PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Imipenem/Cilastatin Actavis 500 mg/500 mg pulver till infusionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 500 mg imipenem (som 530 mg imipenemmonohydrat) och 500 mg cilastatin (som 530 mg cilastatinnatriumsalt).

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Imipenem/Cilastatin Actavis 500 mg/500 mg, pulver till infusionsvätska innehåller 20 mg natriumvätekarbonat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver för infusionsvätska, lösning.

Vitt till nästan vitt eller ljusgult (blekt) pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Imipenem/Cilastatin Actavis är indicerat för behandling av följande infektioner hos vuxna och barn som är 1 år eller äldre (se avsnitt 4.4 och 5.1):

- komplicerade intraabdominella infektioner
- svår pneumoni inklusive sjukhus- och ventilatorassocierad pneumoni
- intra- och post-partuminfektioner
- komplicerade urinvägsinfektioner
- komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner.

Imipenem/Cilastatin Actavis kan användas vid behandling av neutropena patienter med feber som misstänks vara orsakad av en bakteriell infektion.

Behandling av patienter med bakteriemi som förekommer i samband med eller misstänks vara associerad med någon av de infektioner som angivits ovan.

Officiella riktlinjer avseende korrekt användning av antibiotika ska beaktas.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering
Dosrekommendationerna för Imipenem/Cilastatin Actavis avser den mängd imipenem/cilastatin som ska administreras.
Dygnsdosen av Imipenem/Cilastatin Actavis ska baseras på typ och svårighetsgrad av infektionen, de(n) isolerade patogenen(erna), patientens njurfunktion och kroppsvikt (se även avsnitt 4.4 och 5.1).

Vuxna och ungdomar
För patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance >70 ml/min/1,73 m²) är den rekommenderade
doseringen:

500 mg/500 mg var 6:e timme ELLER
1 000 mg/1 000 mg var 8:e ELLER var 6:e timme.

För infektioner som misstänks eller har konstaterats vara orsakade av mindre känsliga bakteriearter (såsom Pseudomonas aeruginosa) samt för mycket svåra infektioner (t ex hos neutropena patienter med feber) rekommenderas behandling med 1 000 mg/1 000 mg administrerat var 6:e timme.

En reduktion av dosen är nödvändig när:

- kreatininclearance är <70 ml/min/1,73 m²(se tabell 1) eller

- kroppsvikt är <70 kg. Den proportionella dosen för patienter som väger <70 kg ska beräknas genom att använda följande formel:

Faktisk kroppsvikt (kg) X standarddos
70 (kg)

Den maximala totala dygnsdosen ska inte överskrida 4 000 mg/4 000 mg per dag.

Vuxna med nedsatt njurfunktion
För att fastställa den reducerade dosen för vuxna med nedsatt njurfunktion:

Tabell 1: Reducerad dos för vuxna med nedsatt njurfunktion och kroppsvikt > 70 kg^*

Total dygnsdos för patienter med normal njurfunktion (mg/dag)	Kreatininclearance (ml/min/1,73 m2)
	41-70	21-40	6-20
	dos i mg (tidsintervall timmar)
2 000/2 000 3 000/3 000 4 000/4 000	500/500 (8) 500/500 (6) 750/750 (8)	250/250 (6) 500/500 (8) 500/500 (6)	250/250 (12) 500/500 (12)** 500/500 (12) **

* En ytterligare proportionell reducering av den administrerade dosen måste göras för patienter med kroppsvikt <70 kg. Den proportionella dosen för patienter <70 kg beräknas genom att dela patientens faktiska kroppsvikt (i kg) med 70 kg och multiplicera med den dos som rekommenderas i Tabell 1.

** När 500 mg/500 mg dosen används till patienter med kreatininclearance 6 till 20 ml/min/1,73 m²kan
risken för krampanfall öka.

Patienter med kreatininclearance <5 ml/min/1,73 m²
Dessa patienter ska inte få Imipenem/Cilastatin Actavis om inte hemodialys inleds inom 48 timmar.

Patienter som genomgår hemodialys
När man behandlar patienter med kreatininclearance <5 ml/min/1,73 m²som genomgår dialys ska dosrekommendationen för patienter med kreatininclearance 6 till 20 ml/min/1,73 m²användas (se Tabell 1).

Både imipenem och cilastatin elimineras från cirkulationen vid hemodialys. Patienten ska få Imipenem/Cilastatin Actavis efter hemodialys och med 12 timmars intervall räknat från slutet av hemodialyssessionen. Dialyspatienter, särskilt de med CNS-sjukdom i anamnesen, ska övervakas noga. För patienter som genomgår hemodialys rekommenderas Imipenem/Cilastatin Actavis endast när nyttan överväger den potentiella risken för krampanfall (se avsnitt 4.4).

