Information för alternativet: Imatinib Reig Jofre 100 Mg Filmdragerad Tablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Imatinib Reig Jofre 100 Mg Filmdragerad Tablett
2. Imatinib Reig Jofre 400 Mg Filmdragerad Tablett

Hosvuxnaoch barn baseras effektenavImatinib Reig Jofre på detsammantagnahematologiskaoch cytogenetiskasvaretoch progressionsfriöverlevnadvidKML,på hematologisktoch cytogenetisktrespons vidPh+ALL,MDS/MPD,på hematologiskrespons vidHES/CEL.Erfarenheten avimatinib hos patientermedMDS/MPDförenatmedrearrangemangPDGFR-genenärmycketbegränsat(seavsnitt5.1). Detfinns ingakontrolleradestudiersomvisarpå en klinisknyttaellerökadöverlevnadfördessasjukdomar.

Behandlingskalllämpligeninledas avläkaremederfarenhetavbehandlingavpatientermedhematologiskamaligniteteroch malignasarkom.

En 400mg-tablett(ejdelbar) finns tillgängligför doser om400mgellerhögre(seDoseringsrekommendationennedan).

Ordineraddos skallgesperoralttillsammansmedmåltidoch ettstortglasvattenför attminimerariskernaför gastrointestinalabesvär.Doserpå 400mgeller600 mgskallgesen gångdagligen,medanen dagligdos på 800mgskallgessom400 mgtvågångerdagligen,morgonoch kväll.

Förpatientersominte kansvälja de filmdrageradetabletterna, kantabletterna slammasupp ienderaettglasickekolsyratvattenelleräppeljuice. Etterforderligtantaltabletterplaceras ilämpligvolymdryck(cirka50 mlför en 100mg-tablettoch 200mlför en 400mg-tablett)och rörs ommeden sked.Suspensionenskallintas omedelbartefterettfullständigtsönderfallavtabletterna.

DoseringvidKMLhosvuxna i blastkris

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är600mgdagligenförvuxnapatienteriblastkris.Blastkrisdefinieras somblaster30 % iblod ellerbenmärgellerextramedullärsjukdomannan änhepatosplenomegali.

Behandlingstid:Ikliniskastudierfortsattebehandlingenmedimatinibtills sjukdomentilltog.Effektenavattmanavslutarbehandlingenefterattha uppnåttfullständigtcytogenetisktsvarharinteundersökts.

Dosökningfrån 600mgtillmaximalt800mg(givetsom400mgtvågångerdagligen)hos patienteriblastkriskanövervägasiföljande fall, såvidainteallvarligbiverkan,svåricke-leukemirelateradneutropeniellertrombocytopeniföreligger: Uteblivettillfredsställande hematologisktsvarefterminst3månadersbehandling,uteblivetcytogenetisktsvarefter12månadersbehandlingellerförlustavtidigareerhållethematologisktoch/ellercytogenetisktsvar.Patienterna skallföljas nogaefterdosupptrappningmedtankepå en ökadriskför biverkningarvidhögredoser.

DoseringvidKMLhosbarn

Barndoseringen skallbaseras på kroppsyta(mg/m²).Dosen340 mg/m²dagligenrekommenderastillbarn medKML ikroniskfas respektiveKML iavanceradfas (fårejöverstigatotaldosen 800mg).Behandlingenkangessomen dagligengångsdoselleralternativtkanden dagligadosen gesvidtvåtillfällen-en på morgonenoch en på kvällen.Aktuelldoseringsrekommendationärbaserad på ettlitetantalpediatriskapatienter(seavsnitt5.1 och 5.2). Detfinns ingenerfarenhetavbehandlingavbarnunder2 års ålder.

Dosökningarfrån 340mg/m²dagligentill570mg/m²dagligen(fårejöverskridatotaldosen 800mg)kanövervägashos barn ifrånvaroavsvårabiverkningaroch svårnon-leukemi-relateradneutropeniellertrombocytopenividföljande omständigheter:sjukdomsprogression(närsomhelst); misslyckandeatterhålla etttillfredsställande hematologisktsvarefterminst3månadersbehandling,misslyckandeatterhålla ettcytogenetisktsvarefter12månadersbehandling;ellerrelaps eftertidigareuppnåtthematologisktoch/ellercytogenetisktsvar.Patienterbör monitorerasnoggrantefter dosökningmedtankepå riskenför ökadincidens avbiverkningarvidhögredoser.

