska vävnadsskadan.


Tumörlyssyndrom:

Idarubicin kan ge upphov till hyperurikemi som en följd av den omfattande purin-katabolismen vilken åtföljer den läkemedelsinducerade snabba lysen av neoplastiska celler (tumörlyssyndromet). Nivåerna av urinsyra, kalium, kalciumfosfat och kreatinin i blodet bör därför följas efter den inledande behandlingen. Vätsketillförsel, alkalinisering av urinen och profylax med allopurinol för att förebygga hyperurikemi kan minska de eventuella komplikationerna av tumörlyssyndromet.


Immunsuppressiva effekter/ökad infektionskänslighet:

Administrering av levande eller levande försvagade vaccin (som vaccin mot gula febern) hos patienter som är immunförsvagade av kemoterapeutiska läkemedel inklusive idarubicin, kan leda till allvarliga eller dödliga infektioner. Vaccinationer med levande vaccin ska undvikas hos patienter som får idarubicin. Döda eller inaktiva vacciner kan ges men responsen på sådana vacciner kan vara försvagad.


Reproduktionsorgan:

Män som behandlas med idarubicinhydroklorid uppmanas att använda preventivmedel under behandlingen och att i den mån lämplig sådan finns tillgänglig söka rådgivning för spermiekonservering före behandlingen pga. den möjliga risk för irreversibel infertilitet som idarubicin medför (se avsnitt 4.6).


Övrigt:

Liksom för andra cytostatika har enstaka fall av tromboflebit och tromboemboliska fenomen, inklusive lungemboli, rapporterats efter användning av idarubicin.


Läkemedlet kan ge en rödfärgning av urinen i 1‑2 dagar efter behandling och patienten bör informeras om detta.

Eftersom substansen är toxisk, ges rekommendationer om försiktighetsåtgärder för hälso- och sjukvårdspersonal i avsnitt 6.6.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Idarubicin är en potent benmärgshämmare och användning i kombination med andra kemoterapeutiska läkemedel med liknande verkningsmekanism leder sannolikt till att additiva benmärgshämmande effekter uppstår (se avsnitt 4.4).


Vid användning av idarubicin som kombinationskemoterapi med andra potentiella kardiotoxiska läkemedel, liksom vid samtidig användning av andra hjärtpåverkande föreningar (t.ex. kalcium-antagonister), bör hjärtfunktionen övervakas extra noggrant under hela behandlingen. Förändringar i lever- eller njurfunktionen till följd av samtidig behandling kan påverka idarubicins metabolism, farmakokinetik och terapeutiska effekt och/eller toxicitet (se avsnitt 4.4).


En additiv benmärgshämmande effekt kan uppstå om strålbehandling ges samtidigt eller inom 2‑3 veckor före behandling med idarubicin.


Samtidig användning av levande försvagade vacciner (t.ex. gula febern) rekommenderas inte på grund av risk för möjlig fatal systemisk sjukdom. Risken ökar hos dem som redan har ett försvagat immunförsvar pga. sin underliggande sjukdom.

Ett avdödat vaccin ska användas när ett sådant finns.


Vid kombination av orala antikoagulantia och cytostatika mot cancer rekommenderas ökad frekvens av INR-övervakning (International Normalised Ratio), eftersom risken för interaktion inte kan uteslutas.


Ciklosporin A: Samtidig administrering av ciklosporin A som ensam kemosensibiliserare ökade signifikant AUC för idarubicin (1,78 gånger) och idarubicinol (2,46 gånger) hos patienter med akut leukemi. Den kliniska signifikansen av denna interaktion är okänd. Dosjustering kan krävas för vissa patienter.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Nedsatt fertilitet

Idarubicin kan orsaka kromosomskador i mänskliga spermier. Därför ska män som genomgår behandling med idarubicin använda effektiva preventivmetoder i upp till 3 månader efter behandlingen (se avsnitt 4.4).

