Information för alternativet:Imatinib Reig Jofre 100 Mg Filmdragerad Tablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Imatinib Reig Jofre 100 Mg Filmdragerad Tablett
2. Imatinib Reig Jofre 400 Mg Filmdragerad Tablett

Hosvuxnaoch barn baseras effektenavImatinib Reig Jofre på detsammantagnahematologiskaoch cytogenetiskasvaretoch progressionsfriöverlevnadvidKML,på hematologisktoch cytogenetisktrespons vidPh+ALL,MDS/MPD,på hematologiskrespons vidHES/CEL.Erfarenheten avimatinib hos patientermedMDS/MPDförenatmedrearrangemangPDGFR-genenärmycketbegränsat(seavsnitt5.1). Detfinns ingakontrolleradestudiersomvisarpå en klinisknyttaellerökadöverlevnadfördessasjukdomar.

Behandlingskalllämpligeninledas avläkaremederfarenhetavbehandlingavpatientermedhematologiskamaligniteteroch malignasarkom.

En 400mg-tablett(ejdelbar) finns tillgängligför doser om400mgellerhögre(seDoseringsrekommendationennedan).

Ordineraddos skallgesperoralttillsammansmedmåltidoch ettstortglasvattenför attminimerariskernaför gastrointestinalabesvär.Doserpå 400mgeller600 mgskallgesen gångdagligen,medanen dagligdos på 800mgskallgessom400 mgtvågångerdagligen,morgonoch kväll.

Förpatientersominte kansvälja de filmdrageradetabletterna, kantabletterna slammasupp ienderaettglasickekolsyratvattenelleräppeljuice. Etterforderligtantaltabletterplaceras ilämpligvolymdryck(cirka50 mlför en 100mg-tablettoch 200mlför en 400mg-tablett)och rörs ommeden sked.Suspensionenskallintas omedelbartefterettfullständigtsönderfallavtabletterna.

DoseringvidKMLhosvuxna i blastkris

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är600mgdagligenförvuxnapatienteriblastkris.Blastkrisdefinieras somblaster30 % iblod ellerbenmärgellerextramedullärsjukdomannan änhepatosplenomegali.

Behandlingstid:Ikliniskastudierfortsattebehandlingenmedimatinibtills sjukdomentilltog.Effektenavattmanavslutarbehandlingenefterattha uppnåttfullständigtcytogenetisktsvarharinteundersökts.

Dosökningfrån 600mgtillmaximalt800mg(givetsom400mgtvågångerdagligen)hos patienteriblastkriskanövervägasiföljande fall, såvidainteallvarligbiverkan,svåricke-leukemirelateradneutropeniellertrombocytopeniföreligger: Uteblivettillfredsställande hematologisktsvarefterminst3månadersbehandling,uteblivetcytogenetisktsvarefter12månadersbehandlingellerförlustavtidigareerhållethematologisktoch/ellercytogenetisktsvar.Patienterna skallföljas nogaefterdosupptrappningmedtankepå en ökadriskför biverkningarvidhögredoser.

DoseringvidKMLhosbarn

Barndoseringen skallbaseras på kroppsyta(mg/m²).Dosen340 mg/m²dagligenrekommenderastillbarn medKML ikroniskfas respektiveKML iavanceradfas (fårejöverstigatotaldosen 800mg).Behandlingenkangessomen dagligengångsdoselleralternativtkanden dagligadosen gesvidtvåtillfällen-en på morgonenoch en på kvällen.Aktuelldoseringsrekommendationärbaserad på ettlitetantalpediatriskapatienter(seavsnitt5.1 och 5.2). Detfinns ingenerfarenhetavbehandlingavbarnunder2 års ålder.

Dosökningarfrån 340mg/m²dagligentill570mg/m²dagligen(fårejöverskridatotaldosen 800mg)kanövervägashos barn ifrånvaroavsvårabiverkningaroch svårnon-leukemi-relateradneutropeniellertrombocytopenividföljande omständigheter:sjukdomsprogression(närsomhelst); misslyckandeatterhålla etttillfredsställande hematologisktsvarefterminst3månadersbehandling,misslyckandeatterhålla ettcytogenetisktsvarefter12månadersbehandling;ellerrelaps eftertidigareuppnåtthematologisktoch/ellercytogenetisktsvar.Patienterbör monitorerasnoggrantefter dosökningmedtankepå riskenför ökadincidens avbiverkningarvidhögredoser.

DoseringvidPh+ALLhosvuxna patienter

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är600mgdagligenförvuxnapatientermedPh+ALL.Hematologersomärexperterpå hanteringavdenna sjukdomskallövervakabehandlingeni allabehandlingsfaser.

Behandlingsschema:Baseratpå befintligadata har Imatinib Reig Jofre visatsigvaraeffektivtoch säkertnärdetgesi dosen 600 mg/dag ikombinationmedkemoterapiiinduktionsfas,konsoliderings-ochunderhållsfas avkemoterapin(seavsnitt5.1) hos vuxnapatientermednydiagnosticeradPh+ALL.Längdenpå behandlingenmedImatinib Reig Jofre kanvariera medvaltbehandlingsprogrammenlängreexponeringmed Imatinib Reig Jofre hargenerelltgettbättre resultat.

Förvuxnapatientermedrelapserande ellerrefraktärPh+ALL ärmonoterapimedImatinib Reig Jofre viddosen600 mg/dag säker,effektivoch kangestills sjukdomsprogressionuppstår.

DoseringvidPh+ALLhosbarn

Doseringen hos barn bör baseras på kroppsytan(mg/m²).En dospå 340mg/m²dagligenrekommenderasför barn medPh+ALL (ska ejöverskridaen totaldos på 600mg).

DoseringvidMDS/MPD

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är400mgdagligenförvuxnapatientermedMDS/MPD.

Behandlingstid:Iden enda genomfördakliniskastudien hittills, fortsatte behandlingenmedimatinib tills sjukdomentilltog(seavsnitt5.1). Vid tiden för analysvarbehandlingstidenimedian47månader(24 dagar– 60 månader).

DoseringvidHES/CEL

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är100mgdagligenförvuxnapatientermedHES/CEL.

Dosökningfrån 100mgtill400mgkanövervägasför dessapatienterifrånvaroavläkemedelsbiverkningarombehandlingssvaretbedömsvaraotillräckligt.

Behandlingbör fortsätta så längepatienten har fortsattnytta.

DoseringvidDFSP

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är800mgdagligenförvuxnapatientermedDFSP.

Dosjusteringför biverkningar

Icke-hematologiska biverkningar

Omsvåraicke-hematologiskabiverkningaruppträder underbehandlingmedImatinib Reig Jofre skallbehandlingensättas uttilldess biverkningenhar försvunnit.Efterdetta kanbehandlingenåterupptas,därlämpligdosstorlekavgörsefterbiverkningenssvårighetsgrad.

Omhöjningibilirubin >3 gångerdetinstitutionella övrenormalagränsvärdet(IULN)eller ilevertransaminaser>5 gångerIULN inträffar, skallmansätta utImatinib Reig Jofre tills bilirubinnivåernaåtergåtttill<1,5 gångerIULN och transaminasnivåernatill <2,5 gångerIULN.BehandlingmedImatinib Reig Jofre kandärefterfortsättameden reducerad dagligdos. Hosvuxnaskalldosen reduceras från 400mgtill 300 mgellerfrån 600mgtill400 mg,ellerfrån 800mgtill600 mg.Hosbarn skalldosen reducerasfrån340 mg/m²/dag till 260mg/m²/dag.

Hematologiskabiverkningar

Dosreduktionellerutsättandeavbehandlingrekommenderasvidsvårneutropenioch trombocytopenienligtanvisningarinedanstående tabell.

Dosjusteringvidneutropenioch trombocytopeni:

HES/CEL (startdos 100 mg)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Reig Jofre till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Reig Jofre-dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan).
MDS/MPD (startdos 400 mg) HES/CEL (vid dosen 400 mg)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Reig Jofre till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Reig Jofre-dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Reig Jofre i reducerad dos om 300 mg.
KML i kronisk fas hos barn (vid dosen 340 mg/m2)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Reig Jofre till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Reig Jofre-dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Reig Jofre i reducerad dos om 260 mg/m2.
KML i blastkris och Ph+ ALL (startdos 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l	Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk Imatinib Reig Jofre-dosen till 400 mg. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 300 mg. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt Imatinib Reig Jofre-behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 300 mg.
KML i accelererad fas och blastkris hos barn (startdos 340 mg/m2)	aANC< 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l	Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk Imatinib Reig Jofre-dosen till 260 mg. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 200 mg. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt Imatinib Reig Jofre-behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 200 mg.
DFSP (vid 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Reig Jofre tills dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med 600 mg Imatinib Reig Jofre. Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Reig Jofre i reducerad dos om 400 mg.
ANC-värde = absolut antal neutrofiler
auppstår efter minst 1 månads behandling

Särskildagrupper

Barn: Detfinns ingenerfarenhetfrån barn under2årmedKML och under 1års åldermedPh+ALL(seavsnitt5.1). Detfinns mycketbegränsaderfarenhetfrånbarn medMDS/MPD,DFSPochHES/CEL.

Säkerhetoch effektför imatinibför barn medMDS/MPD,DFSPoch HES/CELyngreän 18årharinte fastställts ikliniskastudier. Tillgängligpublicerad informationsummerasisektion5.1 meningendoseringsrekommendationkanfastställas.

Leverinsufficiens:Imatinibmetaboliserashuvudsakligenilevern.Patientermedmild,måttligellersvårleverfunktionsrubbningskallfå lägstarekommenderadedos på 400mgdagligen.Dosenkanreduceras omden inte tolereras(seavsnitten4.4, 4.8 och 5.2).

Klassificeringavleverfunktionsrubbning:

Leverfunktionsrubbning	Leverfunktionstest
Mild	Totalbilirubin: = 1,5 ULN ASAT: > ULN (kan vara normal eller < ULN om totalbilirubin är > ULN)
Måttlig	Totalbilirubin: > 1,5–3,0 ULN ASAT: oavsett värde
Svår	Totalbilirubin: > 3–10 ULN ASAT: oavsett värde

ULN= detinstitutionella övrenormalagränsvärdetASAT= aspartataminotransferas

Njurinsufficiens:Patientermedlättnedsattnjurfunktionellersomgårpå dialysskallgeslägstarekommenderadedos om400mg/dag somstartdos. Emellertidrekommenderasförsiktighetmeddessapatienter. Dosenkanminskasom den inte tolereras. Omdosen tolereras kandenökasomeffektenuteblir (seavsnitten4.4 och 5.2).