DoseringvidPh+ALLhosvuxna patienter

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är600mgdagligenförvuxnapatientermedPh+ALL.Hematologersomärexperterpå hanteringavdenna sjukdomskallövervakabehandlingeni allabehandlingsfaser.

Behandlingsschema:Baseratpå befintligadata har Imatinib Reig Jofre visatsigvaraeffektivtoch säkertnärdetgesi dosen 600 mg/dag ikombinationmedkemoterapiiinduktionsfas,konsoliderings-ochunderhållsfas avkemoterapin(seavsnitt5.1) hos vuxnapatientermednydiagnosticeradPh+ALL.Längdenpå behandlingenmedImatinib Reig Jofre kanvariera medvaltbehandlingsprogrammenlängreexponeringmed Imatinib Reig Jofre hargenerelltgettbättre resultat.

Förvuxnapatientermedrelapserande ellerrefraktärPh+ALL ärmonoterapimedImatinib Reig Jofre viddosen600 mg/dag säker,effektivoch kangestills sjukdomsprogressionuppstår.

DoseringvidPh+ALLhosbarn

Doseringen hos barn bör baseras på kroppsytan(mg/m²).En dospå 340mg/m²dagligenrekommenderasför barn medPh+ALL (ska ejöverskridaen totaldos på 600mg).

DoseringvidMDS/MPD

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är400mgdagligenförvuxnapatientermedMDS/MPD.

Behandlingstid:Iden enda genomfördakliniskastudien hittills, fortsatte behandlingenmedimatinib tills sjukdomentilltog(seavsnitt5.1). Vid tiden för analysvarbehandlingstidenimedian47månader(24 dagar– 60 månader).

DoseringvidHES/CEL

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är100mgdagligenförvuxnapatientermedHES/CEL.

Dosökningfrån 100mgtill400mgkanövervägasför dessapatienterifrånvaroavläkemedelsbiverkningarombehandlingssvaretbedömsvaraotillräckligt.

Behandlingbör fortsätta så längepatienten har fortsattnytta.

DoseringvidDFSP

Denrekommenderadedosen Imatinib Reig Jofre är800mgdagligenförvuxnapatientermedDFSP.

Dosjusteringför biverkningar

Icke-hematologiska biverkningar

Omsvåraicke-hematologiskabiverkningaruppträder underbehandlingmedImatinib Reig Jofre skallbehandlingensättas uttilldess biverkningenhar försvunnit.Efterdetta kanbehandlingenåterupptas,därlämpligdosstorlekavgörsefterbiverkningenssvårighetsgrad.

Omhöjningibilirubin >3 gångerdetinstitutionella övrenormalagränsvärdet(IULN)eller ilevertransaminaser>5 gångerIULN inträffar, skallmansätta utImatinib Reig Jofre tills bilirubinnivåernaåtergåtttill<1,5 gångerIULN och transaminasnivåernatill <2,5 gångerIULN.BehandlingmedImatinib Reig Jofre kandärefterfortsättameden reducerad dagligdos. Hosvuxnaskalldosen reduceras från 400mgtill 300 mgellerfrån 600mgtill400 mg,ellerfrån 800mgtill600 mg.Hosbarn skalldosen reducerasfrån340 mg/m²/dag till 260mg/m²/dag.

Hematologiskabiverkningar

Dosreduktionellerutsättandeavbehandlingrekommenderasvidsvårneutropenioch trombocytopenienligtanvisningarinedanstående tabell.

Dosjusteringvidneutropenioch trombocytopeni:

HES/CEL (startdos 100 mg)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Reig Jofre till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Reig Jofre-dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan).
MDS/MPD (startdos 400 mg) HES/CEL (vid dosen 400 mg)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Reig Jofre till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Reig Jofre-dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Reig Jofre i reducerad dos om 300 mg.
KML i kronisk fas hos barn (vid dosen 340 mg/m2)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Reig Jofre till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Reig Jofre-dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Reig Jofre i reducerad dos om 260 mg/m2.
KML i blastkris och Ph+ ALL (startdos 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l	Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk Imatinib Reig Jofre-dosen till 400 mg. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 300 mg. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt Imatinib Reig Jofre-behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 300 mg.
KML i accelererad fas och blastkris hos barn (startdos 340 mg/m2)	aANC< 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l	Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk Imatinib Reig Jofre-dosen till 260 mg. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 200 mg. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt Imatinib Reig Jofre-behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 200 mg.
DFSP (vid 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Reig Jofre tills dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med 600 mg Imatinib Reig Jofre. Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Reig Jofre i reducerad dos om 400 mg.
ANC-värde = absolut antal neutrofiler
auppstår efter minst 1 månads behandling

Särskildagrupper

Barn: Detfinns ingenerfarenhetfrån barn under2årmedKML och under 1års åldermedPh+ALL(seavsnitt5.1). Detfinns mycketbegränsaderfarenhetfrånbarn medMDS/MPD,DFSPochHES/CEL.

