Imatinib Sandoz
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Imatinib Sandoz, 100 mg, filmdragerade tabletter
Imatinib Sandoz, 400mg,filmdragerade tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Imatinib Sandoz 100 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg imatinib (som mesylat).
Imatinib Sandoz 400 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg imatinib (som mesylat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett
Imatinib Sandoz 100 mg: mycket mörkgul eller brun-orange rund, bikonvex filmdragerad tablett med sneda kanter, märkt med ”NVR” på den ena sidan och på andra sidan med bokstäverna ”S” och ”A” på varsin sida om brytskåran. Diameter cirka 9,2 mm.
Tabletten kan delas i två lika stora doser.
Imatinib Sandoz 400 mg: mycket mörkgul eller brun-orange oval, bikonvex filmdragerad tablett med sneda kanter, märkt med ”400” på den ena sidan och på andra sidan med bokstäverna ”S” och ”L” på varsin sida om brytskåran. Längd cirka 19,2 mm och bredd cirka 7,7 mm.
Tabletten kan delas i två lika stora doser.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Imatinib Sandoz är indicerat för behandling av
• vuxna och barn med nydiagnostiserad Philadelphiakromosom (bcr-abl) positiv (Ph+) kronisk myeloisk leukemi (KML), för vilka benmärgstransplantation inte är en förstahandsbehandling.
• vuxna och barn med Ph+ KML i kronisk fas efter terapisvikt med interferon alfa-behandling, eller i accelererad fas eller blastkris.
• vuxna och barn med nyligen diagnosticerad Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL) tillsammans med kemoterapi.
• vuxna patienter med recidiverande eller refraktär Ph+ ALL som monoterapi.
• vuxna patienter med myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD) förenat med rearrangemang av platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) -genen.
• vuxna patienter med avancerat hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL) med FIP1L1-PDGFRα-rearrangemang.
• vuxna patienter med med icke-resecerbara dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP) och vuxna patienter med återkommande och/eller metastaserande DFSP som är olämpliga att operera.
Effekten av imatinib på utfallet av benmärgstransplantation har inte undersökts.
Hos vuxna och barn baseras effekten av imatinib på det sammantagna hematologiska och cytogenetiska svaret och progressionsfri överlevnad vid KML, på hematologiskt och cytogenetiskt respons vid Ph+ ALL, MDS/MPD, på hematologisk respons vid HES/CEL och på objektiv tumörrespons hos vuxna patienter vid icke-resecerbara och/eller metastaserande DFSP. Erfarenheten av imatinib hos patienter med MDS/MPD förenat med rearrangemang PDGFR-genen är mycket begränsat (se avsnitt 5.1). Förutom vid nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas finns det inga kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta eller ökad överlevnad för dessa sjukdomar.
4.2 Dosering och administreringssätt
Behandling skall lämpligen inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hematologiska maligniteter och maligna sarkom.
För doser på 400 mg och däröver (se doseringsrekommendationen nedan) finns en 400 mg tablett med brytskåra tillgänglig.
För doser andra än 400 mg, 600 mg och 800 mg (se doseringsrekommendationen nedan) finns en 100 tablett med brytskåra tillgänglig.
Ordinerad dos skall ges peroralt tillsammans med måltid och ett stort glas vatten för att minimera riskerna för gastrointestinala besvär. Doser på 400 mg eller 600 mg skall ges en gång dagligen, medan en daglig dos på 800 mg skall ges som 400 mg två gånger dagligen, morgon och kväll.
För patienter som inte kan svälja de filmdragerade tabletterna, kan tabletterna slammasupp i endera ett glas icke kolsyrat vatten eller äppeljuice. Etterforderligtantaltabletterplacerasilämpligvolym dryck(cirka 50 mlfören 100mg-tablettoch 200mlfören 400mg-tablett)och rörs om med en sked. Suspensionen skallintasomedelbartefterettfullständigtsönderfallavtabletterna.
Doseringvid KML hos vuxna
Den rekommenderade dosen imatinib är 400 mg dagligen för vuxna patienter med KML i kronisk fas. KML i kronisk fas definieras när alla av följande kriterier uppfyllts: blaster < 15 % i blod och benmärg, basofiler i perifert blod < 20 %, trombocyter > 100 x 109/l.
Den rekommenderade dosen imatinib är 600 mg dagligen för vuxna patienter i accelererad fas. Accelererad fas definieras när något av följande kriterier är uppfyllda: blaster ≥ 15 % men < 30 % i blod eller benmärg, blaster plus promyelocyter ≥ 30 % i blod eller benmärg (förutsatt < 30 % blaster), basofiler i perifert blod ≥ 20 %, trombocyter < 100 x 109/l utan samband med behandlingen.
Den rekommenderadedosen imatinibär600mgdagligen förvuxnapatienteriblastkris. Blastkris definierassomblaster30 %iblod ellerbenmärgellerextramedullärsjukdomannan än hepatosplenomegali.
Behandlingstid:Ikliniska studierfortsatte behandlingen med imatinibtills sjukdomen tilltog. Effekten av attman avslutarbehandlingen efterattha uppnåttfullständigtcytogenetisktsvarharinte undersökts.
