Information för alternativet: Imatinib Reig Jofre 400 Mg Filmdragerad Tablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Imatinib Reig Jofre 100 Mg Filmdragerad Tablett
2. Imatinib Reig Jofre 400 Mg Filmdragerad Tablett

Hosvuxnaoch barn baseras effektenavImatinib Reig Jofre på detsammantagnahematologiskaoch cytogenetiskasvaretoch progressionsfriöverlevnadvidKML,på hematologisktoch cytogenetisktrespons vidPh+ALL,MDS/MPD,på hematologiskrespons vidHES/CEL.Erfarenheten avimatinib hos patientermedMDS/MPDförenatmedrearrangemangPDGFR-genenärmycketbegränsat(seavsnitt5.1). Det finns ingakontrolleradestudiersomvisarpå en klinisknyttaellerökadöverlevnadfördessasjukdomar.

Behandlingskalllämpligeninledas avläkaremederfarenhetavbehandlingavpatientermedhematologiskamaligniteteroch malignasarkom.

En 100mg-tablett(delbar) finns tillgängligför andra doserän 400mg och 800 mg(seDoseringsrekommendationennedan).

Ordineraddos skallgesperoralttillsammansmedmåltidoch ettstortglasvattenför attminimerariskernaför gastrointestinalabesvär. Doserpå 400mgeller600 mgskallgesen gångdagligen,medanen dagligdos på 800mgskallgessom400mgtvågångerdagligen,morgonoch kväll.

Förpatientersominte kansvälja de filmdrageradetabletterna, kantabletterna slammasupp ienderaettglasickekolsyratvattenelleräppeljuice. Etterforderligtantaltabletterplaceras ilämpligvolymdryck(cirka50 mlför en 100 mg-tablettoch 200mlför en 400mg-tablett)och rörs ommeden sked.Suspensionenskallintas omedelbartefterettfullständigtsönderfallavtabletterna.

DoseringvidKMLhosvuxna i blastkris

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är600mgdagligenförvuxnapatienteriblastkris.Blastkrisdefinieras somblaster30 % iblod ellerbenmärgellerextramedullärsjukdomannan änhepatosplenomegali.

Behandlingstid:Ikliniskastudierfortsattebehandlingenmedimatinibtills sjukdomentilltog.Effektenavattmanavslutarbehandlingenefterattha uppnåttfullständigtcytogenetisktsvarharinteundersökts.

Dosökningfrån 600mgtillmaximalt800mg(givetsom400mgtvågångerdagligen)hos patienteriblastkriskanövervägasiföljande fall, såvidainte allvarligbiverkan,svåricke-leukemirelateradneutropeniellertrombocytopeniföreligger:Uteblivettillfredsställande hematologisktsvarefterminst3månadersbehandling,uteblivetcytogenetisktsvarefter12månadersbehandlingellerförlustavtidigareerhållethematologisktoch/ellercytogenetisktsvar.Patienterna skallföljas nogaefterdosupptrappningmedtankepå en ökadriskför biverkningarvidhögredoser.

DoseringvidKMLhosbarn

Barndoseringen skallbaseras på kroppsyta(mg/m²).Dosen340 mg/m²dagligenrekommenderastillbarn medKML ikroniskfas respektiveKML iavanceradfas (fårejöverstigatotaldosen 800mg).Behandlingenkangessomen dagligengångsdoselleralternativtkanden dagligadosen gesvidtvåtillfällen-en på morgonenoch en på kvällen.Aktuelldoseringsrekommendationärbaserad på ettlitetantalpediatriskapatienter(seavsnitt5.1 och 5.2). Detfinns ingenerfarenhetavbehandlingavbarnunder2 års ålder.

Dosökningarfrån 340mg/m²dagligentill570mg/m²dagligen(fårejöverskridatotaldosen 800mg)kanövervägashos barn ifrånvaroavsvårabiverkningaroch svårnon-leukemi-relateradneutropeniellertrombocytopenividföljande omständigheter:sjukdomsprogression(närsomhelst); misslyckandeatterhålla etttillfredsställande hematologisktsvarefterminst3månadersbehandling,misslyckandeatterhålla ettcytogenetisktsvarefter12månadersbehandling;ellerrelaps eftertidigareuppnåtthematologisktoch/ellercytogenetisktsvar.Patienterbör monitorerasnoggrantefter dosökningmedtankepå riskenför ökadincidens avbiverkningarvidhögredoser.