Säkerhetoch effektför imatinibför barn medMDS/MPD,DFSPoch HES/CELyngreän 18årharinte fastställts ikliniskastudier. Tillgängligpublicerad informationsummerasisektion5.1 meningendoseringsrekommendationkanfastställas.

Leverinsufficiens:Imatinibmetaboliserashuvudsakligenilevern.Patientermedmild,måttligellersvårleverfunktionsrubbningskallfå lägstarekommenderadedos på 400mgdagligen.Dosenkanreduceras omden inte tolereras(seavsnitten4.4, 4.8 och 5.2).

Klassificeringavleverfunktionsrubbning:

Leverfunktionsrubbning	Leverfunktionstest
Mild	Totalbilirubin: = 1,5 ULN ASAT: > ULN (kan vara normal eller < ULN om totalbilirubin är > ULN)
Måttlig	Totalbilirubin: > 1,5–3,0 ULN ASAT: oavsett värde
Svår	Totalbilirubin: > 3–10 ULN ASAT: oavsett värde

ULN= detinstitutionella övrenormalagränsvärdetASAT= aspartataminotransferas

Njurinsufficiens:Patientermedlättnedsattnjurfunktionellersomgårpå dialysskallgeslägstarekommenderadedos om400mg/dag somstartdos. Emellertidrekommenderasförsiktighetmeddessapatienter. Dosenkanminskasom den inte tolereras. Omdosen tolereras kandenökasomeffektenuteblir (seavsnitten4.4 och 5.2).

Äldre personer:Imatinibsfarmakokinetikharinte specifiktstuderats hosäldrepersoner.Ingabetydandeåldersrelaterade skillnaderifarmakokinetikharnoterats på vuxnapatienterikliniskastudier, sominkluderademerän 20% patienteriåldern 65åroch äldre. Ingasärskildadosrekommendationerärnödvändigaför äldrepersoner.

Överkänslighetmotden aktivasubstansen ellermotnågothjälpämnesomangesiavsnitt6.1.

NärImatinib Reig Jofre gestillsammansmedandra läkemedelkandetfinnas en riskför interaktioner. Försiktighetbör iakttasvidintagavImatinib Reig Jofre medproteashämmare,antimykotikum,vissamakrolider(seavsnitt4.5),CYP3A4-substratmedsmaltterapeutisktfönster(tex ciklosporin,pimozid,takrolimus,sirolimus,ergotamin,diergotamin,fentanyl,alfentanil, terfenadin, bortesomib,doketaxel,cinkonidin)ellerwarfarin och andra kumarinderivat(seavsnitt4.5).

Samtidiganvändningavimatiniboch läkemedelsominducerarCYP3A4(t.ex. dexametason,fenytoin,karbamazepin,rifampicin,fenobarbitalellerHypericumperforatum, ävenkändsomjohannesört) kansignifikantminskaexponeringenför Imatinib Reig Jofre och därigenomökariskenför terapisvikt.Därförskallsamtidiganvändningavstarkainducerare avCYP3A4och imatinibundvikas(seavsnitt4.5).

Hypotyreos

Kliniskafall avhypotyreosharrapporterats hospatientersomhargenomgåtttyreoidektomioch somfårsubstitutionsterapimedlevotyroxinunderbehandlingenmedImatinib Reig Jofre (seavsnitt4.5).Thyroid-stimulerandehormon(TSH)-nivåernaskallföljas upp noggranthos dessapatienter.

Levertoxicitet

Imatinib Reig Jofre metaboliserashuvudsakligenvialevern och endast13% avutsöndringenskergenomnjurarna.Hospatientermedleverfunktionsrubbning(mild,måttligellersvår)skallperiferblodstatus ochleverenzymerövervakasnoggrant(seavsnitten4.2, 4.8 och 5.2). Detskallnoteras attGIST-patienterkanha levermetastaser,somkanleda tillnedsattleverfunktion.