För närvarande är de data som finns otillräckliga för att göra några rekommendationer för användning av
Imipenem/Cilastatin Actav is till patienter som genomgår peritonealdialys.

Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Äldre population
Inga dosjusteringar behöver göras för äldre patienter med normal njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population >1 år gamla
För barn >1 år gamla är den rekommenderade dosen 15/15 eller 25/25 mg/kg/dos som administreras var 6:e timme.

För infektioner som misstänks eller har konstaterats vara orsakade av mindre känliga bakteriarter (såsom
Pseudomonas aeruginosa) samt mycket svåra infektioner (t ex hos neutropena patienter med feber)
rekommenderas att de ska behandlas med 25/25 mg/kg kroppsvikt givet var 6:e timme.

Pediatrisk population <1 år gamla
Kliniska data är otillräckliga för att rekommendera dosering för barn som är yngre än 1 år.

Pediatrisk population med nedsatt njurfunktion
Kliniska data är otillräckliga för att rekommendera dosering för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (serumkreatinin > 2 mg/dl). Se avsnitt 4.4.

Administreringssätt
Imipenem/Cilastatin Actavis ska beredas och spädas ytterligare före administrering (se avsnitt 6.2, 6.3 och 6.6). Dos om <500 mg/500 mg ska ges som intravenös infusion under 20 till 30 minuter. Dos om >500 mg/500 mg ska ges som intravenös infusion under 40 till 60 minuter. Hos patienter som utvecklar illamående under infusionen bör infusionshastigheten sänkas.

4.3 Kontraindikationer

- Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges iavsnitt 6.1.

- Överkänslighet mot andra antibiotika av karbapenemtyp.

- Svår överkänslighet (t ex anafylaktisk reaktion, svår hudreaktion) mot andra antibiotika av betalaktamtyp (t ex penicilliner eller cefalosporiner).

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt
Vid val av imipenem/cilastatin för behandling av en enskild patient bör man värdera lämpligheten av att använda ett antibiotikum av karbapenemtyp utifrån faktorer som hur allvarlig infektionen är, förekomsten av resistens mot andra lämpliga antibiotika och risken att selektera fram karbapenem-resistenta bakterier.

Överkänslighet
Allvarliga och ibland dödliga överkänslighets- (anafylaktiska) reaktioner har rapporterats hos patienter behandlade med betalaktamer. Dessa reaktioner uppträder främst hos individer med känslighet för multipla allergener i anamnesen. Innan behandling med Imipenem/Cilastatin Actavis påbörjas bör en noggrann utredning om tidigare överkänslighetsreaktioner mot karbapenemer, penicillin, cefalosporiner, andra betalaktamer och andra allergener utföras (se avsnitt 4.3). Om en allergisk reaktion mot Imipenem/Cilastatin Actavis uppträder bör behandlingen omedelbart avbrytas. Allvarliga anafylaktiska reaktioner kräver omedelbar akutbehandling.

Lever
Leverfunktionen bör följas noggrant under behandling med imipenem/cilastatin på grund av risken för levertoxicitet (såsom förhöjda transaminaser, leversvikt och fulminant hepatit).

Vid användning till patienter med leversjukdom: patienter med existerande leverbesvär bör följas med avseende på leverfunktion under behandling med imipenem/cilastatin. Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 4.2).

Hematologi
Ett positivt provsvar vid direkt eller indirekt Coombs test kan påvisas under behandling med imipenem/cilastatin.

Antibakteriellt spektrum
Antibakteriellt spektrum för imipenem/cilastatin bör beaktas särskilt vid livshotande tillstånd innan man påbörjar en empirisk behandling. Dessutom bör försiktighet iakttas på grund av den begränsade känsligheten mot imipenem/cilastatin hos specifika patogener som sätts i samband med t ex bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner. Användning av imipenem/cilastatin är inte lämpligt vid behandling av dessa typer av infektioner såvida det inte redan är dokumenterat och känt att patogenen är känslig eller det finns mycket stark misstanke att de mest sannolika patogenerna skulle vara lämpliga att behandla. Samtidig användning av ett lämpligt anti-MRSA-medel kan vara indicerat när MRSA-infektioner misstänks eller konstaterats ingå i de godkända indikationerna. Samtidig användning av en aminoglykosid kan vara indicerat när Pseudomonas aeruginosa-infektioner misstänks eller har konstaterats ingå i de godkända indikationerna (se avsnitt 4.1).

