Document: Injexate solution for injection, pre-filled syringe SmPC change

• Injexate solution for injection, pre-filled syringe SmPC
• Injexate solution for injection, pre-filled syringe ENG SmPC

---

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Injexate 50 mg/ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml lösning innehåller 50 mg metotrexat (som metotrexatdinatrium).

1 förfylld spruta med 0,15 ml innehåller 7,5 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,20 ml innehåller 10 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,25 ml innehåller 12,5 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,30 ml innehåller 15 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,35 ml innehåller 17,5 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,40 ml innehåller 20 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,45 ml innehåller 22,5 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,50 ml innehåller 25 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,55 ml innehåller 27,5 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,60 ml innehåller 30 mg metotrexat.

Hjälpämne med känd effekt:

En förfylld spruta innehåller <1 mmol natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta.

Klar, gul till brun lösning.

pH: mellan 7,0 och 9,0.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Injexate är avsett för behandling av

4.2 Dosering och administreringssätt

Injexate skaendast förskrivas av läkare som har kunskap om läkemedlets olika egenskaper och dess verkningssätt. Administreringen ska rutinmässigt göras av hälso- och sjukvårdspersonal. Om den kliniska situationen tillåter det kan den behandlande läkaren, i utvalda fall, överlåta den subkutana administreringen till patienten. I dessa fall är utförliga administreringsinstruktioner från läkaren obligatoriska. Injexate injiceras en gång per vecka.

Patienten måste uttryckligen informeras om att läkemedlet administreras endast en gång per vecka. En fast, lämplig veckodag som injektionsdag bör fastställas.

Elimineringen av metotrexat är nedsatt hos patienter med ett tredje distributionsutrymme (ascites, pleurautgjutningar). Sådana patienter måste övervakas särskilt noga avseende toxicitet och kräver dosreduktion eller, i vissa fall, att administreringen av metotrexat avbryts (se avsnitt 5.2 och 4.4).

Dosering till vuxna patienter med reumatoid artrit:

Den rekommenderade startdosen är 7,5 mg metotrexat en gång per vecka administrerad subkutant. Beroende på sjukdomens individuella aktivitet och patientens tolerans kan startdosen successivt ökas med 2,5 mg per vecka. En veckodos på 25 mg bör i allmänhet inte överskridas. Doser som överskrider 20 mg/vecka associeras med signifikant ökning av toxicitet, särskilt benmärgshämning. Behandlingssvar kan förväntas efter cirka 4‑8 veckor. När det terapeutiskt önskvärda resultatet uppnåtts ska dosen successivt sänkas till lägsta möjliga effektiva underhållsdos.

Dosering till barn och ungdomar under 16 år med polyartritiska former av juvenil idiopatisk artrit:

Barn med en kroppsyta under 0,75 m² kan inte behandlas med detta läkemedel. Om lägre doser än 7,5 mg krävs ska ett annat läkemedel användas.

Rekommenderad dos är 10‑15 mg/m² kroppsyta (BSA)/en gång per vecka. För behandlingsrefraktära fall kan veckodosen ökas upp till 20 mg/m² kroppsyta/en gång per vecka. Ökad övervakningsfrekvens krävs dock om dosen ökas.

Eftersom uppgifter om intravenös administrering av läkemedlet till barn och ungdomar är begränsade får parenteral administrering endast ske via subkutan injektion.

Patienter med juvenil idiopatisk artrit ska alltid remitteras till en reumatolog som är specialist på behandling av barn och ungdomar.

Användning till barn < 3 år rekommenderas inte på grund av otillräckliga data avseende säkerhet och effekt för denna population (se avsnitt 4.4).

Dosering till patienter med psoriasis vulgaris och psoriasisartrit:

Det rekommenderas att en testdos på 5‑10 mg administreras parenteralt en vecka före behandling för att upptäcka idiosynkratiska biverkningar. Den rekommenderade startdosen är 7,5 mg metotrexat en gång per vecka, administrerad subkutant. Dosen ska successivt ökas men ska i allmänhet inte överskrida en veckodos på 25 mg metotrexat. Doser som överskrider 20 mg/vecka kan associeras med signifikant ökning av toxicitet, särskilt benmärgshämning. Behandlingssvar kan i allmänhet förväntas efter cirka 2‑6 veckor. När det terapeutiskt önskvärda resultatet har uppnåtts ska dosen successivt sänkas till lägsta möjliga effektiva underhållsdos.

