PRODUKTRESUMÉ

1LÄKEMEDLETS NAMN

Imukin 0,2 mg/ml injektionsvätska, lösning

2Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning

Varje injektionsflaska (0,5 ml) innehåller 0,1 mg (2 x 10⁶ IE) rekombinant humant interferon-gamma-1b. Interferon gamma 1-b produceras i ett E. coliexpressionssystem.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3Läkemedelsform

Injektionsvätska, lösning

Klar, färglös lösning

4KLINISKA UPPGIFTER

.4.1Terapeutiska indikationer

Imukin är indicerat för reduktion av frekvensen allvarliga infektioner hos patienter med kronisk granulomatös sjukdom (CGD) (se även avsnitt 4.4).

Imukin är indicerat för reduktion av frekvensen allvarliga infektioner hos patienter med svår, malign osteopetros (se även avsnitt 4.4 och 5.1).

.4.2Dosering och administreringssätt

Imukin ges subkutant. Rekommenderad dos till patienter med CGD eller svår, malign osteopetros med en kropps­yta större än 0,5 m² är 50 mikrogram/m² kroppsyta. Till patienter med en kroppsyta som är mindre än eller lika med 0,5 m² rekommenderas dosen 1,5 mikrogram/kg kropps­vikt. Kontrollera uppdragen volym före injektion. Injektionerna ges sc 3 gånger i veckan (t ex måndag, onsdag och fredag), lämpligen på kvällen före sänggående. Optimala injektions­ställen är deltoideus­området och framsidan av låret. Imukin administreras av läkare, sjuksköterska, familje­medlem eller patienten själv efter träning i sc injektions­teknik.

Även om den optimala dosen av Imukin inte är känd, rekommen­deras inte högre doser än de ovan angivna. Säkerhet och effekt vid behandling med doser högre eller lägre än den rekom­menderade har ännu inte fastställts. Om allvarliga biverkningar uppträder bör dosen halveras eller behandlingen temporärt utsättas tills biverk­ningarna klingat av.

Erfarenhet från barn är begränsad (se avsitt 4.4 och 5.1).

.4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet (interferon-gamma -1b), närbesläktade interferoner eller något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

.4.4Varningar och försiktighet

Användning av Imukin utesluter inte behov av ytterligare antimikrobiell behandling som kan krävas för behandling av CGD. I den viktigaste kliniska effektstudien fick huvuddelen av patienterna antibiotikaprofylax (se avsnitt 5.1).

Hos patienter med tidigare känd hjärtsjukdom har akuta, övergående exacerbationer av den befintliga hjärtsjukdomen observerats i tidiga kliniska studier med dosen 250 mikrog/m²/dag eller högre, även om inga direkta kardiotoxiska effekter observerats.

Försiktighet bör iakttagas vid behandling av patienter med känd krampsjukdom och/eller rubbningar i centrala nerv­systemet.

Patienter med allvarlig leversjukdom eller grav njurinsufficiens ska behandlas med försiktig­het då risk finns för ackumulering av interferon-gamma-1b.

Förhöjda ASAT och/eller ALAT-värden (upp till 25 ggr) har observerats under Imukin-behandling. Incidensen föreföll vara högre hos patienter yngre än 1 år (med förhöjda enzymer hos 6 av 10) jämfört med äldre barn. I ett fall förekom detta så tidigt som 7 dagar efter att behandlingen påbörjats. Behandlingen med Imukin avbröts hos samtliga 6 patienter och påbörjades åter med reducerad dosering hos 4. Transaminasvärdena återgick till utgångsvärdet hos alla patienter och återkom inte vid återinsättning utom hos en patient. Försiktighet ska iakttagas, speciellt hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Reversibel neutropeni och trombocytopeni som kan vara allvarlig skulle kunna vara dosrelaterad och har observerats under Imukin-behandling. Försiktighet bör iakttagas vid tillförsel av Imukin till patienter med myelosuppression.