DoseringvidPh+ALLhosvuxna patienter

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är600mgdagligenförvuxnapatientermedPh+ALL.Hematologersomärexperterpå hanteringavdenna sjukdomskallövervakabehandlingeni allabehandlingsfaser.

Behandlingsschema:Baseratpå befintligadata har Imatinib Reig Jofre visatsigvaraeffektivtoch säkertnärdetgesi dosen 600 mg/dag ikombinationmedkemoterapiiinduktionsfas,konsoliderings-ochunderhållsfas avkemoterapin(seavsnitt5.1) hos vuxnapatientermednydiagnosticeradPh+ALL.Längdenpå behandlingenmedImatinib Reig Jofre kanvariera medvaltbehandlingsprogrammenlängreexponeringmedImatinib Reig Jofre hargenerelltgettbättre resultat.

Förvuxnapatientermedrelapserande ellerrefraktärPh+ALL ärmonoterapimedImatinib Reig Jofre viddosen600 mg/dag säker,effektivoch kangestills sjukdomsprogressionuppstår.

DoseringvidPh+ALLhosbarn

Doseringen hos barn bör baseras påkroppsytan(mg/m²).En dospå 340mg/m²dagligenrekommenderasför barn medPh+ALL (ska ejöverskridaen totaldos på 600mg).

DoseringvidMDS/MPD

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är400mgdagligenförvuxnapatientermedMDS/MPD.

Behandlingstid:Iden enda genomfördakliniskastudien hittills, fortsatte behandlingenmedimatinib tills sjukdomentilltog(seavsnitt5.1). Vid tiden för analysvarbehandlingstidenimedian47månader(24 dagar– 60 månader).

DoseringvidHES/CEL

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är100 mgdagligenförvuxnapatientermedHES/CEL.

Dosökningfrån 100mgtill400mgkanövervägasför dessapatienterifrånvaroavläkemedelsbiverkningarombehandlingssvaretbedömsvaraotillräckligt.

Behandlingbör fortsättaså längepatientenharfortsattnytta.

DoseringvidDFSP

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är800mgdagligenförvuxnapatientermedDFSP.

Dosjusteringför biverkningar

Icke-hematologiskabiverkningar

Omsvåraicke-hematologiskabiverkningaruppträder underbehandlingmedImatinib Reig Jofre skallbehandlingensättas uttilldess biverkningenhar försvunnit.Efterdetta kanbehandlingenåterupptas,därlämpligdosstorlekavgörsefterbiverkningenssvårighetsgrad.

Omhöjningibilirubin >3 gångerdetinstitutionella övrenormalagränsvärdet(IULN)eller ilevertransaminaser>5 gångerIULN inträffar, skallmansätta utImatinib Reig Jofre tills bilirubinnivåernaåtergåtttill<1,5 gångerIULN och transaminasnivåernatill <2,5 gångerIULN.BehandlingmedImatinib Reig Jofre kandärefterfortsättameden reducerad dagligdos. Hosvuxnaskalldosen reduceras från 400mgtill 300 mgellerfrån 600mgtill400 mg,ellerfrån 800mgtill600 mg.Hosbarn skalldosen reducerasfrån340 mg/m²/dag till 260mg/m²/dag.

Hematologiskabiverkningar

Dosreduktionellerutsättandeavbehandlingrekommenderasvidsvårneutropenioch trombocytopenienligtanvisningarinedanstående tabell.