Dosökningfrån 400 mg till 600 mg eller 800 mg till patienter med sjukdom i kronisk fas eller från600 mgtillmaximalt800mg(givetsom400mgtvå gångerdagligen)hos patienteriaccelererad fas eller blastkris kan övervägasiföljandefall, såvida inte allvarligbiverkan, svåricke-leukemirelaterad neutropeniellertrombocytopeniföreligger:sjukdomsprogress (närsomhelstunderförloppet), uteblivettillfredsställandehematologisktsvarefterminst3månaders behandling, uteblivet cytogenetisktsvarefter12månaders behandlingellerförlustavtidigare erhållethematologiskt och/ellercytogenetisktsvar. Patienterna skallföljasnoga efterdosupptrappningmed tanke på en ökad riskförbiverkningarvid högre doser.
Doseringvid KML hos barn
Barndoseringen skallbaseraspå kroppsyta (mg/m2).Dosen 340mg/m2dagligen rekommenderastill barn med KML ikroniskfasrespektive KML iavancerad fas(fårejöverstiga totaldosen 800mg). Behandlingen kan gessomen dagligengångsdoselleralternativtkan den dagliga dosen gesvid tvåtillfällen-en påmorgonen och en påkvällen. Aktuelldoseringsrekommendation ärbaserad på ettlitet antalpediatriska patienter(seavsnitt5.1 och 5.2). Detfinns ingen erfarenhetavbehandlingavbarn under 2 års ålder.
Dosökningarfrån 340mg/m2dagligen till570mg/m2dagligen (fårejöverskrida totaldosen 800 mg) kan övervägashos barn ifrånvaro avsvåra biverkningaroch svårnon-leukemi-relaterad neutropeni ellertrombocytopenivid följandeomständigheter:sjukdomsprogression (närsomhelst); misslyckandeatterhålla etttillfredsställandehematologisktsvarefterminst3månaders behandling,misslyckandeatterhålla ettcytogenetisktsvarefter12månaders behandling;ellerrelapseftertidigare uppnåtthematologisktoch/ellercytogenetisktsvar. Patienterbörmonitorerasnoggrantefterdosökningmed tanke pårisken förökad incidensavbiverkningarvid högre doser.
Doseringvid Ph+ ALL hos vuxna patienter
Den rekommenderadedosen imatinibär600mgdagligen förvuxnapatientermed Ph+ ALL. Hematologersomärexperterpå hanteringavdennasjukdomskallövervaka behandlingen i alla behandlingsfaser.
Behandlingsschema:Baseratpå befintliga data harimatinibvisatsigvara effektivtoch säkertnärdet gesidosen 600mg/dagikombination med kemoterapiiinduktionsfas, konsoliderings-och underhållsfasavkemoterapin (seavsnitt5.1)hos vuxna patientermed nydiagnosticerad Ph+ALL. Längden påbehandlingen med imatinib kan variera med valtbehandlingsprogrammen längre exponeringmed imatinibhargenerelltgettbättre resultat.
För vuxna patientermed relapserandeellerrefraktärPh+ALLärmonoterapimed imatinibvid dosen600 mg/dagsäker, effektivoch kan gestills sjukdomsprogression uppstår.
Doseringvid Ph+ALLhos barn
Doseringen hosbarn börbaseraspå kroppsytan (mg/m2).En dos på 340mg/m2dagligen rekommenderasförbarn med Ph+ALL(ska ejöverskrida en totaldos på600 mg).
Doseringvid MDS/MPD
Den rekommenderadedosen imatinibär400mgdagligen förvuxnapatientermed MDS/MPD.
Behandlingstid:Iden enda genomförda kliniska studien hittills, fortsatte behandlingen med imatinib tills sjukdomen tilltog (seavsnitt5.1).Vid tiden föranalys varbehandlingstiden imedian 47månader (24 dagar– 60 månader).
Doseringvid HES/CEL
Den rekommenderadedosen imatinibär100mgdagligen förvuxnapatientermed HES/CEL.
Dosökningfrån 100 mgtill400mgkan övervägasfördessapatienterifrånvaro av läkemedelsbiverkningarombehandlingssvaretbedöms vara otillräckligt.
Behandlingbörfortsätta så länge patienten harfortsattnytta.
Doseringvid DFSP
Den rekommenderadedosen imatinibär800mgdagligen förvuxnapatientermed DFSP.
Dosjusteringförbiverkningar
Icke-hematologiska biverkningar
Omsvåra icke-hematologiska biverkningaruppträderunderbehandlingmed imatinibskall behandlingen sättasuttilldess biverkningen harförsvunnit. Efterdetta kan behandlingen återupptas, därlämpligdosstorlekavgörs efterbiverkningenssvårighetsgrad.
