Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla

Bipacksedel

Document: Ipratropiumbromid-Salbutamol Cipla Nebuliser solution SmPC change

Läkemedelsverket 2014-11-06

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla 0,5 mg/2,5mg per 2,5 ml, lösning för nebulisator

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje 2,5 ml endosbehållare innehåller 0,5 mg ipratropiumbromid (som 525 mikrogram ipratropiumbromidmonohydrat) och 2,5 mg salbutamol (som salbutamolsulfat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Lösning för nebulisator.

Endosbehållare av polyetylen innehållande en klar färglös lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla är indicerat för behandling av bronkospasm hos vuxna patienter som lider av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och behöver symtomatisk behandling med både ipratropiumbromid och salbutamol.

4.2 Dosering och administreringssätt

För inhalation.

Rekommenderad dos är:

Vuxna (inkluderar äldre patienter och barn över 12 år): Innehållet i en endosbehållare tre eller fyra gånger dagligen.

Pediatrisk population: Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla rekommenderas inte till barn under 12 års ålder på grund av otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.

Administreringssätt:

Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla kan administreras med hjälp av lämplig nebulisator, t.ex. PARI LC PLUS-nebulisator, jetnebulisator eller intermittent övertrycksventilator, efter att endosbehållaren med engångsdosen har öppnats och dess innehåll förts över till nebulisatorns kammare. Nebulisatorlösningens användningsområden är inte begränsade till de givna exemplen utan användningen kan även baseras på läkarens kliniska erfarenhet.

Patienten ska uppmanas att noggrant läsa hela bruksanvisningen för respektive nebulisator innan inhalationsbehandlingen påbörjas.

Läkemedelstillförseln har studerats in vitro med en PARI LC PLUS-nebulisator:

Droppstorlek, fördelning

(mikrometer)

Tillförselhastighet

(mikrogram/min)

Total mängd tillfört läkemedel

(mikrogram/2,5 ml)

D10

D50

D90

Salbutamol: 78,30

Ipratropium: 15,31

Salbutamol: 532,96

Ipratropium: 106,23

Det finns inga uppgifter avseende pulmonell inhalation och deponeringsmönster för nebulisatorsystem som inte har studerats.

Användning av andra, ej testade nebulisatorsystem kan förändra deponeringen av de aktiva substanserna i lungorna. Detta kan i sin tur förändra läkemedlets effekt och säkerhet och dosjustering kan då bli nödvändig.

Nebulisatorlösningen i endosbehållare är enbart avsedd för inhalation och ska inte intas oralt eller ges parenteralt.

i. Gör i ordning nebulisatorn för användning enligt tillverkarens anvisningar och rekommendationer från läkare.

ii. Ta försiktigt loss en ny endosbehållare från remsan. Använd aldrig en endosbehållare som redan har öppnats.

iii. Öppna endosbehållaren genom att vrida av den översta delen. Var noga med att alltid hålla endosbehållaren upprätt.

iv. Om inte läkaren har ordinerat något annat, pressa ut allt innehåll från plastendosbehållaren i nebulisatorns kammare.

v. Sätt ihop nebulisatorn och använd den som läkaren har ordinerat. Inandning av en hel dos tar vanligen mellan 5 och 15 minuter.

vi. Rengör sedan noga nebulisatorn enligt tillverkarens instruktioner. Det är viktigt att nebulisatorn hålls ren.

Eftersom endosbehållarna inte innehåller något konserveringsmedel är det viktigt att innehållet används omedelbart när endosbehållaren öppnats och att man tar en ny endosbehållare varje gång för att undvika mikrobiell kontamination. Delvis använda, öppnade eller skadade endosbehållare ska kasseras.

Eventuell kvarvarande lösning i nebulisatorkammaren ska kasseras.

Upprepad administrering ska utföras tidigast efter 6 timmar.
Den dagliga dosen ska inte överstiga 4 endosbehållare.

Det avråds starkt från att blanda Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla med andra läkemedel i samma nebulisator.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga data finns tillgängliga. Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla har inte studerats hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion och ska därför administreras med försiktighet hos dessa patienter.

4.3 Kontraindikationer

Patienter med hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati eller takyarytmi.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna (salbutamol, ipratropiumbromid), mot atropin eller dess derivat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 och/eller mot andra antikolinergika/beta-sympatomimetika.