Dosen ska ökas efter behov, men bör i allmänhet inte överstiga den maximalt rekommenderade veckodosen på 25 mg. I några få undantagsfall kan en högre dos eventuellt vara kliniskt motiverad, men ska inte överstiga en maximal veckodos på 30 mg metotrexat eftersom toxiciteten ökar påtagligt.

Dosering till patienter med Crohns sjukdom:

25 mg/vecka administrerat subkutant.

Behandlingssvar kan förväntas efter cirka 8 till 12 veckor.

15 mg/vecka administrerat subkutant.

Det finns inte tillräcklig erfarenhet hos den pediatriska populationen för att rekommendera metotrexat behandling av Crohns sjukdom hos den här populationen.

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Metotrexat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Dosen bör ställas in enligt följande:

Kreatininclearance (ml/min) Dos

> 50 100 %

20‑50 50 %

< 20 Metotrexat får inte ges

Se avsnitt 4.3.

Patienter med nedsatt leverfunktion:

Metotrexat bör ges med stor försiktighet, om det alls ges, till patienter med signifikant aktuell eller tidigare leversjukdom, speciellt om den beror på alkohol. Om bilirubin är > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) är metotrexat kontraindicerat.

För fullständig förteckning över kontraindikationer, se avsnitt 4.3.

Användning till äldre patienter:

Dosreduktion bör övervägas till äldre patienter eftersom lever- och njurfunktion samt folatnivåer minskar med stigande ålder.

Användning till patienter med ett tredje distributionsutrymme (pleurautgjutningar, ascites):

Eftersom halveringstiden för metotrexat kan förlängas till 4 gånger den normala tiden hos patienter som har ett tredje distributionsutrymme kan det krävas dosreduktion eller, i vissa fall, att administreringen av metotrexat avbryts (se avsnitt 5.2 och 4.4).

Varaktighet och administreringssätt:

Den förfyllda sprutan är endast avsedd för engångsbruk.

Observera att allt innehåll ska användas.

Injexate injektionsvätska, lösning administreras subkutant.

Behandlingens totala längd bestäms av läkaren.

Anvisningar för subkutan användning (se avsnitt 6.6)

Observera:

Vid byte från oral till parenteral administrering kan det krävas en dosreduktion på grund av att biotillgängligheten för metotrexat varierar efter oral administrering.

Folsyratillskott kan övervägas enligt aktuella behandlingsriktlinjer.

4.3 Kontraindikationer

• överkänslighet mot metotrexat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

• svår leverinsufficiens (se avsnitt 4.2)

• alkoholmissbruk

• svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 20 ml/min, se avsnitt 4.2 och 4.4)

• befintlig bloddyskrasi, t.ex. benmärgshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni, eller signifikant anemi

• allvarliga akuta eller kroniska infektioner såsom tuberkulos, hiv eller andra immunbristsyndrom

• sår i munhålan och känd aktiv magsårssjukdom

• graviditet och amning (se avsnitt 4.6)

• samtidig vaccinering med levande vacciner.

4.4 Varningar och försiktighet

Patienter måste få tydlig information om att behandlingen ska administreras en gång i veckan, inte varje dag.

Patienter som får behandling bör övervakas på lämpligt sätt så att tecken på toxiska effekter eller biverkningar kan upptäckas och bedömas med minsta tänkbara dröjsmål. Därför bör metotrexat endast administreras av, eller under överinseende av, läkare med kunskaper om och erfarenhet av användning av behandling med antimetaboliter. På grund av risken för allvarliga eller till och med dödliga toxiska reaktioner bör patienten få fullständig information av läkaren om de risker som finns och de rekommenderade säkerhetsåtgärderna.

Användning till barn < 3 år rekommenderas inte på grund av otillräckliga data avseende säkerhet och effekt för denna population (se avsnitt 4.2).

