Idilico 25 mg filmdragerade tabletter

Idilico50 mg filmdragerade tabletter

Idilico100 mg filmdragerade tabletter

Idilico25 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller sildenafilcitrat motsvarande 25 mg sildenafil.

Idilico50 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller sildenafilcitrat motsvarande 50 mg sildenafil.

Idilico100 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller sildenafilcitrat motsvarande 100 mg sildenafil.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Idilico 25 mg filmdragerade tabletter är blå, rombformade och märkta “25”.

Idilico 50 mg filmdragerade tabletter är blå, rombformade och märkta “50”.

Idilico 100 mg filmdragerade tabletter är blå, rombformade och märkta “100”.

4.1 Terapeutiska indikationer

Idilico är indicerat för behandling av vuxna män mederektildysfunktion, vilket är en oförmåga att få eller bibehålla enerektiontillräcklig för en tillfredsställande sexuell aktivitet.

För att Idilico ska vara effektivt krävs sexuell stimulering.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Den rekommenderadedosen är 50 mg, att tas vid behov cirka en timme före sexuell aktivitet. Beroende på effekt och tolerans kandosenökas till 100 mg eller minskas till 25 mg. Rekommenderad maximaldos är 100 mg. Högst en dosper dygn ska tas. Om Idilico tas i samband med måltid, kan effekten bli fördröjd jämfört med om det tas fastande (se avsnitt 5.2).

Speciella populationer

Äldre

Dosjustering behöver inte göras för äldre patienter (≥ 65 år).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Rekommenderaddoseringbeskriven i "Vuxna" gäller för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance = 30-80 ml/minut).

Eftersomclearanceav sildenafil är minskad hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/minut) bör endospå 25 mg övervägas. Beroende på effekt och tolerans kandosenstegvis höjas till 50 mg upp till 100 mg vid behov.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Eftersomclearanceav sildenafil är minskad hos patienter med nedsatt leverfunktion (t ex.cirros) bör endospå 25 mg övervägas. Beroende på effekt och tolerans kandosenstegvis höjas till 50 mg upp till 100 mg vid behov.

Pediatrisk population:

Idilico ska inte användas av personer under 18 år.

Patienter som använder annan medicinering

Med undantag av ritonavir, där samtidigadministreringmed sildenafil inte är tillrådlig (se avsnitt 4.4), bör en startdos på 25 mg övervägas till patienter som samtidigt behandlas med hämmare av CYP3A4 (se avsnitt 4.5).

För att minimera risken att patienter som behandlas med alfa-receptorblockerare utvecklarpostural hypotension bör dessa patienter vara stabila i sin behandling med alfa-receptorblockerare innan sildenafilbehandling påbörjas. Dessutom bör endospå 25 mg sildenafil övervägas vid behandlingsstart (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Administreringssätt

Oral användning.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Sildenafil har visats förstärka den hypotensiva effekten av nitrater, vilket överensstämmer med dess kända effekt på kväveoxid/cGMP (cykliskt guanosinmonofosfat), se avsnitt 5.1. Samtidigt intag av sildenafil och kväveoxiddonatorer (såsom amylnitrit) eller nitrater i någon form är därför kontraindicerat.

Medel för behandling av erektil dysfunktion, inklusive sildenafil bör inte användas av män för vilka sexuell aktivitet inte är tillrådlig (t ex. patienter med svår kardiovaskulär sjukdom såsom instabil angina eller svår hjärtsvikt).

Idilico är kontraindicerat hos patienter som har förlorat synen på ett öga på grund av icke-arteritisk främre ischemisk optikusinfarkt/neuropati (NAION), oavsett om denna händelse var förenad med tidigare exponering av PDE5–hämmare eller inte (se avsnitt 4.4).

Hos följande sub-grupper av patienter har säkerheten för sildenafil inte studerats och användning är därför kontraindicerad: vid kraftigt nedsatt leverfunktion, hypotension (blodtryck <90/50 mmHg), nyligen genomgången stroke eller hjärtinfarkt samt känd hereditär degenerativ näthinnesjukdom såsom retinitis pigmentosa (en minoritet av dessa patienter har en genetiskt betingad rubbning av näthinnans fosfodiesteraser).

4.4 Varningar och försiktighet

Enanamnesska tas och en undersökning ska göras för att diagnostiseraerektil dysfunktionoch bestämma potentiella bakomliggande orsaker innan farmakologisk behandling övervägs.