Interaktion med valproinsyra
Samtidig användning av imipenem/cilastatin och valproinsyra/natriumvalproat rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Clostridium difficile
Antibiotikaassocierad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats med imipenem/cilastatin och med nästan alla andra antibiotika och svårighetsgraden kan variera från lätt till livshotande. Det är viktigt att överväga denna diagnos hos patienter som utvecklar diarré under eller efter användning av imipenem/cilastatin (se avsnitt 4.8). Avbrytande av behandling med imipenem/cilastatin och administrering av specifik behandling av Clostridium difficileska övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltiken ska inte ges.

Meningit
Imipenem/Cilastatin Actavis rekommenderas inte för behandling av meningit.

Njurfunktionsnedsättning

Imipenem-cilastatin ackumuleras hos patienter med nedsatt njurfunktion. CNS-biverkningar kan förekomma om dosen inte justeras efter njurfunktionen, se avsnitt 4.2 och under rubriken ”Centrala nervsystemet” i avsnitt 4.4.

Centrala nervsystemet (CNS)
CNS-biverkningar såsom myoklonisk aktivitet, förvirringstillstånd eller krampanfall har rapporterats, särskilt när de rekommenderade doserna baserade på njurfunktion och kroppsvikt har överskridits. Dessa erfarenheter har oftast rapporterats hos patienter med CNS-sjukdomar (t ex hjärnskador eller krampanfall i anamnesen) och/eller nedsatt njurfunktion hos vilka ackumulering av de administrerade läkemedlen kan förekomma. Det rekommenderade dosschemat ska därför följas noga och detta gäller särskilt för denna patientgrupp (se avsnitt 4.2). Antikonvulsiv behandling ska fortsättas hos patienter för vilka tillstånd med krampanfall tidigare konstaterats.

Särskild uppmärksamhet ska iakttas mot neurologiska symtom eller konvulsioner hos barn med kända riskfaktorer för krampanfall eller på samtidig behandling med läkemedel som sänker tröskeln för krampanfallen.

Om fokal tremor, muskelryckningar eller krampanfall uppträder ska patienter utredas neurologiskt och sättas in på antikonvulsiv behandling om sådan inte redan är insatt. Om CNS-symtom fortsätter ska dosen av Imipenem/Cilastatin Actavis minskas eller behandlingen avslutas.

Patienter med kreatininclearance <5 ml/min/1,73 m²ska inte få Imipenem/Cilastatin Actavis om inte hemodialys inleds inom 48 timmar. För patienter som genomgår hemodialys rekommenderas endast Imipenem/Cilastatin Actavis när nyttan överväger den potentiella risken för krampanfall (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population
Kliniska data är otillräckliga för att rekommendera användning av Imipenem/Cilastatin Actavis till barn som är yngre än 1 år eller barn med nedsatt njurfunktion (serumkreatinin >2 mg/dl). Se även Centrala nervsystemet (CNS)ovan.

Imipenem/Cilastatin Actavis 500 mg/500 mg innehåller 1,6 mmol (eller 37,6 mg) natrium per dos. Patienter som står på en natriumreglerad kost bör ta hänsyn till detta.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Generaliserade krampanfall har rapporterats hos patienter som fått ganciclovir och Imipenem/Cilastatin Actavis. Dessa läkemedel ska inte användas samtidigt om inte den potentiella nyttan överväger riskerna.

Samtidig administrering av karbapenemer och valproinsyra har rapporterats kunna sänka valproinsyranivåerna under det terapeutiska intervallet. De sänkta valproinsyranivåerna kan leda till otillräcklig anfallskontroll. Samtidig användning av imipenem och valproinsyra/natriumvalproat rekommenderas därför inte. Alternativ antibakteriell eller antikonvulsiv behandling bör övervägas (se avsnitt 4.4).

Orala antikoagulantia
Administrering av antibiotika tillsammans med warfarin kan öka dess antikoagulerande effekter. Det har förekommit många rapporter om ökningar av de antikoagulerande effekterna av oralt administrerade antikoagulantia, inklusive warfarin, hos patienter som samtidigt får antibiotika. Risken kan variera beroende på den bakomliggande infektionen, ålder och allmäntillstånd hos patienten så att antibiotikas roll vid ökningen i INR (internationellt normaliserad kvot) är svår att bedöma. Det rekommenderas att INR ska kontrolleras ofta under och strax efter administreringen av antibiotika då det ges samtidigt med ett oralt antikoagulantia.