Äldre personer:Imatinibsfarmakokinetikharinte specifiktstuderats hosäldrepersoner.Ingabetydandeåldersrelaterade skillnaderifarmakokinetikharnoterats på vuxnapatienterikliniskastudier, sominkluderademerän 20% patienteriåldern 65åroch äldre. Ingasärskildadosrekommendationerärnödvändigaför äldrepersoner.

Överkänslighetmotden aktivasubstansen ellermotnågothjälpämnesomangesiavsnitt6.1.

NärImatinib Reig Jofre gestillsammansmedandra läkemedelkandetfinnas en riskför interaktioner. Försiktighetbör iakttasvidintagavImatinib Reig Jofre medproteashämmare,antimykotikum,vissamakrolider(seavsnitt4.5),CYP3A4-substratmedsmaltterapeutisktfönster(tex ciklosporin,pimozid,takrolimus,sirolimus,ergotamin,diergotamin,fentanyl,alfentanil, terfenadin, bortesomib,doketaxel,cinkonidin)ellerwarfarin och andra kumarinderivat(seavsnitt4.5).

Samtidiganvändningavimatiniboch läkemedelsominducerarCYP3A4(t.ex. dexametason,fenytoin,karbamazepin,rifampicin,fenobarbitalellerHypericumperforatum, ävenkändsomjohannesört) kansignifikantminskaexponeringenför Imatinib Reig Jofre och därigenomökariskenför terapisvikt.Därförskallsamtidiganvändningavstarkainducerare avCYP3A4och imatinibundvikas(seavsnitt4.5).

Hypotyreos

Kliniskafall avhypotyreosharrapporterats hospatientersomhargenomgåtttyreoidektomioch somfårsubstitutionsterapimedlevotyroxinunderbehandlingenmedImatinib Reig Jofre (seavsnitt4.5).Thyroid-stimulerandehormon(TSH)-nivåernaskallföljas upp noggranthos dessapatienter.

Levertoxicitet

Imatinib Reig Jofre metaboliserashuvudsakligenvialevern och endast13% avutsöndringenskergenomnjurarna.Hospatientermedleverfunktionsrubbning(mild,måttligellersvår)skallperiferblodstatus ochleverenzymerövervakasnoggrant(seavsnitten4.2, 4.8 och 5.2). Detskallnoteras attGIST-patienterkanha levermetastaser,somkanleda tillnedsattleverfunktion.

Fallmedleverskada,inklusiveleversviktoch levernekros,har observeratsvidbehandlingmedimatinib.Närimatinibkombinerasmedkemoterapibehandlingarihögdoshar en ökningavallvarligaleverreaktionerupptäckts.Leverfunktionskallmonitorerasnoggrantide falldå imatinibkombinerasmedkemoterapibehandlingarsomenligtvadmankännertillocksåharsambandmedleverdysfunktion(seavsnitt4.5 och 4.8).

Vätskeretention

Svårvätskeretention(pleurautgjutning,ödem,lungödem,ascites, ytligaödem)harrapporterats hosungefär2,5 % avnydiagnostiseradeKML-patientersomfårbehandlingmedImatinib Reig Jofre. Patienterna skalldärför vägasregelbundet. Oväntatsnabbviktuppgångskallutredas noggrantoch adekvatunderstödjande vårdoch terapeutiskaåtgärdervidtasvidbehov.Detvaren ökadincidens avdessahändelserikliniskastudierpå äldre personeroch hos de somtidigarehafthjärtsjukdom.Därförskallmaniakttaförsiktighethos patientermednedsatthjärtfunktion.

Patientermedhjärtsjukdomar

Patientermedhjärtsjukdomar, riskfaktorerför hjärtsviktellernjursviktianamnesenskallmonitorerasnoggrantoch alla patientermedteckenellersymtom,somöverensstämmermedhjärtsviktellernjursviktskallutvärderasoch behandlas.

Hospatientermedhypereosinofiltsyndrom(HES)medockultinfiltration avHES-cellerihjärtmuskeln,harenstakafall avkardiogenchock/vänsterkammardysfunktionförknippatsmeddegranuleringavHES-cellerisambandmedinledande avimatinibbehandling.Tillståndetrapporterades varareversibeltvidadministrationavsystemiskasteroider, åtgärderför cirkulatorisksupportoch temporärtuppehållmedimatinib.Eftersomhjärtbiverkningarrapporterats somovanligamedimatinib,skallen noggrannbedömningavnytta/riskförhållandetför imatinibbehandlingövervägashos HES/CEL-populationenföre behandlingensbörjan.

Myelodysplastisk/myeloproliferativasjukdomarförenatmedrearrangemangavPDGFR-genenskullekunnaförknippasmedhögaeosinofil-nivåer.Utvärderingaven kardiologspecialist,utförande avekokardiogramoch bestämmandeavtroponin iserumskalldärför övervägashos patientermedHES/CEL och hos patientermedMDS/MPDisambandmedhögaeosinofil-nivåerinnan imatinibges.Omnågotderaär onormalt,skalluppföljningaven kardiologspecialistoch profylaktiskanvändningavsystemiskasteroider(1-2mg/kg)i en ellertvåveckortillsammansmedimatinibövervägasvidbehandlingensbörjan.

Gastrointestinalablödningar

Istudien på patientermedicke-resercerbaroch/ellermetastaserandeGISTrapporterades bådegastrointestinalaoch intratumoralablödningar(seavsnitt4.8). Baseratpå tillgängligadata har ingafaktorer(t.ex. tumörstorlek,tumörplacering,koagulationsrubbningar)identifierats, somidentifierarpatienterför en högreriskför någonderatypenavblödningar.Eftersomökadkärlteckningoch riskförblödningären delavnaturalförloppetvidGIST,skallstandardmetoderoch procedurertillämpasförmonitoreringoch handhavandeavblödningarhos alla patienter.

Tumörlyssyndrom

Pågrundav en eventuellförekomstavtumörlyssyndrom(TLS) rekommenderaskorrigeringavdehydrering,omklinisksignifikant,samtbehandlingavhögaurinsyranivåerföre insättningavImatinib Reig Jofre(seavsnitt4.8).

Laboratorieundersökningar

Fullständigblodstatus skallkontrollerasregelbundetunderbehandlingmedImatinib Reig Jofre. Imatinib Reig Jofre harförknippatsmedneutropeniellertrombocytopenividbehandlingavpatientermedKML.Dessacytopenierärdocktroligenförknippademedden behandlade sjukdomensolikastadieroch är därförvanligarehos patientermedKML iaccelererad fas ellerblastkrisän hos patientermedKML ikroniskfas. BehandlingmedImatinib Reig Jofre kanavbrytasellerdosen reduceras enligtrekommendationeriavsnitt4.2.

Leverfunktionen(transaminaser,bilirubin, alkalisktfosfatas) skallövervakasregelbundethospatientersomfårbehandlingmedImatinib Reig Jofre.

Hospatientermednedsattnjurfunktion tycksplasmaexponeringenavimatinibvarahögreän hospatientermednormalnjurfunktion, förmodligenberoende på förhöjd plasmanivåavsurtalfa-1glykoprotein(AGP),ettprotein sombinderimatinib, hos dessapatienter. Patientermednedsattnjurfunktion skallgesden lägstastartdosen. Patientermedkraftigtnedsattnjurfunktion skallbehandlas medförsiktighet.Dosenkanminskasom den inte tolereras (seavsnitt4.2 och 5.2).

Pediatriskpopulation

Detharförekommitfallbeskrivningsrapporterom tillväxthämninghos barn och ungdomariförpubertetensomharfåttimatinib.Delångsiktigaeffekternapå tillväxtenhos barn vidlångvarigbehandlingmedimatinibärokänd.Därförrekommenderasen noggrannmonitoreringavtillväxtenhosbarn sombehandlats medimatinib(seavsnitt4.8).

Aktivasubstansersomkanökaplasmakoncentrationenavimatinib:

SubstansersomhämmaraktivitetenavcytokromP450-isoenzymetCYP3A4(t ex proteashämmaresåsomindinavir,lopinavir/ritonavir,ritonavir,saquinavir,telaprevir, nelfinavir,boceprevir;antimykotikuminkluderandeketokonazol,itrakonazol,posakonazol,vorikonazol;vissamakrolidersåsomerytromycin,klaritromycinoch telitromycin)kanminskametabolismenoch ökakoncentrationenavimatinib.En signifikantökningavexponeringenför imatinibnoterades(genomsnittligtC_maxoch AUC avimatinibökade med26 % respektive40 %) hosfriska individernärdetgavssamtidigtmeden enstakados ketokonazol(en CYP3A4-hämmare).FörsiktighetskalliakttasnärImatinib Reig Jofre gessamtidigtsomCYP3A4-hämmare.

Aktivasubstansersomkanminskaplasmakoncentrationenavimatinib:

SubstansersominducerarCYP3A4-aktivitet(tex dexametason,fenytoin,karbamazepin,rifampicin,fenobarbital, fosfenytoin, primidonellerHypericumperforatum, ävenkändsomjohannesört) kansignifikantminskaexponeringenför Imatinib Reig Jofre och därigenomökariskenför terapisvikt.Förbehandlingmedflera doserrifampicin,600 mgdagligen,följtaven engångsdosImatinib Reig Jofre om400mg,ledde tillenminskningavC_maxochAUC_(0-∞)medåtminstone 54%och 74 %avrespektivevärde utan behandlingmedrifampicin.LiknanderesultatharobserveratshospatientermedmalignagliomsombehandladesmedImatinib Reig Jofre samtidigtsomde användeenzyminducerandeantiepileptiska läkemedel(EIAED)såsomkarbamazepin,oxkarbazepinoch fenytoin.Plasma-AUCför imatinibminskademed73 % ijämförelsemedpatientersominte stod på EIAED.Samtidiganvändningavrifampicinellerandra starkainducerare avCYP3A4och imatinibskallundvikas.

Aktivasubstanservars plasmakoncentrationkanförändras av Imatinib Reig Jofre

Imatinib ökargenomsnittligtC_max ochAUC för simvastatin(CYP3A4-substrat) 2 respektive3,5 gånger,vilketvisarattCYP3A4hämmasavimatinib.Avdenna anledningrekommenderas

försiktighetnärImatinib Reig JofregestillsammansmedCYP3A4-substratmedsnävtterapeutisktintervall(texciklosporin,pimozid,takrolimus,sirolimus,ergotamin,diergotamin,fentanyl,alfentanil, terfenadin,bortezomib,docetaxeloch cinkonidin).Imatinib Reig Jofre kanökaplasmakoncentrationenavandra läkemedelsommetaboliserasvia3A4 (tex triazolobenzodiazepiner,kalciumantagonisteravdihydropyridintyp,vissaHMG-CoA-reduktashämmare,dvs.statiner).

Pågrundav en kändökadriskför blödningarisambandmedanvändningavimatinib(t ex vidförlustavblod), skallpatientersombehöverantikoagulationerhålla lågmolekylärtellerstandardheparin,iställetför kumarinderivatsåsomwarfarin.