Dosjusteringvidneutropenioch trombocytopeni:

HES/CEL (startdos 100 mg)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Reig Jofre till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Reig Jofre-dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan).
MDS/MPD (startdos 400 mg) HES/CEL (vid dosen 400 mg)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Reig Jofre till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Reig Jofre-dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Reig Jofre i reducerad dos om 300 mg.
KML i kronisk fas hos barn (vid dosen 340 mg/m2)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Reig Jofre till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Reig Jofre-dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Reig Jofre i reducerad dos om 260 mg/m2.
KML i blastkris och Ph+ ALL (startdos 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l	Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk Imatinib Reig Jofre-dosen till 400 mg. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 300 mg. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt Imatinib Reig Jofre-behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 300 mg.
KML i accelererad fas och blastkris hos barn (startdos 340 mg/m2)	aANC< 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l	Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk Imatinib Reig Jofre-dosen till 260 mg. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 200 mg. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt Imatinib Reig Jofre-behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 200 mg.
DFSP (vid 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Reig Jofre tills dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med 600 mg Imatinib Reig Jofre. Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Reig Jofre i reducerad dos om 400 mg.
ANC-värde = absolut antal neutrofiler
auppstår efter minst 1 månads behandling

Särskildagrupper

Barn: Detfinns ingenerfarenhetfrån barn under2årmedKML och under 1års åldermedPh+ALL(seavsnitt5.1). Detfinns mycketbegränsaderfarenhetfrån barn medMDS/MPD, DFSPochHES/CEL.

Säkerhetoch effektför imatinibför barn medMDS/MPD,DFSPoch HES/CELyngreän 18årharinte fastställts ikliniskastudier. Tillgängligpublicerad informationsummerasisektion5.1 meningendoseringsrekommendationkanfastställas.

Leverinsufficiens:Imatinibmetaboliserashuvudsakligenilevern.Patientermedmild,måttligellersvårleverfunktionsrubbningskallfå lägstarekommenderadedos på 400mgdagligen.Dosenkanreduceras omden inte tolereras (seavsnitten4.4, 4.8 och5.2).

Klassificeringavleverfunktionsrubbning:

Leverfunktionsrubbning	Leverfunktionstest
Mild	Totalbilirubin: = 1,5 ULN ASAT: > ULN (kan vara normal eller < ULN om totalbilirubin är > ULN)
Måttlig	Totalbilirubin: > 1,5–3,0 ULN ASAT: oavsett värde
Svår	Totalbilirubin: > 3–10 ULN ASAT: oavsett värde

ULN= detinstitutionella övrenormalagränsvärdetASAT= aspartataminotransferas

Njurinsufficiens:Patientermedlättnedsattnjurfunktionellersomgårpå dialysskallgeslägstarekommenderadedos om400 mg/dag somstartdos. Emellertidrekommenderasförsiktighetmeddessapatienter. Dosenkanminskasom den inte tolereras. Omdosen tolereras kandenökasomeffektenuteblir (seavsnitten4.4 och 5.2).

Äldre personer:Imatinibsfarmakokinetikharintespecifiktstuderats hosäldrepersoner.Ingabetydandeåldersrelaterade skillnaderifarmakokinetikharnoterats på vuxnapatienterikliniskastudier, sominkluderademerän 20% patienteriåldern 65åroch äldre. Ingasärskildadosrekommendationerärnödvändigaför äldrepersoner.

Överkänslighetmotden aktivasubstansen ellermotnågothjälpämnesomangesiavsnitt6.1.

NärImatinib Reig Jofre gestillsammansmedandra läkemedelkandetfinnas en riskför interaktioner. Försiktighetbör iakttasvidintagavImatinib Reig Jofre medproteashämmare,antimykotikum,vissamakrolider(seavsnitt4.5),CYP3A4-substratmedsmaltterapeutisktfönster(tex ciklosporin,pimozid,takrolimus,sirolimus,ergotamin,diergotamin,fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortesomib,doketaxel,cinkonidin)ellerwarfarin och andra kumarinderivat(seavsnitt4.5).

Samtidiganvändningavimatiniboch läkemedelsominducerarCYP3A4(t.ex. dexametason,fenytoin,karbamazepin,rifampicin,fenobarbitalellerHypericumperforatum, ävenkändsomjohannesört) kansignifikantminskaexponeringenför Imatinib Reig Jofre och därigenomökariskenför terapisvikt.Därförskallsamtidiganvändningavstarkainducerare avCYP3A4och imatinibundvikas(seavsnitt4.5).

