Document: Implicor film-coated tablet SmPC change

• Implicor film-coated tablet PL
• Implicor film-coated tablet SmPC

---

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Implicor 50 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Implicor 50 mg/7,5 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En 50 mg/5 mg filmdragerad tablett innehåller 50 mg metoprololtartrat och 5 mg ivabradin (motsvarande 5,390 mg ivabradin som hydroklorid).

En 50 mg/7,5 mg filmdragerad tablett innehåller 50 mg metoprololtartrat och 7,5 mg ivabradin (motsvarande 8,085 mg ivabradin som hydroklorid).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

50 mg/5 mg:

Vit, rund, filmdragerad tablett, diameter 8,5 mm och markering på den ena sidan och på den andra sidan.

50 mg/7,5 mg:

Vit, avlång filmdragerad tablett, längd 10,8 mm och bredd 6,7 mm, markering på den ena sidan och på den andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Implicor är indicerat för symptomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris som substitutionsbehandling hos vuxna patienter med normal sinusrytm, vilka redan kontrolleras med metoprolol och ivabradin givna samtidigt vid samma dosnivå.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos av Implicor är en tablett två gånger dagligen, en gång på morgonen och en gång på kvällen.

Implicor ska enbart användas till patienter som kontrolleras med stabila doser av de enskilda komponenterna givna samtidigt, med en optimal dos av metoprolol.

Det rekommenderas att beslut om att titrera behandling sker med tillgång till upprepade mätningar av hjärtfrekvens, EKG eller ambulatorisk 24-timmarsmonitorering, och titrering ska utföras med de enskilda komponenterna metoprolol och ivabradin för att säkerställa att patienten får en optimal dos av metoprolol och ivabradin. Om vilopulsen under behandlingen sjunker till under 50 slag per minut eller om patienten får bradykardirelaterade symptom som yrsel, trötthet eller hypotension, måste nedtitrering utföras med de enskilda komponenterna metoprolol och ivabradin för att säkerställa att patientenfår en optimal dos av metoprolol. Efter dosreduktion skall hjärtfrekvensen övervakas (se avsnitt 4.4).

Behandlingen måste avbrytas om hjärtfrekvensen fortfarande är under 50 slag/minut eller om bradykardisymptom kvarstår trots att dosen minskats.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion och kreatininclearance över 15 ml/min (se avsnitt 5.2).

Implicor ska användas med försiktighettill patienter med kreatininclearance under 15 ml/min.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Implicor kan användas till patienter med lätt nedsatt leverfunktion.

Försiktighet ska iakttas vid användning hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.

Implicor är kontraindicerat hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion(se avsnitt 4.3 och 5.2).

Äldre personer

Implicor kan användas till äldre patienter med försiktighet (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Implicor för barn och ungdomar har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Implicor ska tas peroralt två gånger dagligen i samband med måltid. Exponeringen för metoprolol ökar då läkemedlet administreras med mat (se avsnitt 5.2). Detta ska beaktas hos patienter som för närvarande tar metoprolol på fastande mage och byter till Implicor.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot andra betablockerare (korsöverkänslighet mellan betablockerare kan förekomma)

• Symptomatisk bradykardi

• Kardiogen chock

• Sjukt sinus-syndrom (inklusive sinoatriellt block)

• AV-block grad II och III

• Akut hjärtinfarkt eller patienter med misstänkt akut hjärtinfarkt som kompliceras av signifikant bradykardi, hjärtblock av första graden, systolisk hypotension (under 100 mmHg) och/eller svår hjärtsvikt

• Svår (< 90/50 mmHg) eller symptomatisk hypotension

• Instabil eller akut hjärtsvikt

• Patienter som genomgår intermittent inotrop behandling med betareceptoragonist

• Pacemakerberoende (hjärtfrekvens upprätthålls uteslutande av pacemakern)

• Instabil angina

• Svår perifer kärlsjukdom

• Obehandlat feokromocytom

• Svårt nedsatt leverfunktion

• Metabolisk acidos

• Kombination med starka cytokrom P450 3A4-hämmare såsom azolantimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolida antibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, josamycin, telitromycin), HIV‑proteashämmare (nelfinavir, ritonavir) och nefazodon (se avsnitt 4.5 och 5.2)

• Kombination med verapamil eller diltiazem som är måttliga CYP3A4-hämmare med hjärtfrekvenssänkande egenskaper (se avsnitt 4.5)

• Graviditet, amning och kvinnor i fertil ålder som inte använder en säker preventivmetod (se avsnitt 4.6)

4.4 Varningar och försiktighet

Speciella varningar

Avsaknad av gynnsam effekt på kliniskt utfall hos patienter med symptomatisk kronisk stabil angina pectoris

Implicor är enbart indicerat för symptomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris eftersom ivabradin inte har någon gynnsam effekt på kardiovaskulärt utfall (t.ex. hjärtinfarkt eller kardiovaskulär död) (se avsnitt 5.1).

Mätning av hjärtfrekvens

Eftersom hjärtfrekvensen kan variera avsevärt över tiden bör upprepade mätningar av hjärtfrekvens, EKG eller ambulatorisk 24-timmarsmonitorering övervägas för att bestämma hjärtfrekvensen i vila då titrering övervägs hos patienter som står på ivabradinbehandling. Detta gäller även patienter med låg hjärtfrekvens, särskilt om hjärtfrekvensen sjunker till under 50 slag per minut, eller efter dosreduktion (se avsnitt 4.2).

Hjärtarytmier

Ivabradin är inte effektivt vid behandling av eller för att förebygga hjärtarytmier, och förlorar troligtvis sin effekt när takyarytmi uppstår (t.ex. ventrikulär eller supraventrikulär takykardi). Implicor rekommenderas därför inte hos patienter med förmaksflimmer eller andra hjärtarytmier som påverkar sinusknutans funktion.

Hos patienter som behandlas med ivabradin ökar risken för utveckling av förmaksflimmer (se avsnitt 4.8). Förmaksflimmer är vanligare hos patienter som samtidigt behandlas med amiodaron eller potenta klass I antiarytmika. Det är tillrådligt att regelbundet kontrollera patienter som behandlas med Implicor med avseende på förekomsten av förmaksflimmer (fördröjd eller paroxismal), vilket också bör inkludera EKG‑övervakning om detta är kliniskt indikerat (till exempel vid förvärrad angina, hjärtklappning, oregelbunden puls). Patienterna ska informeras om tecken och symptom på förmaksflimmer och rådas att kontakta läkare om dessa skulle uppstå.

Om patienten utvecklar förmaksflimmer under behandlingen ska nytta-riskbalansen vid fortsatt ivabradinbehandling övervägas noga.

Patienter med kronisk hjärtsvikt med defekt intraventrikulär överledningstid (vänstersidigt grenblock, högersidigt grenblock) och ventrikulär dyssynkroni bör monitoreras noga.