Imatinib Reig Jofre hämmaraktivitetenavcytokromP450-isoenzymetCYP2D6in vitrovidkoncentrationerjämförbara meddemsompåverkarCYP3A4-aktivitet.400 mgimatinibgivettvågångerdagligenhade enhämmande effektpå CYP2D6-medieradmetabolismavmetoprolol,därC_maxochAUC förmetoprololökademedungefär23% (90 % KI[1,16-1,30]).Dosjusteringarverkarinte varanödvändiganär imatinibgestillsammansmedsubstratför CYP2D6,försiktighetrekommenderasemellertidför substratför CYP2D6medettsnävtterapeutisktfönstersåsommetoprolol.Kliniskövervakningbör övervägasför patientersombehandlas medmetoprolol.

Imatinib Reig Jofre inhiberarparacetamolsO-glukuronidering in vitromedK_i-värdepå 58,5mikromol/l.Dennainhiberingharinte observeratsin vivo vidadministreringavImatinib Reig Jofre 400mgoch paracetamol1000mg.HögredoseravImatinib Reig Jofre och paracetamolharinte studerats.

Försiktighetskalldärför iakttasnärhögadoseravImatinib Reig Jofre och paracetamolanvändssamtidigt.

Hospatientersomgenomgåtttyreoidektomioch sombehandlas medlevotyroxin,kanexponeringenavlevotyroxiniplasmaminskasvidsamtidigbehandlingmedImatinib Reig Jofre (seavsnitt4.4). Försiktighetrekommenderasdärför. Emellertid,mekanismenför den observeradeinteraktionenär för närvarandeokänd.

Detfinns kliniskerfarenhetavsamtidigadministreringavimatiniboch kemoterapi(seavsnitt5.1) hosPh+ALL-patienter,menläkemedelsinteraktionermellanimatinib-och kemoterapibehandlingarärintevälkarakteriserade.Biverkningarhos imatinib,t ex levertoxicitet, benmärgssuppressionellerandra,kanökaoch detharrapporterats attsamtidiganvändningavL-asparaginasskullekunnavaraförknippadmedökadlevertoxicitet(seavsnitt4.8). DärförkrävssärskildförsiktighetvidanvändningavImatinib Reig Jofre ikombination.

Fertilakvinnor

Fertilakvinnorskalluppmanaså detbestämdasteattanvändaeffektivpreventivmetodunderbehandlingen.

Graviditet

Detfinns begränsadmängddata från behandlingavgravidakvinnormedimatinib.Djurstudierharvisatreproduktionstoxikologiskaeffekter(seavsnitt5.3). Riskenför fostretärokänd.Imatinib Reig Jofre skallanvändasunder graviditetendastdå detärabsolutnödvändigt.Omläkemedletanvändsundergraviditetmåstepatienten informerasomriskenför fostret.

Amning

Detfinns begränsadinformationomimatinibsdistribution imänniskomjölk.Studierpåtvåammandekvinnorvisarattbåde imatiniboch dessaktivametabolitkandistribueras imänniskomjölk.Mjölk-plasma-ratiostuderad ien enstakapatientbestämdestill0,5 för imatiniboch 0,9 for metaboliten,vilkettyderpå större distribution avmetaboliten imjölken.Med hänsyntagettilltotalkoncentrationavimatiniboch metabolittillsammansoch maximaltdygnsintagmjölkhos spädbarn skulleden totalaexponeringenförväntasvaralåg(~10 % aven terapeutiskdos).Dåeffektavexponeringilågdospåettspädbarnärokändbördockkvinnorsomtarimatinibinte amma.

Fertilitet

Ipre-kliniskastudier, varfertilitethos han-och honråttor ejpåverkad(se avsnitt5.3). Humanastudierpå patientersomfåttimatiniboch effektenpå fertilitetoch gametogeneshar inte utförts. Patientersomäroroligaöversin fertilitetvidbehandlingmedImatinib Reig Jofre bör rådgöramedläkare.

Patienternaskainformerasom attde kanupplevabiverkningarsomyrsel, dimsynellertrötthetunderbehandlingenmedimatinib.Därförskallmanuppmanatillförsiktighetvidbilkörningelleranvändningavmaskiner.

Patientermedavancerademaligniteterkanha flera andra symtomrelaterade tillgrundsjukdomen, dessprogressionoch samtidigbehandlingmedflera andra läkemedelvilketförsvårarbedömningenav etteventuelltorsakssambandvidmisstänktbiverkan.

Behandlingsavbrottpå grundavläkemedelsrelateradebiverkningarikliniskaprövningarpå KMLobserveradeshos 2,4% avnyligendiagnostiseradepatienter, 4% avpatienterisenkroniskfas efterattha sviktatpå interferonbehandling, 4% avpatienteriaccelererad fas efterattha sviktatpåinterferonbehandlingoch 5% avpatienteriblastkrisefter attha sviktatpå interferonbehandling. VidGISTavbrötsanvändningenavstudieläkemedletpå grundavläkemedelsrelateradebiverkningarhos4 % avpatienterna.

Biverkningarnavarlikartadevidalla indikationer, medtvåundantag.Detförekommermyelosuppressionhos KML-patienterna än vidGIST,vilkettroligenberor på den underliggandesjukdomen.Istudienpå patientermedicke-resercerbaroch/ellermetastaserandeGISTupplevde7 (5 %) patienterGI-blödningaravCommon ToxicityCriteria, CTC-nivå3/4 (3patienter),intratumoralablödningar(3patienter) ellerbåda (1patient). LokaliseringenavGI-tumörernakanhavaritursprungettillGI-blödningarna(se avsnitt4.4). Gastrointestinalaoch tumoralablödningarkanvaraallvarligaoch ivissafalldödliga. Devanligastförekommande(10 %) läkemedelsrelateradebiverkningarnai båda fallen varlättillamående,kräkning,diarré, buksmärta,trötthet, myalgi,muskelkramperoch hudutslag.Ytligaödemvarvanligtförekommandei alla studieroch beskrevsi första hand såsomperiorbitala ellerunderbensödem.Dessaödemvardocksällanallvarligaoch kundebehandlas medhjälp avdiuretikaoch andra understödjande åtgärderellergenomminskningavImatinib Reig Jofre-dosen.

Närimatinibkombineradesmedkemoterapiihögdospå Ph+ ALL-patienterobserveradesövergåendelevertoxicitetiformavförhöjningavtransaminaseroch hyperbilirubinemi.Medhänsyntilldenbegränsadesäkerhetsdatabasen,såär de biverkningarsomhittills rapporterats hosbarnöverensstämmandemedden kändasäkerhetsprofilenhos vuxnapatientermedPh+ALL.Säkerhetsdatabasenför barn medPh+ALL ärmycketbegränsad,meninganyasäkerhetsproblemharidentifierats.

Olikabiverkningarsåsompleurautgjutning,ascites, lungödemoch snabb viktuppgångmed ellerutanytligtödemkansammantagetbenämnas”vätskeretention”. Dessa biverkningarkanvanligenhanterasgenomatttillfälligthålla inne behandlingenmedImatinib Reig Jofre och gediuretikaoch andra adekvataunderstödjande åtgärder. Ien delfallkandockdessabiverkningarvaraallvarligaellerlivshotandeoch ettflertalpatientermedblastkrisdogmed en komplexkliniskbild avpleurautgjutning,hjärtsviktochnjursvikt.Ingasärskildasäkerhetsfyndnoterades ikliniskaprövningarpå barn.

Biverkningar

Biverkningarsomförekommerimerän isolerade fallangesnedan, enligtorganklassoch frekvens.Frekvenskategoriernadefinierasutifrån följande konvention:Mycketvanliga(1/10), vanliga(1/100, <1/10), mindrevanliga(1/1 000, <1/100), sällsynta(1/10 000, <1/1 000), mycketsällsynta(<10000), ingenkändfrekvens(kaninte beräknasfrån tillgängligadata).

Biverkningarnapresenteras inomvarje frekvensområdeifallande frekvensordning.

Biverkningarnaoch deras frekvensersom rapporteras iTabell1 är baserade på de viktigaste studierna i registreringsdokumentationen.