Omhöjningibilirubin > 3 gångerdetinstitutionella övre normala gränsvärdet(IULN)elleri levertransaminaser>5 gångerIULNinträffar, skallman sätta utimatinibtills bilirubinnivåerna återgått till<1,5 gångerIULNoch transaminasnivåerna till<2,5 gångerIULN. Behandlingmed imatinibkan därefterfortsätta med en reducerad dagligdos. Hos vuxna skalldosen reducerasfrån 400mgtill300 mgellerfrån 600mgtill400mg, ellerfrån 800mgtill600mg. Hos barn skalldosen reduceras från 340mg/m2/dagtill260mg/m2/dag.
Hematologiska biverkningar
Dosreduktion ellerutsättandeavbehandlingrekommenderasvid svårneutropenioch trombocytopeni enligtanvisningarinedanstående tabell.
Dosjusteringvid neutropenioch trombocytopeni:
|
HES/CEL (startdos 100 mg) |
ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l |
1. Sätt ut imatinib till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. 2. Återuppta behandling med tidigare imatinib-dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). |
|
KML i kronisk fas, MDS/MPD (startdos 400 mg) HES/CEL (vid dosen 400 mg) |
ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l |
1. Sätt ut imatinib till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. 2. Återuppta behandling med tidigare imatinib-dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). 3. Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta imatinib i reducerad dos om 300 mg. |
|
KML i kronisk fas hos barn (vid dosen 340 mg/m2) |
ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l |
1. Sätt ut imatinib till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. 2. Återuppta behandling med tidigare imatinib-dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). 3. Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta imatinib i reducerad dos om 260 mg/m2. |
|
KML i accelererad fas och blastkris och Ph+ ALL (startdos 600 mg) |
aANC < 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l |
Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk imatinib-dosen till 400 mg. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 300 mg. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt imatinib-behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 300 mg. |
|
KML i accelererad fas och blastkris hos barn (startdos 340 mg/m2) |
aANC< 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l |
1. Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). 2. Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk imatinib-dosen till 260 mg/m2. 3. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 200 mg/m2. 4. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt imatinib -behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 200 mg/m2. |
|
DFSP (startdos 800 mg) |
ANC < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l |
1. Sätt ut imatinib tills dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. 2. Återuppta behandling med 600 mg imatinib. 3. Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta imatinib i reducerad dos om 400 mg. |
|
ANC-värde = absolut antal neutrofiler auppstår efter minst 1 månads behandling |
||
Särskilda grupper
Barn:Detfinns ingen erfarenhetfrån barn under 2 år med KML ochunder1års åldermed Ph+ ALL (seavsnitt5.1). Detfinnsmycketbegränsad erfarenhetfrån barn medMDS/MPD, DFSPoch HES/CEL.
Säkerhetoch effektförimatinibförbarn med MDS/MPD, DFSPoch HES/CEL yngre än 18år harinte fastställts ikliniska studier.Tillgängligpubliceradinformationsummerasisektion 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.
Leverinsufficiens:Imatinib metaboliserashuvudsakligen ilevern. Patientermed mild, måttligeller svårleverfunktionsrubbningskallfå lägsta rekommenderadedos på400mgdagligen. Dosen kan reducerasomden inte tolereras(seavsnitten 4.4, 4.8 och 5.2).
Klassificeringavleverfunktionsrubbning:
|
Leverfunktionsrubbning |
Leverfunktionstest |
|
Mild |
Totalbilirubin: = 1,5 ULN ASAT: > ULN (kan vara normal eller < ULN om totalbilirubin är > ULN) |
|
Måttlig |
Totalbilirubin: > 1,5–3,0 ULN ASAT: oavsett värde |
|
Svår |
Totalbilirubin: > 3–10 ULN ASAT: oavsett värde |
ULN= detinstitutionella övre normala gränsvärdet
ASAT=aspartataminotransferas
Njurinsufficiens:Patientermed lättnedsattnjurfunktionellersomgårpå dialysskallgeslägsta rekommenderadedos om400mg/dagsomstartdos. Emellertid rekommenderasförsiktighetmed dessa patienter. Dosen kan minskasomden inte tolereras. Omdosen tolereraskan denökasomeffekten uteblir(seavsnitten4.4 och 5.2).
Äldre:Imatinibs farmakokinetikharinte specifiktstuderats hosäldre. Inga betydandeåldersrelateradeskillnaderifarmakokinetikharnoterats påvuxnapatienterikliniska studier, sominkluderademerän 20%patienteriåldern 65 åroch äldre. Inga särskilda dosrekommendationerärnödvändiga föräldre.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Närimatinibgestillsammansmed andra läkemedelkan detfinnasen riskförinteraktioner. Försiktighet böriakttasvid intagavimatinibmedproteashämmare, azolantimykotikum, vissamakrolider(seavsnitt4.5), CYP3A4-substratmed smaltterapeutisktfönster(t.ex. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortesomib, docetaxel, kinidin)eller warfarin och andra kumarinderivat(seavsnitt4.5).
Samtidiganvändningavimatinib och läkemedelsominducerarCYP3A4 (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitalellerHypericum perforatum, även känd somjohannesört)kan signifikantminska exponeringen förimatiniboch därigenomökarisken förterapisvikt. Därförskall samtidiganvändningavstarka inducerare avCYP3A4 och imatinib und