Rekommenderade undersökningar och säkerhetsåtgärder

Innan behandling med metotrexat påbörjas eller återupptas efter en viloperiod:

Fullständig blodstatus med differentialräkning och trombocyter, leverenzymer, bilirubin, serumalbumin, lungröntgen och njurfunktionstester. Om kliniskt indicerat ska tuberkulos och hepatit uteslutas.

Under behandling (minst en gång i månaden under de första sex månaderna och var tredje månad därefter):

En ökad övervakningsfrekvens bör även övervägas vid dosökning.

Hos psoriasispatienter är behovet av leverbiopsi före och under behandling kontroversiell. Ytterligare forskning krävs för att fastställa om periodiska leverfunktionstester eller propeptid av typ III‑kollagen kan spåra hepatotoxicitet på ett tillfredsställande sätt. Bedömningen ska utföras från fall för fall och skilja mellan patienter utan riskfaktorer och patienter med riskfaktorer som högt tidigare alkoholintag, kvarstående förhöjning av leverenzymer, anamnes på leversjukdom, ärftlig leversjukdom, diabetes mellitus, fetma och anamnes på signifikant exponering för hepatotoxiska läkemedel eller kemikalier eller långvarig behandling med Injexate eller kumulativa doser på 1,5 g eller mer.

Kontroll av leverrelaterade enzymer i serum: Tillfälliga ökningar av transaminaser till två eller tre gånger av den övre normalgränsen har rapporterats av patienter med en frekvens på 13‑20 %. Vid en konstant ökning av leverrelaterade enzymer bör en minskning av dosen eller utsättning övervägas.

På grund av en potentiellt toxisk effekt på levern ska inte ytterligare hepatotoxiska läkemedel tas under behandling med metotrexat, om det inte är absolut nödvändigt, och intag av alkohol bör undvikas eller reduceras kraftigt (se avsnitt 4.5). Leverenzymerna ska kontrolleras noggrant hos patienter som tar andra hepatotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid). Detta ska också beaktas vid samtidig administrering av hematotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid).

Eftersom metotrexat i huvudsak elimineras via njurarna kan ökade serumkoncentrationer förväntas vid nedsatt njurfunktion, som kan leda till allvarliga biverkningar.

Om njurfunktionen kan vara nedsatt (t.ex. hos äldre) ska kontrollerna äga rum oftare. Detta gäller speciellt när läkemedel som administreras samtidigt påverkar utsöndringen av metotrexat, leder till njurskada (t.ex. icke‑steroida antiinflammatoriska läkemedel) eller som eventuellt kan leda till nedsatt blodbildning,. Dehydrering kan också intensifiera toxiciteten hos metotrexat.

Maligna lymfom kan uppkomma hos patienter som får metotrexat i låg dos, i vilket fall behandlingen måste avbrytas. Om lymfomet inte visar tecken på spontan tillbakagång måste cytotoxisk behandling sättas in.

Samtidig administrering av folatantagonister, t.ex. trimetoprim/sulfametoxazol har i sällsynta fall rapporterats orsaka akut megaloblastisk pancytopeni.

Strålningsinducerad dermatit och solskador kan återkomma under behandling med metotrexat (”recall”‑reaktion). Psoriasislesioner kan förvärras under UV‑strålning och samtidig administrering av metotrexat.

Elimineringen av metotrexat är nedsatt hos patienter med ett tredje distributionsutrymme (ascites, pleurautgjutningar). Sådana patienter måste övervakas särskilt noga avseende toxicitet och kräver dosreduktion eller i vissa fall att administreringen av metotrexat avbryts. Pleurautgjutningar och ascites bör dräneras innan behandling med metotrexat påbörjas (se avsnitt 5.2).

Diarré och ulcerativ stomatit kan vara toxiska effekter och kräva att behandlingen avbryts, i annat fall kan blödande enterit och dödsfall på grund av tarmperforation inträffa.

Vitaminpreparat eller andra produkter som innehåller folsyra, folinsyra eller derivat av dessa kan minska effekten av metotrexat.

Vid behandling av psoriasis bör metotrexat begränsas till svår behandlingsresistent, handikappande psoriasis som inte svarar adekvat på andra former av behandling, men inte förrän diagnosen har fastställts med biopsi och/eller efter konsultation hos dermatolog.