Tabell1 Biverkningar i kliniska studier

Infektioner och infestationer
Mindre vanliga:	Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngit, pneumoni1, sinuit, cellulit, övre luftvägsinfektion, influensa, urinvägsinfektion, gastroenterit, sepsis
Sällsynta:	Svampinfektion
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Sällsynta:	Tumörlyssyndrom
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga:	Neutropeni, trombocytopeni, anemi
Vanliga:	Pancytopeni, febril neutropeni
Mindre vanliga:	Trombocytemi, lymfopeni, benmärgsdepression, eosinofili, lymfadenopati
Sällsynta:	Hemolytisk anemi
Metabolism och nutrition
Vanliga:	Anorexi
Mindre vanliga:	Hypokalemi, ökad aptit, hypofosfatemi, minskad aptit, dehydrering, gikt, hyperurikemi, hyperkalcemi, hyperglykemi, hyponatremi
Sällsynta:	Hyperkalemi, hypomagnesemi
Psykiska störningar
Vanliga:	Insomnia
Mindre vanliga:	Depression, minskad libido, ångest
Sällsynta:	Förvirring
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga:	Huvudvärk2
Vanliga:	Yrsel, parestesier, smakstörning, hypestesi
Mindre vanliga:	Migrän, somnolens, synkope, perifer neuropati, nedsatt minnesförmåga, ischiassmärta, restless legs syndrom, tremor, hjärnblödning
Sällsynta:	Ökat intrakraniellt tryck, kramper, opticusneurit
Ögon
Vanliga:	Ögonlocksödem, ökat tårflöde, bindhinneblödning, konjunktivit, torra ögon, dimsyn
Mindre vanliga:	Ögonirritation, ögonsmärta, orbitalt ödem, skleral blödning, näthinneblödning, blefarit, maculaödem
Sällsynta:	Katarakt, glaukom, papillödem
Öron och balansorgan
Mindre vanliga:	Yrsel, tinnitus, nedsatt hörsel
Hjärtat
Mindre vanliga:	Palpitationer, takykardi, kronisk hjärtsvikt3, lungödem
Sällsynta:	Arrytmi, förmaksflimmer, hjärtstillestånd, hjärtinfarkt, angina pectoris, perikardiell utgjutning
Blodkärl4
Vanliga:	Flushing, blödningar
Mindre vanliga:	Hypertoni, hematom, subduralhematom, perifer kyla, hypotoni, Raynauds fenomen
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga:	Dyspné, epistaxis, hosta
Mindre vanliga:	Pleurautgjutning5, faryngolaryngal smärta, faryngit
Sällsynta:	Pleurasmärta, lungfibros, pulmonell hypertoni, lungblödning
Magtarmkanalen
Mycket vanliga:	Illamående, diarré, kräkningar, dyspepsi, buksmärta6
Vanliga:	Flatulens, utspänd buk, gastroesofageal reflux, förstoppning, muntorrhet, gastrit
Mindre vanliga:	Stomatit, sår i munnen, gastrointestinal blödning7, rapning, melena, esofagit, ascites, magsår, hematemes, keilit, dysfagi, pankreatit
Sällsynta:	Kolit, ileus, inflammatorisk tarmsjukdom
Lever och gallvägar
Vanliga:	Förhöjda leverenzymvärden
Mindre vanliga:	Hyperbilirubinemi, hepatit, gulsot
Sällsynta:	Leversvikt8, levernekros
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga:	Periorbitalt ödem, dermatit/eksem/utslag
Vanliga:	Klåda, ansiktsödem, torr hud, erytem, alopeci, nattliga svettningar, ljuskänslighetsreaktion
Mindre vanliga:	Pustulöst utslag, kontusion, ökad svettning, urtikaria, ekkymos, ökad tendens till blåmärken, hypotrikos, hypopigmentering av huden, exfoliativ dermatit, spruckna naglar, follikulit, petekier, psoriasis, purpura, hyperpigmentering av huden, bullöst utslag
Sällsynta:	Akut febril neutrofil dermatos (Sweet’s syndrom), missfärgning av naglar, angioödem, vesikulärutslag, erytema multiforme, leukocytoklastisk vaskulit, Stevens-Johnsons syndrom, akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP)
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga:	Muskelspasm och kramper, muskel- och skelettsmärta inklusive myalgi, ledvärk, skelettsmärta9
Vanliga:	Ledsvullnad
Mindre vanliga:	Styvhet i leder och muskler
Sällsynta:	Muskelsvaghet, artrit, rabdomyolys/myopati
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga:	Njursmärta, hematuri, akut njursvikt, ökad frekvens urintömningar
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga:	Gynekomasti, erektil dysfunktion, menorragi, oregelbunden menstruation, sexuell dysfunktion, ömma bröstvårtor, bröstförstoring, skrotumödem
Sällsynta:	Blödning i gulkropp/blödande ovarialcysta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga:	Vätskeretention och ödem, trötthet
Vanliga:	Svaghet, pyrexi, anasarka, rysningar, stelhet
Mindre vanliga:	Bröstsmärta, allmän sjukdomskänsla
Undersökningar
Mycket vanliga:	Viktökning
Vanliga:	Viktnedgång
Mindre vanliga:	Ökning av kreatinin i blod, ökning av kreatininfosfokinas i blod, ökning av laktatdehydrogenas i blod, ökning av alkaliskt fosfatas i blod
Sällsynta:	Ökning av amylas i blod

6+7 Buksmärtaoch gastrointestinalblödningsågsoftare hos patientermedGIST.

Följande typer av biverkningar har framförallt rapporterats baserat på erfarenhet efter introduktionen av imitinib på marknaden.Detta inkluderarspontanafallrapportersamtallvarligaoönskadehändelseripågåendestudier,expanded access program,kliniskafarmakologiskastudieroch forskningsstudierpå ickegodkändaindikationer.Eftersomdessabiverkningarharrapporterats från en population avokändstorlekhardetinte alltid varitmöjligtattfastställaderas frekvenselleretablerakausalsambandmedimatinibbehandlingen.

Tabell 2 Biverkningar i rapporter efter start av marknadsföring

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Okänd frekvens:	Tumörblödning/tumörnekros
Immunsystemet
Okänd frekvens:	Anafylaktisk chock
Centrala och perifera nervsystemet
Okänd frekvens:	Cerebralt ödem
Ögon
Okänd frekvens:	Blödning i glaskroppen
Hjärtat
Okänd frekvens:	Perikardit, hjärtsäckstamponad
Blodkärl
Okänd frekvens:	Trombos/embolism
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Okänd frekvens:	Akut respiratorisk svikt1, interstitiell lungsjukdom
Magtarmkanalen
Okänd frekvens:	Ileus/tarmobstruktion, gastrointestinal perforation, divertikulit
Hus och subkutan vävnad
Okänd frekvens:	palmar-plantar erytrodysestesi syndrom
Okänd frekvens:	Likenoid keratos, lichen planus
Okänd frekvens:	Toxisk epidermal nekrolys
Okänd frekvens:	Läkemedelsrelaterade utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Okänd frekvens:	Avaskulär nekros/höftnekros
Okänd frekvens:	Tillväxthämning hos barn

Avvikelseri laboratorieundersökningar:

Hematologi

IKML harcytopenier,särskiltneutropenioch trombocytopeni,varitettgenomgåendefyndi allastudieroch frekvensentycksökavidhögadoser750 mg(fasI-studie).Dockvarförekomstavcytopeniklartberoende avsjukdomensstadium.Förekomstenavneutropeniavgrad3 eller4 (ANC

<1,0 x 10⁹/l) och trombocytopeni(trombocytnivåer< 50 x 10⁹/l) var4 till 6gångerhögrevidblastkris

och iaccelererad fas (59–64 % respektive44–63 % för neutropenioch trombocytopeni)än hospatientermednyligendiagnostiseradKML ikroniskfas (16,7% neutropenioch 8,9%trombocytopeni).HospatientermednyligendiagnostiseradKML ikroniskfas observeradesneutropeni avgrad4 (ANC <0,5 x 10⁹/l) och trombocytopeni(trombocyter<10x 10⁹/l) hos 3,6%respektive< 1 % avpatienterna. Mediandurationen avde neutropena och trombocytopenaepisodernavarvanligtvis2 till3veckorrespektive3 till4veckor.DessahändelserkanvanligenåtgärdasmedantingendosminskningelleruppehållavImatinib Reig Jofre-behandlingen. Endastisällsyntafallkandetkrävaspermanentbehandlingsavbrott.Hosbarn medKML observeradesde mestfrekventatoxiciteterna varagrad3-ellergrad4-cytopenierinnefattande neutropenier, trombocytopenieroch anemier.Dessauppträder iallmänhetinomde första behandlingsmånaderna.

Istudien på patientermedicke-resercerbaroch/ellermetastaserandeGISTrapporterades anemieravgrad3 och 4 hos 5,4 % respektive0,7 % avpatienterna. Dettakanha varitrelaterattillgastrointestinalellerintra-tumoralblödninghos åtminstonenågraavdessapatienter. Neutropenieravgrad3 och 4sågshos 7,5 % respektive2,7 % avpatienterna och trombocytopeniavgrad3 hos 0,7 % avpatienterna. Ingenpatientutveckladetrombocytopeniavgrad4. Minskningeni vitablodkroppar(WBC)och antalneutrofileruppstod huvudsakligenunder de första sex veckornaavbehandlingenoch medrelativtstabila värdendärefter.

Biokemi

Kraftigförhöjningavtransaminaser(<5 %) ellerbilirubin (<1 %) sågshosKML-patienterna ochkundevanligenåtgärdasgenomdosreduktionellerbehandlingsuppehåll(mediandurationenavdessaepisodervarungefären vecka).Behandlingenavbrötspermanentpå grundavavvikandevärdenpåleverproverhos mindreän 1 % avKML-patienterna.HosGIST-patienter(studieB2222),observerades6,8 % ALAT(alaninaminotransferas)-förhöjningaravgrad3 eller4 och 4,8%ASAT(aspartataminotransferas)-förhöjningaravgrad3 eller4. Förhöjningavbilirubin varunder3%.

Detharförekommitfallavcytolytiskoch kolestatiskhepatitoch leversvikt, sominågotfallvardödligt,inklusiveen patientbehandlad medhögdosparacetamol.

Rapporteringavmisstänktabiverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Erfarenhetavdoser högreän rekommenderadterapeutiskdos är begränsad.Enstakafall avöverdosmedimatinibharrapporterats spontantoch ilitteraturen. Ihändelseavöverdosskapatienten observerasoch lämpligsymptomatiskbehandlingges.Iallmänhetrapporterades utgångenavdessafallsom“förbättring”eller“återställd”. Händelser somharrapporterats vidolikadosintervallärföljande:

Vuxen population

1200 till1600 mg(duration varierandemellan1 till10dagar):Illamående,kräkningar,diarré, utslag,hudrodnad, ödem,svullnad,trötthet, muskelkramper,trombocytopeni,pancytopeni,buksmärta,huvudvärk,minskadaptit.

1800 till3200 mg(upp till3200mgdagligeni6 dagar):Svaghet,myalgi,ökatkreatinfosfokinas,ökatbilirubin, magtarmsmärta.

6400 mg(singeldos):Ettfallrapporterad ilitteraturen omen patientsomfickillamående,kräkningar,buksmärta,pyrexi,ansiktssvullnad,minskatantalneutrofiler,förhöjda transaminaser.

8 till10 g(singeldos):Kräkningaroch mag-tarmsmärtahar rapporterats.

Pediatriskpopulation

En 3-årigpojke exponerad för en singeldospå 400mgfickkräkningar,diarré och anorexioch enannan 3-årigpojke exponerad för en singeldospå 980mgfickminskatantalvitablodkropparochdiarré.

Ihändelseavöverdosskallpatienten observerasoch adekvatunderstödjande behandlingges.

Farmakoterapeutiskgrupp:Protein-tyrosinkinashämmare,ATC-kod:L01XE01

Verkningsmekanism

Imatinibär en lågmolekylärprotein-tyrosinkinashämmaremedkraftigthämmandeeffektpå

aktivitetenhos Bcr-Abl-tyrosinkinas(TK) samtflera TK-receptorer:KIT,stamcellsfaktorreceptorn(SCF)somkodasavc-Kitprotoonkogen,discoidin domainreceptors (DDR1ochDDR2),kolonistimulerandekofaktorreceptorn(CSF-1R)och trombocytorelateradtillväxtfaktorreceptorernaalfa och beta (platelet-derived growthfactor receptors alpha and beta, PDGFR-alphaand PDGFR-beta). Imatinibkanocksåhämmacellulära händelser somärmedieradeavaktiveringavdessareceptorkinaser.

Farmakodynamisk effekt

Imatinibär en protein-tyrosinkinashämmaremedkraftigthämmandeeffektpå Bcr-Abl-tyrosinkinasinvitro,på cellulärnivåoch in vivo. Substansenhämmarproliferation selektivtoch inducerarapoptoshos såvälBcr-Abl-positivacellinjersomhos färskaleukemiskacellerfrån patientermedPhiladelphiakromosom-positivKML och akutlymfoblastleukemi(ALL).

In vivo uppvisarämnetanti-tumöraktivitetgivetsomenda agensidjurmodellermedBcr-Abl-positivatumörceller.