Samtidig administrering av interferon-gamma-1b och andra hetero­loga serumproteinbered­ningar eller immunologiska beredningar (t ex vacciner) skall undvikas pga risken för förstärk­ning av immun­svaret (se avsnitt 4.5).

Förutom sedvanliga tester på patienter med CGD eller svår, malign osteopetros skall följande parametrar bestämmas före behand­ling med Imukin: Hematologi (inkl antal blodkroppar samt differential­räkning) och trombo­cyter, blodkemi inkl njur- och leverfunktionstest samt urinanalys. Provtagningen upprepas därefter med jämna mellanrum.

Interferon gamma 1b är ett exogent protein, som kan leda till utveckling av antikroppar under behandlingen. Hittills har Imukin givet i rekommenderade doser till patienter med CGD eller svår, malign osteopetros inte tyckts innebära någon signifikant risk för induktion av neutraliserande antikroppar mot interferon-gamma-1b.

Proppen till injektionsflaskan med Imukin innehåller naturgummi (latexderivat) som kan orsaka allergiska reaktioner.

Baserat på tillgänglig information kan det inte uteslutas att förekomsten av höga nivåer gamma-interferon-1b kan försämra manlig och kvinnlig fertilitet (se avsnitt 4.6).

.4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Imukin minskar inte effekten av antibiotika eller glukokortikoider hos patienter med CGD eller svår, malign osteopetros.

Läkemedelsinteraktioner med Imukin liknar de som noterats för andra interferoner i djur­experiment.

Teoretiskt sett är det möjligt att lever- eller njurtoxiska läkemedel kan påverka clearance av Imukin. Det är inte känt hur den akuta cellulära effekten av Imukin och dess terapeutiska effekter hos patienter med CGD påverkas vid samtidig långtidsbehandling med andra läkemedel som ofta används av patienter med CGD eller svår, malign osteopetros, t ex antiinflam­matoriska läkemedel, NSAID, teofyllin, immunosuppressiva läkemedel och cytostatika. Samtidig administrering av heterologa serumproteinberedningar eller immunologiska beredningar (t ex vaccin) kan öka immunogeniciteten av Imukin (se avsnitt 4.4).

Imukin kan potentiellt förlänga halveringstiden för läkemedel, som ges samtidigt och metaboliseras av cytokrom P-450-systemet.

Samtidig användning av läkemedel med neuro- eller kardiotoxisk effekt, (inkl CNS-effekter), hemotoxiska, myelosuppressiva effekter eller läkemedel som påverkar blodbildande organ kan öka interferoners toxicitet i dessa system.

.4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data beträffande användning av gamma-interferon-1b under graviditet. Höga nivåer endogent gamma-interferon förekom hos kvinnor med återkommande spontanaborter under första trimestern jämfört med kvinnor med en normal graviditet. Det finns inga belägg för att detta är kliniskt relevant för Imukin. I djurstudier har reproduktionstoxicitet observerats (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd, Imukin ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Det är inte känt om gamma-interferon-1b utsöndras i modersmjölk. Eftersom det saknas data om effekter på det nyfödda barnet, rekommenderas inte amning under Imukin-behandling.

Fertilitet

Baserat på tillgänglig information kan man inte utesluta att högre halter av gamma-interferon-1b kanpåverka manlig och kvinnlig fertilitet. Studier på djur har visat påverkan på manlig fertilitet vid dosernivåer som inte är relevanta för humant bruk (se avsnitt 5.3). Hos yngre patienter är långtidseffekten på fertilitet heller inte känd.

.4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier på effekter på förmågan att köra bil och använda maskiner har utförts. Dock ska patienter upplysas om att de kan uppleva biverkningar som utmattning, förvirringstillstånd, desorientering eller hallucinationer under behandlingen. Försiktighet rekommenderas därför vid bil­körning eller användande av maskiner.

Om patienter upplever några av de dessa biverkningar, ska de undvika bil­körning eller användande av maskiner.