Användning hos patienter med låg hjärtfrekvens

Ivabradinbehandling ska inte startas hos patienter med vilopuls under 70 slag/minut före behandling.

Om vilopulsen, under behandling med Implicor, vid upprepade mätningar sjunker till under 50 slag per minut eller om patienten får bradykardirelaterade symptom som yrsel, trötthet eller hypotension, ska nedtitrering utföras med de enskilda komponenterna för att säkerställa att patienten får en optimal dos av metoprolol, eller behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.2).

Kombination med kalciumkanalblockerare

Samtidig användning av Implicor och hjärtfrekvensreducerande kalciumblockerare såsom verapamil eller diltiazem är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.5). Det har inte framkommit några säkerhetsproblem vid kombination av ivabradin och nitrater eller dihydropyridin kalciumblockerare såsom amlodipin. Man har inte konstaterat någon ytterligare effekt av ivabradin i kombination med dihydropyridin kalciumblockerare (se avsnitt 5.1).

Kronisk hjärtsvikt

Hjärtsvikt måste vara stabil innan behandling med ivabradin övervägs. Implicor bör användas med försiktighet hos hjärtsviktpatienter med NYHA-funktionsklass IV på grund av begränsade data för denna population.

Slaganfall

Användning av Implicor rekommenderas inte direkt efter ett slaganfall då data för ivabradin saknas för dessa situationer.

Synförmåga

Ivabradin påverkar retinalfunktion (se avsnitt 5.1). För närvarande finns inga bevis på någon toxisk effekt av ivabradin på retinan, men effekterna på retinalfunktion vid behandling med ivabradin under längre tid än ett år är inte kända. Man bör överväga att avbryta behandlingen med Implicor om någon oförutsedd försämring av synen inträffar. Försiktighet ska iakttas hos patienter med retinitis pigmentosa.

Försiktighetsregler

Utsättning av behandlingen

Plötslig utsättning av behandling med en betablockerare ska undvikas, särskilt hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Utsättning av behandlingen ska omedelbart åtföljas av intag av den enskilda komponenten metoprolol för att säkerställa att patienten får en optimal dos av metoprolol. Intaget av ivabradin kan vid behov avbrytas. Dosen av den enskilda komponenten metoprolol ska minskas gradvis, helst över en period på minst två veckor, samtidigt som ersättningsbehandling vid behov påbörjas. Om patienten utvecklar symptom ska dosen minskas långsammare.

Patienter med hypotension

Det föreligger endast begränsade data från patienter med mild till måttlig hypotension som behandlas med ivabradin, och Implicor bör därför användas med försiktighet hos dessa patienter. Implicor är kontraindicerat hos patienter med svår hypotension (blodtryck < 90/50 mmHg) (se avsnitt 4.3).

Förmaksflimmer - hjärtarytmier

Det finns inga bevis för risk för (kraftig) bradykardi vid återgång till sinusrytm då farmakologisk konvertering av förmaksflimmer inleds hos patienter som behandlas med ivabradin. I brist på tillräckliga data bör emellertid icke-akuta elektrokonverteringar övervägas först 24 timmar efter sista dosen av ivabradin.

Användning hos patienter med medfött långt QT-syndrom eller som behandlas med QT-förlängande läkemedel
Användning av Implicor bör undvikas hos patienter med medfött långt QT-syndrom eller som behandlas med QT-förlängande läkemedel (se avsnitt 4.5). Om kombination är nödvändig krävs noggrann hjärtövervakning.

Sänkt hjärtfrekvens, som orsakas av ivabradin, kan förvärra QT-förlängning, vilket kan ge upphov till svåra arytmier, framförallt torsade de pointes.

Hypertensiva patienter som behöver modifiering av blodtrycksbehandling

I SHIFT-studien upplevde fler patienter episoder av förhöjt blodtryck under behandling med ivabradin (7,1 %) jämfört med patienter som behandlades med placebo (6,1 %). Dessa episoder förekom oftast strax efter modifiering av blodtrycksbehandlingen, var övergående, och påverkade inte behandlingseffekten av ivabradin. När modifieringar av behandling görs hos patienter med kronisk hjärtsvikt som behandlas med ivabradin bör blodtrycket kontrolleras med ett lämpligt intervall.

Bronkialastma och kroniskt obstruktiva lungsjukdomar

Även om metoprolol är en kardioselektiv betablockerare tillråds försiktighet hos patienter med bronkialastma och kroniskt obstruktiva lungsjukdomar.

Vid behov förskrivs samtidigt bronkdilaterande läkemedel som selektivt stimulerar beta-2-receptorer som t.ex. terbutalin. Om patienten redan använder en beta-2-stimulerare kan dosjustering ibland krävas.

Svår perifer artärsjukdom

Hos patienter som lider av perifer artärsjukdom (Raynauds sjukdom eller syndrom, arterit eller kronisk ocklusiv artärsjukdom i nedre extremitet) kan betablockerare förvärra tillståndet. I dessa fall ska behandlingen med Implicoravbrytas och titrering utföras med de enskilda komponenterna. En kardioselektiv betablockerare med partiell agonistaktivitet är att föredra och ska administreras med försiktighet.

Feokromocytom
Vid känt eller misstänkt feokromocytom ska betablockerare alltid ges i kombination med en alfablockerare.

Diabetespatienter

Försiktighet tillråds då Implicor används till patienter med diabetes mellitus, särskilt om patienten använder insulin eller perorala antidiabetika. Det rekommenderas att informera diabetespatienter om att betablockerare kan dölja hypoglykemisk takykardi; andra tecken på hypoglykemi såsom dåsighet och svettning dämpas eventuellt inte och ökad svettning kan förekomma.

Prinzmetals angina

Hos patienter med Prinzmetals angina kan betablockerare öka antalet och varaktigheten av anfallen.Användning av kardioselektiva beta-1-blockerare är möjligt vid lindriga och relaterade former, förutsatt att det administreras med en vasodilator.

Psoriasis

Förvärrad psoriasis har rapporterats vid användning av betablockerare. Patienter med psoriasis eller historia av psoriasis ska endast ges betablockerare efter noggrann nytta/risk-bedömning.

Tyreotoxikos
Betablockerare kan dölja symptom på tyreotoxikos.

Generell anestesi

Långtidsbehandling med betablockerare ska inte rutinmässigt sättas ut före omfattande kirurgi. Hjärtats försämrade förmåga att svara på adrenerg stimulering kan öka riskerna i samband med generell anestesi och kirurgiska ingrepp. Före kirurgi som kräver generell anestesi ska anestesiläkaren informeras om att patienten behandlas med en betablockerare. Om det anses nödvändigt att sätta ut betablockeraren inför det kirurgiska ingreppet ska utsättandet ske gradvis och ha slutförts cirka 48 timmar före generell anestesi.

Äldre personer

Äldre patienter ska övervakas noggrant eftersom betablockerare kan ge en alltför kraftig sänkning av blodtrycket eller hjärtfrekvensen, vilket kan leda till otillräcklig blodtillförsel till livsviktiga organ.