Kardiovaskulära riskfaktorer

Innan någon behandling förerektil dysfunktioninleds ska behandlande läkare bedöma patientens kardiovaskulära status då det finns en viss kardiell risk kopplad till sexuell aktivitet. Sildenafil harvasodilaterandeegenskaper, vilket medför en mild och övergående minskning iblodtryck(se avsnitt 5.1). Det är viktigt att läkaren, innan sildenafil förskrivs, noggrant överväger om patienter med vissa bakomliggande tillstånd kan påverkas negativt av sådana vasodilaterandeeffekter, speciellt i kombination med sexuell aktivitet. Patienter som har en ökad känslighet för vasodilaterareinkluderar dem med utflödeshinder i vänster kammare (t ex. aortastenos,hypertrofiskobstruktiv kardiomyopati) eller dem som har sällsynta syndrom av atrofisom påverkar flera organsystem, vilket manifesteras av gravt nedsatt autonom kontroll avblodtrycket.

Idilico förstärker den hypotensiva effekten av nitrater (se avsnitt 4.3).

Vid uppföljning efter godkännandet har allvarliga kardiovaskulära händelser rapporterats som haft ett tidssamband med användning av sildenafil. Dessa har innefattat hjärtinfarkt,instabil angina, plötslig hjärtdöd, ventrikulär arytmi,cerebrovaskulärblödning, transitoriska ischemiska attacker,hypertensionochhypotension. De flesta, men inte alla dessa patienter, hade sedan tidigare kardiovaskulära riskfaktorer. Flera fall inträffade under eller kort tid efter den sexuella aktiviteten och några inträffade kort tid efter intag av Idilico utan sexuell aktivitet. Det är inte möjligt att fastställa om dessa händelser är direkt relaterade till dessa faktorer eller till andra faktorer.

Priapism

Medel för behandling averektil dysfunktion, inklusive sildenafil, ska användas med försiktighet till patienter med anatomisk deformation av penis (såsom vinkling,fibrosi corpus cavernosum eller Peyronies sjukdom) eller patienter med tillstånd som kanpredisponeraför priapism (såsom sicklecellanemi, multipeltmyelomellerleukemi).

Förlängda erektioner och priapism har rapporterats för sildenafil sedan marknadsintroduktionen. Vid erektion som varar i mer än 4 timmar bör patienten omedelbart söka vård. Om priapism inte behandlas omedelbart kan vävnadsskador i penis och permanent impotens orsakas.

Samtidig administrering av andra PDE5-hämmare eller andra behandlingar mot erektil dysfunktion

Säkerheten och effekten hos kombinationer av sildenafil och andra PDE5-hämmare, andra behandlingar mot pulmonell arteriell hypertension (PAH) som innehåller sildenafil (REVATIO), eller andra behandlingar moterektil dysfunktionhar inte studerats. Därför rekommenderas inte användning av sådana kombinationer.

Synstörningar

Fall av synstörningar har rapporterats spontant i samband med användandet av sildenafil och andra PDE5–hämmare (se avsnitt 4.8). Fall av icke-arteritisk främre ischemisk optikusinfarkt/neuropati (ett sällsynt tillstånd) har rapporterats spontant och i en observationsstudie i samband med användandet av sildenafil och andra PDE5-hämmare (se avsnitt 4.8). Patienterna ska ges råd om att i händelse av plötslig synstörning sluta ta Idilico och rådfråga läkare omedelbart (se avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av ritonavir

Samtidigadministreringav sildenafil och ritonavir rekommenderas ej (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av alfa-receptorblockerare

Försiktighet rekommenderas när sildenafil ges till patienter som behandlas med alfa-receptorblockerare, eftersom samtidig användning kan leda till symtomgivande blodtryckssänkning hos vissa känsliga personer (se avsnitt 4.5). Detta sker troligast inom 4 timmar efteradministrering av sildenafil. För att minimera risken för att utveckla postural hypotension bör patienter vara stabila på behandling med alfa-receptorblockerare innan sildenafilbehandlingen påbörjas. Endospå 25 mg sildenafil bör övervägas vid behandlingsstart (se avsnitt 4.2). Dessutom bör läkaren informera patienter om vad de ska göra om symtom påpostural hypotensionuppstår.