Fallmedleverskada,inklusiveleversviktoch levernekros,har observeratsvidbehandlingmedimatinib.Närimatinibkombinerasmedkemoterapibehandlingarihögdoshar en ökningavallvarligaleverreaktionerupptäckts.Leverfunktionskallmonitorerasnoggrantide falldå imatinibkombinerasmedkemoterapibehandlingarsomenligtvadmankännertillocksåharsambandmedleverdysfunktion(seavsnitt4.5 och 4.8).

Vätskeretention

Svårvätskeretention(pleurautgjutning,ödem,lungödem,ascites, ytligaödem)harrapporterats hosungefär2,5 % avnydiagnostiseradeKML-patientersomfårbehandlingmedImatinib Reig Jofre. Patienterna skalldärför vägasregelbundet. Oväntatsnabbviktuppgångskallutredas noggrantoch adekvatunderstödjande vårdoch terapeutiskaåtgärdervidtasvidbehov.Detvaren ökadincidens avdessahändelserikliniskastudierpå äldre personeroch hos de somtidigarehafthjärtsjukdom.Därförskallmaniakttaförsiktighethos patientermednedsatthjärtfunktion.

Patientermedhjärtsjukdomar

Patientermedhjärtsjukdomar, riskfaktorerför hjärtsviktellernjursviktianamnesenskallmonitorerasnoggrantoch alla patientermedteckenellersymtom,somöverensstämmermedhjärtsviktellernjursviktskallutvärderasoch behandlas.

Hospatientermedhypereosinofiltsyndrom(HES)medockultinfiltration avHES-cellerihjärtmuskeln,harenstakafall avkardiogenchock/vänsterkammardysfunktionförknippatsmeddegranuleringavHES-cellerisambandmedinledande avimatinibbehandling.Tillståndetrapporterades varareversibeltvidadministrationavsystemiskasteroider, åtgärderför cirkulatorisksupportoch temporärtuppehållmedimatinib.Eftersomhjärtbiverkningarrapporterats somovanligamedimatinib,skallen noggrannbedömningavnytta/riskförhållandetför imatinibbehandlingövervägashos HES/CEL-populationenföre behandlingensbörjan.

Myelodysplastisk/myeloproliferativasjukdomarförenatmedrearrangemangavPDGFR-genenskullekunnaförknippasmedhögaeosinofil-nivåer.Utvärderingaven kardiologspecialist,utförande avekokardiogramoch bestämmandeavtroponin iserumskalldärför övervägashos patientermedHES/CEL och hos patientermedMDS/MPDisambandmedhögaeosinofil-nivåerinnan imatinibges.Omnågotderaär onormalt,skalluppföljningaven kardiologspecialistoch profylaktiskanvändningavsystemiskasteroider(1-2mg/kg)i en ellertvåveckortillsammansmedimatinibövervägasvidbehandlingensbörjan.

Gastrointestinalablödningar

Istudien på patientermedicke-resercerbaroch/ellermetastaserandeGISTrapporterades bådegastrointestinalaoch intratumoralablödningar(seavsnitt4.8). Baseratpå tillgängligadata har ingafaktorer(t.ex. tumörstorlek,tumörplacering,koagulationsrubbningar)identifierats, somidentifierarpatienterför en högreriskför någonderatypenavblödningar.Eftersomökadkärlteckningoch riskförblödningären delavnaturalförloppetvidGIST,skallstandardmetoderoch procedurertillämpasförmonitoreringoch handhavandeavblödningarhos alla patienter.

Tumörlyssyndrom

Pågrundav en eventuellförekomstavtumörlyssyndrom(TLS) rekommenderaskorrigeringavdehydrering,omklinisksignifikant,samtbehandlingavhögaurinsyranivåerföre insättningavImatinib Reig Jofre(seavsnitt4.8).

Laboratorieundersökningar

Fullständigblodstatus skallkontrollerasregelbundetunderbehandlingmedImatinib Reig Jofre. Imatinib Reig Jofre harförknippatsmedneutropeniellertrombocytopenividbehandlingavpatientermedKML.Dessacytopenierärdocktroligenförknippademedden behandlade sjukdomensolikastadieroch är därförvanligarehos patientermedKML iaccelererad fas ellerblastkrisän hos patientermedKML ikroniskfas. BehandlingmedImatinib Reig Jofre kanavbrytasellerdosen reduceras enligtrekommendationeriavsnitt4.2.