Allergiska reaktioner

Försiktighet rekommenderas hos patienter med en historia av svåra överkänslighetsreaktioner och hos patienter som genomgår desensibiliseringsbehandling eftersom det finns risk för svårare anafylaktiska reaktioner.

Metoprolol kan öka känsligheten för allergener och svårighetsgraden av anafylaktiska reaktioner. Behandling med adrenalin ger inte alltid önskad terapeutisk effekt hos patienter som behandlas med betablockerare (se även avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en interaktionsstudie som utfördes på friska frivilliga observerades inga interaktioner mellan metoprolol och ivabradin. Information om kända interaktioner med andra läkemedel för de enskilda aktiva substanserna anges nedan.

Kontraindikationer för samtidig användning

Förknippat med ivabradin

Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare såsom azolantimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolida antibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, josamycin, telitromycin), HIV‑proteashämmare (nelfinavir, ritonavir) och nefazodon är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). De potenta CYP3A4-hämmarna ketokonazol (200 mg en gång dagligen) och josamycin (1 g 2 gånger dagligen) ökade ivabradins exponering i plasma i genomsnitt 7 till 8 gånger.

Förknippat med ivabradin och metoprolol

• Måttliga CYP3A4-hämmare: Specifika interaktionsstudier med friska frivilliga och patienter har visat att ivabradin i kombination med de hjärtfrekvenssänkande medlen diltiazem eller verapamil resulterade i en ökning av ivabradinexponeringen (2 till 3 gånger ökning av AUC) och en ytterligare sänkning av hjärtfrekvensen med 5 slag/minut. Samtidig användning av ivabradin och dessa läkemedel är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

• Kalciumkanalblockerare såsom verapamil eller diltiazem som administreras intravenöst kan förstärka den dämpande effekten av betablockerare på blodtryck, hjärtfrekvens, myokardkontraktion och atrioventrikulär överledning. En ökning av negativa inotropa och kronotropa effekter kan inträffa och dessa läkemedel ska därför inte administreras intravenöst till patienter som behandlas med betablockerare (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning ej rekommenderad

Förknippat med ivabradin

• Kardiovaskulära läkemedel med QT-förlängande egenskaper (t.ex. kinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron).

• Icke-kardiovaskulära läkemedel med QT-förlängande egenskaper (t.ex. pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenöst erytromycin).

Användning av kardiovaskulära och icke-kardiovaskulära QT-förlängande läkemedel samtidigt med ivabradin bör undvikas då QT-förlängningen kan förvärras av sänkt hjärtfrekvens. Om kombinationsbehandling är nödvändig krävs noggrann hjärtövervakning (se avsnitt 4.4).

Förknippat med metoprolol

Följande kombinationer med metoprolol ska undvikas:

• Barbitursyraderivat: Barbiturater (undersökt för pentobarbital) inducerar metabolismen av metoprolol genom enzyminduktion. Minskade koncentrationer av metoprolol i plasma och minskad klinisk effekt (snabbare levermetabolism) har observerats med fenobarbital.

• Centralt verkande antihypertensiva medel (t.ex. klonidin)

• Signifikant ökning av blodtrycket kan inträffa vid plötslig utsättning av det centralt verkande antihypertensiva medlet. Plötslig utsättning av det centralt verkande antihypertensiva läkemedlet ska undvikas. Plötslig utsättning, särskilt då det sker före utsättning av betablockeraren, kan öka risken för rebound-hypertoni.

• Samtidig behandling med klonidin och en icke-selektiv betablockerare, och möjligen även med en selektiv betablockerare, ökar risken för rebound-hypertoni. Vid samtidig administrering av klonidin måste administreringen av klonidin fortsätta under en tid efter att behandlingen med betablockerare har satts ut.

• Klass I-antiarytmika (t.ex. kinidin, tokainid, prokainamid, aimalin, amiodaron, flekainid och disopyramid)

Betablockerare kan öka den negativa inotropa effekten av antiarytmika och öka deras effekt på atrial överledningstid. Framför allt hos patienter med befintlig dysfunktion i sinusknutan kan samtidig administrering av amiodaron orsaka ytterligare elektrofysiologiska effekter inklusive bradykardi, sinusarrest och atrioventrikulär block. Amiodaron har en extremt lång halveringstid (cirka 50 dagar), vilket innebär att interaktioner kan förekomma en lång tid efter utsättande av läkemedlet. Antiarytmika såsom kinidin, tokainid, prokainamid, aimalin, amiodaron, flekainid och disopyramid kan förstärka metoprolols effekt på hjärtfrekvens och atrioventrikulär överledning.

Samtidig användning med försiktighet

Förknippat med ivabradin

• Kaliumsänkande diuretika (tiaziddiuretika och loopdiuretika): hypokalemi kan öka risken för arytmi. Eftersom ivabradin kan orsaka bradykardi, är kombinationen av hypokalemi och bradykardi en predisponerande faktor för uppkomsten av svåra arytmier, särskilt hos patienter med långt QT‑syndrom, medfött eller substansinducerat.

• Måttliga CYP3A4-hämmare: samtidig användning av ivabradin och andra måttliga CYP3A4‑hämmare (t.ex flukonazol) kan övervägas med startdosen 2,5 mg två gånger dagligen och om hjärtfrekvensen vid vila är högre än 70 slag/minut. Hjärtfrekvensen ska monitoreras.

• CYP3A4-inducerare: CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, barbiturater, fenytoin, Hypericum perforatum [johannesört]) kan reducera ivibradinexponering och -aktivitet. Samtidig användning av CYP3A4‑ inducerande läkemedel kan kräva justering av ivabradindosen. Kombination av ivabradin 10 mg 2 gånger dagligen och johannesört har visats halvera ivabradins AUC. Intag av johannesört bör begränsas vid ivabradinbehandling.

Förknippat med metoprolol

Metoprolol är ett substrat för cytokrom P450-isoenzymet CYP2D6.

Enzyminducerande och enzymhämmande substanser kan påverka koncentrationen av metoprolol i plasma.

- Rifampicin minskar koncentrationen av metoprolol i plasma.

- Cimetidin, alkohol och hydralazin kan öka koncentrationen av metoprolol i plasma. Metoprolol metaboliseras främst, men inte enbart, via leverenzymet cytokrom CYP2D6 (se även avsnitt 5.2).

- Substanser som har en hämmande effekt på CYP2D6, t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare såsom paroxetin, fluoxetin och sertralin samt difenhydramin, hydroxiklorokin, celecoxib, terbinafin, neuroleptika (t.ex. klorpromazin, triflupromazin, klorprotixen) och eventuellt även propafenon kan öka koncentrationen av metoprolol i plasma.

En hämmande effekt på CYP 2D6 har även rapporterats för amiodaron och kinidin (antiarytmika).

Metoprolol kan minska elimineringen av andra läkemedel (t.ex. lidokain).