Innan behandlingen inleds ska manliga patienter rådas att söka rådgivning om spermaförvaring. Det finns inga data om effekten av idarubicin på kvinnors fertilitet. Hos djur har biverkningar av idarubicin rapporterats (se avsnitt 5.3).


Graviditet

Idarubicins embryotoxiska potential har visats i både in vitro- och in vivo-studier. Det finns dock inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Kvinnor i fertil ålder ska uppmanas att undvika att bli gravida under behandlingen och ska använda effektiva preventivmetoder under behandlingen enligt läkares rekommendation.

Idarubicin bör endast användas under graviditeten om de potentiella fördelarna överväger den potentiella risken för fostret. Patienten ska informeras om den potentiella risken för fostret. Om det efter avslutad behandling finns en önskan att skaffa barn ska genetisk rådgivning sökas om lämplig sådan finns tillgänglig.


Amning

Det är inte känt om idarubicin eller dess metaboliter passerar över i modersmjölk. Amning skall avbrytas under behandling med idarubicin.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Effekten av idarubicin på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har inte bedömts systematiskt. Det är dock möjligt att svaga patienter kan få nedsatt förmåga.


4.8 Biverkningar


Allvarlig myelosuppression och hjärttoxicitet är de två viktigaste biverkningarna. För ytterligare information, se avsnitt 4.4.


Biverkningarna är likartade hos barn och vuxna förutom att barn är känsligare för antracyklininducerad kardiell toxicitet.


Biverkningarna har summerats i tabellen nedan enligt MedDRA-konventionen om frekvens. De presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Mycket vanliga

( 1/10)

Vanliga

( 1/100, <1/10)

Mindre vanliga

( 1/1 000, <1/100)

Sällsynta

( 1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta

(<1/10 000)

Ingen känd frekvens

Kan inte beräknas från tillgängliga data

Organsystem

Frekvens

Biverkningar


Infektioner och infestationer:

Mycket vanliga

Infektion

Mindre vanliga

Sepsis, blodförgiftning


Neoplasier benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper):

Mindre vanliga

Sekundär leukemi (akut myeloisk leukemi och myelodysplastiskt syndrom)


Blodet och lymfsystemet:

Mycket vanliga

  • Anemi

  • Allvarlig leukopeni

  • Neutropeni

  • Trombocytopeni

  • Pancytopeni


Immunsystemet:

Mycket sällsynta

Anafylaxi


Endokrina systemet:

Mycket vanliga

Anorexi

Mindre vanliga

Dehydrering


Metabolism och nutrition:

Mindre vanliga

  • Tumörlyssyndrom

  • Hyperurikemi


Centrala och perifera nervsystemet:

Sällsynta

Cerebrala blödningar


Hjärtat:

Vanliga

  • Kongestiv hjärtsvikt

  • Kardiomyopatier**

  • Bradykardi

  • Sinustakykardi

  • Takyarytmi

  • Asymptomatisk minskning av vänsterkammarejektionsfraktionen

Mindre vanliga

  • EKG-förändringar*

  • Hjärtinfarkt

Mycket sällsynta

  • Myokardit

  • Atrioventrikulär blockad och grenblockad

  • Perikardit


Blodkärl:

Vanliga

  • Lokal flebit

  • Tromboflebit

  • Blödningar

Mindre vanliga

Chock

Mycket sällsynta

  • Tromboembolism (inklusive pulmonär emboli)

  • Blodvallningar


Magtarmkanalen:

Mycket vanliga

  • Illamående

  • Kräkning

  • Mukosit/stomatit

  • Diarré

  • Buksmärta eller en brännande känsla

Vanliga

Blödningar från gastrointestinaltrakten, magont

Mindre vanliga

  • Esofagit

  • Kolit†

Mycket sällsynta

Gastriska erosioner eller sår


Lever och gallvägar:

Vanliga

Stegring av leverenzymer och bilirubin


Hud och subkutan vävnad:

Mycket vanliga

Alopeci (vanligen reversibel)

Vanliga

  • Hudutslag

  • Klåda

  • Överkänslighet på bestrålad hud‡

Mindre vanliga

  • Hyperpigmentering av hud och nagelbäddar

  • Urtikaria

  • Cellulit§

  • Vävnadsnekros

Mycket sällsynta

Akrala erytem

Ingen känd frekvens

Lokal reaktion


Njurar och urinvägar:

Mycket vanliga

Rödfärgad urin under 1 till 2 dagar efter behandling


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Mycket vanliga

  • Feber

  • Huvudvärk

  • Frossbrytningar


* Ospecifika ST-segmentförändringar.