Hypotyreos

Kliniskafall avhypotyreosharrapporterats hospatientersomhargenomgåtttyreoidektomioch somfårsubstitutionsterapimedlevotyroxinunderbehandlingenmedImatinib Reig Jofre (seavsnitt4.5).Thyroid-stimulerandehormon(TSH)-nivåernaskallföljas upp noggranthos dessapatienter.

Levertoxicitet

Imatinib Reig Jofre metaboliserashuvudsakligenvialevern och endast13% avutsöndringenskergenomnjurarna.Hospatientermedleverfunktionsrubbning(mild,måttligellersvår)skallperiferblodstatus ochleverenzymerövervakasnoggrant(seavsnitten4.2, 4.8 och 5.2). Detskallnoteras attGIST-patienterkanha levermetastaser,somkanleda tillnedsattleverfunktion.

Fallmedleverskada,inklusiveleversviktoch levernekros,har observeratsvidbehandlingmedimatinib.Närimatinibkombinerasmedkemoterapibehandlingarihögdoshar en ökningavallvarligaleverreaktionerupptäckts.Leverfunktionskallmonitorerasnoggrantide falldå imatinibkombinerasmedkemoterapibehandlingarsomenligtvadmankännertillocksåharsambandmedleverdysfunktion(seavsnitt4.5 och 4.8).

Vätskeretention

Svårvätskeretention(pleurautgjutning,ödem,lungödem,ascites, ytligaödem)harrapporterats hosungefär2,5 % avnydiagnostiseradeKML-patientersomfårbehandlingmedImatinib Reig Jofre. Patienterna skalldärför vägasregelbundet. Oväntatsnabbviktuppgångskallutredas noggrantoch adekvatunderstödjande vårdoch terapeutiskaåtgärdervidtasvidbehov.Detvaren ökadincidens avdessahändelserikliniskastudierpå äldrepersoneroch hos de somtidigarehafthjärtsjukdom.Därförskallmaniakttaförsiktighethos patientermednedsatthjärtfunktion.

Patientermedhjärtsjukdomar

Patientermedhjärtsjukdomar, riskfaktorerför hjärtsviktellernjursviktianamnesenskallmonitorerasnoggrantochalla patientermedteckenellersymtom,somöverensstämmermedhjärtsviktellernjursviktskallutvärderasoch behandlas.

Hospatientermedhypereosinofiltsyndrom(HES)medockultinfiltration avHES-cellerihjärtmuskeln,harenstakafall avkardiogenchock/vänsterkammardysfunktionförknippatsmeddegranuleringavHES-cellerisambandmedinledande avimatinibbehandling.Tillståndetrapporterades varareversibeltvidadministrationavsystemiskasteroider, åtgärderför cirkulatorisksupportoch temporärtuppehållmedimatinib.Eftersomhjärtbiverkningarrapporterats somovanligamedimatinib,skallen noggrannbedömningavnytta/riskförhållandetför imatinibbehandlingövervägashos HES/CEL-populationenföre behandlingensbörjan.

Myelodysplastisk/myeloproliferativasjukdomarförenatmedrearrangemangavPDGFR-genenskullekunnaförknippasmedhögaeosinofil-nivåer.Utvärderingaven kardiologspecialist,utförande avekokardiogramoch bestämmandeavtroponin iserumskalldärför övervägashos patientermedHES/CEL och hos patientermedMDS/MPDisambandmedhögaeosinofil-nivåerinnan imatinibges.Omnågotderaär onormalt,skalluppföljningaven kardiologspecialistoch profylaktiskanvändningavsystemiskasteroider(1-2mg/kg)i en ellertvåveckortillsammansmedimatinibövervägasvidbehandlingensbörjan.

Gastrointestinalablödningar

Istudien på patientermedicke-resercerbaroch/ellermetastaserandeGISTrapporterades bådegastrointestinalaoch intratumoralablödningar(seavsnitt4.8). Baseratpåtillgängligadata har ingafaktorer(t.ex. tumörstorlek,tumörplacering,koagulationsrubbningar)identifierats, somidentifierarpatienterför en högreriskför någonderatypenavblödningar.Eftersomökadkärlteckningoch riskförblödningären delavnaturalförloppetvidGIST,skallstandardmetoderoch procedurertillämpasförmonitoreringoch handhavandeavblödningarhos alla patienter.