Encefalopati/leukoencefalopati har rapporterats hos onkologiska patienter som behandlats med metotrexat och kan inte uteslutas vid behandling med metotrexat för icke‑onkologiska indikationer.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”

Det måste bekräftas att patienten inte är gravid innan Injexate administreras. Metotrexat orsakar embryotoxicitet, abort och fostermissbildningar hos människa. Metotrexat påverkar spermatogenes och oogenes under administreringsperioden, vilket kan leda till minskad fertilitet. Dessa effekter verkar gå tillbaka om behandlingen avbryts. Män och kvinnor bör använda effektiva preventivmedel under behandling och i minst sex månader efter behandling. Läkaren bör diskutera de möjliga riskerna för reproduktionseffekter med fertila patienter, och deras partner bör få lämplig information (se avsnitt 4.6).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Alkohol, hepatotoxiska läkemedel, hematotoxiska läkemedel

Sannolikheten för att metotrexat ska uppvisa en hepatotoxisk effekt ökar vid regelbunden alkoholkonsumtion och när andra hepatotoxiska läkemedel tas samtidigt (se avsnitt 4.4). Patienter som tar andra hepatotoxiska läkemedel samtidigt (t.ex. leflunomid) bör övervakas särskilt noga. Samma sak bör beaktas vid samtidig administrering av hematotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid, azatioprin, retinoider, sulfasalazin). Incidensen av pancytopeni och hepatotoxicitet kan öka när leflunomid kombineras med metotrexat.

Kombinerad behandling med metotrexat och retinoider som acitretin eller etretinat ökar risken för hepatotoxicitet.

Perorala antibiotika

Perorala antibiotika som tetracyklin, kloramfenikol och icke absorberbara bredspektrumantibiotika kan påverka den enterohepatiska cirkulationen genom att inhibering av tarmfloran eller hämning av den bakteriella metabolismen.

Antibiotika

Antibiotika som penicilliner, glykopeptider, sulfonamider, ciprofloxacin och cefalotin kan i enskilda fall reducera njurclearance av metotrexat, så att höjda serumkoncentrationer av metotrexat med samtidig hematologisk och gastrointestinal toxicitet kan uppkomma.

Läkemedel med hög plasmaproteinbindning

Metotrexat är plasmaproteinbundet och kan förskjutas av andra proteinbundna läkemedel som salicylater, hypoglykemika, diuretika, sulfonamider, difenylhydantoiner, tetracykliner, kloramfenikol och p‑aminobensoesyra, och de sura antiinflammatoriska medlen, vilket kan leda till ökad toxicitet om de används samtidigt.

Probenecid, svaga organiska syror, pyrazoler och icke‑steroida antiinflammatoriska medel

Probenecid, svaga organiska syror såsom loop‑diuretika, och pyrazoler (fenylbutazon) kan reducera elimineringen av metotrexat och högre serumkoncentrationer kan antas inducera högre hematologisk toxicitet. Det finns även en risk för ökad toxicitet när metotrexat i låg dos och icke‑steroida antiinflammatoriska medel eller salicylater kombineras.

Läkemedel med oönskade effekter på benmärgen

I fall av medicinering med läkemedel som kan ha oönskade effekter på benmärgen (t.ex. sulfonamider, trimetoprim‑sulfametoxazol, kloramfenikol, pyrimetamin); var uppmärksam på risken för uttalat försämrad blodbildning.

Läkemedel som orsakar folatbrist

Samtidig administrering av produkter som orsakar folatbrist (t.ex.sulfonamider, trimetoprim‑sulfametoxazol) kan leda till ökad metotrexattoxicitet. Därför är det tillrådligt att vara särskilt försiktig vid befintlig folsyrebrist.

Produkter som innehåller folsyra eller folinsyra

Vitaminpreparat eller andra produkter som innehåller folsyra, folinsyra eller deras derivat kan minska metotrexats effekt.

Andra antireumatiska läkemedel

En ökning av de toxiska effekterna av metotrexat förväntas i allmänhet inte när Injexate administreras samtidigt med andra antireumatiska läkemedel (t.ex. guldföreningar, penicillamin, hydroxiklorokin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin).