** Se avsnitt 4.4 för associerade tecken och symtom.

† Inklusive svår enterokolit/neutropenisk enterokolit med perforation

‡ ”Radiation recall reaction”.

§ Denna biverkning kan vara allvarlig.

Beskrivning av utvalda biverkningar


Beskrivning av valda biverkningar

Hematopoietiskt system

Uttalad myelosuppression är den svåraste biverkningen av idarubicinbehandlingen, men är dock nödvändig för att döda de leukemiska cellerna (se avsnitt 4.4).


Kardiotoxicitet
Livshotande kronisk hjärtinsufficiens är den svåraste formen av antracyklininducerad kardiomyopati och representerar den kumulativt dosbegränsande toxiciteten för läkemedlet (se avsnitt 4.4).


Gastrointestinala biverkningar

Stomatit och i svåra fall ulceration av slemhinnan, dehydrering orsakad av kraftiga kräkningar och diarréer; risk för kolonperforation osv.


Administreringsstället

Flebit, tromboflebit och preventionsåtgärder diskuteras i avsnitt 4.2. Oavsiktlig paravenös infiltration kan orsaka smärta, svår cellulit och vävnadsnekros.


Andra biverkningar: hyperurikemi

Prevention av symtom genom hydrering, alkalisering av urinen och profylax med allopurinol kan minimera de potentiella komplikationerna vid tumörlyssyndrom.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Mycket höga doser av idarubicin kan förväntas orsaka akut myokardisk toxicitet inom 24 timmar och allvarlig myelosuppression inom en till två veckor.

Fördröjd hjärtsvikt har noterats med antracykliner upp till flera månader efter överdosering.

Patienter ska uppföljas noga och om tecken på hjärtsvikt uppkommer, ska de behandlas enligt gällande praxis.


Enligt farmakokinetiska parametrar förväntas varken hemodialys eller peritonealdialys förbättra elimineringen av läkemedlet.


Lämpliga utrymmen för uppföljning och behandling av läkemedelstoxicitet hos patienter ska finnas tillgängliga.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska antibiotika; Antracykliner och närbesläktade substanser, ATC-kod: L01DB06


Verkningsmekanism

Idarubicin är en DNA-interkalerande antracyklin som interagerar med enzymet topoisomeras II och har en hämmande effekt på nukleinsyrasyntesen.


Idarubicin uppvisar antitumöraktivitet mot murin leukemi och lymfom vid både intravenös och oral administrering. I in vitro studier hos humana och murina antracyklin-resistenta celler uppvisar idarubicin en låg grad av korsresistens.


Farmakodynamiska effekter

Förändring i position 4 i strukturen hos antracyklinen ger föreningen en hög fettlöslighet vilket resulterar i en ökad hastighet av cellulärt upptag jämfört med doxorubicin och daunorubicin. Idarubicin har uppvisat en högre potens än daunorubicin och är en effektiv substans mot murin leukemi och lymfom vid både i.v. och oral administrering. In-vitro -studier på mänskliga och murina, antracyklinresistenta celler har visat en låg nivå av korsresistens för idarubicin jämfört med doxorubicin och daunorubicin.

Studier på hjärttoxicitet hos djur indikerar att idarubicin har ett bättre terapeutiskt index än daunorubicin och doxorubicin. Huvudmetaboliten, idarubicinol, har i in-vitro och in-vivo-studier uppvisat antitumöraktivitet i experimentella modeller. Hos råtta har idarubicinol, administrerat vid samma doser som moderläkemedlet, uppvisat betydligt lägre hjärttoxicitet än idarubicin.