Tumörlyssyndrom

Pågrundav en eventuellförekomstavtumörlyssyndrom(TLS) rekommenderaskorrigeringavdehydrering,omklinisksignifikant,samtbehandlingavhögaurinsyranivåerföre insättningavImatinib Reig Jofre(seavsnitt4.8).

Laboratorieundersökningar

Fullständigblodstatus skallkontrollerasregelbundetunderbehandlingmedImatinib Reig Jofre. Imatinib Reig Jofre harförknippatsmedneutropeniellertrombocytopenividbehandlingavpatientermedKML.Dessacytopenierärdocktroligenförknippademedden behandlade sjukdomensolikastadieroch är därförvanligarehos patientermedKML iaccelererad fas ellerblastkrisän hos patientermedKML ikroniskfas. BehandlingmedImatinib Reig Jofre kanavbrytasellerdosen reduceras enligtrekommendationeriavsnitt4.2.

Leverfunktionen(transaminaser,bilirubin, alkalisktfosfatas) skallövervakasregelbundethospatientersomfårbehandlingmedImatinib Reig Jofre.

Hospatientermednedsattnjurfunktion tycksplasmaexponeringenavimatinibvarahögreän hospatientermednormalnjurfunktion, förmodligenberoende på förhöjd plasmanivåavsurtalfa-1glykoprotein(AGP),ettprotein sombinderimatinib,hos dessapatienter. Patientermednedsattnjurfunktion skallgesden lägstastartdosen. Patientermedkraftigtnedsattnjurfunktion skallbehandlas medförsiktighet.Dosenkanminskasom den inte tolereras (seavsnitt4.2 och 5.2).

Pediatriskpopulation

Detharförekommitfallbeskrivningsrapporterom tillväxthämninghos barn och ungdomariförpubertetensomharfåttimatinib.Delångsiktigaeffekternapå tillväxtenhos barn vidlångvarigbehandlingmedimatinibärokänd.Därförrekommenderasen noggrannmonitoreringavtillväxtenhosbarn sombehandlats medimatinib(seavsnitt4.8).

Aktivasubstansersomkanökaplasmakoncentrationenavimatinib:

SubstansersomhämmaraktivitetenavcytokromP450-isoenzymetCYP3A4(t ex proteashämmaresåsomindinavir,lopinavir/ritonavir,ritonavir,saquinavir,telaprevir, nelfinavir,boceprevir;antimykotikuminkluderandeketokonazol,itrakonazol,posakonazol,vorikonazol;vissamakrolidersåsomerytromycin,klaritromycinoch telitromycin)kanminskametabolismenoch ökakoncentrationenavimatinib.En signifikantökningavexponeringenför imatinibnoterades(genomsnittligtC_maxoch AUC avimatinibökade med26 % respektive40 %) hosfriska individernärdetgavssamtidigtmeden enstakados ketokonazol(en CYP3A4-hämmare).FörsiktighetskalliakttasnärImatinib Reig Jofre gessamtidigtsomCYP3A4-hämmare.

Aktivasubstansersomkanminskaplasmakoncentrationenavimatinib:

SubstansersominducerarCYP3A4-aktivitet(tex dexametason,fenytoin,karbamazepin,rifampicin,fenobarbital, fosfenytoin,primidonellerHypericumperforatum, ävenkändsomjohannesört) kansignifikantminskaexponeringenför Imatinib Reig Jofre och därigenomökariskenför terapisvikt.Förbehandlingmedflera doserrifampicin,600 mgdagligen,följtaven engångsdosImatinib Reig Jofre om400mg,ledde tillenminskningavC_maxochAUC_(0-∞)medåtminstone 54%och 74 %avrespektivevärde utan behandlingmedrifampicin.LiknanderesultatharobserveratshospatientermedmalignagliomsombehandladesmedImatinib Reig Jofre samtidigtsomde användeenzyminducerandeantiepileptiska läkemedel(EIAED)såsomkarbamazepin,oxkarbazepinoch fenytoin.Plasma-AUCför imatinibminskademed73 % ijämförelsemedpatientersominte stod på EIAED.Samtidiganvändningavrifampicinellerandra starkainducerare avCYP3A4och imatinibskallundvikas.