Effekt på blödning

Studier med humanatrombocytervisar att sildenafil potentierar den antiaggregerande effekten av natriumnitroprussidin vitro. Det finns ingen information angående säkerhet vidadministreringav sildenafil till patienter med blödningsrubbningar eller aktivtpeptiskt ulcus. Sildenafil ska därför ges till dessa patienter först efter noggrann risk/nytta bedömning.

Kvinnor

Idilico ska inte användas av kvinnor.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekter av andra läkemedel på sildenafil

In vitrostudier:

Metabolismen av sildenafil medieras huvudsakligen av cytokrom P450(CYP),isoformerna 3A4 (huvudsaklig väg) och 2C9 (mindre betydelsefull väg). Inhibitorer av dessa isoenzymer kan därför reduceraclearanceför sildenafil och inducerare av dessa isoenzymer kan öka clearance för sildenafil.

In vivo studier:

Populationsfarmakokinetiska analyser av data frånkliniska prövningartyder på en minskning av sildenafilsclearance vid samtidigadministreringav CYP3A4–hämmare (såsom ketokonazol, erytromycin, cimetidin). Trots att ingen ökad incidensavbiverkningar noterades hos dessa patienter, som fick CYP3A4–hämmare samtidigt som sildenafil, bör en startdos på 25 mg övervägas.

HIV-proteashämmaren ritonavir är en stark hämmare av P450. Samtidigadministreringav ritonavir vidsteady state (500 mg två gånger dagligen) med sildenafil (100 mg, engångsdos) resulterade för sildenafil i en fyrfaldig ökning av Cmax (300%) och en elvafaldig ökning avAUC(1000%). Efter 24 timmar var plasmanivåerna för sildenafil fortfarande cirka200 ng/ml, jämfört med 5 ng/ml när endast sildenafil administrerats. Dessa data överensstämmer med ritonavirs påtagliga effekter på flera P450substrat. Sildenafil har ingen påverkan på ritonavirsfarmakokinetik. Baserat på dessa farmakokinetiska resultat bör sildenafil och ritonavir inte ges samtidigt (se avsnitt 4.4) och under alla omständigheter bör maximaldosen av sildenafil inte överstiga 25 mg inom 48 timmar.

Saquinavir är enHIV-proteashämmaresom hämmar CYP3A4. Samtidigadministrering, vid steady state av saquinavir (1200 mg tre gånger dagligen) och sildenafil (100 mg, engångsdos) resulterade för sildenafil i en ökning av Cmax (140%) ochAUC(210%). Sildenafil har ingen påverkan på saquinavirsfarmakokinetik(se avsnitt 4.2). Starkare hämmare av CYP3A4 såsomketokonazoloch itrakonazol kan förväntas ha större påverkan.

När en engångsdos på 100 mg av sildenafil gavs med erytromycin, en måttlig CYP3A4 hämmare, vid steady state (500 mg två gånger dagligen i 5 dagar) ökade AUC med 182% för sildenafil. Hos friska frivilliga män visades att azitromycin (500 mg dagligen i 3 dagar) inte hade någon effekt på AUC, Cmax, tmax, eliminationshastighet eller halveringstid för sildenafil eller dess huvudsakliga cirkulerande metaboliter. Cimetidin (800 mg), en cytokrom P450–hämmare och en ospecifik hämmare av CYP3A4, orsakade en ökning i plasmakoncentrationerna för sildenafil om 56% när det gavs samtidigt med sildenafil (50 mg) till friska frivilliga.

Grapefruktjuice är en svag hämmare av CYP3A4–metabolismen i tarmväggen och kan ge måttliga ökningar i plasmanivåerna av sildenafil.

Enstaka doser av antacida (magnesiumhydroxid/aluminiumhydroxid) påverkade inte biotillgängligheten för sildenafil.

Specifika interaktionsstudier utfördes inte på alla läkemedel, men populations-farmakokinetiska analyser visade ingen effekt på sildenafils farmakokinetik vid samtidig medicinering med CYP2C9–hämmare (såsom tolbutamid, warfarin, fenytoin), CYP2D6–hämmare (såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare, tricykliska antidepressiva), tiazider och närbesläktade diuretika, loop och kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, kalciumantagonister, betareceptorblockerare eller medel som är inducerade av CYP450–metabolism (såsom rifampicin, barbiturater). I en studie med friska frivilliga män resulterade samtidig administrering av endotelinantagonisten bosentan (en inducerare av CYP3A4 [måttlig], CYP2C9 och möjligen CYP2C19) vid steady state (125 mg två gånger dagligen) och sildenafil vid steady state (80 mg tre gånger dagligen) i en minskning med 62,6 % och 55,4 % av AUC respektive Cmax för sildenafil. Samtidig administrering av starka CYP3A4-inducerare såsom rifampicin förväntas därför orsaka större minskning av plasmakoncentrationen för sildenafil.