4.4 Varningar och försiktighet

Patienterna ska instrueras att omedelbart söka läkare vid akut och snabbt förvärrad dyspné eller om behandlingssvaret blir uppenbart försämrat.

Omedelbara överkänslighetsreaktioner kan inträffa efter administrering. Enstaka fall av urtikaria, angioödem, hudutslag, bronkospasm, orofaryngealt ödem och anafylaxi har inträffat.

Som vid andra inhalationsbehandlingar finns en risk för inhalationsinducerad bronkkonstriktion eller paradoxal bronkospasm. Om detta inträffar får patienten omedelbart försvårad, väsande andning och andnöd efter doseringen, vilket ska behandlas omedelbart med ett annat preparat eller en annan snabbverkande inhalerad bronkdilaterare. Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla ska då omedelbart sättas ut, patienten undersökas och alternativ behandling sättas in om det behövs.

Det har även förekommit enstaka rapporter om ögonkomplikationer när ipratropiumbromid i aerosol, antingen ensamt eller i kombination med en beta₂-adrenerg agonist, oavsiktligt har sprejats i ögonen. Patienterna måste därför instrueras i korrekt användning av Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla i nebulisatorn och varnas för att få nebulisatorlösning eller aerosol i ögonen. För att undvika att läkemedlet oavsiktligt kommer i ögonen är administrering av nebulisatorsuspensionen via munstycke att föredra framför ansiktsmask.

Exempel på ögonkomplikationer är mydriasis, dimsyn, ökat intraokulärt tryck, ögonsmärtor och trångvinkelglaukom (inklusive akut trångvinkelglaukom). Patienter som kan vara känsliga för glaukom bör varnas speciellt om att skydda ögonen. Behandling mot glaukom är effektivt för att förhindra akut trångvinkelglaukom hos känsliga individer.

Ögonsmärtor eller -obehag, dimsyn, auraseende eller färgade prickar samtidigt som patientens ögon är röda på grund av blodfylld konjunktiva eller hornhinneödem kan vara tecken på akut trångvinkelglaukom. Om en kombination av dessa symtom utvecklas ska behandling med miotiska ögondroppar sättas in och patienten ska omedelbart söka specialistvård.

Vid följande tillstånd ska Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla endast användas efter noggrann bedömning av nytta/riskförhållandet: otillräckligt kontrollerad diabetes mellitus, nyligen genomgången hjärtinfarkt och/eller allvarlig organisk hjärt- eller kärlsjukdom, hypertyreos, feokromocytom, prostatahypertrofi, flödeshinder från urinblåsan och risk för trångvinkelglaukom.

Försiktighet ska iakttas när Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla används av patienter med kardiella sjukdomar (svår hjärtsjukdom, ischemisk sjukdom, arytmier). Kardiovaskulära effekter kan ses vid användning av sympatomimetiska läkemedel, däribland salbutamol. Uppgifter efter försäljningsstarten och publicerad litteratur redogör för en del sällsynta fall av myokardischemi i samband med kortverkande betaagonister.

Patienter med underliggande svår hjärtsjukdom (t.ex. ischemisk hjärtsjukdom, arytmier eller svår hjärtsvikt) som får salbutamol ska rekommenderas att söka vård om de får bröstsmärtor eller andra symtom på förvärrad hjärtsjukdom. Symtom som dyspné och bröstsmärtor måste bedömas eftersom de kan härröra antingen från andningsorganen eller från hjärtat.

Behandling med beta₂-agonister kan orsaka potentiellt allvarlig hypokalemi. Särskild försiktighet rekommenderas vid svår luftvägsobstruktion eftersom denna effekt kan förstärkas av samtidig behandling med xantinderivat, diuretika och steroider. Hypokalemi kan medföra ökad känslighet för arytmier hos patienter som behandlas med digoxin. Hypoxi kan dessutom ytterligare förvärra hypokalemins effekter på hjärtrytmen. I dessa situationer rekommenderas övervakning av serumkaliumnivån.

Patienter med cystisk fibros kan ha en benägenhet att drabbas av rubbningar i magtarmkanalens motilitet och därför ska ipratropiumbromid, liksom andra antikolinergika, användas med försiktighet till dessa patienter.