Samtidig administrering av Imipenem/Cilastatin Actavis och probenecid resulterade i minimala ökningar av plasmanivåer och halveringstid i plasma för imipenem. Mängden aktivt (icke-metaboliserat) imipenem som återfanns i urinen minskade till cirka 60% av den givna dosen när Imipenem/Cilastatin Actavis administrerades tillsammans med probenecid. Samtidig administrering av Imipenem/Cilastatin Actavis och probenecid fördubblade plasmanivån och halveringstiden för cilastatin men hade ingen effekt på den mängd cilastatin som återfanns i urin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det saknas tillräckliga och välkontrollerade studier avseende användning av imipenem/cilastatin hos gravida kvinnor.

Studier på dräktiga apor har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.

Imipenem/Cilastatin Actaavis ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.

Amning
Imipenem och cilastatin passerar över i modersmjölk i små mängder. Ingen av substanserna absorberas i någon högre grad vid oral administrering. Det är därför inte troligt att det ammade spädbarnet kommer att exponeras för signifikanta mängder. Om användningen av Imipenem/Cilastatin Actavis anses vara nödvändig ska nyttan med amning för barnet vägas mot de möjliga riskerna för barnet.

Fertilitet
Det saknas tillgängliga data avseende eventuella effekter på fertilitet hos män och kvinnor vid behandling med imipenem/cilastatin.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har genomförts avseende effekterna på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Det förekommer dock biverkningar (som hallucinationer, yrsel, somnolens och vertigo) för detta läkemedel och som kan påverka vissa patienters förmåga att framföra fordon eller använda maskiner (se avsnitt 4.8).

I kliniska studier inkluderande 1 723 patienter som behandlades med intravenöst imipenem/cilastatin var de mest frekvent rapporterade systemiska biverkningarna, som åtminstone möjligen kunde sättas i samband med behandlingen, illamående (2,0%), diarré (1,8%), kräkningar (1,5%), hudutslag (0,9%), feber (0,5%), hypotoni (0,4 %), krampanfall (0,4 %) (se avsnitt 4.4), yrsel (0,3%), pruritus (0,3%), nässelfeber (0,2%), somnolens (0,2%). De mest frekvent rapporterade lokala biverkningarna var flebit/tromboflebit (3,1%), smärta vid injektionsstället (0,7%), erytem vid injektionsstället (0,4%) och veninduration (0,2%). Rapporter om förhöjda serumtransaminaser och alkaliska fosfataser var också vanliga.

Följande biverkningar har rapporterats i kliniska studier eller genom erfarenheter efter att läkemedlet blivit tillgängligt på marknaden.

Alla biverkningar anges efter systemorganklass och delas in i följande frekvensintervall: Mycket vanliga (>1/10), Vanliga (>1/100 till <1/10), Mindre vanliga (>1/1 000 till <1/100), Sällsynta (>1/10 000 till <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000) och Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Systemorganklass	Frekvens	Biverkning
Infektioner och infestationer	sällsynta	pseudomembranös kolit, candidiasis
	mycket sällsynta	gastroenterit
Blodet och lymfsystemet	vanliga	eosinofili
	mindre vanlig	pancytopeni, neutropeni, leukopeni,
		trombocytopeni, trombocytos
	sällsynta	agranulocytos
	mycket sällsynta	hemolytisk anemi, benmärgsdepression
Immunsystemet	sällsynta	anafylaktiska reaktioner
Psykiska störningar	mindre vanliga	psykiska störningar inklusive hallucinationer
		och förvirringstillstånd
Centrala och perifera	mindre vanliga	krampanfall, myoklonisk aktivitet, yrsel,
nervsystemet		somnolens
	sällsynta	encefalopati, parestesi, fokal tremor,
		smakförändringar
Öron och balansorgan	mycket sällsynta sällsynta	förvärrad myastenia gravis, huvudvärk hörselnedsättning
	mycket sällsynta	yrsel (svindel), tinnitus
Hjärtat	mycket sällsynta	cyanos, takykardi, palpitationer
Blodkärl	vanliga	tromboflebit
	mindre vanliga	hypotoni
	mycket sällsynta	rodnad