Inhalationsanestetika förstärker den bradykardiska effekten hos patienter som använder betablockerare.

Dosen av metoprolol kan behöva minskas då behandling med följande läkemedel påbörjas hos patienter som behandlas med metoprolol:

Digitalisglykosider i kombination med betablockerare kan förlänga den atrioventrikulära överledningstiden och framkalla bradykardi.

Patienter som samtidigt behandlas med metoprolol och andra betablockerare (t.ex. ögondroppar) eller MAO-hämmare ska övervakas noga. Samtidig administrering med betablockerare kan leda till bradykardi och förstärkning av den hypotensiva effekten.

Samtidig användning av parasympatomimetika kan orsaka långvarig bradykardi.

Samtidig användning av icke-steroida antiinflammatoriska medel såsom indometacin kan minska den antihypertensiva effekten av metoprolol.

Metoprolol kan öka den hypoglykemiska effekten av dessa läkemedel och dölja symptom på hypoglykemi. I detta fall ska dosen av det perorala blodglukossänkande läkemedlet justeras.

Kombinationer som ska beaktas

Förknippat med ivabradin

Specifika läkemedelsinteraktionsstudier har inte visat några kliniskt signifikanta effekter av följande läkemedel på ivabradins farmakokinetik och farmokodynamik: protonpumpshämmare (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG CoA-reduktashämmare (simvastatin), dihydropyridin kalciumantagonister (amlodipin, lacidipin), digoxin och warfarin. Inte heller hade ivabradin någon klinisk signifikant effekt på farmakokinetiken hos simvastatin, amlodipin, lacidipin, på farmakokinetiken eller farmakodynamiken hos digoxin, warfarin eller på farmakodynamiken hos acetylsalicylsyra.

I pivotala kliniska fas III-studier var användningen av följande läkemedel: ACE- hämmare, angiotensin II‑ antagonister, betablockerare, diuretika, anti-aldosteron, kort- och långtidsverkande nitrater, HMG CoA‑ reduktashämmare, fibrater, protonpumpshämmare, orala antidiabetika, acetylsalicylsyra och andra trombocytaggregationshämmande läkemedel, rutinmässigt kombinerade med ivabradin utan några tecken på säkerhetsproblem.

Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradin metaboliseras enbart av CYP3A4 och är en mycket svag hämmare av detta cytokrom. Ivabradin uppvisade ingen påverkan på metabolismen och plasmakoncentrationer av andra CYP3A4‑substrat (milda, måttliga och kraftiga hämmare). CYP3A4-hämmare och -inducerare kan interagera med ivabradin och påverka dess metabolism och farmakokinetik i kliniskt signifikant grad. Läkemedelsinteraktionsstudier har visat att CYP3A4-hämmare ökar plasmakoncentrationer av ivabradin, medan inducerare reducerar dem. Ökade plasmakoncentrationer av ivabradin kan vara förbundet med risk för uttalad bradykardi (se avsnitt 4.4).

Förknippat med metoprolol

Tricykliska antidepressiva och neuroleptika: Ökad antihypertensiv effekt och risk för ortostatisk hypotension (additiv effekt).

Meflokin: Risk för uttalad bradykardi (additiva bradykardiska effekter).

Dipyridamol (i.v.): Ökad antihypertensiv effekt.

Alfablockerare som används inom urologin (alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Ökad hypotensiv effekt. Ökad risk för ortostatisk hypotension.

Ergotamin: Ökad vasokonstriktiv effekt.

Skelettmuskelavslappnande medel: Muskelavslappnande medel av kuraretyp (förstärkt neuromuskulär blockad).

Floktafenin: Betablockerare kan hämma de kompensatoriska kardiovaskulära reaktionerna som förknippas med hypotoni eller chock som kan induceras av floktafenin.

Antacida: En ökning av koncentrationen av metoprolol i plasma observerades då läkemedlet administrerades samtidigt med ett antacidum.

Pediatrisk population

Förknippat med ivabradin

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder skall använda en säker preventivmetod under behandlingen (se avsnitt 4.3).

Graviditet

Baserat på befintliga data för de enskilda komponenterna är användning av Implicor kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av ivabradin i gravida kvinnor.

Djurstudier med ivabradin har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Dessa studier har visat embryotoxiska och teratogena effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Ivabradin är därför kontraindicerat under graviditet.

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av metoprolol i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter för metoprolol (se avsnitt 5.3). Metoprolol ska ges under graviditet endast om det är absolut nödvändigt. Betablockerare minskar placentas perfusion, vilket kan resultera i intrauterin fosterdöd, missfall eller för tidig födsel. Foster och nyfödda barn kan dessutom drabbas av biverkningar såsom hypoglykemi, bradykardi, hypotension och andningssvårigheter. Risken för hjärt- och lungkomplikationer är högre under den postnatala perioden. Om kvinnan behandlats under graviditeten ska fostret övervakas noga och övervakningen fortsätta i några dagar efter förlossningen.

Amning

Implicor är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Djurstudier indikerar att ivabradin utsöndras i modersmjölk. Kvinnor som behöver behandling med ivabradin skall sluta amma och välja ett annat sätt att mata sitt barn. Metoprolol koncentreras i bröstmjölk i en mängd som motsvarar tre gånger mängden i moderns plasma.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data avseende fertilitet vid användning av Implicor.

Studier på råtta med ivabradin och metoprolol har inte visat någon effekt på fertilitet hos hanar och honor (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Baserat på befintliga data för de enskilda komponenterna kan användning av Implicor påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Ivabradin kan påverka patientens förmåga att framföra fordon. Patienterna ska varnas om att ivabradin kan orsaka kortvariga ljusfenomen (bestående huvudsakligen av fosfener). Ljusfenomen kan förekomma i situationer där plötsliga ändringar i ljusintensitet kan inträffa, särskilt vid bilkörning under natten. Ivabradin har ingen effekt på förmågan att använda maskiner. Efter marknadsföring har dock fall av nedsatt körförmåga på grund av synstörningar rapporterats.

Metoprolol kan påverka patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska varnas om att huvudvärk, svindel eller trötthet kan förekomma. Dessa effekter kan eventuellt förstärkas vid samtidigt intag av alkohol eller efter byte till ett annat läkemedel.