Om det behövs högre doser än de rekommenderade för att kontrollera patientens symptom på bronkkonstriktion (eller bronkospasm) ska en ny bedömning av behandlingsplanen göras.

Karies har rapporterats vid användning av salbutamol. Det är viktigt, särskilt för barn, att sköta sin munhygien noggrant och besöka tandläkaren regelbundet.

Varje endosbehållare är färdig att användas och behöver inte spädas. Vissa typer av apparater kräver dock volymer över 2,5 ml; i dessa fall ska saltlösning tillsättas Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla för att nå önskad volym.

Pediatrisk population:

Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla ska inte användas till barn (se avsnitt 4.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidig användning av beta₂-agonister, kortikosteroider, antikolinergika och xantinderivat (t ex teofyllin) kan förstärka effekten av Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla på luftvägarnas funktion och öka biverkningarnas svårighetsgrad. Vid samtidig administrering av betablockerare som propranolol kan en potentiellt allvarlig nedsättning av läkemedlets effekt bli följden av den motverkande farmakodynamiska interaktionen med salbutamol.

Salbutamol ska ges med försiktighet till patienter som behandlas med monoaminoxidashämmare eller tricykliska antidepressiva, eftersom verkan av beta₂- adrenerga agonister kan förstärkas.

Inhalation av anestetika som innehåller halogenerade kolväten, t.ex. halotan, trikloretylen och enfluran, kan öka känsligheten för kardiovaskulära biverkningar av beta₂-agonister, vilket därför bör övervakas noga. Alternativt bör utsättning av Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla övervägas före kirurgiska ingrepp.

Behandling med beta₂-agonister kan orsaka potentiellt allvarlig hypokalemi. Särskild försiktighet rekommenderas vid svår luftvägsobstruktion eftersom denna effekt kan förstärkas av samtidig behandling med xantinderivat, diuretika och steroider. Potentiellt allvarliga arytmier kan inträffa vid samtidig administrering av digoxin och Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla. Risken för interaktion är förstärkt vid hypokalemi och ska kontrolleras regelbundet. Hypokalemi kan medföra ökad känslighet för arytmier hos patienter som behandlas med digoxin.

Effekten av andra antikolinergika kan vara förstärkt.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från samtidig användning av ipratropiumbromid och salbutamol till gravida kvinnor (under tidig graviditet). I djurstudier har man funnit belägg för vissa skadliga effekter på fostret vid mycket höga doser. Risken för människa är okänd. Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Försiktighet ska iakttas vid förskrivning till gravida kvinnor (särskilt under graviditetens första trimester).

Salbutamol
Erfarenheter av användning av beta-agonister under tidig graviditet tyder på att det inte finns någon skadlig effekt vid de doser som normalt används i inhalationsterapi. Höga systemiska doser i slutet av graviditeten kan orsaka hämning av livmodersammandragningar och kan ge upphov till förekomsten av beta-2-specifika foster/neonatala reaktioner såsom takykardi och hypoglykemi. Med inhalationsterapi i rekommenderade doser är förekomsten av dessa negativa biverkningar i slutet av graviditeten inte förväntade.

Ipratropiumbromid
Det finns inga humandata för användning under graviditet. Experimentella djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter under graviditeten. Den potentiella risken för människa är okänd.

Amning
Salbutamol kan användas under amning. Det är inte känt i vilken utsträckning ipratropiumbromid utsöndras i modersmjölk. På grund av dess farmakokinetiska egenskaper, är det inte troligt att det utsöndras större mängders i bröstmjölk. Ipatropiumbromid/Salbutamol Cipla kan därför användas under amning.

Fertilitet
Inga studier avseende effekten på fertilitet hos människa har utförts för Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla. Djurstudier visade inte några särskilda risker för människa baserat på konventionella studier av reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier avseende effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienten ska dock informeras om att de kan uppleva biverkningar såsom yrsel, ackomodationsstörning, mydriasis och dimsyn under behandlingen med Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla. Om patienten upplever ovan nämnda biverkningar bör potentiellt riskfyllda uppgifter som att framföra fordon eller använda maskiner undvikas.

4.8 Biverkningar

Biverkningar förtecknas i tabellen nedan baserat på MedDRA-systemets organklasser och frekvenser.