Nicorandil är en hybrid bestående av en kaliumkanalaktiverare och nitrat. På grund av nitratkomponenten har den potential att orsaka allvarlig interaktion med sildenafil.

Effekter av sildenafil på andra läkemedel

In vitrostudier:

Sildenafil är en svag hämmare av cytokrom P450–isoformerna 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 samt 3A4 (IC50 >150 μM). Med toppvärden för plasmakoncentrationer på cirka 1 μM efter rekommenderade doser, är det osannolikt att Idilico kommer att ändra clearance av substraterna för dessa isoenzymer.

Det finns inga data beträffande interaktion mellan sildenafil och icke-selektiva fosfodiesterashämmare såsom teofyllin eller dipyrimadol.

In vivo studier:

Sildenafil har visats förstärka den hypotensiva effekten av nitrater, vilket överensstämmer med dess kända effekt på kväveoxid/cGMP (se avsnitt 5.1). Samtidigt intag av sildenafil och kväveoxiddonatorer eller nitrater i någon form är därför kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Samtidig behandling med sildenafil till patienter som behandlas med en alfa-receptorblockerare kan leda till att en del känsliga patienter upplever symtomgivande blodtryckssänkning. Detta sker troligast inom 4 timmar efter administrering av sildenafil (se avsnitt 4.2 och 4.4). I tre specifika interaktionsstudier administrerades alfa-receptorblockeraren doxazosin (4 mg och 8 mg) och sildenafil (25 mg, 50 mg och 100 mg) samtidigt till patienter med benign prostatahyperplasi (BPH) stabila på doxazosinbehandling. I dessa studiepopulationer observerades ytterligare sänkning av blodtrycket. I genomsnitt sjönk blodtrycket i liggande ytterligare 7/7 mmHg, 9/5 mmHg respektive 8/4 mmHg och i stående sjönk blodtrycket ytterligare 6/6 mmHg, 11/4 mmHg respektive 4/5 mmHg. När sildenafil och doxazosin administrerades samtidigt till patienter stabila på doxazosinbehandling rapporterades att ett fåtal patienter upplevde symtomatisk postural hypotension. Dessa rapporter inkluderade yrsel och svimningskänsla, men inte synkope.

Inga signifikanta interaktioner påvisades när sildenafil (50 mg) administrerades tillsammans med tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg), vilka bägge metaboliseras av CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) potentierade inte den ökning i blödningstid som orsakades av acetylsalicylsyra (150 mg).

Sildenafil (50 mg) potentierade inte den hypotensiva effekten av alkohol hos friska frivilliga med maximal alkoholnivå på, i medeltal, 80 mg/dl.

Vid en sammanslagning av följande klasser av antihypertensiva mediciner: diuretika, betareceptorblockerare, ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister, antihypertensiva läkemedel (vasodilaterare och centralt verkande), adrenerga receptorblockerare, kalciumantagonister och alfareceptorblockerare, visades ingen skillnad i biverkningsprofil hos patienter som tagit sildenafil jämfört med placebobehandling. I en specifik interaktionsstudie där sildenafil (100 mg) administrerades tillsammans med amlodipin till hypertensiva patienter, var den genomsnittliga ytterligare sänkningen av systoliskt blodtryck i liggande 8 mmHg. Motsvarande ytterligare sänkning av diastoliskt blodtryck i liggande var 7 mmHg. Dessa additiva sänkningar av blodtrycket var i samma storleksordning som när endast sildenafil administrerades till friska frivilliga försökspersoner (se avsnitt 5.1).

Sildenafil (100 mg) påverkar inte farmakokinetiken vid steady state för HIV proteashämmarna saquinavir och ritonavir, som båda är CYP 3A4–substrat.

Hos friska frivilliga män resulterade sildenfil vid steady state (80 mg tre gånger dagligen) i en ökning av AUC med 49,8 % för bosentan och en ökning av Cmax med 42 % för bosentan (125 mg 2 gånger dagligen).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Idilico ska inte användas av kvinnor.