.4.8Biverkningar

Biverkningarna har sorterats under frekvensrubriker enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100);

sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000);

ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna ordnade efter fallande allvarlighetsgrad.

Blodet och lymfsystemet Ingen känd frekvens:	Neutropeni #, trombocytopeni#
Metabolism och nutrition Ingen känd frekvens:	Hyponatremi*, hyperglykemi*, hypertriglyceridemi*
Psykiska störningar Vanliga: Ingen känd frekvens:	Depression Förvirringstillstånd*, desorientering*, hallucinationer*
Centrala och perifera nervsystemet Ingen känd frekvens:	Konvulsioner*, Parkinsonliknande gångstörningar*, Parkinsonliknande vilotremor*, gångstörningar*
Hjärtat Ingen känd frekvens:	Hjärtsvikt*, hjärtinfarkt*, takyartymi*, AV-block*
Blodkärl: Ingen känd frekvens:	Transitoriska ischemiska attacker*, djup ventrombos*, lungemboli*, hypotension*, synkope*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Ingen känd frekvens:	Interstitiell lungsjukdom*, bronkospasm*, takypne*
Magtarmkanalen Mycket vanliga: Vanliga: Ingen känd frekvens:	Illamående, kräkningar, diarré Magsmärta Pankreatit (inkluderande fatal utgång)*, mag-tarm hemorragi*.
Lever och gallvägar Mycket vanliga: Ingen känd frekvens:	Ökade leverenzymer+ Leversvikt*
Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga: Ingen känd frekvens:	Hudutslag (exacerbationer av) Dermatomyosit*
Muskuloskeletala systemet och bindväv Vanliga: Ingen känd frekvens:	Myalgi, artralgi, ryggsmärta Systemisk lupus erytematosus*
Njurar och urinvägar Ingen känd frekvens:	(reversibel) Njursvikt*, proteinuri#
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mycket vanliga: Ingen känd frekvens:	Feber, huvudvärk, frossa, utmattning, smärta vid injektionsstället Obehagskänsla i bröstet*
Undersökningar Ingen känd frekvens:	Positiva autoantikroppar*

#Kan inte beräknas från tillgängliga data.

⁺Frekvensen högre i placebogruppen än i verumgruppen.

*Biverkningarna som sågs i kliniska studier på andra indikationer än de godkända CGD och osteopetros. I dessa studier var dosen interferon gamma-lb vanligen högre än den som rekommenderas för de godkända indikationerna (se även avsnitt 4.9).

c) Information om individuella allvarliga och/eller ofta förekommande biverkningar

De influensaliknande symtomen kan minska i svårighetsgrad vid fortsatt behandling. Genom att administrera Imukin på kvällen före sänggående, minimeras upplevelsen av vissa av dessa symtom. För att lindra de influensaliknande symtomen kan paracetamol ges. Illamående, kräkningar, artralgi och ömhet vid injektionsstället har rapporterats hos vissa patienter.

Övergående hudutslag, t ex dermatit, makulopapulösa utslag, pustulösa eller vesikulösa utslag samt erytem på injektionsstället har förekommit hos vissa patienter, men detta har sällan lett till utsättning av behandlingen.

Produktion av autoantikroppar och systemisk lupus erytematosus finns i biverkningslistan pga litteraturrapporter. Även ”förvirring” baseras på en publicerad fallrapport.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

.4.9Överdosering

Imukin har administrerats i hög dos (>100 mikrog/m²) iv eller im till patienter med avancerad malignitet.

Vid behandling av svårt cancersjuka patienter med höga doser Imukin (>100 mikrog/m^²kroppsyta) iv eller im har följande effekter förekommit: effekter på centrala nervsystemet t ex försämrat mentalt status, gångrubbningar och yrsel. Efter dosreduktion eller avbrytande av behandlingen upphörde biverkningarna inom några dagar.

Blodsjukdomar såsom reversibel neutropeni och trombocytopeni, liksom ökning av leverenzymer och triglycerider har också observerats.