Frekvensen anges som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

System	Symtom	Frekvens
Immunsystemet	Anafylaktisk reaktion, överkänslighet, angioödem i ansikte, läppar och tunga	Sällsynta
Metabolism och nutrition	Hypokalemi	Sällsynta
Psykiska störningar	Psykiska störningar Oro	Sällsynta Mindre vanliga
Centrala och perifiera nervsystemet	Huvudvärk, yrsel, oro, tremor, vertigo Svettningar	Mindre vanliga Sällsynta
Ögon	Ackommodationsrubbningar, trångvinkelglaukom, ökat intraokulärt tryck, ögonsmärtor, mydriasis, kornealt ödem, dimsyn, konjunktival hyperemi, auraseende	Sällsynta
Hjärtat	Palpitationer, takykardi Ökat systoliskt blodtryck, arytmier Hjärtarytmier (däribland förmaksflimmer, supraventrikulär takykardi, sänkt diastoliskt blodtryck, myokardischemi (se avsnitt 4.4)	Mindre vanliga Mycket sällsynta Sällsynta
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Hosta, dysfoni, irritation i svalget Bronkospasm, laryngospasm, dyspné, paradoxal bronkospasm (dvs. inhalationsinducerad bronkospasm), torrhet i halsen, faryngalt ödem	Mindre vanliga Sällsynta
Magtarmkanalen	Illamående, muntorrhet, halsirritation Motilitetsrubbningar (t ex diarré, förstoppning, kräkningar), tandkaries, munödem, stomatit, smakförändringar	Vanliga Sällsynta
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag, klåda, urtikaria, hyperhidros, angioödem Hudreaktioner	Sällsynta Mindre vanliga
Muskulo-skeletala systemet och bindväv	Myalgi, muskelkramper och muskelsvaghet, muskelspasm	Sällsynta
Njurar och urinvägar	Urinretention	Mindre vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Asteni	Sällsynta

Se avsnitt 4.4 för varningar och försiktighet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Akuta effekter av överdosering av ipratropiumbromid är milda och övergående på grund av ämnets låga systemiska absorption efter inhalation eller oral administrering. Eventuella effekter av överdosering orsakas därför troligen av salbutamolkomponenten.

Manifestationer av överdosering med salbutamol kan vara kärlkramp, hypertoni, hypotoni, ökning i pulstrycket, palpitationer, hypokalemi, takykardi, arytmi, bröstsmärtor, tremor, rodnad, rastlöshet, illamående, hyperglykemi, metabolisk acidos, psykotiska reaktioner och yrsel. Metabolisk acidos har också observetas vid överdosernig av salbutamol. Patienterna ska därför följas noga avseende oönskade effekter på grund av överdosering av salbutamol. Hypokalemi kan uppträda efter överdosering med salbutamol och därför ska serumkaliumnivåerna kontrolleras.

Behandling

Rekommenderad antidot vid överdosering med salbutamol är kardioselektiva betablockerare, men försiktighet krävs vid administrering till patienter med bronkospasm i anamnesen.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Adrenergika i kombination med antikolinergika, ATC-kod: R03AK04.

Ipratropiumbromid är ett antikolinergt läkemedel som hämmar vagalt medierade reflexer genom att blockera den muskarina effekten av acetylkolin. Bronkdilatationen efter inhalation av ipratropiumbromid är företrädesvis lokal och specifik för lungorna och inte av systemisk karaktär.

Salbutamol är en beta₂-adrenerg agonist som verkar på luftvägarnas glatta muskulatur och resulterar i relaxtion. Salbutamol ger muskelrelaxtion i all glatt muskulatur från trakea till de terminala bronkiolerna och skyddar mot bronkkonstriktion.

Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla ger den samtidig aadministreringen av ipratropiumbromid och salbutamolsulfat som ger effekt på såväl muskarina som beta₂-adrenerga receptorer i lungorna. Detta ger förbättrad bronkdilatation jämfört med när substanserna används var för sig.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Ipratropium:
Absorption
Baserat på ett kumulativt utsöndringsvärde (CRE0-24h) på ca 3-4 %, beräknas den totala systemiska biotillgängligheten av inhalerade doser ipratropiumbromid till 7-9 %.