Andningsvägar, bröstkorg och	mycket sällsynta	dyspné, hyperventilation, faryngeal smärta
mediastinum
Magtarmkanalen	vanliga	diarré, kräkningar, illamående.
		Läkemedelsrelaterat illamående och/eller
		kräkningar verkar förekomma mer frekvent
		hos patienter med granulocytopeni jämfört
		med patienter som inte har granulocytopeni
		och som behandlas med Imipenem/Cilastatin Actavis
	sällsynta	missfärgning av tänder och/eller tunga
	mycket sällsynta	hemorragisk kolit, buksmärta, halsbränna,
		glossit, tungpapillhypertrofi, ökad
		salivutsöndring
Lever och gallvägar	sällsynta	leversvikt, hepatit
	mycket sällsynta	fulminant hepatit
Hud och subkutan vävnad	vanliga	hudutslag (t ex exantematösa )
	mindre vanliga	nässelfeber, pruritus
	sällsynta	toxisk epidermal nekrolys, angioödem,
		Stevens-Johnsons syndrom, erythema
		multiforme, exfoliativ dermatit
	mycket sällsynta	hyperhidros, förändringar i hudens struktur
Muskuloskelatala systemet	mycket sällsynta	polyartralgi, thorakal ryggradssmärta
och bindväv
Njurar och urinvägar	sällsynta	akut njursvikt, oliguri/anuri, polyuri,
		missfärgning av urin (ofarligt och ska inte
		förväxlas med hematuri)
		Imipenem/Cilastatin Actavis roll vid påverkan av njurfunktionen
		är svår att bedöma, eftersom faktorer som
		predisponerar för prerenal azotemi eller
		nedsatt njurfunktion ofta förekommit.
Reproduktionsorgan och	mycket sällsynta	pruritus vulvae
bröstkörtel
Allmänna symtom och/eller	mindre vanliga	feber, lokal smärta och induration vid
symtom vid		injektionsstället, erytem vid injektionsstället
administreringsstället
	mycket sällsynta	obehag från bröstet, asteni/svaghet
Undersökningar	vanliga	förhöjda serumtransaminaser, förhöjda
		alkaliska fosfataser i serum
	mindre vanliga	positivt provsvar vid direkt Coombs test,
		förlängd protrombintid, minskat hemoglobin,
		förhöjt serumbilirubin, förhöjt
		serumkreatinin, förhöjt ureakväve i blod.

Pediatrisk population (≥ 3 månader gamla)

I studier på 178 barn ≥ 3 månader gamla var de rapporterade biverkningarna i överensstämmelse med vad som rapporterats för vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats:www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Symtom som kan uppträda vid överdosering överensstämmer med biverkningsprofilen. De kan utgöras av krampanfall, förvirring, tremor, illamående, kräkningar, hypotoni, bradykardi. Ingen specifik information finns tillgänglig beträffande behandling av överdos med Imipenem/Cilastatin Actavis.

Imipenem-cilastatinnatrium är hemodialyserbart. Nyttan av detta förfarande vid en överdos är emellertid okänd.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, karbapenemer

ATC-kod: J01D H51

Verkningsmekanism
Imipenem/Cilastatin Actavis består av två substanser: imipenem och cilastatinnatrium i viktförhållandet 1:1.

Imipenem, som även benämns N-formimidoyltienamycin, är ett semi-syntetiskt derivat av tienamycin,
modersubstansen produceras av den filamentösa bakterien Streptomyces cattleya.

Imipenem utövar sin bakteriedödande aktivitet genom att hämma bakteriens cellväggsyntes i grampositiva
och gramnegativa bakterier genom bindning till penicillin-bindande proteiner (PBP).

Cilastatinnatrium är en kompetitiv, reversibel och specifik hämmare av dehydropeptidas-I, det renala
enzym som metaboliserar och inaktiverar imipenem. Det saknar egen antibakteriell aktivitet och påverkar
inte imipenems antibakteriella aktivitet.

Samband mellan farmakokinetik/farmakodynamik (PK/PD)
I likhet med andra betalaktamantibiotika har det visats att effekten bäst korrelerar med den tid som
imipenemkoncentrationer överstiger MIC (T>MIC).

Resistensmekanismer
Resistens mot imipenem kan bero på följande:
- Minskad permeabilitet i det yttre membranet hos gramnegativa bakterier (på grund av minskad

produktion av poriner)
- Imipenem kan aktivt avlägsnas från cellen med en effluxpump
- Reducerad affinitet till PBPer för imipenem
- Imipenem är stabilt mot hydrolys från de flesta betalaktamaser, inkluderande penicillinaser och

cefalosporinaser som bildats av grampositiva och gramnegativa bakterier med undantag för relativt sällsynta karbapenemhydrolyserande betalaktamaser. Arter som är resistenta mot andra karbapenemer uppvisar i allmänhet resistens även mot imipenem. Med avseende på imipenems verkningsmekanism så förekommer ingen korsresistens mellan imipenem och andra antibiotikagrupper såsom kinoloner, aminoglykosider, makrolider och tetracykliner.