Imatinibärocksåen hämmareavreceptor-tyrosinkinasernaför trombocytrelateradtillväxtfaktor(platelet-derivedgrowthfactor, PDGF),PDGF-R och stamcellsfaktor(SCF),c-Kitoch hämmarPDGF-och SCF-medieradecellhändelser. UppkommenaktiveringavPDGF-receptornellerAblprotein-tyrosinkinasernasom en konsekvensavfusion meddiversepartnerproteinerelleruppkommenproduktionavPDGF har sattsisambandmedpatogenesenavMDS/MPD,HES/CEL och DFSP.Imatinibinhiberarsignaleringoch proliferation avcellersomdrivsavoregleradPDGFR och Ablkinas-aktivitet.

Kliniskastudiervidkroniskmyeloiskleukemi

Effektenavimatinibbaseras på detsammantagnahematologiskaoch cytogenetiskasvaretsamtpåprogressionsfriöverlevnad.Det finns ingakontrolleradestudiersomvisarpåen klinisknytta,såsomförbättringavsjukdomsrelateradesymtomellerökadöverlevnad.

En stor, internationell, öppen, icke-kontrollerad fas II-studie har genomförts på patienter med Philadelphiakromosom-positiv (Ph+)-KML i blastfas. Dessutom har barn behandlats i två fas I-studier (på patienter med KLM eller (Ph+) akut leukemi) och en fas II-studie.

I den kliniska studien var38% avpatienterna≥60 års ålderoch 12 % avpatienterna var ≥70 års ålder.

Myeloiskblastkris:260 patientermedmyeloiskblastkrisinkluderades. 95 (37%) hade tidigarefåttkemoterapiför behandlingavantingenaccelererad fas ellerblastkris(”förbehandlade patienter”),medan165 (63 %) inte hade fåttdetta (”obehandlade patienter”). Deförsta 37patienterna inleddebehandlingenmeden dos om400 mgvarefterprotokolletändrades för attmedgehögredoseringochde återstående 223patienterna började med600 mg.

Denprimäraeffektvariabelnvargradenavhematologisktsvar,rapporteratantingensomfullständigthematologiskremission,ingatecken tillleukemi(dvs. frånvaro av blaster i märg och perifert blod, men utan fullständig remission i perifert blod som vid fullständigt svar), elleråtergångtillKML ikroniskfas enligtsammakriteriersomstudien avseendeaccelererad fas. Idenna studie uppvisade31 % avpatienterna etthematologisktsvar(36% hos tidigareobehandlade patienteroch 22% hos tidigarebehandladepatienter). Svarsfrekvensenvarocksåhögrehos patientersombehandlades med600 mg(33 %) änhos patientersomfick400mg(16 %, p=0,0220). Denaktuellauppskattningenavmedianöverlevnadför tidigareobehandlade och behandlade patienterär7,7 respektive 4,7månader.

Lymfoidblastkris:ettbegränsatantalpatienterrekryteradesi fasI-studier(n=10). Dethematologiskasvaretvar70 % meden duration på 2–3 månader.

Tabell3 BehandlingssvariKML-studierpåvuxna

	Studie 0102 38-månaders data Myeloisk blastkris (n=260)
	% av patienterna (KI95%)
Hematologiskt svar1 Fullständigt hematologiskt svar (FHS) Inga tecken till leukemi (ITL) Återgång till kronisk fas (ÅTK)	31% (25.2-36.8) 8% 5% 18%
Betydande cytogenetiskt svar2 Fullständigt (Bekräftat3) [95% KI] Partiellt	15% (11.2-20.4) 7% (2%) [0.6-4.4] 8%
1 Hematologiska svarskriterier (alla svar skall bekräftas efter ≥ 4 veckor): FHS Studie 0102 [ANC ≥ 1.5 x 109/l, trombocyter ≥ 100 x 109/l, inga blaster i blod, benmärgsblaster < 5% och ingen extramedullär sjukdom] ITL Samma kriterier som för FHS men ANC ≥ 1 x 109/l och trombocyter ≥ 20 x 109/l (0102) ÅTK < 15% blaster i benmärg och perifert blod, < 30% blaster+promyelocyter i benmärg och perifert blod, < 20% basofiler i perifert blod, ingen extramedullär sjukdom förutom mjälte och lever (0102). 2 Kriterier för cytogenetiskt svar: Ett betydande svar innefattar både fullständigt och partiellt svar: Fullständigt (0 % (Ph+)-metafaser), partiellt (1-35%) 3 Fullständigt cytogenetiskt svar bekräftat genom en andra cytogenetisk utvärdering av benmärgen utförd åtminstone en månad efter den ursprungliga benmärgsstudien.

Pediatriskapatienter:Totalt26pediatriskapatienter<18 års ålder, medendera KML ikroniskfas(n=11)ellerKML iblastkriseller(Ph+)-akutaleukemier(n=15)rekryteradestill en gradvisdosökandefasI-prövning.Dettavaren population avtungtförbehandlade patienter, eftersom46%hade tidigaregenomgåtten benmärgstransplantation,BMToch 73% kombinationskemoterapi.

Patienternabehandlades meddoseravimatinibom 260mg/m²/dag(n=5), 340mg/m²/dag (n=9),440mg/m²/dag (n=7)och 570mg/m²/dag (n=5). Av9patientermedKML ikroniskfas och tillgängligacytogenetiskadata, uppnådde 4 (44%) respektive3 (33 %) ettfullständigtrespektivepartielltcytogenetisktsvar,medettbehandlingssvaravBCyS på 77%.

Totalt51 barn mednyligendiagnosticerad och obehandlad KML ikroniskfas harenrollerats ienöppen,multicenter, enkelarmadfas II-studie.Patienterbehandlades medimatinibom 340mg/m²/dag,utan avbrottifrånvaroavdosbegränsandetoxicitet. Imatinib-behandlinginducerarettsnabbtsvarhosnyligendiagnosticerade barn medKML medett FHSom 78% efter8veckorsbehandling.Denhögagradenav FHSåtföljs avutvecklingavettfullständigtcytogenetisktsvar(FCyS)om 65% vilketärjämförbartmedresultaten somobserveratshosvuxna.Dessutomobserveradesettpartielltcytogenetisktsvar(PCyS)hos 16% för ettBCySom81 %. Majoriteten avpatienterna somnådde ettFCySutveckladeFCySmellanmånaderna3 och 10 meden mediantidtillsvarbaseratpå Kaplan-Meier-estimatpå 5,6månader.

Europeiskaläkemedelsmyndighetenhar tagitbortkravetattskickain studieresultatför imatinib för allagrupperavden pediatriskapopulationen förPhiladelphiakromosom-(bcr-abltranslokation)-positivkroniskmyeloiskleukemi(informationompediatriskanvändningfinns iavsnitt4.2).

KliniskastudiervidPh+ALL

NydiagnostiseradePh+ALL:Ien kontrolleradstudie (ADE10)på induktionavimatinibkontrakemoterapipå 55 nydiagnostiseradepatientersomvar55åroch äldre, inducerade imatinib,använtsommonoterapi,fullständigthematologisktsvariväsentligthögregradän kemoterapi(96,3 % kontra50 %;p=0,0001). Närräddningsbehandlingmedimatinibadministreradespå patientersomintesvaradepå, alternativtsvaradedåligtpå kemoterapi,ledde detta tillatt9(81,8 %) av11 patienteruppnådde fullständigthematologisktsvar.Dennakliniskaeffektsammankoppladesmedhögrereduktionavbcr-abl-transkripthos de patientersombehandlats medimatinibän för kemoterapiarmenefter2 veckorsbehandling(p=0,02). Samtligapatienterfickimatiniboch konsolideringskemoterapi(seTabell4) efterinduktionoch nivåernaavbcr-abl-transkriptvaridentiskaför de tvåarmarnavid

8 veckor.Somförväntatpå grundavstudiens utformning,observeradesingenskillnadiremissionsdurationellersjukdomsfrioch totalöverlevnad,trots attpatientermedfullständigtmolekylärtsvaroch fortsattminimalresterande sjukdom,hade bättre utfallbåde närdetgällerremissionsduration(p=0,01)och sjukdomsfriöverlevnad(p=0,02).

Resultaten somobserveradesi en population på 211nydiagnostiseradePh+ALL-patienterifyraokontrolleradekliniskastudier(AAU02,ADE04,AJP01och AUS01)stämmeröverensmedresultaten sombeskrivsovan.Imatinibkombineratmedkemoterapiinduktion(seTabell4) ledde tillen frekvenspå 93% för fullständigthematologisktsvar(147av158 utvärderbara patienter) och 90%för betydandecytogenetisktsvar(19 av21utvärderbara patienter). Frekvensenvar48% förfullständigtmolekylärtsvar(49 av102utvärderbara patienter). Sjukdomsfriöverlevnad(SFÖ)ochtotalöverlevnad(TÖ) överskredkonstant1åroch varstörre än historiskakontroller(SFÖ p<0,001;TÖp<0,0001)itvåstudier(AJP01och AUS01).

Tabell4 Kemoterapi-behandlingi kombinationmed imatinib

Studie ADE10
Förberedande fas	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dagar 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekal, dag 1
Remissionsinduktion	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dagar 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 tim), dagar 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 tim) dag 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., dagar 22-25, 29-32
Konsoliderings- behandling I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 tim), dagar 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, dagar 1-20
Konsoliderings- behandling II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 1-5
Studie AAU02
Induktionsbehandling (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dagar 1-3, 15-16; VCR 2 mg total dos i.v., dagar 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dagar 1, 8; Prednison 60 mg/m2 oral, dagar 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, dagar 1-28; MTX 15 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22; Metylprednisolon 40 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22
Konsolidering (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 tim), dagar 1-4; Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. dagar 3-5; MTX 15 mg intratekal, dag 1; Metylprednisolon 40 mg intratekal, dag 1
Studie ADE04
Förberedande fas	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dagar 3-5; MTX 15 mg intratekal, dag 1
Induktionsbehandling I	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; VCR 2 mg i.v., dagar 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., dagar 6-7, 13-14
Induktionsbehandling II	CP 1 g/m2 i.v. (1 tim), dagar 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, dagar 26-46
Konsoliderings- behandling	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; Vindesin 3 mg/m2 i.v., dag 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 tim), dag 1; Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 tim) dagar 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 tim, q 12 tim), dag 5