Leverfunktionen(transaminaser,bilirubin, alkalisktfosfatas) skallövervakasregelbundethospatientersomfårbehandlingmedImatinib Reig Jofre.

Hospatientermednedsattnjurfunktion tycksplasmaexponeringenavimatinibvarahögreän hospatientermednormalnjurfunktion, förmodligenberoende på förhöjd plasmanivåavsurtalfa-1glykoprotein(AGP),ettprotein sombinderimatinib, hos dessapatienter. Patientermednedsattnjurfunktion skallgesden lägstastartdosen. Patientermedkraftigtnedsattnjurfunktion skallbehandlas medförsiktighet.Dosenkanminskasom den inte tolereras (seavsnitt4.2 och 5.2).

Pediatriskpopulation

Detharförekommitfallbeskrivningsrapporterom tillväxthämninghos barn och ungdomariförpubertetensomharfåttimatinib.Delångsiktigaeffekternapå tillväxtenhos barn vidlångvarigbehandlingmedimatinibärokänd.Därförrekommenderasen noggrannmonitoreringavtillväxtenhosbarn sombehandlats medimatinib(seavsnitt4.8).

Aktivasubstansersomkanökaplasmakoncentrationenavimatinib:

SubstansersomhämmaraktivitetenavcytokromP450-isoenzymetCYP3A4(t ex proteashämmaresåsomindinavir,lopinavir/ritonavir,ritonavir,saquinavir,telaprevir, nelfinavir,boceprevir;antimykotikuminkluderandeketokonazol,itrakonazol,posakonazol,vorikonazol;vissamakrolidersåsomerytromycin,klaritromycinoch telitromycin)kanminskametabolismenoch ökakoncentrationenavimatinib.En signifikantökningavexponeringenför imatinibnoterades(genomsnittligtC_maxoch AUC avimatinibökade med26 % respektive40 %) hosfriska individernärdetgavssamtidigtmeden enstakados ketokonazol(en CYP3A4-hämmare).FörsiktighetskalliakttasnärImatinib Reig Jofre gessamtidigtsomCYP3A4-hämmare.

Aktivasubstansersomkanminskaplasmakoncentrationenavimatinib:

SubstansersominducerarCYP3A4-aktivitet(tex dexametason,fenytoin,karbamazepin,rifampicin,fenobarbital, fosfenytoin, primidonellerHypericumperforatum, ävenkändsomjohannesört) kansignifikantminskaexponeringenför Imatinib Reig Jofre och därigenomökariskenför terapisvikt.Förbehandlingmedflera doserrifampicin,600 mgdagligen,följtaven engångsdosImatinib Reig Jofre om400mg,ledde tillenminskningavC_maxochAUC_(0-∞)medåtminstone 54%och 74 %avrespektivevärde utan behandlingmedrifampicin.LiknanderesultatharobserveratshospatientermedmalignagliomsombehandladesmedImatinib Reig Jofre samtidigtsomde användeenzyminducerandeantiepileptiska läkemedel(EIAED)såsomkarbamazepin,oxkarbazepinoch fenytoin.Plasma-AUCför imatinibminskademed73 % ijämförelsemedpatientersominte stod på EIAED.Samtidiganvändningavrifampicinellerandra starkainducerare avCYP3A4och imatinibskallundvikas.

Aktivasubstanservars plasmakoncentrationkanförändras av Imatinib Reig Jofre

Imatinib ökargenomsnittligtC_max ochAUC för simvastatin(CYP3A4-substrat) 2 respektive3,5 gånger,vilketvisarattCYP3A4hämmasavimatinib.Avdenna anledningrekommenderas

försiktighetnärImatinib Reig JofregestillsammansmedCYP3A4-substratmedsnävtterapeutisktintervall(texciklosporin,pimozid,takrolimus,sirolimus,ergotamin,diergotamin,fentanyl,alfentanil, terfenadin,bortezomib,docetaxeloch cinkonidin).Imatinib Reig Jofre kanökaplasmakoncentrationenavandra läkemedelsommetaboliserasvia3A4 (tex triazolobenzodiazepiner,kalciumantagonisteravdihydropyridintyp,vissaHMG-CoA-reduktashämmare,dvs.statiner).

Pågrundav en kändökadriskför blödningarisambandmedanvändningavimatinib(t ex vidförlustavblod), skallpatientersombehöverantikoagulationerhålla lågmolekylärtellerstandardheparin,iställetför kumarinderivatsåsomwarfarin.