Distribution
Kinetiska parametrar som beskriver distributionen av ipratropiumbromid har beräknats från plasmakoncentrationer efter intravenös administration. En snabb bifasisk nedgång i plasmakoncentrationer har observerats.
Den skenbara distributionsvolymen vid steady-state (Vdss) är ca 176 l (≈ 2,4 l/kg). Läkemedlet är minimalt (mindre än 20 %) bundet till plasmaproteiner. Ipratropiumbromid, liksom andra kvartära ammoniumföreningar, förväntas inte att med lätthet passera blod-hjärnbarriären.

Metabolism och eliminering
Ipratropium har en total clearance på 2,3 l/min och en renal clearance på 0,9 l/min. Efter administrering via inhalation metaboliseras ca 87 % -89 % av dosen, förmodligen huvudsakligen i levern genom oxidation.
Efter administrering via inhalation var den läkemedelsrelaterade radioaktiviteten ca 3,2 %, dvs moderföreningen och metaboliter elimineras i urinen. Den totala radioaktiviteten som utsöndrades via faeces var. Halveringstiden för elimination av den läkemedelsrelaterade radioaktiviteten efter inhalation är 3,2 timmar. De huvudsakliga metaboliterna i urin binder dåligt till muskarina receptorer och bedöms som verkningslösa.

Salbutamol
Absorption
Salbutamol absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering antingen via den inhalerade eller gastriska vägen och har en oral biotillgänglighet på ca 50 %. Den maximala plasmakoncentrationen salbutamol på 492 pg/ml nås inom tre timmar efter inhalation av ipratropium/salbutamol.

Distribution
Kinetiska parametrar beräknades från plasmakoncentrationer efter intravenös administration. Den skenbara distributionsvolymen (Vz) är ca 156 l (≈ 2,5 l/kg). Endast 8 % av läkemedlet är bundet till plasmaproteiner. Salbutamol korsar blod-hjärnbarriären och når koncentrationer som uppgår till cirka 5 % av plasmakoncentrationerna.

Metabolism och eliminering
Efter en enda inhalerad administrering utsöndras cirka 27 % av den beräknade dosen från munstycket oförändrat i urinen inom 24 timmar. Den genomsnittliga terminala halveringstiden är cirka 4 timmar med en genomsnittlig total clearance av 480 ml/min och en renal clearance av 291 ml/min.
Salbutamol metaboliseras genom konjugering till salbutamol 4'-O-sulfat. R (-) - enantiomeren av salbutamol (levosalbutamol) metaboliseras företrädesvis och försvinner i huvudsak därför ur kroppen snabbare än S (+)-enantiomeren. Efter intravenös administrering var urinutsöndring fullständig efter cirka 24 timmar. Majoriteten av dosen utsöndras som moderförening (64,2) och 12,0 % utsöndrades som sulfat-konjugat. Efter peroral administrering är urinutsöndringen av oförändrat läkemedel och sulfatkonjugat 31,8 % och 48,2 % av dosen, respektive.

Absorptionsegenskaper hos kombinationen ipratropiumbromid - salbutamolsulfat
Samtidig administrering av ipratropiumbromid och salbutamolsulfat potentierar inte den systemiska absorptionen av någon av komponenterna, den additativa aktiviteten av Ipratropiumbromid/Salbutamol Cipla beror därför på den kombinerade lokala effekten i lungan efter inhalation.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data visade inte några särskilda risker för människa baserat på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Svavelsyra (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

Öppnad förpackning: 2 år.

Efter att skyddsfolien tagits bort: 3 månader.

Efter att endosbehållaren öppnats: Använd omedelbart, kassera allt oanvänt innehåll.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 C. Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Förvara endosbehållarna i ytterpåsen eller kartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Varje endosbehållare i lågdensitetspolyeten innehåller 2,5 ml färglös lösning för nebulisator,
Fem plastbehållare förpackas i en trippellaminerad påse (polyesterfilm/aluminiumfolie/polyetenfilm) och packas i pappkartonger innehållande 10, 20, 40, 60, 80 eller 100 endosbehållare.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Endast för engångsanvändning. Används omedelbart efter öppnande av endosbehållare.

Kassera omdelbart efter användning.

Delvis använda, öppnade eller skadade endosbehållare ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Cipla Europe NV

Uitbreidingstraat 80,

2600 Antwerpen

Belgien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

49853

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-11-06

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-11-06