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida eller ammande kvinnor

Inga relevanta biverkningar påvisades i reproduktionsstudier med råttor och kaniner efter peroral administrering av sildenafil.

Ingen effekt sågs på motilitet eller morfologi hos spermier efter en peroral engångsdos på 100 mg sildenafil hos friska frivilliga (se avsnitt 5.1).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts.

Patienterna ska vara medvetna om hur de reagerar på Idilico innan de kör bil eller handhar maskiner, eftersom yrsel och synrubbning har rapporterats i kliniska prövningar med sildenafil.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för Idilico baseras på 9570 patienter i 74 dubbelblindade placebokontrollerade kliniska studier. De vanligast rapporterade biverkningarna hos patienter som fått sildenafil i kliniska studier var huvudvärk, rodnad, dyspepsi, nästäppa, yrsel, illamående, värmevallningar, synstörningar, cyanopsi och dimsyn.

De biverkningar som inträffat under uppföljningen efter marknadsintroduktionen har samlats in och täcker en uppskattad tidsperiod om mer än 10 år. Inte alla biverkningar har rapporterats till innehavaren av godkännande för försäljning och inkluderats isäkerhetsdatabasen, och därför kan inte en pålitlig frekvens för dessa biverkningar fastställas.

Lista med biverkningar i tabellform

I nedanstående tabell upptas alla medicinskt viktiga biverkningar som inträffat i kliniska prövningar i större incidens än placebo. Biverkningarna listas per organsystemklass och i frekvenserna mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000).

Dessutom har medicinskt viktiga biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen inkluderats, med frekvens okänd.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Medicinskt viktiga biverkningar som rapporterats i större incidens än placebo i kontrollerade kliniska studier samt medicinskt viktiga biverkningar som rapporterats under uppföljningen efter marknadsintroduktionen.

Systemorgan-klass	Mycket vanlig (≥1/10)	Vanlig (≥ 1/100, <1/10)	Mindre vanlig (≥ 1/1 000, <1/100)	Sällsynt (≥ 1/10 000, <1/1 000)
Infektioner och infestationer			Rinit
Immunsystemet			Överkänslighet
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Yrsel	Somnoloens, Hypestesi	Cerebrovaskulär händelse, Transitorisk ischemisk attack, Kramper*, Återkommande kramper*, Synkope
Ögon		Förändringar i färgseendet**, Synstörningar, Dimsyn	Störningar i tårflödet***, Ögonsmärtor, Fotofobi, Fotopsi, Okulär hyperemi, Förhöjd uppfattning av ljusstyrka, Konjunktivit	Icke-arteritisk främre ischemisk optikusinfarkt/ Neuropati (NAION)*, Retinalkärlsocklusion*, Retinal blödning, Aterosklerotisk retinopati, Sjukdom i näthinnan, Glaukom, Synfältsstörningar, Diplopi, Nedsatt synskärpa, Myopi, Astenopi, Glaskroppsgrumling, Sjukdom i regnbågshinnan, Mydriasis, Haloeffekt, Ögonödem, Ögonsvullnad, Ögonsjukdom, Konjunktival hyperemi, Ögonirritation, Onormal känsla i ögat, Ögonlocksödem, Missfärgning av senhinnan
Öron och balansorgan			Svindel, Tinnitus	Dövhet
Hjärtat			Takykardi, Hjärtklappning	Plötslig hjärtdöd *, Hjärtinfarkt, Ventrikulär arytmi *, Förmaksflimmer, Instabil angina pectoris
Blodkärl		Rodnad, Värmevallning	Hypertoni, Hypotoni
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Nästäppa	Epistaxis, Täppta bihålor	Trånghetskänsla i halsen, Näsödem, Torr näsa
Magtarmkanalen		Illamående, Dyspepsi	Gastroesofageal refluxsjukdom, Kräkning, Smärta i övre delen av buken, Muntorrhet	Oral hypestesi
Hud och subkutan vävnad			Utslag	Stevens Johnsons syndrom (SJS)*, Toxisk epidermal nekrolys (TEN)*
Muskuloskeletala systemet och bindväv			Myalgi, Smärta i extremiteterna
Njurar och urinvägar			Hematuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel				Blödning i penis, priapism*, Hematospermi, Förlängda erektioner
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället			Bröstsmärtor, Trötthet, Värmekänsla	Lättretlighet
Undersökningar			Ökad hjärtfrekvens