Imatinib Reig Jofre hämmaraktivitetenavcytokromP450-isoenzymetCYP2D6in vitrovidkoncentrationerjämförbara meddemsompåverkarCYP3A4-aktivitet.400 mgimatinibgivettvågångerdagligenhade enhämmande effektpå CYP2D6-medieradmetabolismavmetoprolol,därC_maxochAUC förmetoprololökademedungefär23% (90 % KI[1,16-1,30]).Dosjusteringarverkarinte varanödvändiganär imatinibgestillsammansmedsubstratför CYP2D6,försiktighetrekommenderasemellertidför substratför CYP2D6medettsnävtterapeutisktfönstersåsommetoprolol.Kliniskövervakningbör övervägasför patientersombehandlas medmetoprolol.

Imatinib Reig Jofre inhiberarparacetamolsO-glukuronidering in vitromedK_i-värdepå 58,5mikromol/l.Dennainhiberingharinte observeratsin vivo vidadministreringavImatinib Reig Jofre 400mgoch paracetamol1000mg.HögredoseravImatinib Reig Jofre och paracetamolharinte studerats.

Försiktighetskalldärför iakttasnärhögadoseravImatinib Reig Jofre och paracetamolanvändssamtidigt.

Hospatientersomgenomgåtttyreoidektomioch sombehandlas medlevotyroxin,kanexponeringenavlevotyroxiniplasmaminskasvidsamtidigbehandlingmedImatinib Reig Jofre (seavsnitt4.4). Försiktighetrekommenderasdärför. Emellertid,mekanismenför den observeradeinteraktionenär för närvarandeokänd.

Detfinns kliniskerfarenhetavsamtidigadministreringavimatiniboch kemoterapi(seavsnitt5.1) hosPh+ALL-patienter,menläkemedelsinteraktionermellanimatinib-och kemoterapibehandlingarärintevälkarakteriserade.Biverkningarhos imatinib,t ex levertoxicitet, benmärgssuppressionellerandra,kanökaoch detharrapporterats attsamtidiganvändningavL-asparaginasskullekunnavaraförknippadmedökadlevertoxicitet(seavsnitt4.8). DärförkrävssärskildförsiktighetvidanvändningavImatinib Reig Jofre ikombination.

Fertilakvinnor

Fertilakvinnorskalluppmanaså detbestämdasteattanvändaeffektivpreventivmetodunderbehandlingen.

Graviditet

Detfinns begränsadmängddata från behandlingavgravidakvinnormedimatinib.Djurstudierharvisatreproduktionstoxikologiskaeffekter(seavsnitt5.3). Riskenför fostretärokänd.Imatinib Reig Jofre skallanvändasunder graviditetendastdå detärabsolutnödvändigt.Omläkemedletanvändsundergraviditetmåstepatienten informerasomriskenför fostret.

Amning

Detfinns begränsadinformationomimatinibsdistribution imänniskomjölk.Studierpåtvåammandekvinnorvisarattbåde imatiniboch dessaktivametabolitkandistribueras imänniskomjölk.Mjölk-plasma-ratiostuderad ien enstakapatientbestämdestill0,5 för imatiniboch 0,9 for metaboliten,vilkettyderpå större distribution avmetaboliten imjölken.Med hänsyntagettilltotalkoncentrationavimatiniboch metabolittillsammansoch maximaltdygnsintagmjölkhos spädbarn skulleden totalaexponeringenförväntasvaralåg(~10 % aven terapeutiskdos).Dåeffektavexponeringilågdospåettspädbarnärokändbördockkvinnorsomtarimatinibinte amma.

Fertilitet

Ipre-kliniskastudier, varfertilitethos han-och honråttor ejpåverkad(se avsnitt5.3). Humanastudierpå patientersomfåttimatiniboch effektenpå fertilitetoch gametogeneshar inte utförts. Patientersomäroroligaöversin fertilitetvidbehandlingmedImatinib Reig Jofre bör rådgöramedläkare.

Patienternaskainformerasom attde kanupplevabiverkningarsomyrsel, dimsynellertrötthetunderbehandlingenmedimatinib.Därförskallmanuppmanatillförsiktighetvidbilkörningelleranvändningavmaskiner.

Patientermedavancerademaligniteterkanha flera andra symtomrelaterade tillgrundsjukdomen, dessprogressionoch samtidigbehandlingmedflera andra läkemedelvilketförsvårarbedömningenav etteventuelltorsakssambandvidmisstänktbiverkan.