Brytpunkter
MIC-brytpunkter enligt EUCAST (v 1.1 2010-04-27) för imipenem för att skilja känsliga patogener (S)
från resistenta patogener (R) är följande:

- Enterobacteriaceae ¹: S <2 mg/l, R >8 mg/l
- Pseudomonas spp. ²: S <4 mg/l, R >8 mg/l
- Acinetobacter spp.: S <2 mg/l, R >8 mg/l
- Stafylococcus spp. ³: Härlett från cefoxitinkänslighet
- Enterococcus spp.: S <4 mg/l, R >8 mg/l
- Streptococcus A, B, C, G: Betalaktamkänslighet för de betahemolytiska streptokock-grupperna A, B, C och G är härledd från penicillinkänsligheten.

- Streptococcus pneumoniae ⁴: S<2 mg/l, R >2 mg/l
- Andra streptokocker ⁴: S <2 mg/l, R >2 mg/l
- Haemophilus influenzae ⁴: S <2 mg/l, R >2 mg/l
- Moraxella catarrhalis ⁴: S <2 mg/l, R >2 mg/l

- Neisseria gonorrhoeae: Det finns inte tillräckliga bevis för att behandling med imipenem mot Neisseria gonorrhoeaeär lämplig.

- Grampositiva anaerober: S <2 mg/l, R >8 mg/l

- Gramnegativa anaerober: S <2 mg/l, R >8 mg/l

- Icke-artrelaterade brytpunkter ⁵: S <2 mg/l, R >8 mg/l

¹Proteus-och Morganellaarter anses vara mindre lämliga för behandling med imipenem.

² Brytpunkterna för Pseudomonasrelaterar till frekvent högdosterapi (1 g var 6:e timme).

³Stafylokockers känslighet för karbapenemer är grundad på cefoxitinkänsligheten.

⁴Arter med MIC-värden över brytpunkten för känslighet är mycket sällsynta eller ännu inte rapporterade. Identifiering och antimikrobiella känslighetstester på något sådant isolat måste upprepas och om resultatet bekräftas måste isolaten skickas till ett referenslaboratorium. Till dess bevis föreligger avseende klinisk respons för bekräftade isolat med MIC-värden över den nuvarande brytpunkten ska de rapporteras som resistenta.

⁵Icke-artrelaterade brytpunkter har bestämts huvudsakligen baserat på PK/PD-data och är oberoende av MIC-distributioner av specifika arter. De ska endast användas för arter som inte nämns i översikten över de artrelaterade brytpunkterna eller i fotnoterna.

Mikrobiell känslighet
Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för vissa arter och lokal information om resistens är önskvärd, särskilt vid behandling av allvarliga infektioner. Vid behov bör expertråd inhämtas när den lokala resistensförekomsten är sådan att nyttan med ett medel vid åtminstone några typer av infektioner är diskutabel.

Vanligen känsliga arter

Grampositiva aerober:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (Meticillinkänslig)* Staphylococcus koagulasnegativ (Meticillinkänslig)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptokockus viridans gruppen

Gramnegativa aerober:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Grampositva anaerober:

Clostridium perfringens**

Peptostreptococcus spp.**

Gramnegativa anaerober:

Bacteroides fragilis

Bacteroides fragilis gruppen

Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella spp.

Veillonella spp.

Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem

Gramnegativa aerober:

Acetinobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Arter med nedärvd resistens

Grampositiva aerober:

Enterococcus faecium

Gramnegativa aerober:

Vissa arter av Burkholderia cepacia (tidigare Pseudomonas cepacia)

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (tidigare Xanthomonas maltophilia, tidigare Pseudomonas maltophilia)

Övriga

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

* Alla meticillinresistenta stafylokocker är resistenta mot imipenem/cilastatin. ** EUCAST icke-artrelaterad brytpunkt används.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Imipenem

Plasmakoncentrationer

Hos friska frivilliga resulterade intravenös infusion av Imipenem/Cilastatin Actavis under 20 minuter i maximala plasmakoncentrationer av imipenem i intervallen 12 till 20 μg/ml vid doser om 250 mg/250 mg, 21 till 58 μg/ml vid doser om 500 mg/500 mg och 41 till 83 μg/ml vid doser om 1 000 mg/1 000 mg. Medelvärdet för de maximala plasmakoncentrationsnivåerna av imipenem efter doser om 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg och 1 000 mg/1 000 mg var 17, 39 respektive 66 μg/ml. Vid dessa doser sjunker plasmanivåerna av imipenem till under 1 μg/ml eller mindre på fyra till sex timmar.

Distribution

Bindningsgraden för imipenem till humana serumproteiner är cirka 20%.

Biotransformering och eliminering

När imipenem administreras ensamt metaboliseras det i njurarna av dehydropeptidas-I. Individuella skillnader i den mängd som återfanns i urin varierade från 5 till 40%, i genomsnitt återfanns 15-20% i flera studier.