Säkerhetsprofilen för Implicor som anges nedan baseras på den kända säkerhetsprofilen för de enskilda komponenterna.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna med ivabradin, ljusfenomen (fosfener) och bradykardi, är dosberoende och relaterade till läkemedlets farmakologiska effekt. De vanligaste rapporterade biverkningarna med metoprolol är bradykardi, mardrömmar, huvudvärk, somnolens, sömnlöshet, svindel, hjärtklappning, ortostatisk hypotension, perifer kyla, Raynauds sjukdom, dyspné vid ansträngning, illamående, förstoppning, diarré, buksmärta, kräkningar, trötthet och libidostörning.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har observerats under behandling med ivabradin och metoprolol givna separat. Biverkningarna presenteras enligt MedDRA-klassificering av organsystem och frekvens enligt följande konvention:

mycket vanliga (³1/10); vanliga (³1/100, <1/10); mindre vanliga (³1/1000, <1/100); sällsynta (³1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

MedDRA-klassificering av organsystem	Biverkningar	Frekvens
		Ivabradin	Metoprolol
Centrala och perifera nervsystemet	Eosinofili	Mindre vanliga	-
	Trombocytopeni	-	Sällsynta
	Leukopeni	-	Mycket sällsynta
Immunsystemet	Förvärrad psoriasis	-	Mindre vanliga
Metabolism och nutrition	Hyperurikemi	Mindre vanliga	-
	Hypoglykemi		Mindre vanliga
Psykiska störningar	Depression	-	Mindre vanliga
	Mardrömmar, onormala drömmar	-	Vanliga
	Nervositet	-	Sällsynta
	Ångest	-	Sällsynta
	Förvirring	-	Mindre vanliga
	Hallucination	-	Mindre vanliga
	Depersonalisation	-	Mycket sällsynta
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Vanliga	Vanliga
	Minnesförlust	-	Mycket sällsynta
	Nedsatt vakenhet, nedsatt medvetande	-	Mindre vanliga
	Somnolens	-	Vanliga
	Sömnlöshet	-	Vanliga
	Svindel	Vanliga	Vanliga
	Synkope	Mindre vanliga*	Sällsynta
	Parestesi	-	Mindre vanliga
	Stupor	-	Mindre vanliga
Ögon	Ljusfenomen (fosfener)	Mycket vanliga	-
	Dimsyn	Vanliga	-
	Försämrad syn	Mindre vanliga*	Sällsynta
	Xeroftalmi	-	Mycket sällsynta
	Ögontorrhet	-	Mindre vanliga
	Ögonirritation	-	Mindre vanliga
	Minskat tårflöde	-	Sällsynta
	Dubbelseende	Mindre vanliga*	-
	Konjunktivit	-	Sällsynta
Öron och balansorgan	Yrsel	Mindre vanliga	-
	Tinnitus	-	Sällsynta
	Hörselnedsättning, hypoakusi	-	Mycket sällsynta
	Dövhet	-	Mycket sällsynta
Hjärtat	Bradykardi	Vanliga	Vanliga
	AV-block av grad I (förlängt PQ-intervall på EKG)	Vanliga	-
	AV-block av grad I	-	Mindre vanliga
	Ventrikulär extrasystole	Vanliga	-
	Palpitationer	Mindre vanliga	Vanliga
	Supraventrikulär extrasystole	Mindre vanliga	-
	Förmaksflimmer	Vanliga	-
	AV-block grad II	Mycket sällsynta	-
	AV-block grad III	Mycket sällsynta	-
	Sjuka sinus-syndrom	Mycket sällsynta	-
	Hjärtsvikt	-	Mindre vanliga
	Kardiogen chock	-	Mindre vanliga
	Förvärrade anfall hos patienter med angina pectoris	-	Mycket sällsynta
	Arytmier	-	Sällsynta
	Överledningsrubbning	-	Sällsynta
	Bröstsmärta	-	Mindre vanliga
Blodkärl	Okontrollerat högt blodtryck	Vanliga	-
	Hypotension (eventuellt relaterat till bradykardi)	Mindre vanliga*	-
	Ortostatisk hypotension (med synkope)	-	Vanliga
	Perifer kyla	-	Vanliga
	Raynauds sjukdom	-	Vanliga
	Torrt gangrän (hos patienter med befintlig svår försämring av perifer cirkulation)	-	Mycket sällsynta
	Claudicatio intermittens	-	Mindre vanliga
	Sänkt blodtryck	-	Mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Dyspné	Mindre vanliga	-
	Bronkospasm (även hos patienter utan obstruktiv lungsjukdom)	-	Mindre vanliga
	Rinit	-	Sällsynta
	Dyspné vid ansträngning	-	Vanliga
Magtarmkanalen	Illamående	Mindre vanliga	Vanliga
	Förstoppning	Mindre vanliga	Vanliga
	Diarré	Mindre vanliga	Vanliga
	Buksmärta	Mindre vanliga*	Vanliga
	Kräkningar	-	Vanliga
	Muntorrhet	-	Sällsynta
	Dysgeusi	-	Sällsynta
	Retroperitoneal fibros	-	Mycket sällsynta
Lever och gallvägar	Hepatit	-	Mycket sällsynta
	Onormala leverfunktionstest	-	Sällsynta
	Onormal leverfunktion	-	Sällsynta
Hud och subkutan vävnad	Angioödem	Mindre vanliga*	-
	Utslag	Mindre vanliga*	Mindre vanliga
	Dystrofisk hud	-	Mindre vanliga
	Erytem	Sällsynta*	-
	Klåda	Sällsynta*	-
	Urtikaria	Sällsynta*	Mindre vanliga
	Hyperhidros	-	Mindre vanliga
	Alopeci	-	Sällsynta
	Ljusöverkänslighetsreaktion	-	Mycket sällsynta
	Psoriasis, psoriasisliknande utslag	-	Mindre vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskelspasmer	Mindre vanliga	Sällsynta
	Artralgi	-	Mycket sällsynta
	Muskelsvaghet	-	Sällsynta
	Muskelkramper	-	Mindre vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Asteni (eventuellt relaterat till bradykardi)	Mindre vanliga*	-
	Trötthet	Mindre vanliga*	Mycket vanliga
	Sjukdomskänsla (eventuellt relaterat till bradykardi)	Sällsynta*	-
	Ödem	-	Mindre vanliga
	Viktökning	-	Mindre vanliga
Undersökningar	Förhöjd kreatininnivå i blodet	Mindre vanliga	-
	Förlängt QT-intervall på EKG	Mindre vanliga	-
	Förhöjda transaminasnivåer	-	Sällsynta
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Sexuell dysfunktion/impotens		Sällsynta
	Libidostörning	-	Vanliga
	Peyronies sjukdom	-	Mycket sällsynta

* Frekvensen för biverkningar från spontanrapporter beräknad från kliniska prövningar

Beskrivning av särskilda biverkningar

Ljusfenomen (fosfener) rapporterades hos 14,5 % av patienterna, beskrivet som övergående ökad ljusintensitet i ett begränsat område av synfältet. De utlöses vanligtvis av plötsliga ändringar i ljusintensitet. Fosfener kan även beskrivas som en ljusring, upplösning av bild (stroboskopiska eller kaleidoskopiska effekter), färgade klara ljus eller multipla bilder (retinal persistens). Fosfener uppkommer vanligtvis under de första två behandlingsmånaderna och kan därefter återkomma flera gånger. De rapporterades generellt som milda eller måttliga. Alla fosfener upphörde under eller efter behandlingen, hos en majoritet (77,5 %) under behandlingen. Färre än 1 % av patienterna ändrade sina dagliga rutiner eller slutade behandlingen på grund av fosfener.