Behandlingsavbrottpå grundavläkemedelsrelateradebiverkningarikliniskaprövningarpå KMLobserveradeshos 2,4% avnyligendiagnostiseradepatienter, 4% avpatienterisenkroniskfas efterattha sviktatpå interferonbehandling, 4% avpatienteriaccelererad fas efterattha sviktatpåinterferonbehandlingoch 5% avpatienteriblastkrisefter attha sviktatpå interferonbehandling. VidGISTavbrötsanvändningenavstudieläkemedletpå grundavläkemedelsrelateradebiverkningarhos4 % avpatienterna.

Biverkningarnavarlikartadevidalla indikationer, medtvåundantag.Detförekommermyelosuppressionhos KML-patienterna än vidGIST,vilkettroligenberor på den underliggandesjukdomen.Istudienpå patientermedicke-resercerbaroch/ellermetastaserandeGISTupplevde7 (5 %) patienterGI-blödningaravCommon ToxicityCriteria, CTC-nivå3/4 (3patienter),intratumoralablödningar(3patienter) ellerbåda (1patient). LokaliseringenavGI-tumörernakanhavaritursprungettillGI-blödningarna(se avsnitt4.4). Gastrointestinalaoch tumoralablödningarkanvaraallvarligaoch ivissafalldödliga. Devanligastförekommande(10 %) läkemedelsrelateradebiverkningarnai båda fallen varlättillamående,kräkning,diarré, buksmärta,trötthet, myalgi,muskelkramperoch hudutslag.Ytligaödemvarvanligtförekommandei alla studieroch beskrevsi första hand såsomperiorbitala ellerunderbensödem.Dessaödemvardocksällanallvarligaoch kundebehandlas medhjälp avdiuretikaoch andra understödjande åtgärderellergenomminskningavImatinib Reig Jofre-dosen.

Närimatinibkombineradesmedkemoterapiihögdospå Ph+ ALL-patienterobserveradesövergåendelevertoxicitetiformavförhöjningavtransaminaseroch hyperbilirubinemi.Medhänsyntilldenbegränsadesäkerhetsdatabasen,såär de biverkningarsomhittills rapporterats hosbarnöverensstämmandemedden kändasäkerhetsprofilenhos vuxnapatientermedPh+ALL.Säkerhetsdatabasenför barn medPh+ALL ärmycketbegränsad,meninganyasäkerhetsproblemharidentifierats.

Olikabiverkningarsåsompleurautgjutning,ascites, lungödemoch snabb viktuppgångmed ellerutanytligtödemkansammantagetbenämnas”vätskeretention”. Dessa biverkningarkanvanligenhanterasgenomatttillfälligthålla inne behandlingenmedImatinib Reig Jofre och gediuretikaoch andra adekvataunderstödjande åtgärder. Ien delfallkandockdessabiverkningarvaraallvarligaellerlivshotandeoch ettflertalpatientermedblastkrisdogmed en komplexkliniskbild avpleurautgjutning,hjärtsviktochnjursvikt.Ingasärskildasäkerhetsfyndnoterades ikliniskaprövningarpå barn.

Biverkningar

Biverkningarsomförekommerimerän isolerade fallangesnedan, enligtorganklassoch frekvens.Frekvenskategoriernadefinierasutifrån följande konvention:Mycketvanliga(1/10), vanliga(1/100, <1/10), mindrevanliga(1/1 000, <1/100), sällsynta(1/10 000, <1/1 000), mycketsällsynta(<10000), ingenkändfrekvens(kaninte beräknasfrån tillgängligadata).

Biverkningarnapresenteras inomvarje frekvensområdeifallande frekvensordning.

Biverkningarnaoch deras frekvensersom rapporteras iTabell1 är baserade på de viktigaste studierna i registreringsdokumentationen.