Sulfasalazin

Även om kombinationen av metotrexat och sulfasalazin kan orsaka en ökning av effekten av metotrexat och till följd av detta fler biverkningar på grund av inhibering av folsyrasyntesen via sulfasalazin, har sådana biverkningar endast observerats i sällsynta enskilda fall i åtskilliga studier.

Merkaptopurin

Metotrexat ökar plasmanivåerna av merkaptopurin. Kombination av metotrexat och merkaptopurin kan därför kräva dosanpassning.

Protonpumpshämmare

Samtidig administrering av protonpumpshämmare som omeprazol eller pantoprazol kan leda till interaktioner: Samtidig administrering av metotrexat och omeprazol har lett till fördröjd renal eliminering av metotrexat. I kombination med pantoprazol rapporterades hämmad renal eliminering av metabolit 7‑hydroximetotrexat tillsammans med myalgi och frossa i ett fall.

Teofyllin

Metotrexat kan minska clearance av teofyllin; teofyllinnivåerna bör övervakas när det används samtidigt metotrexat.

Drycker som innehåller koffein eller teofyllin

Överdriven konsumtion av drycker som innehåller koffein eller teofyllin (kaffe, koffeininnehållande läskedrycker, svart te) bör undvikas under behandling med metotrexat.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Metotrexat är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3) Metotrexat har visats vara teratogent för människor; det har rapporterats orsaka fosterdöd och/eller medfödda missbildningar. Exponering av ett begränsat antal gravida kvinnor (42) ledde till en ökadincidens (1:14) av missbildningar (kraniala, kardiovaskulära samt i extremiteterna). Om behandling med metotrexat har avbrutits före konception har normala graviditeter rapporterats. Kvinnor får inte bli gravida medan de behandlas med metotrexat. Om en kvinna skulle bli gravid under behandlingen bör hon få medicinsk rådgivning om risken för oönskade reaktioner för barnet på grund av behandlingen med metotrexat. Därför ska patienter i sexuellt mogen ålder (kvinnor och män) använda effektiva preventivmetoder under behandling med Injexate och i minst 6 månader efter behandlingen (se avsnitt 4.4)

Hos kvinnor i fertil ålder måste pågående graviditet med säkerhet uteslutas med hjälp av lämpliga åtgärder, t.ex. graviditetstest innan behandlingen påbörjas.

Amning

Metotrexat utsöndras i modersmjölk i sådana mängder att det finns en risk för barnet och amning måste därför avbrytas före och under administrering.

Fertilitet

Kvinnor som vill bli gravida bör kontakta en genetikmottagning, om möjligt före behandling och män bör söka rådgivning angående möjligheten av bevara sperma innan behandlingen påbörjas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Symtom på centrala nervsystemet som trött och yrsel kan förekomma under behandling. Metotrexat har liten eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

De mest relevanta biverkningarna är hämning av det hematopoetiska systemet och mag‑tarmsjukdomar.

Följande rubriker används för att organisera biverkningarna efter frekvens:

Mycket vanliga (≥ /10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Mycket sällsynta: Det har kommit rapporter om enskilda fall avlymfomvilka gick tillbaka i ett antal fall när behandling med metotrexat hade avbrutits. I en studie nyligen kunde man inte fastställa att behandling med metotrexat ökar incidensen av lymfom.

Blodet och lymfsystemet

Vanliga: Leukopeni, anemi, trombopeni.

Mindre vanliga: Pancytopeni.

Mycket sällsynta: Agranulocytos, allvarliga förlopp av benmärgshämning.

Metabolismochnutrition

Mindre vanliga: Påskyndande avdiabetes mellitus.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Huvudvärk, trötthet, dåsighet.

Mindre vanliga: Yrsel,förvirring, depression.

Mycket sällsynta: Nedsatt syn, smärta, muskulär asteni eller parestesi i extremiteterna, förändrat smaksinne (metallsmak), konvulsioner, meningism, paralys.

Ingen känd frekvens: Leukoencefalopati

Ögon

Sällsynta: Synstörningar.

Mycket sällsynta: Retinopati.