Aktivasubstanservars plasmakoncentrationkanförändras av Imatinib Reig Jofre

Imatinib ökargenomsnittligtC_max ochAUC för simvastatin(CYP3A4-substrat) 2 respektive3,5 gånger,vilketvisarattCYP3A4hämmasavimatinib.Avdenna anledningrekommenderas

försiktighetnärImatinib Reig JofregestillsammansmedCYP3A4-substratmedsnävtterapeutisktintervall(texciklosporin,pimozid,takrolimus,sirolimus,ergotamin,diergotamin,fentanyl,alfentanil, terfenadin,bortezomib,docetaxeloch cinkonidin).Imatinib Reig Jofre kanökaplasmakoncentrationenavandra läkemedelsommetaboliserasvia3A4 (tex triazolobenzodiazepiner,kalciumantagonisteravdihydropyridintyp,vissaHMG-CoA-reduktashämmare,dvs.statiner).

Pågrundav en kändökadriskför blödningarisambandmedanvändningavimatinib(t ex vidförlustavblod), skallpatientersombehöverantikoagulationerhålla lågmolekylärtellerstandardheparin,iställetför kumarinderivatsåsomwarfarin.

Imatinib Reig Jofre hämmaraktivitetenavcytokromP450-isoenzymetCYP2D6in vitrovidkoncentrationerjämförbara meddemsompåverkarCYP3A4-aktivitet.400 mgimatinibgivettvågångerdagligenhade enhämmande effektpå CYP2D6-medieradmetabolismavmetoprolol,därC_maxochAUC förmetoprololökademedungefär23% (90 % KI[1,16-1,30]).Dosjusteringarverkarinte varanödvändiganär imatinibgestillsammansmedsubstratför CYP2D6,försiktighetrekommenderasemellertidför substratför CYP2D6medettsnävtterapeutisktfönstersåsommetoprolol.Kliniskövervakningbör övervägasför patientersombehandlas medmetoprolol.

Imatinib Reig Jofre inhiberarparacetamolsO-glukuronidering in vitromedK_i-värdepå 58,5mikromol/l.Dennainhiberingharinte observeratsin vivo vidadministreringavImatinib Reig Jofre 400mgoch paracetamol1000mg.HögredoseravImatinib Reig Jofre och paracetamolharinte studerats.

Försiktighetskalldärför iakttasnärhögadoseravImatinib Reig Jofre och paracetamolanvändssamtidigt.

Hospatientersomgenomgåtttyreoidektomioch sombehandlas medlevotyroxin,kanexponeringenavlevotyroxiniplasmaminskasvidsamtidigbehandlingmedImatinib Reig Jofre (seavsnitt4.4). Försiktighetrekommenderasdärför. Emellertid,mekanismenför den observeradeinteraktionenär för närvarandeokänd.

Detfinns kliniskerfarenhetavsamtidigadministreringavimatiniboch kemoterapi(seavsnitt5.1) hosPh+ALL-patienter,menläkemedelsinteraktionermellanimatinib-och kemoterapibehandlingarärintevälkarakteriserade.Biverkningarhos imatinib,t ex levertoxicitet, benmärgssuppressionellerandra,kanökaoch detharrapporterats attsamtidiganvändningavL-asparaginasskullekunnavaraförknippadmedökadlevertoxicitet(seavsnitt4.8). DärförkrävssärskildförsiktighetvidanvändningavImatinib Reig Jofre ikombination.

Fertilakvinnor

Fertilakvinnorskalluppmanaså detbestämdasteattanvändaeffektivpreventivmetodunderbehandlingen.