Cilastatin är en specifik dehydropeptidas-I enzymhämmare och hämmar effektivt metabolismen av imipenem så att samtidig administrering av imipenem och cilastatin möjliggör att terapeutiska antibakteriella nivåer av imipenem uppnås i både urin och plasma.

Halveringstiden för imipenem i plasma var en timme. Cirka 70% av den administrerade antibiotikamängden återfanns oförändrat i urinen inom tio timmar och ingen ytterligare urinutsöndring av imipenem kunde detekteras. Urinkoncentrationer av imipenem översteg 10 μg/ml i upp till åtta timmar efter en 500 mg/500 mg dos av Imipenem/Cilastatin Actavis. Återstoden av den administrerade dosen återfanns i urinen som antibakteriellt inaktiva metaboliter och eliminering via feces av imipenem var i stort sett obefintlig.

Ingen ackumulering av imipenem i plasma eller urin har observerats vid dosregimer med Imipenem/Cilastatin Actavis som administrerats så ofta som var sjätte timme hos patienter med normal njurfunktion.

Cilastatin

Plasmakoncentrationer

Peak-nivåerna i plasma av cilastatin efter en 20-minuters intravenös infusion av Imipenem/Cilastatin Actavis sträckte sig från 21 till 26 μg/ml för doser på 250 mg/250 mg, från 21 till 55 μg/ml för doser på 500 mg/500 mg och från 56 till 88 μg/ml för doser på 1 000 mg/1 000 mg. Genomsnittliga peak-nivåer i plasma av cilastatin efter doser om 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg och 1 000 mg/1 000 mg var 22, 42, respektive 72 μg/ml.

Distribution

Bindningsgraden för cilatstatin till humana serumproteiner är cirka 40%.

Biotransformering och eliminering

Halveringstiden för cilastatin i plasma är cirka en timme. Cirka 70-80% av cilastatindosen återfanns oförändrad i urinen som cilastatin inom 10 timmar efter administreringen av Tienam. Inget ytterligare cilastatin förekom senare i urinen. Cirka 10% återfanns som N-acetylmetabolit, som har hämmande aktivitet mot dehydropeptidas jämförbar med cilastatins. Aktiviteten av dehydropeptidas-I i njuren återgick till normala nivåer kort efter eliminering av cilastatin från blodet.

Njurinsufficiens
Efter en singeldos 250 mg/250 mg intravenöst av Imipenem/Cilastatin Actavis ökade AUC (ytan under kurvan) för imipenem 1,1-falt, 1,9-falt respektive 2,7-falt hos personer med lätt (kreatininclearance (CrCl) 50-80 ml/min/1,73 m²), måttlig (CrCl 30-<50 ml/min/1,73 m²), och kraftig (CrCl <30 ml/min/1,73 m²) njurfunktionsnedsättning jämfört med personer med normal njurfunktion (CrCl >80 ml/min/1,73 m²), och AUCs för cilastatin ökade 1,6-falt, 2,0-falt respektive 6,2-falt hos personer med lätt, måttlig och kraftig njurfunktionsnedsättning jämfört med normal njurfunktion. Efter en singeldos om 250 mg/250 mg intravenöst av Imipenem/Cilastatin Actavis som gavs 24 timmar efter hemodialys var AUCs för imipenem och cilastatin 3,7-falt respektive 16,4-falt högre jämfört med hos personer med normal njurfunktion. Mängd som återfanns urin, njurclearance och plasmaclearance för imipenem och cilastatin minskar vid försämrad njurfunktion efter intravenös administrering av Imipenem/Cilastatin Actavis. Dosjustering är nödvändigt för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Leverinsufficiens
Farmakokinetiken för imipenem hos patienter med leverinsufficiens har inte fastställts. På grund av den begränsade levermetabolismen av imipenem förväntas dess farmakokinetik inte påverkas av nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering rekommenderas därför för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Pedriatiska patienter
Genomsnittlig clearance (CL) och distributionsvolym (Vdss) för imipenem var cirka 45% högre hos barn (3 månader till 14 år) jämfört med vuxna. AUC för imipenem efter administrering av imipenem/cilastatin 15 mg/15 mg per kg kroppsvikt till barn var cirka 30% högre än exponeringen för vuxna som fick en dos om 500 mg/500 mg. Vid den högre dosen var exponeringen efter administrering av imipenem/cilastatin 25 mg/25 mg/kg till barn 9% högre jämfört med exponeringen för vuxna som fick en dos om 1 000 mg/1 000 mg.