* Har endast rapporterats under uppföljningen efter marknadsintroduktionen

** Förändringar i färgseendet: kloropsi, kromatopsi, cyanopsi, erytropsi och xanthopsi

*** Störningar i tårflödet: torra ögon, tårflödessjukdom och ökat tårflöde

Rapportering av biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedelet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

I endosstudier på friska, frivilliga meddoser upp till 800 mg, liknadebiverkningarna dem som observerades vid lägre doser, menincidensoch svårighetsgrad ökade.Doser på 200 mg gav ej ökad effekt men en ökning avbiverkningarna (huvudvärk, ansiktsrodnad, yrsel,dyspepsi, nästäppa, synrubbning).

Vid överdosering ska sedvanliga understödjande åtgärder vidtas efter behov. Njurdialys förväntas inte påskynda clearance, eftersom sildenafil är plasmaproteinbundet i hög grad och inte utsöndras i urinen.

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska medel: Läkemedel viderektil dysfunktion.ATC-kodG04B E03.

Verkningsmekanism

Sildenafil är en peroralbehandling mot erektil dysfunktion. Vid naturliga förhållanden, dvs. sexuell stimulering, återupprättas nedsatt erektil funktion genom att öka blodflödet till penis.

Den fysiologiska mekanismen som svarar förerektionen av penis involverarfrisättningav kväveoxid (NO) i corpus cavernosum vid sexuell stimulering. Kväveoxiden aktiverar sedan enzymetguanylatcyklas, vilket leder till ökade nivåer av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP), som ger upphov till relaxering avglatt muskulatur i corpus cavernosum och möjliggör inflöde av blod.

Sildenafil är en potentochselektivhämmare av cGMP-specifiktfosfodiesterastyp 5 (PDE5) i corpus cavernosum, där det svarar för nedbrytningen av cGMP. Sildenafil har ett perifert verkningsställe viderektion. Sildenafil har ingen direkt relaxerande effekt på isoleradhumancorpus cavernosum men ökar kraftigt den relaxerande effekten av kväveoxid på dennavävnad. När NO/cGMP-vägen är aktiverad, vilket inträffar vid sexuell stimulering, leder hämning av PDE5 med sildenafil till ökade nivåer av cGMP i corpus cavernosum. Därför krävs sexuell stimulering för att sildenafil ska ge sina avsedda fördelaktiga farmakologiska effekter.

Farmakodynamisk effekt

In vitrostudier har visat att sildenafil är selektivt för PDE5, som är involverat i erektionsprocessen. Dess effekt är merpotentpå PDE5 än på andra kändafosfodiesteraser. Selektiviteten är 10 gånger högre än för PDE6 som är involverad i ljusöverledningen iretina. Vid högsta rekommenderadedosär selektiviteten 80 gånger högre än för PDE1, och mer än 700 gånger högre än för PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 och 11. Framförallt har sildenafil 4 000 gånger högre selektivitet för PDE5 än för PDE3, den cAMP-specifika fosfodiesteras-isoformen som är involverad i kontrollen av hjärtkontraktilitet.

Klinisk effekt och säkerhet

Tvåkliniska studierutformades specifikt för att utvärdera det tidsintervall efteradministreringdå sildenafil kunde ge enerektionsom svar på sexuell stimulering. I en studie med penilpletysmografi(RigiScan) med fastande patienter, var mediantiden tillerektionmed 60% rigiditet(tillräckligt för sexuellt umgänge), 25 minuter (intervall 12-37 minuter) för patienter som fick sildenafil. I en annan RigiScanstudie kunde sildenafil fortfarande geerektionvid sexuell stimulering 4-5 timmar efter dosintag.

Sildenafil orsakar milda och övergående sänkningar av blodtrycket, vilket i de flesta fall inte ger någon klinisk effekt. Den genomsnittliga minskningen i systolisktblodtryck i liggande efter enperoraldospå 100 mg sildenafil var 8,4 mmHg. Motsvarande ändring i diastolisktblodtrycki liggande var 5,5 mmHg. Dessa minskningar avblodtrycket är förenliga med sildenafilsvasodilaterandeegenskaper och beror troligen på ökade cGMP-nivåer ivaskulärglatt muskulatur. Enstaka peroraladoser av sildenafil upp till 100 mg gav ingen klinisk effekt påEKGhos friska frivilliga.