Studie AJP01
Induktionsbehandling	CP 1,2 g/m2 i.v. (3 tim), dag 1; Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 1-3; Vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., dagar 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg/m2/dag oral
Konsoliderings- behandling	Alternerande kemoterapibehandling: högdos kemoterapi med MTX 1 g/m2 i.v. (24 tim), dag 1, och Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 tim), dagar 2-3, i 4 cykler
Underhålls- behandling	VCR 1,3 g/m2 i.v., dag 1; Prednisolon 60 mg/m2 oral, dagar 1-5
Studie AUS01
Induktions- konsoliderings- behandling	Hyper-CVAD-kur: CP 300 mg/m2 i.v. (3 tim, q 12 tim), dagar 1-3; Vinkristin 2 mg i.v., dagar 4, 11; Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 tim), dag 4; DEX 40 mg/dag på dagar 1-4 och 11-14, omväxlande med MTX 1 g/m2 i.v. (24 tim), dag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 tim, q 12 tim), dagar 2-3 (totalt 8 kurer)
Underhålls- behandling	VCR 2 mg i.v. månatligen i 13 månader; Prednisolon 200 mg oral, 5 dagar per månad i 13 månader
Samtliga behandlingskurer inkluderar administrering av steroider för CNS-profylax.
Ara-C: cytosinarabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametason; MTX: metotrexat; 6-MP: 6- merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenös

Pediatriskapatienter:Istudie I2301inkluderadestotalt93 barn, ungdomaroch ungapatienter(från 1till22 års ålder) medPh+ALL ienöppen, multicenter,sekventiellkohort,ickerandomiseradfas III-studie,och behandlades medimatinib(340mg/m²/dag)ikombinationmedintensivkemoterapiefterinduktionsbehandling.Imatinibadministreradesintermittentikohort1-5,meden ökandebehandlingslängdoch en tidigarestartmedimatinibfrån kohorttillkohort;kohort1 fickden lägstaintensiteten och kohort5 fickden högstaintensiteten avimatinib(längstbehandlingslängdi dagarmeden kontinuerligdagligimatinib doseringunderde första kemoterapibehandlingarna).En kontinuerligdagligexponeringavimatinibtidigtunderbehandlingenikombinationmedkemoterapiikohort5patienter(n=50)förbättrade den 4-årligahändelsefria överlevnaden(EFS)jämförtmedhistoriskakontroller(n=120), somfickstandard kemoterapiutan imatinib(69,6 % mot31,6% respektive).Denuppskattade4-årligatotala överlevnadenikohort5-patientervar83,6% jämförtmed44,8 % ihistoriskakontroller.20 avde 50 (40%) patienterna ikohort5 fickhaematopoetiskstamcellstransplantation.

Tabell5 Kemoterapi-behandling ikombinationmed imatinibistudieI2301

Konsolideringsblock 1 (3 veckor)	VP-16 (100 mg/m2/dag, IV): dagar 1-5 Ifosfamid (1.8 g/m2/dag, IV): dagar 1-5 MESNA (360 mg/m2/dos q3tim, x 8 doser/dag, IV): dagar 1-5 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 6-15 eller tills ANC > 1500 efter nadir IT Metotrexat (åldersjusterad): dag 1 ENBART Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 8, 15
Konsolideringsblock 2 (3 veckor)	Metotrexat (5 g/m2 över 24 timmar, IV): dag 1 Leucovorin (75 mg/m2 vid timme 36, IV; 15 mg/m2 IV eller PO q6tim x 6 doser)iii: dagar 2 och 3 Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 1 ARA-C (3 g/m2/dos q 12 tim x 4, IV): dagar 2 och 3 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 4-13 eller tills ANC > 1500 efter nadir
Reinduktionsblock 1 (3 veckor)	VCR (1.5 mg/m2/dag, IV): dagar 1, 8, och 15 DAUN (45 mg/m2/dag bolus, IV): dagar 1 och 2 CPM (250 mg/m2/dos q12tim x 4 doser, IV): dagar 3 och 4 PEG-ASP (2500 IE/m2, IM): dag 4 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1500 efter nadir Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15 DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21
Intensifieringsblock 1 (9 veckor)	Metotrexat (5 g/m2 över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15 Leucovorin (75 mg/m2 vid timme 36, IV; 15 mg/m2 IV eller PO q6tim x 6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17 Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22 VP-16 (100 mg/m2/dag, IV): dagar 22-26 CPM (300 mg/m2/dag, IV): dagar 22-26 MESNA (150 mg/m2/dag, IV): dagar 22-26 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1500 efter nadir ARA-C (3 g/m2, q12tim, IV): dagar 43, 44 L-ASP (6000 IE/m2, IM): dag 44
Reinduktionsblock 2 (3 veckor)	VCR (1.5 mg/m2/dag, IV): dagar 1, 8 och 15 DAUN (45 mg/m2/dag bolus, IV): dagar 1 och 2 CPM (250 mg/m2/dos q12tim x 4 doser, iv): dagar 3 och 4 PEG-ASP (2500 IE/m2, IM): dagar 4 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1500 efter nadir Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15 DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21
Intensifieringsblock 2 (9 veckor)	Metotrexat (5 g/m2 över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15 Leucovorin (75 mg/m2 vid timme 36, IV; 15 mg/m2 IV eller PO q6tim x 6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17 Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22 VP-16 (100 mg/m2/dag, IV): dagar 22-26 CPM (300 mg/m2/dag, IV): dagar 22-26 MESNA (150 mg/m2/dag, IV): dagar 22-26 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1500 efter nadir ARA-C (3 g/m2, q12tim, IV): dagar 43, 44 L-ASP (6000 IE/m2, IM): dag 44

Underhållsbehandling (8-veckors cykler) Cykler 1–4	MTX (5 g/m2 över 24 timmar, IV): dag 1 Leucovorin (75 mg/m2 vid timme 36, IV; 15 mg/m2 IV eller PO q6tim x 6 doser)iii: dagar 2 och 3 Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1, 29 VCR (1.5 mg/m2, IV): dagar 1, 29 DEX (6 mg/m2/dag PO): dagar 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagar 8-28 Metotrexat (20 mg/m2/vecka, PO): dagar 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, IV): dagar 29-33 CPM (300 mg/m2, IV): dagar 29-33 MESNA IV dagar 29-33 G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 34-43
Underhållsbehandling (8-veckors cykler) Cykel 5	Kraniell bestrålning (Block 5 enbart) 12 Gy i 8 fraktioner för alla patienter som är CNS1 och CNS2 vid diagnos 18 Gy i 10 fraktioner för patienter som är CNS3 vid diagnos VCR (1.5 mg/m2/dag, IV): dagar 1, 29 DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagar 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagar 11-56 (Avvakta med 6-MP under de 6-10 dagar av kraniell bestrålning som startar på dag 1 av Cykel 5. Starta 6- MP på första dagen efter fullföljd kraniell bestrålning.) Metotrexat (20 mg/m2/vecka, PO): dagar 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Underhållsbehandling (8-veckors cykler) Cykler 6-12	VCR (1.5 mg/m2/dag, IV): dagar 1, 29 DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagar 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagar 1-56 Metotrexat (20 mg/m2/vecka, PO): dagar 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF= granulocytecolonystimulatingfactor, VP-16 = etoposid, MTX= metotrexat,IV=intravenös,SC= subkutan,IT= intratekal, PO= oral, IM= intramuskulär,ARA-C = cytarabin, CPM

= cyclofosfoamid,VCR = vinkristin,DEX= dexametason,DAUN= daunorubicin, 6-MP= 6-merkaptopurin,E.ColiL-ASP= L-asparaginas,PEG-ASP= PEGasparaginas,MESNA=2-merkaptoetansulfonatnatrium,iii= ellertillsMTXnivåär < 0,1 µM,q6tim= var6:e timme,Gy=Gray

StudieAIT07varen multicenter,öppen, randomiserad,fas II/IIIstudie sominkluderade128patienter(1 till< 18 år)sombehandlats medimatinibikombinationmedkemoterapi.Säkerhetsdatafrån dennastudie förefallervaraienlighetmedsäkerhetsprofilenför imatinibhos Ph+ALLpatienter.

Recidiverande/refraktäraPh+ ALL:Närimatinibanvändessommonoterapiför patientermedrecidiverande/refraktärPh+ALL,ledde dettillen frekvenspå 30% för hematologisktsvar(9%fullständig)och en frekvenspå 23%för betydandecytogenetisktsvarför 53 avde 411patientersomvarutvärderbara för svar.(Obs! Avde 411patienterna behandlades 353 iettutvidgataccessprogramutan insamlandeavprimärasvarsdata).Mediantiden tillprogressioni den totala populationen på 411 patientermedrecidiverande/refraktärPh+ALL varierade mellan2,6 och 3,1månader.Mediantiden för totalöverlevnadvarmellan4,9 och 9månaderför de 401utvärderbara patienterna.Datavarlikartadevidreanalysavenbartpatientervidålder55årelleräldre.

KliniskastudiervidMDS/MPD

Erfarenhetmedimatinibviddenna indikationärmycketbegränsadoch baseras på hematologiskaochcytogenetiskasvarsfrekvenser.Detfinns ingakontrolleradestudiersomuppvisaen klinisknyttaellerökadöverlevnad.En öppen multicenter-,fas-II,kliniskstudie (studie B2225)utfördes därimatinibtestades på olikapopulationeravpatientermedlivshotandesjukdomarsammankopplademedAbl-,Kit-ellerPDGFR-proteintyrosinkinaser.Dennastudie inkluderade7patientermedMDS/MPD,sombehandlades medimatinib400 mgdagligen.Tre patienteruppvisadeettfullständigthematologisktsvar(FHS)och en patienthade ettpartiellthematologisktsvar(PHS).Vid tiden för originalanalysenutveckladetre avfyrapatientermedklarlagtrearrangemangavPDGFR-genen etthematologisktsvar(2 FHSoch 1 PHS).Åldernpå dessapatientervarieradefrån 20 till72år. Ytterligare24patientermedMDS/MPD rapporterades i13publikationer.21patienterbehandlades med400 mgimatinib dagligen,medande 3 andra patienterna erhölllägredoser. HoselvapatienterupptäcktesrearrangemangavPDGFR-genen,varav9 avdemnådde FHSoch 1PHS.Åldernpå dessapatientervarieradefrån 2 till79år. I ennyligenpublicerad artikelmeduppdaterad informationfrån 6 avdessa11patienterklarladesatt alladessapatienterförblevicytogenetiskremission(intervall32-38 månader).Sammapublikationrapporterade omdata från långtidsuppföljningav12MDS/MPD-patientermedrearrangemangavPDGFR-genen(5 patienter från studie B2225). Dessapatientererhöllimatinibunderen medianav 47 månader(intervall24dagar– 60 månader).Hos6 avdessapatienteröverstigernu uppföljningen4 år. Elvapatienteruppnådde snabbtFHS,10 hade fullständigutläkningavcytogenetiskaabnormiteteroch en minskningellerförsvinnandeavfusionstranskriptbestämtmedRT-PCR.Hematologisktoch cytogenetisktsvarharkvarståttimedian49månader(intervall19-60)respektive 47 månader(intervall16-59).Densammantagnaöverlevnadenär 65 månadersedandiagnos(intervall25-234).Imatinibgivettillpatienterutan den genetiskatranslokationenresulterarvanligeninte inågonförbättring.