Graviditet

Detfinns begränsadmängddata från behandlingavgravidakvinnormedimatinib.Djurstudierharvisatreproduktionstoxikologiskaeffekter(seavsnitt5.3). Riskenför fostretärokänd.Imatinib Reig Jofre skallanvändasunder graviditetendastdå detärabsolutnödvändigt.Omläkemedletanvändsundergraviditetmåstepatienten informerasomriskenför fostret.

Amning

Detfinns begränsadinformationomimatinibsdistribution imänniskomjölk.Studierpåtvåammandekvinnorvisarattbåde imatiniboch dessaktivametabolitkandistribueras imänniskomjölk.Mjölk-plasma-ratiostuderad ien enstakapatientbestämdestill0,5 för imatiniboch 0,9 for metaboliten,vilkettyderpå större distribution avmetaboliten imjölken.Med hänsyntagettilltotalkoncentrationavimatiniboch metabolittillsammansoch maximaltdygnsintagmjölkhos spädbarn skulleden totalaexponeringenförväntasvaralåg(~10 % aven terapeutiskdos).Dåeffektavexponeringilågdospåettspädbarnärokändbördockkvinnorsomtarimatinibinte amma.

Fertilitet

Ipre-kliniskastudier, varfertilitethos han-och honråttor ejpåverkad(se avsnitt5.3). Humanastudierpå patientersomfåttimatinib och effektenpå fertilitetoch gametogeneshar inte utförts. Patientersomäroroligaöversin fertilitetvidbehandlingmedImatinib Reig Jofre bör rådgöramedläkare.

Patienternaskainformerasom attde kanupplevabiverkningarsomyrsel, dimsynellertrötthetunderbehandlingenmedimatinib.Därförskallmanuppmanatillförsiktighetvidbilkörningelleranvändningavmaskiner.

Patientermedavancerademaligniteterkanha flera andra symtomrelaterade tillgrundsjukdomen, dessprogressionoch samtidigbehandlingmedflera andra läkemedelvilketförsvårarbedömningenav etteventuelltorsakssambandvidmisstänktbiverkan.

Behandlingsavbrottpå grundavläkemedelsrelateradebiverkningarikliniskaprövningarpå KMLobserveradeshos 2,4% avnyligendiagnostiseradepatienter, 4% avpatienterisenkroniskfas efterattha sviktatpå interferonbehandling, 4% avpatienteriaccelererad fas efterattha sviktatpåinterferonbehandlingoch 5% avpatienteriblastkrisefterattha sviktatpå interferonbehandling. VidGISTavbrötsanvändningenavstudieläkemedletpå grundavläkemedelsrelateradebiverkningarhos4 % avpatienterna.

Biverkningarnavarlikartadevidalla indikationer, medtvåundantag.Detförekommermyelosuppressionhos KML-patienterna än vidGIST,vilkettroligenberor på den underliggandesjukdomen.Istudienpå patientermedicke-resercerbaroch/ellermetastaserandeGISTupplevde7 (5 %) patienterGI-blödningaravCommon ToxicityCriteria, CTC-nivå3/4 (3patienter),intratumoralablödningar(3patienter) ellerbåda (1patient). LokaliseringenavGI-tumörernakanhavaritursprungettillGI-blödningarna(se avsnitt4.4). Gastrointestinalaoch tumoralablödningarkanvaraallvarligaoch ivissafalldödliga. Devanligastförekommande(10 %) läkemedelsrelateradebiverkningarnai båda fallen varlättillamående,kräkning,diarré, buksmärta,trötthet, myalgi,muskelkramperoch hudutslag.Ytligaödemvarvanligtförekommandei alla studieroch beskrevsi första hand såsomperiorbitala ellerunderbensödem.Dessaödemvardocksällanallvarligaoch kundebehandlas medhjälp avdiuretikaoch andra understödjande åtgärderellergenomminskningavImatinib Reig Jofre-dosen.

Närimatinibkombineradesmedkemoterapiihögdospå Ph+ ALL-patienterobserveradesövergåendelevertoxicitetiformavförhöjningavtransaminaseroch hyperbilirubinemi.Medhänsyntilldenbegränsadesäkerhetsdatabasen,såär de biverkningarsomhittills rapporterats hosbarnöverensstämmandemedden kändasäkerhetsprofilenhos vuxnapatientermedPh+ALL.Säkerhetsdatabasenför barn medPh+ALL ärmycketbegränsad,meninganyasäkerhetsproblemharidentifierats.