I en studie av de hemodynamiska effekterna av en enstaka peroral100 mgdosav sildenafil hos 14 patienter med svår koronarkärlsjukdom (CAD) (>70%stenosav åtminstone ett koronarkärl) minskade medelvärdet för systoliskt och diastoliskt viloblodtryck med 7% respektive 6% jämfört med ursprungsvärdet. Medelvärdet av detpulmonellasystoliska blodtrycket minskade med 9%. Sildenafil hade ingen effekt påhjärtminutvolymen och försämrade inte blodflödet genom förträngdakoronarkärl.

I en dubbelblind, placebokontrollerad studie där arbetsprov utfördes på 144 patienter mederektil dysfunktion och kronisk stabil angina som regelbundet behandlades med antiangina läkemedel (uteslutet nitrater). Resultatet visade ingen klinisk relevant skillnad mellan sildenafil och placebo i tid för att lindra angina.

Vid test med Farnsworth-Munsell 100 hue test sågs milda och övergående skillnader i färgseende (blått/grönt) hos vissa individer en timme efter intag av en 100 mgdos. Inga effekter visades två timmar efter dosintag. Mekanismen för denna ändring i färgseende är sannolikt eninhiberingav PDE6, som är inblandad i ljusöverledningen iretina. Sildenafil har ingen effekt påsynskärpaeller kontrastkänslighet. I en mindre placebokontrollerad studie med patienter som hade dokumenterad tidig åldersrelateradmakuladegeneration (n=9), visade sildenafil (engångsdos, 100 mg) inga signifikanta förändringar i syntest som gjordes (synskärpa, Amslerkort, färgdiskriminering med trafikljussimulator, Humphrey perimeter och fotostress).

Ingen effekt sågs påmotilitetellermorfologihos spermier efter enperoralengångsdos på 100 mg sildenafil hos friska frivilliga (se avsnitt 4.6).

Ytterligare information omkliniska prövningar

Ikliniska prövningar gavs sildenafil till mer än 8 000 patienter i åldersintervallet 19-87 år. Följande patientgrupper var representerade: äldre (19,9%), patienter medhypertension(30,9%),diabetes mellitus(20,3%), ischemisk hjärtsjukdom (5,8%),hyperlipidemi(19,8%), ryggmärgsskador (0,6%), depression (5,2%),transuretral resektion avprostata(3,7%), radikalprostatektomi(3,3%). Följande grupper var exkluderade eller var representerade i mindre omfattning i kliniska prövningar: patienter som genomgått bäckenkirurgi eller strålbehandling, patienter med svår njur- ellerleverinsufficienssamt patienter med vissa kardiovaskulära tillstånd (se avsnitt 4.3).

I studier med fastadoser var andelen patienter som rapporterade förbättraderektion62% (25 mg),

74% (50 mg) och 82% (100 mg) jämfört med 25% på placebo. I kontrolleradekliniska prövningar var andelen patienter som avbröt studierna på grund av sildenafil låg och på samma nivå som förplacebo.

Baserat på alla studier var andelen patienter som rapporterade förbättring av sildenafil följande:psykogenerektil dysfunktion(84%), blandad erektil dysfunktion (77%), organiskerektil dysfunktion(68%), äldre (67%), diabetes mellitus(59%), ischemisk hjärtsjukdom (69%), högtblodtryck(68%),TURP(61%), radikalprostatektomi(43%), ryggmärgsskada (83%), depression (75%). I långtidsstudier bibehölls sildenafils effekt.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för referensläkemedel innehållande sildenafil för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av erektil dysfunktion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption:

Sildenafil absorberas snabbt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås mellan 30 och 120 minuter (median 60 minuter) efterperoraldoseringfastande. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten är 41% (range 25-63%). Efterperoraldoseringav sildenafil ökarAUCoch Cmaxproportionerligt med dosen vid rekommenderat dosintervall (25-100 mg).

När sildenafil tas tillsammans med måltid, minskas absorptionen med en genomsnittlig fördröjning av Tmaxmed 60 minuter och en genomsnittlig minskning av Cmaxpå 29%.