5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Distribution

Cellstudier (blodkroppar med cellkärna och benmärgsceller) på leukemipatienter har visat att den maximala koncentrationen av cellulärt idarubicin nås några minuter efter injektion. På grund av den höga lipofiliteten är plasmaproteinbindningen (97 % för idarubicin, 94 % för idarubicinol) och distributionen i vävnader inklusive tumörer omfattande. Koncentrationen av idarubicin och idarubicinol i blodkroppar med cellkärna och benmärgsceller är mer än hundra gånger koncentrationerna i plasma. Distributionsvolymen är ca 1 500 l/m2 eller uppgår, vid en genomsnittlig kroppsyta om 1,7 m2 och en vikt på 70 kg, till ca 131 l/kg.


Metabolism

Idarubicin metaboliseras i omfattande grad till sin aktiva metabolit idarubicinol av CYP2C9 och CYP2D6 som finns i levern men även i andra vävnader.


Eliminering

Efter i.v. administrering till patienter med normal njur- och leverfunktion elimineras idarubicin från systemisk cirkulation med en terminal plasmahalveringstid (T1/2) på 11‑25 timmar.

Terminal plasmahalveringstid hos aktiv metabolit är 41‑69 timmar.

Den avtagande koncentrationen av idarubicin i celler är jämförbar med den i plasma, med en terminal halveringstid på 15 timmar. Den slutliga halveringstiden för idarubicinol i celler var omkring 72 timmar.


Läkemedlet elimineras via gallan och njurarna (mindre än 10 % av läkemedlet och metaboliterna utsöndras via njurarna), huvudsakligen i form av idarubicinol.


Pediatrisk population:

Farmakokinetiska mätningar hos 7 pediatriska patienter som fick idarubicin intravenöst i doser från 15 till 40 mg/m2/3 dagars behandling visade en medianhalveringstid för idarubicin på 8,5 timmar (intervall: 3,6‑26,4 timmar). Den aktiva metaboliten, idarubicinol, ackumulerades under de 3 dagarnas behandling och uppvisade en medianhalveringstid på 43,7 timmar (intervall: 27,8‑131 timmar). I en separat studie visade farmakokinetiska mätningar hos 15 pediatriska patienter som fick idarubicin peroralt i doser från 30 till 50 mg/m2/3 dagars idarubicinbehandling att den maximala plasmakoncentrationen av idarubicin var 10,6 ng/ml (intervall 2,7‑16,7 ng/ml vid dosen 40 mg/m2). Medianvärdet för den terminala halveringstiden var 9,2 timmar (intervall: 6,4‑25,5 timmar). En signifikant ackumulering av idarubicinol observerades under den 3 dagar långa behandlingsperioden. Den observerade terminala halveringstiden för idarubicin efter i.v. administrering var jämförbar med den som följde efter peroral administrering hos pediatriska patienter.

Hos vuxna absorberades idarubicin snabbt efter peroral administrering av 10 till 60 mg/m2 idarubicin, med maximala plasmakoncentrationer på 4‑12,65 ng/ml som nåddes mellan 1 och 4 timmar efter dosering. Den terminala halveringstiden var 12,7±6,0 timmar (medelvärde±SD). Efter intravenös administrering av idarubicin hos vuxna var den terminala halveringstiden 13,9±5,9 timmar, motsvarande den som observerades efter peroral administrering.

Eftersom Cmax för idarubicin är likartad hos barn och vuxna efter peroral administrering förefaller absorptionskinetiken inte skilja sig mellan vuxna och barn.

Efter både peroral och i.v.-administrering skiljer sig halveringstiden för eliminering av idarubicin mellan barn och vuxna:

Värdena för totalt helkroppsclearance på 30‑107,9 l/h/m2 för idarubicin som rapporterats för vuxna är högre än de värden på 18‑33 l/h/m2 som rapporterats för pediatriska populationer. Trots att idarubicin har en mycket stor distributionsvolym hos både vuxna och barn, vilket tyder på att läkemedlet binds till vävnader, förklaras den kortare elimineringstiden och det lägre totalkroppsclearance inte helt av en mindre skenbar distributionsvolym hos barn jämfört med hos vuxna.