Olikabiverkningarsåsompleurautgjutning,ascites, lungödemoch snabb viktuppgångmed ellerutanytligtödemkansammantagetbenämnas”vätskeretention”. Dessa biverkningarkanvanligenhanterasgenomatttillfälligthålla inne behandlingenmedImatinib Reig Jofre och gediuretikaoch andra adekvataunderstödjande åtgärder. Ien delfallkandockdessabiverkningarvaraallvarligaellerlivshotandeoch ettflertalpatientermedblastkrisdogmed en komplexkliniskbild avpleurautgjutning,hjärtsviktochnjursvikt.Ingasärskildasäkerhetsfyndnoterades ikliniskaprövningarpå barn.

Biverkningar

Biverkningarsomförekommerimerän isolerade fallangesnedan, enligtorganklassoch frekvens.Frekvenskategoriernadefinierasutifrån följande konvention:Mycketvanliga(1/10), vanliga(1/100, <1/10), mindrevanliga(1/1 000, <1/100), sällsynta(1/10 000, <1/1 000), mycketsällsynta(<10000), ingenkändfrekvens(kaninte beräknasfrån tillgängligadata).

Biverkningarnapresenteras inomvarje frekvensområdeifallande frekvensordning.

Biverkningarnaoch deras frekvensersom rapporteras iTabell1är baserade på de viktigaste studierna i registreringsdokumentationen.

Tabell1 Biverkningar i kliniska studier

Infektioner och infestationer
Mindre vanliga:	Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngit, pneumoni1, sinuit, cellulit, övre luftvägsinfektion, influensa, urinvägsinfektion, gastroenterit, sepsis
Sällsynta:	Svampinfektion
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Sällsynta:	Tumörlyssyndrom
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga:	Neutropeni, trombocytopeni, anemi
Vanliga:	Pancytopeni, febril neutropeni
Mindre vanliga:	Trombocytemi, lymfopeni, benmärgsdepression, eosinofili, lymfadenopati
Sällsynta:	Hemolytisk anemi
Metabolism och nutrition
Vanliga:	Anorexi
Mindre vanliga:	Hypokalemi, ökad aptit, hypofosfatemi, minskad aptit, dehydrering, gikt, hyperurikemi, hyperkalcemi, hyperglykemi, hyponatremi
Sällsynta:	Hyperkalemi, hypomagnesemi
Psykiska störningar
Vanliga:	Insomnia
Mindre vanliga:	Depression, minskad libido, ångest
Sällsynta:	Förvirring
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga:	Huvudvärk2
Vanliga:	Yrsel, parestesier, smakstörning, hypestesi
Mindre vanliga:	Migrän, somnolens, synkope, perifer neuropati, nedsatt minnesförmåga, ischiassmärta, restless legs syndrom, tremor, hjärnblödning
Sällsynta:	Ökat intrakraniellt tryck, kramper, opticusneurit
Ögon
Vanliga:	Ögonlocksödem, ökat tårflöde, bindhinneblödning, konjunktivit, torra ögon, dimsyn
Mindre vanliga:	Ögonirritation, ögonsmärta, orbitalt ödem, skleral blödning, näthinneblödning, blefarit, maculaödem
Sällsynta:	Katarakt, glaukom, papillödem
Öron och balansorgan
Mindre vanliga:	Yrsel, tinnitus, nedsatt hörsel
Hjärtat
Mindre vanliga:	Palpitationer, takykardi, kronisk hjärtsvikt3, lungödem
Sällsynta:	Arrytmi, förmaksflimmer, hjärtstillestånd, hjärtinfarkt, angina pectoris, perikardiell utgjutning
Blodkärl4
Vanliga:	Flushing, blödningar
Mindre vanliga:	Hypertoni, hematom, subduralhematom, perifer kyla, hypotoni, Raynauds fenomen