Bradykardi rapporterades hos 3,3 % av patienterna, speciellt de första 2 till 3 månaderna efter behandlingens början. 0,5 % av patienterna fick allvarlig bradykardi med ≤ 40 slag/minut.

I SIGNIFY-studien observerades förmaksflimmer hos 5,3 % av patienterna som tog ivabradin jämfört med 3,8 % i placebogruppen. I en poolad analys av alla fas II/III dubbelblinda kontrollerade kliniska studier med en varaktighet på minst 3 månader, med mera än 40 000 inkluderade patienter, var förekomsten av förmaksflimmer 4,86 % hos patienter som behandlades med ivabradin jämfört med 4,08 % i kontrollgrupperna, vilket motsvarar ett hazard ratio på 1,26, 95% CI [1,15–1,39].

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns ingen information om överdosering av Implicor hos människa.

Symptom

Förknippat med ivabradin

Överdosering kan leda till svår och långvarig bradykardi.

Förknippat med metoprolol

Förgiftning på grund av en överdos av metoprolol kan leda till svår hypotension, sinusbradykardi, atrioventrikulär block, hjärtsvikt, kardiogen chock, hjärtstillestånd, bronkospasm, nedsatt medvetande, koma, illamående, kräkningar och cyanos.

Symptomen kan förvärras vid samtidigt intag av alkohol, antihypertensiva medel, kinidin eller barbiturater.

De första tecknen uppträder vanligen 20 minuter till 2 timmar efter intag av läkemedlet.

Behandling

I tillägg till allmänna åtgärder (t ex magsköljning som kan övervägas upp till 4 timmar efter intag, samt aktivt kol vid allvarlig förgiftning) ska patienter överföras till en intensivvårdsavdelning där vitala parametrar kan övervakas och vid behov korrigeras.

Svår bradykardi bör behandlas symptomatiskt. Vid bradykardi med dålig hemodynamisk tolerans, kan symptomatisk behandling inkluderande intravenösa betastimulerande läkemedel såsom isoprenalin övervägas. Temporär pacemakerbehandling av hjärtat kan utföras vid behov.
Möjliga antidoter mot metoprolol innefattar orkiprenalin (0,5–1 mg) i.v., atropin 0,5–2 mg i.v. och inledningsvis glukagon 1–5 mg (max. 10 mg) i.v. I tillägg kan patienten ges betasympatomimetika, med exakta doser anpassade enligt kroppsvikt och effekt (t.ex. dobutamin, isoprenalin, orkiprenalin och adrenalin). Det kan vara nödvändigt med högre dosering än rekommenderad terapeutisk nivå.

Vid kramper rekommenderas långsam intravenös administrering av diazepam.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Beta-receptorblockerande medel, andra kombinationer, ATC-kod: C07FX05.

Ivabradin

Verkningsmekanism

Ivabradin är ett rent hjärtfrekvenssänkande läkemedel, som verkar selektivt och specifikt hämmande på hjärtats pacemakerkanal, I_f, som kontrollerar spontan diastolisk depolarisering i sinusknutan och reglerar hjärtfrekvensen. Hjärteffekterna är specifika för sinusknutan, utan effekt på intraatriell, atrioventrikulär eller intraventrikulär överledningstid, ej heller på hjärtkontraktilitet eller ventrikulär repolarisering.
Ivabradin kan också interagera med jonkanaler i retina, I_h, som är väldigt lik hjärtats I_f. De deltar i den temporala upplösningen i det visuella systemet genom att begränsa den retinala responsen på stark ljusstimulans. Under utlösande förhållanden (t.ex. snabba ändringar i ljusstyrkan), förorsakar ivabradins partiella hämning av I_hde ljusfenomen som då och då upplevs av patienterna. Ljusfenomen (fosfener) beskrivs som övergående ökad ljusintensitet i ett begränsat område av synfältet (se avsnitt 4.8).

Farmakodynamisk effekt

Ivabradins viktigaste farmakodynamiska egenskap hos människa är en specifik dosberoende sänkning av hjärtfrekvensen. Analyser av hjärtfrekvensreduktion med doser upp till 20 mg 2 gånger dagligen tyder på en tendens mot en platåeffekt, vilket är förenligt med en nedsatt risk för svår bradykardi under 40 slag/minut (se avsnitt 4.8).

Med de vanliga rekommenderade doserna är hjärtfrekvenssänkningen ca 10 slag/minut i vila och under arbete. Detta medför en reduktion av hjärtats belastning och syreförbrukning. Ivabradin påverkar inte överledning i hjärtat, kontraktilitet (ingen negativ inotrop effekt) eller ventrikulär repolarisering:

• i kliniska elektrofysiologiska studier hade ivabradin ingen effekt på atrioventrikulär eller intraventrikulär överledningstid eller korrigerade QT- intervaller;

• hos patienter med vänsterkammardysfunktion (LVEF mellan 30 och 45 %), hade ivabradin ingen negativ effekt på LVEF.

Klinisk effekt och säkerhet

Ivabradins effekt på angina pectoris och ischemi studerades i fem dubbelblinda randomiserade studier (tre med placebo, och två mot atenolol respektive amlodipin). Dessa studier inkluderade 4111 patienter med kronisk stabil angina pectoris, av vilka 2617 fick ivabradin.

Ivabradin 5 mg 2 gånger dagligen har visat sig vara effektivt på resultat från arbetsprov efter 3 till 4 veckors behandling. Effekten bekräftades med 7,5 mg två gånger dagligen. Tilläggseffekten jämfört med 5 mg 2 gånger dagligen fastställdes i en kontrollerad studie med atenolol: den totala arbetsprovsdurationen vid dalvärdet på serumkoncentrationen ökade med ca 1 minut efter en månads behandling med 5 mg 2 gånger dagligen, och blev ytterligare förbättrad med nästan 25 sekunder efter en ny 3 månaders period med forcerad titrering till 7,5 mg 2 gånger dagligen. Studien bekräftade ivabradins positiva effekt på angina pectoris och ischemi hos patienter 65 år och äldre. Effekten av 5 och 7,5 mg 2 gånger dagligen var konsistent mellan studierna för arbetsprovsresultat (total arbetsprovsduration, tid till begränsning på grund av angina, tid till inträdande av angina och tid till 1 mm ST-sänkning) och var förknippat med en minskning av antalet anginaattacker med ca 70 %. En dosregim med ivabradin 2 gånger dagligen gav jämn effekt över 24 timmar.

I en randomiserad placebokontrollerad studie med 889 patienter med ivabradin givet som tillägg till atenolol 50 mg en gång dagligen visades en ökad effekt på alla ETT-parametrar vid lägsta effektnivån (12 timmar efter oralt intag).

I en randomiserad placebokontrollerad studie som omfattade 725 patienter påvisades inte någon ytterligare effekt av ivabradin utöver amlodipin 10 mg en gång dagligen vid dalvärdet av läkemedlets aktivitet (12 timmar efter oralt intag) medan en ytterligare effekt påvisades vid toppvärdet (3-4 timmar efter oralt intag).