Detfinns ingakliniskastudierhos barnpatientermedMDS/MPD.Fem(5)patientermedMDS/MPDassocieratmedrearrangemangavPDGFR-genen harrapporterats i4publikationer.Åldernpå dessapatientersträcktesigfrån 3månadertill4åroch imatinibgavsi en dos om50mgdagligenellerdoserfrån92,5 till340mg/m²dagligen.Allapatienteruppnådde fullständigthematologisktsvar,cytogenetisktsvaroch/ellerklinisktsvar.

KliniskastudiervidHES/CEL

En öppen, multicenter,fas-IIkliniskstudie (studie B2225) somtestade imatinibhos olikapopulationeravpatientermedlivshotandesjukdomarförknippademed Abl,KitellerPDGFR-protein-tyrosinkinasergenomfördes.Idenna studie behandlades 14patientermedHES/CELmed100 mgtill1 000 mgimatinibdagligen.Ytterligare162patientermedHES/CEL,rapporterade i35publiceradefallrapporteroch fallseriererhöllimatinibi doser om 75mgtill800 mgdagligen.Cytogenetiskaabnormiteterutvärderadeshos 117 av den totala populationen om176patienter. Hos61 avdessa 117 patienteridentifierades FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas.YtterligarefyrapatientermedHESvar positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinasi 3 andra publicerade rapporter. Alla65 patientersomvarpositivaför FIP1L1-PDGFRα-fusionskinasuppnådde ettfullständigthematologisktsvar(FHS)sombibehölls imånader(intervallfrån 1+ till44+månaderuteslutna viddatumför rapportering).Somrapporterats ien nyligenutgivenpublikation,uppnådde 21 avdessa65patienteren fullständigcytogenetiskremissionmeden medianuppföljningpå 28månader(intervall13-67månader).Åldernpå dessapatientervarieradefrån 25 till72år. Dessutomrapporterade prövarnaifallrapporterna omförbättringarisymtomatologioch andra abnormaorgandysfunktioner.Förbättringariorgansystemenrapporterades för hjärta, nervsystemet,hud/subkutanvävnad,andningsvägar/bröstkorg/mediastinum/muskuloskeletalasystemet/bindväv/blodkärlochmagtarmkanalen.

Detfinns ingakontrolleradestudierhos barnpatientermedHES/CEL.Tre (3)patientermedHES/CELassocieratmedrearrangemangavPDGFR-genen harrapporterats i3publikationer.Åldern på dessapatienter sträcktesigfrån 2 till16åroch imatinibgavsi en dos om300mg/m²dagligenoch doser från200 till400mgdagligen.Allapatienteruppnådde fullständigthematologisktsvar,fullständigtcytogenetisktsvaroch/ellerfullständigtmolekylärtsvar.

KliniskastudiervidDFSP

En fas II,öppen, multicenterkliniskstudie (studie B2225) utfördes på 12patientermedDFSP sombehandlades medimatinib 800mgdagligen.Åldrarnahos DFSP-patienternasträcktesigfrån 23 till 75år;DFSPvarmetastatisk,lokaltåterkommandeefterinitialresektivkirurgioch bedömdej varamottagligför ytterligareresektivkirurgividtidpunktenför inträde istudien. Primärtkänneteckenför effektbaserades på objektivsvarsfrekvens.Avde 12enrollerade patienterna svarade9, en fullständigtoch 8 partiellt. Tre avde partielltsvarandeblevsenare sjukdomsfriagenomkirurgi.Behandlingstidenistudie B2225 varimedian6,2månader,med24,3månadersommaximaltid. Ytterligare6 DFSP-patientersombehandlades medimatinibrapporterades i5publicerade fallrapporter, deras åldrarsträcktesigfrån 18månadertill49år. Devuxnapatienterna somrapporterats iden publiceradelitteraturen behandlades medantingen400 mg(4 fall) eller800mg(1fall) imatinibdagligen.Barnpatienterna behandlades med 400 mg/m²/dagligen, därefter ökade till 520 mg/m²/dagligen.Fem (5)patientersvarade,3patienterfullständigtoch 2 partiellt. Mediantiden för behandlingidenpublicerade litteraturen sträcktesigmellan4veckoroch merän 20månader.Translokationt(17:22)[q22:q13], ellerdess genprodukt,förekomhos nästan alla patientersomsvaradepå imatinib-behandling.

Detfinns ingakontrolleradestudierhos barnpatientermedDFSP.Fem(5)patientermedrearrangemangavDFSPoch PDGFR-genernahar rapporterats i3publikationer.Åldernpå dessapatientersträcktesigfrån nyföddatill 14åroch imatinibgavsi en dos om50mgdagligenellerdoserfrån400 till520mg/m²dagligen.Allapatienteruppnådde partielltoch/ellerfullständigtsvar.

Imatinibs farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs farmakokinetiska egenskaperharutvärderats idosintervallet25 till1000 mg.Denfarmakokinetiskaprofilen iplasmaanalyseradesdag 1 och antingendag 7 ellerdag28, då dengenomsnittligaplasmakoncentrationenhade nåttsteadystate.

Absorption

Genomsnittligabsolutbiotillgänglighetför imatinibär 98%. Detvarhögvariabilitetmellanpatienterför AUC-värdeniplasmaför imatinibefteren peroraldos. Närdosen gestillsammansmeden måltidmedhögtfettinnehållreduceras absorptionen förimatinib obetydligt(11% minskningiC_maxochförlängningavt_maxmed1,5timmar),meden liten minskningavAUC(7,4%)jämförtmedunderfasta. Effektenavtidigaregastrointestinalkirurgipå läkemedelsabsorptionharinte undersökts.

Distribution

Vid klinisktrelevanta koncentrationeravimatinibärbindningentillplasmaproteinercirka95 % påbasis avförsök in vitro, huvudsakligentillalbuminoch orosomukoidoch medliten bindningtilllipoprotein.

Metabolism

Denhuvudsakligacirkulerandemetabolitenhos människaär detN-demetyleradepiperazinderivatet,somuppvisaren liknandeeffektin vitrosommodersubstansen.Plasma-AUCför denna metabolitärbara 16 % avAUCför imatinib.Plasmaproteinbindningenav den N-demetylerademetabolitenliknarden för modersubstansen.

Imatiniboch N-demetylmetabolitensvaradetillsammansför cirka65 % av den cirkuleranderadioaktiviteten (AUC_(0-48tim)).Den resterande cirkulerande radioaktiviteten utgjordesavett antalsmärremetaboliter.

Resultatenin vitrovisadeattCYP3A4vardethuvudsakligahumanaP450-enzymetsomkatalyserarbiotransformeringenavimatinib.Avettantaltänkbaraläkemedel(aciklovir,allopurinol, amfotericin,cytarabin, erytromycin,flukonazol,hydroxiurea,norfloxacin, paracetamol,penicillin V) vardetendasterytromycin(IC₅₀50 µM)ochflukonazol(IC₅₀118 µM)somuppvisadeen hämningavimatinibmetabolismensomkundevaraklinisktrelevant.

Imatinibvisadesin vitrovaraen kompetitivhämmareavsubstratmarkörerför CYP2C9,CYP2D6ochCYP3A4/5. K_i-värdenihumanalevermikrosomervar27, 7,5 respektive7,9mol/l.Maximalaplasmakoncentrationsvärdenavimatinibhospatienterär2–4 mol/l.Följaktligenär en hämningavCYP2D6-och/ellerCYP3A4/5-medieradmetabolismmöjligavsamtidigtgivnaläkemedel.Imatinibinterfererade inte medbiotransformeringenav5-fluorouracil, mendethämmadepaklitaxelsmetabolism, somettresultataven kompetitivhämningavCYP2C8 (K_i= 34,7 µM).DettaK_i-värdeärmyckethögreän de förväntadeplasmanivåernaavimatinibhos patienter. Följaktligenförväntasingeninteraktionvidsamtidigadministreringav5-fluorouracilellerpaklitaxeloch imatinib.

Eliminering

Baserat på återvinningenavsubstans(er)efteren peroralttillfört¹⁴C-märktdos avimatinib,återfannscirka81 % avdosen inom7dagar,dels ifaeces (68% avdosen), dels iurinen (13% avdosen).

Oförändratimatinibutgjorde 25 % avdosen (5% iurin, 20 % ifaeces), och övrigtärmetaboliter.

Farmakokinetiki plasma

Hos friska frivilligaoch efterperoraltillförselvart_½ungefär18 timmar,vilketindikeraratt doseringen gångdagligenär lämplig.ÖkningenavgenomsnittligAUCmedökandedos varlinjärochdosproportionerligiintervallet25–1 000 mgimatinibefterperoraltillförsel.Imatinibskinetiskaegenskaperändrades inte vidupprepad doseringoch ackumulationenvaren faktor1,5–2,5 vidsteadystate och doseringen gångdagligen.

FarmakokinetikhosGIST-patienter

HospatientermedGISTvarexponeringenvidsteady-state1,5gångerhögreän den somobserveratshos KML-patientervidsammados (400mgdagligen).Baseratpå preliminärpopulationsfarmakokinetikhos GIST-patientervardettre variabler(albumin,antaletvitablodkropparoch bilirubin), sombefanns ha ettstatistisktsignifikantsambandmedfarmakokinetikenför imatinib.Minskadevärdenavalbuminorsakadeen minskadclearance (CL/f). Störreantalvitablodkropparledde tillen minskningavCL/f. Emellertid,dessasambandär inte tillräckligtuttalade för attkrävaendosjustering. Hosdenna patientpopulation kanförekomstenavlevermetastasermöjligenleda tillleverinsufficiens och minskadmetabolism.

Farmakokinetiki populationen

En farmakokinetiskanalysi en population avKML-patientervisarpå en mindreeffektavålderpådistributionsvolymen(12 % ökninghos patienter>65 år). Dennaförändringbedömsinte varaklinisktsignifikant.Effektenavkroppsviktpå clearance avimatinibärsådanatt för en patientsomväger

50 kgförväntasgenomsnittligclearance vara8,5l/timme,medanen patientsomväger100kgförväntasha ökadclearance motsvarande11,8l/timme.Dessaförändringaranses inte varatillräckligtstora för attmotiveraen dosjusteringpå grundvalavkroppsvikt.Detföreliggeringeneffektavkönpåimatinibskinetiskaegenskaper.

Farmakokinetikhosbarn

Liksomhos vuxnapatienter, absorberades imatinibsnabbtefteroraladministreringhospediatriskapatienter ibåde fasI-och fas II-studier.Doseringtillbarn med260 respektive340mg/m²/daguppnådde liknandeexponeringsomdoser om400mgrespektive600 mgtillvuxnapatienter.