Speciella folkgrupper

Nedsatt njur- eller leverfunktion kan förorsaka ökade plasmanivåer av idarubicin.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Det huvudsakliga målorganet för intravenösa singeldoser hos möss, råttor och hundar var blodsystemet, och hos hundar även magtarmkanalen.


Under en tidsperiod om 13 veckor gavs intravenösa singeldoser om 0,4 mg/kg och 0,3 mg/kg under 3 dagar i rad till råttor och hundar. Målorgan var: hemolymfopoetiska systemet (minskat antal leukocyter, erytrocyter och relaterade parametrar och blodplättar; atrofi och förtvining av mjälte och thymus), magtarmkanalen (inflammation och/eller erosioner i tarmen), lever (nekros, steatos), njurar (tubulär degeneration eller atrofi), testikel (nedsatt spermiebildning).


Idarubicin är mutagent. Substansen förorsakar gen- och kromosommutationer i olika testsystem.


Idarubicin var teratogent och embryotoxiskt hos råttor men inte hos kaniner.


Idarubicin var carcinogent hos råttor, även efter en intravenös singeldos.

I en lokal toleransstudie på hundar inträffade vävnadsdöd efter paravasering.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Glycerol

Saltsyra, utspädd (för pH-justering)

Natriumhydroxid 10 % (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor


6.2 Inkompatibiliteter


Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.


6.3 Hållbarhet


2 år.


Kemisk och fysisk stabilitet har uppvisats för 14 dagar vid 2‑8° C och 24 timmar vid 25 °C.

Från en mikrobiologisk synpunkt ska produkten användas genast.

Om produkten inte används genast, är förvaringstid och –förhållanden före användning användarens ansvar. De ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2‑8 °C med undantag för om spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid 2 °C‑8 °C (kylskåp).

Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Förpackningar med 1, 5 eller 10 injektionsflaskor innehållande 5 ml, 10 ml eller 20 ml steril lösning av idarubicinhydroklorid 1 mg/ml med eller utan ett skyddande plasthölje (ONCO-SAFE).


5 ml injektionsflaskor i klart glas (klass I) med fluoropolymeröverdragen halobutylgummipropp innehållande 5 mg idarubicinhydroklorid.

10 ml injektionsflaskor i klart glas (klass I) med fluoropolymeröverdragen halobutylgummipropp innehållande 10 mg idarubicinhydroklorid.

20 ml injektionsflaskor i klart glas (klass I) med fluoropolymeröverdragen halobutylgummipropp innehållande 20 mg idarubicinhydroklorid.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Följande försiktighetsåtgärder rekommenderas till följd av substansens toxicitet:


Intravenös administrering:

Idarubicin Ebewe ges endast intravenöst.

Infusion kan förberedas genom spädning av Idarubicin Ebewe med 9 mg/ml natriumklorid eller 50 mg/ml glukos.

Alternativt kan erforderlig volym av ospätt läkemedel administreras långsamt under 5 till 10 minuter genom slangen med fritt flytande intravenös infusion med 9 mg/ml natriumklorid eller glukos 50 mg/ml.

En direkt injektion rekommenderas inte pga. risk för extravasation, som kan uppstå även om tillräckligt med blod finns närvarande i nålen, se avsnitt 4.4.


Destruktion:

All oanvänd produkt och allt förbrukningsmaterial som använts för rekonstituering, utspädning och administrering måste destrueras enligt lokala anvisningar för destruktion av cytotoxiska ämnen och med hänsyn till gällande riktlinger för hantering av riskavfall.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

4866 Unterach

Österrike

Tel: +43 7665 8123 0

Fax: +43 7665 8123 11


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


42693


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2011-01-14/2013-11-30


10. Datum för Översyn av Produktresumén


2015-06-02

14