Inga kardiotoxiska effekter har noterats hos patienter med tidigare känd

hjärtsjukdom, men akuta, övergående exacerbationer av den befintliga hjärtsjukdomen har

observerats i tidiga kliniska studier vid dosen 250 mikrog/m²/dag eller högre.

Patienter med biverkningar som kan uppstå som en följd av överdosering observerades i kliniska prövningar på andra indikationer än de godkända, vilket beskrivs i avsnitt 4.8 ovan.

5Farmakologiska Egenskaper

.5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunstimulerande medel, cytokiner och immunmodulerande medel.

ATC-kod: L03A B03

Interferoner är en grupp funktionellt besläktade proteiner som syntetiseras av eukaryota celler som svar på naturliga eller syntetiska stimuli, t ex virus. Verknings­mekanismen för interferon-gamma-1-b är ännu inte fullständigt känd. Sambandet med produktion av superoxid-anjoner är klarlagt. Interferon-gamma-1b antas öka makro­fagernas celltoxicitet genom en ökning av ”respiratory burst” och frisättning av toxiska syre­metaboliter vilka verkar avdödande på intracellulära mikroorganismer. Uttrycket av HLA-DR på makrofager ökar liksom uttrycket av Fc-receptorer, vilket leder till ökad antikropps­beroende cellmedierad cytotoxicitet.

I en placebokontrollerad studie på 128 patienter med CGD har Imukinbehandling visat sig minska frekvensen av allvarliga infektioner under studieperioden på 12 månader med 77 % hos patienter behandlade med Imukin jämfört med 30 % i placebogruppen (p=0,0006). Majoriteten av patienterna behandlades dessutom profylaktiskt med antibiotika.

Data beträffande säkerhet och effekt av Imukin till 37 CGD-patienter under 3 års ålder har ”poolats” från 4 okontrollerade post-marketing-studier och 2 PMS-studier med sekventiell design. Frekvensen allvarliga infektioner per patient-år var hos dessa patienter utan kontrollgrupp likartad med frekvensen som observerades vid Imukin-behandling i kontrollerade studier.

Svår, malign osteopetros är en ärftlig sjukdom som karakteriseras av en osteoklast-defekt, som medför försämrad oxidativ metabolism i fagocyterna och överväxt av benvävnad. Behandling av svår, malign osteopetros med Imukin leder till en ökning av superoxidproduktionen i fagocyterna in situ.

I en kontrollerad, randomiserad studie av 16 patienter med svår, malign osteopetros fann man att Imukin i kombination med kalcitriol ledde till minskad frekvens allvarliga infektioner jämfört med enbart kalcitriol. Vid utvärdering av kombinerade data från två kliniska studier fann man reducerad trabekulär benvolym jämfört med utgångsläget hos 19 patienter av 24 som behandlats med Imukin utan eller i kombination med kalcitriol under minst 6 månader. Den kliniska relevansen av denna observerade minskning hos patienter som behandlats med Imukin jämfört med en kontrollgrupp kunde inte fastställas.

.5.2Farmakokinetiska uppgifter

Absorption

Efter en subkutan singeldos av Imukin på 0,05 mg/m²hos friska manliga försökspersoner, observerades en maximal plasmakoncentration (C_max) på 631 pg/ml (cv= 33,82%) interferon-gamma-1-b efter i genomsnitt (t_max) 8 timmar (cv=23,99%). Medelarean under kurvan (AUC_0-∞) var 8,3 ng*h/ml. Hos cancerpatienter observerades en jämförbar exponering (vid normaliserad dos) samt en ökning av AUC som var proportionell mot dosen i intervallet 0,1 -0,5 mg/m².

Vid intramuskulär administrering sågs maximala plasmakoncentrationer efter ungefär 4 timmar. Den märkbara andelen absorberat läkemedel efter intramuskulär eller subkutan injektion var större än 89 %. Dosproportionalitet har demonstrerats efter intravenös och intramuskulär administrering i doser från 0,1 mg/m²till 2,5 mg/m²och efter subkutan administrering i intervallet 0,1 mg/m²till 0,5 mg/m².