Distribution:

Den genomsnittligadistributionsvolymen vid steady-state (Vd) för sildenafil är 105 liter, vilket tyder på distribution ut i vävnaderna. Efter enperoralengångsdos på 100 mg blir den maximala totala plasmakoncentrationen av sildenafil i genomsnitt ungefär 440 ng/ml (CV 40%). Eftersom sildenafil (och dess huvudsakliga cirkulerande N-desmetyl-metabolit) är plasmaproteinbundna till 96% blir den maximala plasmakoncentrationen av fritt sildenafil i genomsnitt 18 ng/ml (38 nM). Proteinbindningen är oberoende av totala läkemedelskoncentrationen.

Hos friska frivilliga som fått sildenafil (100 mg i engångsdos) påvisades mindre än 0,0002% (medelvärde 188 ng) av given dosiejakulatsom erhållits 90 minuter efterdosering.

Metabolism:

Sildenafil elimineras till övervägande del av de hepatiska mikrosomalaisoenzymerna CYP3A4 (huvudsaklig väg) samt CYP2C9 (mindre viktig väg). Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten härrör från N-desmetylering av sildenafil. Denna metabolithar en selektivitetsprofil förfosfodiesterassom den för sildenafil och enin vitroaktivitet för PDE5 på cirka 50% av modersubstansen. Plasmakoncentrationerna för dennametabolitär cirka 40% av dem som observerats för sildenafil. N-desmetyl-metaboliten metaboliseras vidare, med en terminalhalveringstidpå cirka 4 timmar.

Eliminering:

Sildenafils totala clearanceär 41 liter/timme vilket medför en terminalhalveringstidpå 3-5 timmar. Efter antingenperoral eller intravenösadministrering, utsöndras sildenafil som metaboliter huvudsakligen ifeces(cirka 80% av given peroraldos) och i mindre utsträckning i urinen (cirka 13% av givenperoraldos).

Farmakokinetikhos speciella patientgrupper:

Äldre:

Äldre, friska, frivilliga (65 år eller äldre) hade ett minskat clearance av sildenafil vilket resulterade i cirka 90% högre plasmakoncentrationer av sildenafil och den aktiva N-desmetylmetaboliten jämfört med koncentrationerna hos yngre friska frivilliga (18-45 år). Motsvarande ökning i fri plasmakoncentration av sildenafil var cirka 40% på grund av åldersrelaterad skillnad iplasma-proteinbindning.

Njurinsufficiens:

Hos friska frivilliga med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance= 30-80 ml/minut), varsildenafils farmakokinetik vid en enstakaperoral50 mg dos inte förändrad. Medelvärdet förAUCoch Cmax för N-desmetylmetaboliten ökade 126% respektive 73%, jämfört med åldersmatchade frivilliga utan njurfunktionsnedsättning. På grund av stora variationer mellan försökspersonerna var dessa skillnader dock inte statistiskt signifikanta. Hos frivilliga med kraftig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance<30 ml/minut), var clearanceav sildenafil minskad, vilket medförde genomsnittliga höjningar iAUC(100%) och Cmax (88%) jämfört med åldersmatchade frivilliga utan njurfunktionsnedsättning. Dessutom ökadeAUC(79%) och Cmax (200%)signifikantför N-desmetylmetaboliten.

Leverinsufficiens:

Hos frivilliga med mild till måttliglevercirros(Child-Pugh A och B), varclearanceför sildenafil minskat, vilket medförde höjningar iAUC(84%) och Cmax (47%) jämfört med åldersmatchade frivilliga utan leverfunktionsnedsättning. Sildenafilsfarmakokinetikhar inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, och reproduktions- eller utvecklingseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

kalciumvätefosfatdihydrat

mikrokristallin cellulosa

magnesiumstearat

kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

kroskarmellosnatrium

Filmdragering

hypromellos

titandioxid (E171)

makrogol 6000

talk

indigokarmin aluminiumlack (E132)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

30 månader

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/Aluminium, blister

Idilico 25 mg filmdragerade tabletter, förpackningsstorlek: 4, 12

Idilico 50 mg filmdragerade tabletter, förpackningsstorlek: 1, 4, 8, 12

Idilico 100 mg filmdragerade tabletter, förpackningsstorlek: 4, 8, 12

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Evolan Pharma AB

SE-Box 120

182 12 Danderyd

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25 mg: 42188

50 mg: 42189

100 mg: 42190

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2011-08-26

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-11-20