Hjärtat

Sällsynta: Perikardit, perikardiell utgjutning, perikardiell tamponad.

Blodkärl

Sällsynta: Hypotoni, tromboembolihändelser.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: Pneumoni, interstitiell alveolit/pneumonit ofta associerad med eosinofili. Symtom som tyder på potentiellt allvarlig lungskada (interstitiellpneumonit) är torr, improduktiv hosta, andnöd och feber.

Sällsynta: Lungfibros, Pneumocystis cariniipneumoni, andnöd och bronkialastma, pleurautgjutning.

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: Stomatit, dyspepsi, illamående, förlorad aptit.

Vanliga: Orala sår, diarré.

Mindre vanliga: Faryngit, enterit, kräkning.

Sällsynta: Gastrointestinala sår:

Mycket sällsynta: Hematemes, hematorré, toxisk megakolon.

Lever och gallvägar (se avsnitt 4.4)

Mycket vanliga: Förhöjdatransaminaser.

Mindre vanliga: Cirros, fibros och fettdegeneration av levern, sänkt serumalbumin.

Sällsynta: Akut hepatit.

Mycket sällsynta: Leversvikt.

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Exantem, erytem, pruritus.

Mindre vanliga: Ljussensibilisering, håravfall, ökning av reumatoida noduli, herpes zoster, vaskulit, herpesliknande eruptioner i huden, urtikaria.

Sällsynta: Ökad pigmentering, akne, ekkymos.

Mycket sällsynta: Stevens‑Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom), ökade pigmentförändringar på naglarna, akut paronyki, furunkulos, telangiektasi.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga: Artralgi, myalgi, osteoporos.

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: Inflammation och sår i urinblåsan, nedsatt njurfunktion, störd miktion.

Sällsynta: Njursvikt, oliguri, anuri, elektrolytstörningar.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga: Inflammation och sår i vagina.

Mycket sällsynta: Förlust av libido, impotens, gynekomasti, oligospermi, störd menstruation, vaginal flytning.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Sällsynta: Allergiska reaktioner, anafylaktisk chock, allergisk vaskulit, feber, konjunktivit, infektion, sepsis, försämrad sårläkning, hypogammaglobulinemi.

Uppkomsten och allvarlighetsgraden av biverkningar beror på dosnivån och administreringsfrekvensen. Eftersom allvarliga biverkningar kan uppkomma även vid lägre doser måste dock patienterna konrolleras med korta intervall av läkaren.

Subkutan administrering av metotrexat tolereras väl lokalt. Endast lindriga hudreaktioner (såsom brännande känsla, erytem, svullnad, missfärgning, pruritus, svår klåda, smärta) har observerats, vilka avtar under behandlingen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via nedan adress

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

a) Symtom på överdosering

Toxicitet av metotrexat påverkar främst det hematopoetiska systemet.

b) Behandlingsåtgärder i fall av överdosering

Kalciumfolinat är den specifika antidoten för att neutralisera de toxiska biverkningarna av metotrexat.

I fall av oavsiktlig överdosering bör en dos kalciumfolinat likvärdig med eller högre än den skadliga dosen metotrexat administreras intravenöst eller intramuskulärt inom en timme och doseringen ska fortsätta tills serumnivåerna av metotrexat ligger under 10^-7 mol/l.

I fall av massiv överdosering kan det vara nödvändigt med vätsketillförsel och urinalkalisering för att förhindra utfällning av metotrexat och/eller dess metaboliter i renala tubuli. Varken hemodialys eller peritonealdialys har visat sig förbättra elimineringen av metotrexat. Effektiv clearance av metotrexat har rapporteratt med akut intermittent hemodialys med dialysapparat med hög flödeshastighet.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Folsyraanalog

ATC-kod: L01BA01

Antireumatiskt läkemedel för behandling av kroniska, inflammatoriska reumatiska sjukdomar och polyartritiska former av juvenil idiopatisk artrit. Immunmodulerande och antiinflammatoriskt preparat för behandling av Crohns sjukdom.