Distribution

Distributionsvolymen vid steady state efter en bolusdos administrerat intravenöst eller subkutant varierade från 10,9 till 47,93 liter. Ingen ackumulering av interferon gamma-1b sågs hos friska manliga försökspersoner efter dagliga injektioner på 0,1 mg/m²i 12 dagar i streck. Mean Residence Time (MRT) efter subkutan administrering inom intervallet 0,1-0,5 mg/m²är 10,9 timmar (S.D ± 2.40 timmar).

Metabolism och eliminering

Metabolism av klonade interferoner sker enligt normal nedbrytning av proteiner. Interferon gamma-1b har inte detekterats i urin hos friska manliga försökspersoner efter administrering av 0,1 mg/m²via intravenös, intramuskulär eller subkutan administrering. Hepatiska- och renala perfusionsstudier in vitro har visat att lever och njurar kan rena perfusat från interferon gamma-1b. Prekliniska studier på nefrektomiserade djur visade att en minskning av interferon gamma-1b-clearance från blodet förekom, men den tidigare nefrektomin förhindrade dock inte eliminering. Medelvärdet för märkbar clearance efter en subkutan singeldos i intervallet 0,1-0,5 mg/m²var 2,87 liter/min (S.D.± 1.48).

.5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Även om det är svårt att utvärdera, på grund av skillnader mellan olika species, visar de prekliniska studierna ingen speciell risk för människa baserad på akut toxicitet, toxicitet vid upprepad dos, mutagenicitet, carcinogenicitet, lokal tolerans och hudsensibilisering.

En ökad incidens av aborter har observerats hos dräktiga icke-humana primater som fick läkemedlet i mycket högre doser än de som rekommenderas för humant bruk.

Interferon gamma orsakade ökad apoptos i råttuterus och placenta och i humana cytotrofoblastceller. Teratogenicitet observerades hos möss vid lägre doser än humana doser. Ingen teratogenicitet observerades hos råttor och primater vid doser upp till 100 gånger den humana dosen.

Administrering av mycket höga doser gammainterferon till juvenila hanmöss orsakade minskad vikt av bitestikel och testikel, minskat spermieantal, spermieabnormaliteter och hämmat parningsbeteende och fertilitet. Dessa effekter anses inte relevanta för människa vid användning vid de indikerade dosnivåerna.

6Farmaceutiska Uppgifter

.6.1Förteckning över hjälpämnen

D-Mannitol

Dinatriumsuccinathexahydrat

Polysorbat 20

Bärnstensyra

Vatten för injektionsvätskor

.6.2Inkompatibiliteter

Blandbarhetsstudier saknas. Imukin ska därför inte blandas med andra läkemedel.

.6.3Hållbarhet

3 år

Imukin är endast avsett för engångsanvändning.

Beredningen innehåller inte konserveringsmedel. Öppnad injektionsflaska skall användas omedelbart. Eventuella rester i en injektionsflaska ska slängas.

.6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C -8). Får ej frysas.

.6.5Förpackningstyp och innehåll

3 ml injektionsflaska av glas (typ I borsilikat glas) med propp av grå butylgummi och ”flip-off” kapsyl i aluminium/polypropen. Varje injektionsflaska innehåller 0,5 ml injektionsvätska.

Förpackningsstorlekar: 1, 3, 5 6 och 12 injektionsflaskor i en ytterkartong. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

.6.6Anvisningar för destruktion och övrig hantering

Injektionsflaskorna får ej skakas kraftigt.

Före injicering ska parenterala läkemedel inspekteras för att upptäcka eventuella partiklar i eller missfärgning av lösningen.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7Innehavare av Godkännande För Försäljning

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim

Tyskland

8nummer på GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

11742

9Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande

1993-02-05/2007-09-29

10Datum för Översyn av Produktresumén

2013-08-27