Tabell1 Biverkningar i kliniska studier

Infektioner och infestationer
Mindre vanliga:	Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngit, pneumoni1, sinuit, cellulit, övre luftvägsinfektion, influensa, urinvägsinfektion, gastroenterit, sepsis
Sällsynta:	Svampinfektion
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Sällsynta:	Tumörlyssyndrom
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga:	Neutropeni, trombocytopeni, anemi
Vanliga:	Pancytopeni, febril neutropeni
Mindre vanliga:	Trombocytemi, lymfopeni, benmärgsdepression, eosinofili, lymfadenopati
Sällsynta:	Hemolytisk anemi
Metabolism och nutrition
Vanliga:	Anorexi
Mindre vanliga:	Hypokalemi, ökad aptit, hypofosfatemi, minskad aptit, dehydrering, gikt, hyperurikemi, hyperkalcemi, hyperglykemi, hyponatremi
Sällsynta:	Hyperkalemi, hypomagnesemi
Psykiska störningar
Vanliga:	Insomnia
Mindre vanliga:	Depression, minskad libido, ångest
Sällsynta:	Förvirring
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga:	Huvudvärk2
Vanliga:	Yrsel, parestesier, smakstörning, hypestesi
Mindre vanliga:	Migrän, somnolens, synkope, perifer neuropati, nedsatt minnesförmåga, ischiassmärta, restless legs syndrom, tremor, hjärnblödning
Sällsynta:	Ökat intrakraniellt tryck, kramper, opticusneurit
Ögon
Vanliga:	Ögonlocksödem, ökat tårflöde, bindhinneblödning, konjunktivit, torra ögon, dimsyn
Mindre vanliga:	Ögonirritation, ögonsmärta, orbitalt ödem, skleral blödning, näthinneblödning, blefarit, maculaödem
Sällsynta:	Katarakt, glaukom, papillödem
Öron och balansorgan
Mindre vanliga:	Yrsel, tinnitus, nedsatt hörsel
Hjärtat
Mindre vanliga:	Palpitationer, takykardi, kronisk hjärtsvikt3, lungödem
Sällsynta:	Arrytmi, förmaksflimmer, hjärtstillestånd, hjärtinfarkt, angina pectoris, perikardiell utgjutning
Blodkärl4
Vanliga:	Flushing, blödningar
Mindre vanliga:	Hypertoni, hematom, subduralhematom, perifer kyla, hypotoni, Raynauds fenomen
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga:	Dyspné, epistaxis, hosta
Mindre vanliga:	Pleurautgjutning5, faryngolaryngal smärta, faryngit
Sällsynta:	Pleurasmärta, lungfibros, pulmonell hypertoni, lungblödning
Magtarmkanalen
Mycket vanliga:	Illamående, diarré, kräkningar, dyspepsi, buksmärta6
Vanliga:	Flatulens, utspänd buk, gastroesofageal reflux, förstoppning, muntorrhet, gastrit
Mindre vanliga:	Stomatit, sår i munnen, gastrointestinal blödning7, rapning, melena, esofagit, ascites, magsår, hematemes, keilit, dysfagi, pankreatit
Sällsynta:	Kolit, ileus, inflammatorisk tarmsjukdom
Lever och gallvägar
Vanliga:	Förhöjda leverenzymvärden
Mindre vanliga:	Hyperbilirubinemi, hepatit, gulsot
Sällsynta:	Leversvikt8, levernekros
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga:	Periorbitalt ödem, dermatit/eksem/utslag
Vanliga:	Klåda, ansiktsödem, torr hud, erytem, alopeci, nattliga svettningar, ljuskänslighetsreaktion
Mindre vanliga:	Pustulöst utslag, kontusion, ökad svettning, urtikaria, ekkymos, ökad tendens till blåmärken, hypotrikos, hypopigmentering av huden, exfoliativ dermatit, spruckna naglar, follikulit, petekier, psoriasis, purpura, hyperpigmentering av huden, bullöst utslag
Sällsynta:	Akut febril neutrofil dermatos (Sweet’s syndrom), missfärgning av naglar, angioödem, vesikulärutslag, erytema multiforme, leukocytoklastisk vaskulit, Stevens-Johnsons syndrom, akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP)
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga:	Muskelspasm och kramper, muskel- och skelettsmärta inklusive myalgi, ledvärk, skelettsmärta9
Vanliga:	Ledsvullnad
Mindre vanliga:	Styvhet i leder och muskler
Sällsynta:	Muskelsvaghet, artrit, rabdomyolys/myopati
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga:	Njursmärta, hematuri, akut njursvikt, ökad frekvens urintömningar
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga:	Gynekomasti, erektil dysfunktion, menorragi, oregelbunden menstruation, sexuell dysfunktion, ömma bröstvårtor, bröstförstoring, skrotumödem
Sällsynta:	Blödning i gulkropp/blödande ovarialcysta
Allmänna symtom och/eller symtom