Äldre
Hos äldre friska frivilliga försökspersoner (65 till 75 år med för sin ålder normal njurfunktion) var farmakokinetiken efter en singeldos av Imipenem/Cilastatin Actavis 500 mg/500 mg som administrerades intravenöst under 20 minuter i överensstämmelse med med vad som förväntades hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion för vilka dosjustering inte anses nödvändig. Den genomsnittliga halveringstiden för imipenem och cilastatin i plasma var 91 ± 7,0 minuter respektive 69 ± 15 minuter. Upprepad dosering har ingen effekt på farmakokinetiken för vare sig imipenem eller cilastatin och ingen ackumulering av imipenem/cilastatin sågs (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data visar inte några särskilda risker för människa baserat på toxicitetsstudier med upprepad dosering och genotoxicitetsstudier.

Djurstudier visade att den toxicitet som orsakades av imipenem, givet som enda substans, begränsades till njuren. Samtidig administrering av cilastatin med imipenem i förhållandet 1:1 förhindrade de nefrotoxiska effekterna av imipenem hos kanin och apa. Tillgängliga bevis antyder att cilastatin förhindrar nefrotoxiciteten genom att förhindra imipenem från att ta sig in i de tubulära cellerna.

I en teratologisk studie fick dräktiga cynomolgusapor imipenem-cilastatinnatrium i doser om 40 mg/40 mg/kg/dag (intravenös bolusinjektion) som resulterade i toxicitet hos moderdjuret inklusive kräkningar, aptitlöshet, minskad kroppsvikt, diarré, missfall och i några fall död. När doser av imipenemcilastatinnatrium (cirka 100 mg/100 mg/kg/dag eller cirka 3 gånger den vanliga terapeutiska intravenösa dosen) administrerades till dräktiga cynomolgusapor med en infusionshastighet som liknar den vid klinisk användning förekom hos moderdjuret minimal intolerans (tillfälliga kräkningar), inga dödsfall, inga bevis för teratogenicitet men däremot en ökning av antalet embryoförluster jämfört med kontrollgrupper (se avsnitt 4.6).

Långtidsstudier på djur för att utvärdera möjliga carcinogena effekter av imipenem-cilastatin har inte utförts.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumvätekarbonat.

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel ska inte blandas med laktatlösning.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

3 år.
Efter beredning
Färdigberedda lösningar ska användas omedelbart. Tidsintervallet mellan det att beredning påbörjas och att den intravenösa infusionen avslutas ska inte överstiga två timmar.

Injektionsflaskor med torrt Imipenem/Cilastatin Actavis kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.

Spädd lösning får ej frysas.

För förvaringsanvisningar efter beredning, se avsnitt 6.3.

Imipenem/Cilastatin Actavis med styrkan 500 mg levereras i 20 ml injektionsflaskor av ofärgat typ III-glas förslutna med brombutylgummiproppar med en diameter på 20 mm och ett ”flip-off”-lock.

Förpackningsstorlekar:

1 x 500 mg injektionsflaska

10 x 500 mg injektionsflaska

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Injektionsflaskorna är endast avsedda för engångsbruk.

Beredning av intravenös lösning

Injektionsflaskornas innehåll ska lösas upp och överföras till lämplig infusionslösning så att en slutvolym på 100 ml erhålls.

Ett föreslaget förfarande är att tillsätta ca 10 ml lämplig infusionslösning (se Kompatibilitet och stabilitet) till injektionsflaskan. Skaka väl och överför den bildade suspensionen till behållaren för infusionslösningen.

VARNING: SUSPENSIONEN ÄR INTE AVSEDD FÖR DIREKT INFUSION!

Upprepa med ytterligare 10 ml infusionslösning för att säkerställa att allt innehåll i injektionsflaskans har överförts till behållaren för infusionslösning. Fyll upp till 100,0 ml med samma infusionslösning. Den bildade blandningen ska skakas tills en klar lösning erhålls.

Koncentrationen av både imipenem och cilastatin i den enligt ovan beredda lösningen är cirka 5 mg/ml.

Den rekonstituerade lösningen ska undersökas visuellt för partiklar och missfärgning innan den administreras.Den rekonstituerade lösningen av Imipenem/Cilastatin Actavis varierar från färglös till gul. Sådana färgvariationer påverkar inte läkemedlets effekt.

Kompatibilitet och stabilitet

Rekonstituerade lösningar ska användas omedelbart. Tidsintervallet mellan det att beredning påbörjas och att den intravenösa infusionen avslutas ska inte överstiga två timmar.

Imipenem/Cilastatin Actavis kan rekonstitueras i vatten-för-injektion eller natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för infusion.

Spädd lösning får ej frysas.

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Island

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

27175

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-10-08/2014-08-11

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-01-18