I en randomiserad placebokontrollerad studie som omfattade 1277 patienter visade ivabradin givet som tillägg till amlodipin 5 mg en gång dagligen eller nifedipin GITS 30 mg en gång dagligen en statistisk signifikant ytterligare effekt på behandlingssvaret (definierat som en minskning på minst 3 anginaattacker per vecka och/eller en ökning av tid till 1 mm ST-sänkning på minst 60 sekunder vid arbets-EKG som utförts på gångmatta) vid dalvärdet av läkemedlets aktivitet (12 timmar efter oralt intag av ivabradin) under en behandlingsperiod på 6 veckor (oddskvot = 1,3, 95 % CI [1,0;1,7]; p=0,012). Det påvisades ingen ytterligare effekt av ivabradin på sekundära effektmått av arbets-EKG-parametrar vid dalvärdet av läkemedlets aktivitet medan en ytterligare effekt påvisades vid toppvärdet (3–4 timmar efter oralt intag av ivabradin).

Full effekt av ivabradin upprätthölls under hela behandlingsperioden (3 eller 4 månader) i effektstudierna. Det fanns inga tecken på utveckling av farmakologisk tolerans (förlust av effekt) under behandlingen eller för ”rebound”-fenomen efter snabbt avbrytande av behandlingen. Ivabradins effekt på angina pectoris och ischemi var associerad med dosberoende sänkning av hjärtfrekvens och signifikant reduktion i dubbelprodukten (puls x systoliskt blodtryck) vid vila och belastning. Effekterna på blodtryck och perifer vaskulär resistans var små och inte kliniskt signifikanta.

En varaktig sänkning av hjärtfrekvensen visades hos patienter som behandlats med ivabradin under minst ett år (n = 713). Ingen påverkan på glukos- eller lipidmetabolism observerades.

Ivabradin effekt på angina pectoris och ischemi upprätthölls hos diabetespatienter (n = 457), med en säkerhetsprofil liknande den för hela populationen.

En stor ändpunktsstudie, BEAUTIFUL, utfördes på 10 917 patienter med koronarkärlssjukdom och vänster kammarfunktionsnedsättning (LVEF<40 %) i tillägg till optimal underliggande behandling där 86,9 % av patienterna fick betablockerare. Det primära effektmåttet var sammansatt av kardiovaskulär död, sjukhusinläggning på grund av akut myokardinfarkt eller sjukhusinläggning på grund av nytillkommen eller förvärrad hjärtsvikt. Studien visade ingen skillnad i frekvens av det sammansatta primära effektmåttet mellan ivabradingruppen och placebogruppen (relativ risk ivabradin: placebo 1,00, p=0,945).

I en post-hocundergrupp av patienter med symptomatisk angina vid randomiseringen (n=1507), sågs inga säkerhetsignaler vad gäller kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för akut myokardinfakt eller hjärtssvikt (ivabradin 12,0 % jämfört med placebo 15,5 %, p=0,05).

En stor ändpunktsstudie, SIGNIFY, utfördes på 19 102 patienter med koronarkärlssjukdom och utan klinisk hjärtsvikt (LVEF > 40 %), i tillägg till optimal underliggande behandling. I studien användes ett behandlingsschema med högre dosering än den godkända (startdos 7,5 mg två gånger dagligen (5 mg två gånger dagligen vid en ålder ≥ 75 år) och titrering upp till 10 mg två gånger dagligen). Det primära effektmåttet var sammansatt av kardiovaskulär död eller icke-fatal hjärtinfarkt. Studien visade ingen skillnad i frekvens av det sammansatta primära effektmåttet mellan ivabradingruppen och placebogruppen (relativ risk ivabradin/placebo 1,08, p=0,197). Bradykardi rapporterads av 17,9 % av patienterna i ivabradingruppen (2,1 % i placebogruppen). 7,1 % av patienterna fick verapamil, diltiazem eller starka CYP 3A4-hämmare under studien.

En liten statistiskt signifikant ökning av det sammansatta primära effektmåttet observerades i den fördefinierade undergruppen med anginapatienter i CCS-klass II eller högre vid utgångsläget (n=12 049) (årlig förekomst 3,4 % kontra 2,9 %, relativ risk ivabradin/placebo 1,18, p=0,018), men inte i undergruppen som omfattade hela anginapopulationen i CCS-klass ≥ I (n=14 286) (relativ risk ivabradin/placebo 1,11, p=0,110).

Användning av en högre dosering än den godkända förklarade inte fullständigt dessa fynd.

Metoprolol

Verkningsmekanism

Metoprolol är en kardioselektiv betablockerare som blockerar beta₁-adrenerga receptorer (som huvudsakligen befinner sig i hjärtat) i lägre doser än vad som behövs för att blockera beta₂-receptorer (som huvudsakligen befinner sig i bronker och perifera blodkärl). Det har ingen membranstabiliserande effekt och ingen egenstimulerande sympatomimetisk effekt (ISA).

Farmakodynamisk effekt

Metoprolol minskar eller hämmar effekten av katekolaminer på hjärtat, vilket medför nedsatt hjärtfrekvens, kontraktilitet och hjärtminutvolym. Metoprolol har en antihypertensiv effekt, både i stående och liggande ställning. Det minskar också ökning av blodtrycket vid ansträngning.

Klinisk effekt och säkerhet

Hos patienter med angina pectoris minskar metoprolol frekvensen och svårighetsgraden av ischemiska händelser och förbättrar ansträngningstoleransen. Dessa positiva effekter kan vara ett resultat av minskat syrebehov i myokardiet till följd av minskad hjärtfrekvens och myokardkontraktilitet.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat förImplicor för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av ischemisk koronarkärlssjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Hastigheten och graden absorption av ivabradin och metoprolol från Implicor skiljer sig inte väsentligt från hastigheten och graden av absorption av ivabradin och metoprolol givna separat som monoterapi.

Ivabradin
Under fysiologiska betingelser frigörs ivabradin hastigt från tabletterna och har en hög vattenlöslighet (>10 mg/ml). Ivabradin är S-enantiomeren och ingen in vivointerkonversion har påvisats. Det N‑desmetylerade derivatet av ivabradin har identifierats som huvudsaklig aktiv metabolit hos människa.

Absorption och biotillgänglighet

Ivabradin absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering med maximal plasmanivå efter ca 1 timme under fastande förhållanden. Absolut biotillgänglighet från filmdragerade tabletter är ca 40 %, på grund av första-passage-effekten i tarm och lever.

Föda fördröjer absorptionen med ca 1 timme, och ökar plasmaexponeringen med 20 till 30 %. Intag av tabletterna under måltid rekommenderas för att minska intraindividuell variation i exponering (se avsnitt 4.2).