Jämförelsen avAUC_(0-24)vid dag8 ochdag1 viddosnivån340 mg/m²/dag uppdagade enackumuleringpå 1,7gångerefterupprepad dagligengångsdosering.

Baseratpå en farmakokinetiskanalysi en sammanslagenpopulation avpediatriskapatientermedhematologiskarubbningar(CML,Ph+ALL,ellerandrahematologiskarubbningarsombehandlatsmedimatinib),ökarclearanceavimatinibmedökadkroppsyta(BSA).EfterkorrigeringavBSAeffekten,såhade inteannan demografisåsomålder, kroppsviktoch bodymassindexklinisktsignifikantaeffekterpå exponeringenavimatinib. Analysenbekräftarattexponeringenavimatinibhospediatriska patientersomfick260mg/m²en gångdagligen(överskredej 400mgen gångdagligen)eller340mg/m²en gångdagligen(överskredej 600mgen gångdagligen)varliktde hosvuxnapatientersomfickimatinib400 mgeller600 mgen gångdagligen.

Organfunktionsnedsättning

Imatiniboch dessmetaboliterutsöndrasinte signifikantvianjurarna. Patientermedlätttillmåttligtnedsattnjurfunktion tycksha högreplasmaexponeringän patientermed normalnjurfunktion.

Ökningenär cirka1,5 till2ggr,vilketmotsvararen 1,5x ökningavplasma-AGP,tillvilketimatinibbinderstarkt.Clearanceavfrittaktivtimatinibärförmodligenlikartadför patientermednedsattnjurfunktion och patientermednormalnjurfunktion eftersomutsöndringvianjuren endastimindreutsträckningstårför eliminationenavimatinib(seavsnitten4.2 och 4.4).

Trots attresultaten från de farmakokinetiskaanalysernavisadeatt detfinns en betydandevariationmellanindivider, ökadeinte medelexponeringenför imatinibhos patientermedvarierande gradavleverfunktionsrubbningjämförtmedpatientermednormalleverfunktion(seavsnitten4.2, 4.4 och4.8).

Utvärderingavden prekliniskasäkerheten för imatinibhargjorts på råtta, hund, apa och kanin.

Toxicitetsstudiervidupprepad doseringuppvisademildatillmåttligahematologiskaförändringarhosråtta, hund och apa, samtbenmärgsförändringarhos råtta och hund.

Hosråtta och hundvarlevernmålorgan.Milda tillmåttligatransaminasstegringaroch en litenminskningikolesterol,triglycerider,totala protein-och albuminvärdenobserveradeshosbådadjurarterna. Ingahistopatologiskaförändringarkundeses iråttlever. Allvarliglevertoxicitetobserveradeshoshundarsombehandlats i2veckor,medförhöjda leverenzymer,hepatocellulärnekros,gallgångsnekrosoch gallgångshyperplasi.

Njurtoxicitetobserveradeshosaporsombehandlats i2veckor,medfokalmineraliseringochutvidgningavnjurtubulioch tubulärnefros. Ökaturea (BUN)och kreatininobserveradeshosflera avdessadjur. Hosråtta observeradeshyperplasiavepiteletinjurpapillen och iurinblåsan viddoser

6 mg/kgi13-veckorsstudien,utan någraförändringariserum-ellerurinparametrar.En ökad

frekvensavopportunistiskainfektionerobserveradesvidkroniskbehandlingmedimatinib.

Ien 39-veckorsstudiepå apa, kundeingetNOAEL(nivån för ingenobserveradtoxiskeffekt)bestämmasvidden lägstadosen 15mg/kg,ungefären tredjedelavden maximaladosen av

800 mg/dag tillmänniskabaseratpå kroppsytan.Behandlingeninnebar en försämringavde normaltundertrycktamalariainfektionernahos dessadjur.

Imatinibansågsinte varagenotoxisktibakterier, mammalieceller(Amestest, muslymfom)in vitro,och iråttmikronukleusin vivo. Positivagenotoxiskaeffekteravseendeklastogenicitet(kromosomavvikelser)erhölls iettmammaliecellstestin vitro(Chinesehamsterovary)inärvaroavmetaboliskaktivering.Tvåintermediärerfrån tillverkningsprocessen,somocksåfinns iden färdigaprodukten,är positivaför mutagenesiAmestestet.En avdessaintermediärervarävenpositivimuslymfomtestet.

Ien fertilitetsstudie på hanråttor somdoserades 70dagarinnan parning,minskadetestikel-ochbitestikelviktenoch procentandelen rörligaspermiervid60mg/kg,ungefärlikamedden maximalakliniskadosen av800mg/dag baseratpå kroppsytan.Detta sågsinte viddoser ≤20 mg/kg.En lätttillmåttligminskningispermatogenesobserverades hoshund vidorala doser30 mg/kg.Närhonråttordoserades 14dagarinnan parningoch tilldräktighetsdag6, sågsingeneffektpå parningellerantaldräktigahonor. Vid doser på 60mg/kghade honråttorna en signifikantspontanförlustavfosteroch ettreduceratantallevandefoster. Dettasågsinte viddoser ≤20 mg/kg.

Ien oral, pre-och postnatalutvecklingsstudiepå råttor, noterades en röd vaginalflytninghos gruppenmed45 mg/kg/dag på endera dräktighetsdag 14 eller15. Vid sammados, ökadeantaletdödföddaungarliksomde somavledmellanpostpartumdag0 och 4. HosF₁-avkomman,vidsammadosnivå,minskademedelkroppsviktenfrån födseltillavlivningoch antaletkullarsomuppnådde kriterierförpreputial separeringminskadenågot.F₁-fertilitetpåverkadesinte, medanettökatantalresorptioneroch ettökatantallevandefosternoterades med45mg/kg/dag.Nivånför ingenobserveradeffekt(NOEL) för både moderdjurens och F₁-generationenvar15mg/kg/dag (en fjärdedelavden maximaladosen tillmänniskaom 800mg).

Imatinibvarteratogenthos råtta när detgavsunder organogenesenviddoser ≥100 mg/kg,ungefärlikamedden maximalakliniskadosen av800mg/dag baseratpå kroppsytan.Teratogena effekteromfattadeexencefaliellerencefalocele, frånvarande/minskatfrontal-och frånvarandeparietalben.Dessaeffektersågsinte viddoser ≤30 mg/kg.

Inganyamålorganidentifierades iden juvenila utvecklingstoxikologiskastudien på råttor (dag10 till70 postpartum)medavseendepå kändamålorganhos vuxnaråttor. Iden juvenila toxikologiskastudien observeradeseffekterpå tillväxt,förseningivaginalöppningoch preputialseparation vidungefär0,3 till2 gångerpaediatriskmedelexponeringvidhögstarekommenderaddos på340 mg/m².Dessutomobserveradesmortalitethos juvenila djur (kringavvänjningsfasen)vidungefär2gångerpaediatriskmedelexponeringvidhögstarekommenderaddos på340 mg/m².

Iden 2-årigakarcinogenicitetsstudienpå råtta resulterade administreringavimatinibmed15, 30 och 60 mg/kg/dag ien statistisktsignifikantreduktionavlivslängdenhos hannar vid60mg/kg/dag ochhonor vid≥ 30 mg/kg/dag.Histopatologiskundersökningavavlidnadjur visadepå kardiomyopati(båda könen),kroniskprogressivnefropati(honor) ochpapillomipreputiala körtlarsomhuvudorsaktilldöd ellerorsaktillavlivning.Målorganför neoplastiskaförändringarvarnjurar, urinblåsa, urinrör,preputiala och klitoralakörtlar,tunntarm,bisköldkörtlar,binjurekörtlaroch icke-glandulärmagsäck.Nivånför ingenobserveradeffekt(NOEL)för de olikamålorganenmedneoplastiskaförändringarbestämdesenligtföljande:30mg/kg/dag för njurarna, urinblåsa, urinrör, tunntarm,bisköldkörtlar,binjuraroch icke-glandulärmagsäck.

Papillom/karcinomipreputiala och klitoralakörtlarnoterades från 30mg/kg/dag och uppåt, vilketutgörungefär0,5 respektive0,3gångerden dagligaexponeringenhos människa(baseratpå AUC)vid400 mg/dag respektive800mg/dag och 0,4 gångerden dagligaexponeringenhos barn(baseratpåAUC)vid 340 mg/m²/dag.Nivånför ingenobserveradeffekt(NOEL)var15mg/kg/dag.

Njuradenom/karcinom,urinblåse-och urinrörspapillom,tunntarmsadenokarcinom,bisköldkörteladenom,benignaoch malignamedulläratumöreribinjuraroch papillom/karcinomiicke-glandulärmagsäcknoterades vid60mg/kg/dag,vilketutgörungefär1,7 eller1gångden dagligaexponeringenhos människa(baseratpå AUC)vid400mg/dag respektive800mg/dag,och 1,2gångerdendagliga exponeringenhos barn (baseratpå AUC)vid340 mg/m²/dag.Nivånför ingenobserveradeffekt(NOEL)var30mg/kg/dag.

Mekanismenbakomoch betydelsenavdessafyndikarcinogenicitetsstudienpå råtta för människorärännu inte klarlagda.

Icke-neoplastiskaförändringarsominte identifierats itidigareprekliniskastudiervaridetkardiovaskulärasystemet,bukspottkörtel,endokrinaorganoch tänder. Deviktigasteförändringarnainnefattade hjärthypertrofioch dilatation, vilkethos vissadjur gavsymptompå hjärtinsufficiens.

Denaktivasubstansen imatinibuppvisaren miljöriskhos sedimentorganismer.

Tablettkärna:

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Mikrokristallin cellulosa (E460)
Krospovidon
Hypromellos (E464)
Magnesiumstearat (E470b)

Tabletthölje:

Polyvinylalkohol (E1203)

Makrogol3350 (E1521)

Talk (E553b)

Järnoxid, gul(E172)

Järnoxid, röd (E172)

Titandioxid (E171)

Ejrelevant.

3 år

Förvarasvidhögst30C.

Förvarasioriginalförpackningen.Fuktkänsligt.

BlisteravPVC/aluminium.

BlisteravPVC/PE/PVDC/aluminium.

Förpackningsstorlekar:20, 30, 60, 90, 100, 120 eller180filmdrageradetabletter.

Endos, sjukhusförpackningar: 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1, 120 x 1, 180 x 1 filmdragerade tabletter.

Eventuelltkommerinte allaförpackningsstorlekarattmarknadsföras.

Ejanväntläkemedelochavfallskakasserasenligtgällandeanvisningar.

Laboratorio Reig Jofre, S.A.

Gran Capitan, 10

08970 Sant Joan Despí (Barcelona)

Spanien

53360

Datumfördetförsta godkännandet: 2016-03-10

2016-09-12

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se