Verkningsmekanism

Metotrexat är en folsyreantagonist som till hör klassen cytotoxiska medel som kallas antimetaboliter. Det verkar genom kompetitiv hämning av enzymet dihydrofolatreduktas och hämmar sålunda DNA‑syntesen. Det har ännu inte klarlagts om effekten av metotrexat vid behandling avpsoriasis, psoriasisartrit, kronisk polyartrit och Crohns sjukdom beror på en antiinflammatorisk eller en immunsuppressiv effekt och i vilken omfattning en metotrexatinducerad ökning avextracellulär adenosinkoncentration vid inflammerade ställen bidrar till dessa effekter.

Internationella riktlinjer reflekterar användningen av metotrexat som ett andrahandsval hos patienter med Crohns sjukdom som är intoleranta eller inte har svarat på förstahandsbehandling med immunmodulerande medel som azatioprin (AZA) eller 6‑merkaptopurin (6 MP).

De biverkningar som observerats i de studier som utförts med metotrexat för Crohns sjukdom vid kumulativa doser har inte visat en annan säkerhetsprofil för metotrexat än den profil som redan är känd. Därför måste liknande försiktighet iakttas vid användning av metotrexat för behandling av Crohns sjukdom som vid andra reumatiska och icke reumatiska indikationer för metotrexat (se avsnitt 4.4 och 4.6).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Biotillgängligheten för subkutan, intravenös och intramuskulär injektion är jämförbar och nästan 100 %.

Distribution

Cirka 50 % av metotrexat är bundet till serumproteiner. När läkemedel distribueras till kroppens vävnader återfinns höga koncentrationer i form av polyglutamater i framför allt lever, njure och mjälte, vilka kan dröja kvar i veckor eller månader. Administrerat i små doser passerar metotrexat ut i likvorn i minimala mängder.

Metabolism

Cirka 10 % av den administrerade metotrexatdosen metaboliseras i levern. Huvudmetaboliten är 7‑hydroximetotrexat.

Eliminering

Utsöndring sker, främst i oförändrad form, primärt renalt via glomerulär filtrering och aktivutsöndring i proximala tubuli.

Cirka 5‑20 % metotrexat och 1‑5 % 7‑hydroximetotrexat elimineras biliärt. Uttalad enterohepatisk cirkulation äger rum.

Den terminala halveringstiden är i genomsnitt 6‑7 timmar och uppvisar avsevärd variation (3‑17 timmar). Halveringstiden kan förlängas till 4 gånger den normala längden hos patienter med ett tredje distributionsutrymme (pleurautgjutning, ascites).

Särskilda populationer

Vid njursvikt är elimineringen signifikant fördröjd. Nedsatt elimering i samband med leversvikt är inte känd.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Djurstudier har visat att metotrexat minskar fertiliteten, är embryo- och fostertoxiskt och teratogent. Metotrexat är mutagent in vivo och in vitro. Eftersom inga konventionella karcinogenicitetsstudier har utförts och data från studier av kronisk toxicitet på gnagare är inkonsekventa betraktas metotrexat som icke klassificerbart avseende sin karcinogenitet för människor.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Natriumhydroxid (för pH‑justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C. Förvara de förfyllda sprutorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förpackning:

Förfyllda sprutor av färglöst glas (typ I) som rymmer 1 ml och har en fast nål med ett styvt nålskydd. Kolvpropp av klorobutylgummi (typ I) och polypropenstång i proppen utgör sprutkolven.

Förpackningsstorlekar

Alla förpackningsstorlekar finns utan graderingsmarkeringar. Förfyllda sprutor finns med och utan blisterförpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Hantering och kassering måste överensstämma med den för andra cytotoxiska preparat i enlighet med lokala krav. Gravid sjukvårdspersonal ska inte hantera och/eller administrera Injexate.

Metotrexat får inte komma i kontakt med hud eller slemhinnor. Vid kontaminering ska det drabbade området omedelbart sköljas med stora mängder vatten.

Endast för engångsbruk. Observera att allt innehåll ska användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Anvisningar för subkutan användning

De bästa injektionsställena är:

• övre delen av låren

• buken, utom runt naveln

Observera att allt innehåll i sprutan måste användas. Läkemedlet är inte avsett för administrering av partiella doser.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited,

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

51172

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-11-26

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-01