Distribution
Ivabradin är ca 70 % plasmaproteinbundet, och distributionsvolymen vid steady state är nästan 100 l. Maximal plasmakoncentration är 22 ng/ml (CV = 29 %) efter kronisk administrering med rekommenderad dosering på 5 mg 2 gånger dagligen. Genomsnittliga plasmakoncentrationen är 10 ng/ml (CV = 38 %) vid steady state.

Metabolism
Ivabradin metaboliseras i stor grad i levern och tarmen genom oxidering via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) enbart. Den huvudsakliga aktiva metaboliten är det N-desmetylerade derivatet (S 18982), vars exponering är ca 40 % av modersubstansens. Metabolismen av den här aktiva metaboliten medieras också av CYP3A4. Ivabradin har låg affinitet till CYP3A4, visar ingen kliniskt relevant CYP3A4-induktion eller -hämning och påverkar därför troligen inte CYP3A4-substratmetabolismen eller plasmakoncentrationerna. Däremot kan potenta hämmare och inducerare påverka plasmakoncentrationen av ivabradin kraftigt (se avsnitt 4.5).

Eliminering
Ivabradin elimineras med en huvudsaklig halveringstid på 2 timmar (70-75 % av AUC) i plasma och en effektiv halveringstid på 11 timmar. Totala clearance är ca 400 ml/min, och renala clearance är ca 70 ml/min. Utsöndringen av metaboliter sker i liknande utsträckning via faeces och urin. Ungefär 4 % av en oral dos utsöndras oförändrat i urinen.

Linjäritet/icke-linjäritet

Ivabradins kinetik är linjär i ett oralt dosområde på 0,5-24 mg.

Speciella populationer

• Äldre personer: det har inte observerats några farmakokinetiska skillnader (AUC och Cmax) mellan äldre (≥ 65 år) eller gamla patienter (≥ 75 år) jämfört med befolkningen generellt (se avsnitt 4.2).

• Nedsatt njurfunktion: effekten av nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-60 ml/min) på ivabradins farmakokinetik är minimal, och står i relation till att njurclearance i liten grad (ca 20 %) bidrar till eliminationen av både ivabradin och ivabradins huvudmetabolit S 18982 (se avsnitt 4.2).

• Nedsatt leverfunktion: hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child Pugh-skalan upp till 7) var AUC av obundet ivabradin och den huvudsakliga aktiva metaboliten ca 20 % högre än hos individer med normal leverfunktion. Det finns inte tillräckliga data för att kunna dra några slutsatser om patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns inga data tillgängliga för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3).

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Analyser av förhållandet PK/PD har visat att hjärtfrekvensreduktionen är i stort sett linjär med ökande plasmakoncentrationer av ivabradin och S 18982 för doser upp till 15-20 mg 2 gånger dagligen. Vid högre doser är frekvensfallet inte längre proportionellt mot ivabradins plasmakoncentration och tenderar att nå en platå. Hög exponering av ivabradin som kan förekomma när ivabradin ges i kombination med starka CYP3A4-hämmare, kan ge ett kraftigt pulsfall, men risken är lägre med måttliga CYP3A4- hämmare (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5).

Metoprolol

Absorption och distribution

Metoprolol absorberas fullständigt efter en peroral dos och maximal koncentration i plasma inträffar 1,5‑2 timmar efter dosering. På grund av en uttalad förstapassagemetabolism för metoprolol är biotillgängligheten för en enskild peroral dos cirka 50 %. Samtidigt intag av mat ökar biotillgängligheten cirka 30‑40 %. Endast en liten del av metoprolol (cirka 5‑10 %) binds till plasmaproteiner.

Metabolism
Metoprolol metaboliseras genom oxidering i levern. De tre kända huvudsakliga metaboliterna har inte visats ha någon kliniskt signifikant betablockerande effekt.

Metoprolol metaboliseras i huvudsak, men inte enbart, genom leverenzymet cytokrom (CYP) 2D6. På grund av CYP2D6-genens polymorfi varierar omsättningshastigheten med individen. Individer med dålig metabolisk förmåga (cirka 7-8 %) uppvisar högre koncentrationer i plasma och långsammare eliminering än individer med god metabolisk förmåga.

Eliminering
Koncentrationerna i plasma är stabila och upprepbara hos patienterna. Mer än 95 % av en peroral dos utsöndras emellertid i urinen. Cirka 5 % av dosen utsöndras i oförändrad form, i enskilda fall upp till hela 30 %. Eliminationshalveringstiden för metoprolol i plasma är i genomsnitt 3,5 timmar (intervall 1‑9 timmar). Total clearance är cirka 1 liter/min.

Speciella populationer

• Äldre personer: Metoprolols farmakokinetik hos äldre patienter skiljer sig inte signifikant från den hos yngre populationer.

• Nedsatt leverfunktion: Ökad biotillgänglighet och minskad total clearance.

• Graviditet: Metoprolol passerar placentan. Det genomsnittliga förhållandet mellan metoprololkoncentrationen i navelsträngsblod/moderns blod är 1.

• Amning: Metoprolol utsöndras i bröstmjölk. Det genomsnittliga förhållandet mellan metoprololkoncentrationen i bröstmjölk/moderns blod är 3,7.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Ivabradin
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Studier av reproduktionstoxicitet visade ingen effekt av ivabradin på fertilitet hos han- och honråttor. När dräktiga djur under organogenesen exponerades med doser nära de terapeutiska, sågs en förhöjd förekomst av foster med hjärtskador hos råttor, och ett fåtal foster med ektrodaktyli hos kaniner.

Hos hundar som gavs ivabradin (doser om 2, 7 eller 24 mg/kg/dag) under ett år, kunde reversibla förändringar i retinafunktion observeras, men detta var inte förbundet med skador i ögonstrukturer. Dessa data är i överensstämmelse med ivabradins farmakologiska effekter relaterade till interaktion med den hyperpolariserings-aktiverade jonkanalen (I_h) i retina, vilken har uttalad likhet med hjärtats pacemakerkanal (I_f).
Andra långtidsstudier med upprepad dosering och karcinogenicitetsstudier visade inga kliniskt relevanta förändringar.

Metoprolol

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. I en 3 månaders studie på hundar observerades en förlängning av QT-intervallet.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablett

Stärkelse, pregelatiniserad (majs)

Cellulosa, mikrokristallin

Maltodextrin

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

Glycerol (E422)

Hypromellos (E464)

Makrogol 6000

Magnesiumstearat (E470b)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

PVC/PVDC/aluminumblister förpackad i pappkartong:

3 år.

Burk av högdensitetspolyeten med polypropenlock, innehållande torkmedel:

18 månader

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

PVC/PVDC/aluminumblister förpackad i pappkartong:

Kalenderförpackningar innehållande14, 28, 56, 98 eller 112 filmdragerade tabletter.

Burk av högdensitetspolyeten med polypropenlock, innehållande torkmedel:

Behållare med 100 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex - Frankrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

50 mg/5 mg: 50146

50 mg/7,5 mg: 50147

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-06-18

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-11-02

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats.