PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Irinokabi 20 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml koncentrat innehåller 20 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat motsvarande 17,33 mg/ml irinotekan.

Varje 2 ml, 5 ml, 15 ml och 25 ml injektionsflaska irinotekan koncentrat till infusionsvätska innehåller 40 mg, 100 mg, 300 mg respektive 500 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat.

Hjälpämnen:

Sorbitol E420

Natrium

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Ljusgul, genomskinlig lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Irinotekan koncentrat till infusionsvätska är indicerat för behandling av patienter med avancerad kolorektal cancer:

• i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) och folinsyra till patienter som inte tidigare behandlats med kemoterapi för avancerad sjukdom

• som monoterapi till patienter som inte svarat på etablerad 5-fluorouracilbaserad behandlingsregim

Irinotekan koncentrat till infusionsvätska i kombination med cetuximab är indicerat för behandling av patienter som inte svarat på behandling med irinotekaninnehållande cytostatikabehandling mot metastaserande kolorektalcancer som uttrycker epidermal tillväxtfaktor (EGFR).

Irinotekan koncentrat till infusionsvätska i kombination med 5-fluorouracil (5-FU), folinsyra och bevacizumab är indicerat som förstahandsbehandling av patienter med metastaserande kolorektalcancer.

4.2 Dosering och administreringssätt

Enbart för vuxna patienter. Irinotekan koncentrat till infusionsvätska infunderas i en perifer eller central ven.

Rekommenderad dos:

Som monoterapi (till tidigare behandlade patienter):

Den rekommenderade dosen irinotekanhydrokloridtrihydrat är 350 mg/m² som ges som intravenös infusion under 30-90 minuter var 3:e vecka (se Administreringssätt och avsnitt 4.4 samt 6.6).

Som kombinationsbehandling (till tidigare obehandlade patienter):

Säkerhet och effekt av irinotekan koncentrat till infusionsvätska i kombination med 5-FU och folinsyra har utvärderats med följande dosschema (se avsnitt 5.1): irinotekan koncentrat till infusionsvätska plus 5-FU/folinsyra enligt ett behandlingsschema om varannan vecka:

Den rekommenderade dosen av irinotekanhydrokloridtrihydrat är 180 mg/m² givet en gång varannan vecka som intravenös infusion under 30-90 minuter, åtföljd av infusion av folinsyra och 5-FU.

För dosering och administreringssätt vid kombinationsbehandling med cetuximab, se produktinformation för detta läkemedel.

Vanligtvis ges samma irinotekandos som under de senaste cyklerna av den tidigare irinotekanbehandlingen. Irinotekan ska administreras tidigast 1 timme efter avslutad infusion av cetuximab.

För dosering och administreringssätt av bevacizumab, se produktresumén för bevacizumab.

Dosjustering:

Irinotekan bör ges när tillfredsställande återhämtning har skett av samtliga biverkningar till grad 0 eller 1 på NCI-CTC-skalan (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) och behandlingsrelaterad diarré har gått tillbaka fullständigt.

Inför start av nästa behandlingskur bör dosen av irinotekan, och av 5-FU i förekommande fall, reduceras i enlighet med den svåraste graden av biverkan efter föregående infusion. Behandlingsuppehåll bör göras under 1-2 veckor för att tillåta återhämtning från behandlingsrelaterade biverkningar.

Följande biverkningar bör medföra en dosreduktion på 15 till 20% för irinotekanhydrokloridtrihydrat och/eller 5-FU i förekommande fall:

• hematologisk toxicitet (neutropeni grad 4, neutropeni med feber (neutropeni grad 3-4 och feber grad 2-4), trombocytopeni och leukopeni (grad 4)).

• icke hematologisk toxicitet (grad 3-4).

Rekommendationer för dosjustering av cetuximab vid kombinationsbehandling med irinotekan ska följas, se produktinformationen för cetuximab.

För dosjustering av bevacizumab vid kombinationsbehandling med irinotekan koncentrat till infusionsvätska/5-FU/folinsyra, se produktresumén för bevacizumab.

Behandlingstidens längd:

Behandling med irinotekan bör fortsätta till dess att en objektiv progression av sjukdomen eller oacceptabel toxicitet föreligger.

Speciella patientgrupper:

Patienter med nedsatt leverfunktion:

Vid monoterapi: Bilirubinvärden i blodet (upp till 3 gånger det övre normalvärdet) hos patienter med allmäntillstånd ≤ 2 bör bestämma startdosen av irinotekan koncentrat till infusionsvätska. Hos dessa patienter med hyperbilirubinemi och en protrombintid längre än 50% är clearance av irinotekan minskat (se avsnitt 5.2) och risken för hematologisk toxicitet ökar. Därför bör fullständig blodbild bestämmas varje vecka hos dessa patienter.

• Hos patienter med bilirubinvärden upp till 1,5 gånger det övre normalvärdet, är den rekommenderade dosen för irinotekanhydrokloridtrihydrat 350 mg/m².

• Hos patienter med ett bilirubinvärde mellan 1,5 och 3 gånger det övre normalvärdet är den rekommenderade dosen för irinotekanhydrokloridtrihydrat 200 mg/m².

• Patienter som har ett bilirubinvärde mer än 3 gånger det övre normalvärdet skall inte behandlas med irinotekan (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Data för patienter med leverfunktionsnedsättning som fått kombinationsbehandling med irinotekan saknas.

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Irinotekan rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion eftersom studier på denna patientgrupp saknas (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Äldre:

Inga specifika farmakokinetiska studier har utförts på äldre patienter. Dosen till dessa patienter skall dock väljas med omsorg, då nedsatt organfunktion är vanligare hos äldre. Äldre patienter bör övervakas mer noggrant än yngre (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Irinotekan ska inte ges till barn.

Administreringssätt

Irinotekan koncentrat till infusionsvätska är ett cytostatikum. För information om spädning, samt särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering, se avsnitt 6.6.

Irinotekan koncentrat till infusionsvätska får inte ges som intravenös bolus eller infunderas under kortare tid än 30 minuter eller längre än 90 minuter.

Behandlingstidens längd:

Behandling med irinotekan bör fortsätta till dess att en objektiv progression av sjukdomen eller oacceptabel toxicitet föreligger.

4.3 Kontraindikationer

• Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och/eller tarmobstruktion (se avsnitt 4.4).

• Tidigare allvarliga överkänslighetsreaktioner mot irinotekanhydrokloridtrihydrat eller något av hjälpämnena.

• Amning (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• Bilirubinvärde >3 gånger det övre normalvärdet (se avsnitt 4.4).

• Allvarlig benmärgssvikt.

• Allmäntillstånd enligt WHO >2.

• Samtidig användning av preparat innehållande johannesört (se avsnitt 4.5).

För ytterligare kontraindikationer för cetuximab och bevacizumab eller capecitabin, se produktinformationen för dessa läkemedel.

4.4 Varningar och försiktighet

Användning av irinotekan koncentrat till infusionsvätska bör endast ske vid enheter som är specialiserade på administrering av cytostatika, och läkemedlet bör endast administreras under överinseende av läkare med specialistkompetens inom onkologi.

Med hänsyn till biverkningarnas art och frekvens skall irinotekan koncentrat till infusionsvätska endast förskrivas i följande fall efter att den förväntade nyttan vägts mot de möjliga riskerna med behandlingen:

• till patienter som har en riskfaktor, särskilt de med allmäntillstånd enligt WHO = 2.

• i de sällsynta fall där det bedöms att patienten troligen ej kommer att följa anvisningarna för hantering av biverkningar (omedelbar och förlängd anti-diarrébehandling i kombination med högt vätskeintag vid uppkomst av fördröjd diarré). Strikt övervakning på sjukhus rekommenderas för dessa patienter.

Som monoterapi ges irinotekan koncentrat till infusionsvätska vanligen med dosering var 3:e vecka. Emellertid kan veckovis dosering (se avsnitt 5.1) övervägas hos patienter med särskilt hög risk för svår neutropeni eller som behöver noggrann uppföljning.

Fördröjd diarré

Patienterna skall uppmärksammas på risken för fördröjd diarré som kan inträffa när som helst från 24 timmar efter administrering av irinotekan och fram till nästa behandlingskur. Vid monoterapi var mediantiden till den första flytande avföringen 5 dagar efter infusion med irinotekan. Patienterna skall snarast informera sin läkare om att de har fått diarré och omedelbart inleda lämplig behandling.

Patienter som löper ökad risk för diarré är de som tidigare fått strålbehandling mot buk eller bäcken, som initialt har hyperleukocytos, som har ett allmänstillstånd enligt WHO ≥2 samt kvinnor. Utan adekvat behandling kan diarrén vara livshotande, framför allt hos patienter med samtidig neutropeni.

Så snart som den första flytande avföringen inträffar skall patienten börja dricka stora mängder vätska som innehåller elektrolyter, och adekvat behandling mot diarré måste inledas omedelbart. Denna behandling ordineras av den avdelning som administrerat irinotekan. Utskrivna patienter bör ha de ordinerade medicinerna tillgängliga för att omgående kunna behandla diarré om sådan uppkommer. Dessutom måste patienten informera sin läkare eller avdelningen som administrerat irinotekan när/om diarré uppkommit.

Den rekommenderade behandlingen mot diarré består av höga doser loperamid (4 mg som första dos och därefter 2 mg varannan timme). Denna behandling bör fortsätta i 12 timmar efter den sista flytande avföringen och bör inte ändras. Loperamid bör aldrig ges i mer än 48 timmar i följd i denna dos på grund av risken för paralytisk ileus, och inte heller kortare tid än 12 timmar.

Profylaktisk behandling med ett bredspektrumantibiotikum bör ges som tillägg om diarrén åtföljs av svår neutropeni (neutrofila granulocyter <0,5 x 10⁹/l).

Sjukhusvård som tillägg till antibiotikabehandling vid diarré rekommenderas i följande fall:

• om diarrén åtföljs av feber

• vid allvarlig diarré (som kräver intravenös hydrering)

• om diarrén inte upphör efter 48 timmars behandling med loperamid i högdos

Loperamid bör inte ges profylaktiskt, inte ens till patienter som har haft fördröjd diarré under tidigare cykler.

Minskad dos rekommenderas vid påföljande cykler till patienter som har fått allvarlig diarré (se avsnitt 4.2).

Hematologi

Kontroller varje vecka av fullständigt blodstatus rekommenderas under behandlingen med irinotekan. Patienterna bör uppmärksammas på risken för neutropeni och betydelsen av feber. Neutropeni med feber (>38ºC och antal neutrofila granulocyter ≤1,0 x 10⁹/l) bör behandlas akut på sjukhus med intravenösa bredspektrumantibiotika.

Hos patienter, som haft svåra hematologiska biverkningar, bör dosen reduceras vid påföljande cykler (se avsnitt 4.2).

Det föreligger ökad risk för infektioner och hematologisk toxicitet hos patienter med allvarlig diarré. Kontroll av fullständigt blodstatus skall därför göras på dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion

Leverfunktionsprov bör utföras inför behandlingsstart samt före varje cykel.

Veckovis övervakning med fullständig analys av blodstatus bör utföras hos patienter med ett bilirubinvärde mellan 1,5 och 3 gånger det övre normalvärdet, beroende på minskad clearance av irinotekan (se avsnitt 5.2) och därmed ökad risk för hematotoxicitet. Irinotekan ska inte ges till patienter med ett bilirubinvärde >3 gånger det övre normalvärdet (se avsnitt 4.3).

Illamående och kräkningar

Profylaktisk behandling med antiemetika rekommenderas före varje behandling med irinotekan. Illamående och kräkningar är vanligt förekommande. Patienter med kräkningar i samband med fördröjd diarré skall läggas in på sjukhus för adekvat behandling så fort som möjligt.

Akut kolinergiskt syndrom

Om akut kolinergiskt syndrom uppträder (definierat som tidig diarré och en varierande tecken- och symptombild med svettningar, bukkramper, tårflöde, pupillsammandragning och salivering), bör atropin (0,25 mg subkutant) ges om inte kliniska kontraindikationer föreligger (se avsnitt 4.8). Försiktighet bör iakttas hos patienter med astma. Till patienter som drabbats av akut och allvarligt kolinergiskt syndrom rekommenderas atropin profylaktiskt vid påföljande irinotekanbehandling.

Sjukdomar i andningsorgan

En mindre vanlig biverkan av irinotekanbehandling är interstitiell lungsjukdom, påvisbar i form av lunginfiltrat. Interstitiell lungsjukdom kan få dödlig utgång. Riskfaktorer som möjligen kan associeras med utvecklingen av interstitiell lungsjukdom inkluderar användande av pneumotoxiska läkemedel, strålbehandling samt colony stimulating factors. Patienter med riskfaktorer ska följas noga med avseende på respiratoriska symtom före och under irinotekanbehandling.

Extravasering

Även om irinotekan inte är känd för att ge upphov till det bör försiktighetsåtgärder tas för att undvika extravasering och injektionsstället bör övervakas noga för symptom på inflammation. Om extravasering skulle uppstå rekommenderas noggrann sköljning av området och lokal nedkylning med is

Äldre patienter

Eftersom nedsatt organfunktion (framför allt leverfunktion) är vanligare hos äldre patienter bör dosering av irinotekan koncentrat till infusionsvätska ske med försiktighet till denna patientgrupp (se avsnitt 4.2).

Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och/ellerpatienter med tarmobstruktion

Dessa patienter får inte behandlas med irinotekan koncentrat till infusionsvätska förrän tarmobstruktionen är hävd (se avsnitt 4.3).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Studier på denna patientgrupp saknas (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Hjärtsjukdomar

Vid behandling med irinotekan har myokardischemi observerats, främst hos patienter med underliggande hjärtsjukdomar, andra kända riskfaktorer för hjärtsjukdomar eller tidigare cytotoxisk kemoterapi (se 4.8).

Patienter med kända riskfaktorer ska därför övervakas noga och åtgärder ska vidtas för att minimera alla påverkbara riskfaktorer (tex. rökning, hypertension och hyperlipidema).

Immunosuppressiva effekter/Ökad känslighet för infektioner

Administrering av levande eller attenuerat vaccin hos patienter med nedsatt immunförsvar till följd av kemoterapi, inklusive irinotekan, kan resultera i allvarliga eller livshotande infektioner. Vaccinering med levande vaccin ska därför undvikas hos patienter som behandlas med irinotekan. Avdödat eller inaktiverat vaccin kan administreras, men effekten av dessa vaccin kan försvagas.

Övrigt

Eftersom detta läkemedel innehåller sorbitol är det olämpligt att ge vid ärftlig fruktosintolerans. I sällsynta fall har njursvikt, blodtrycksfall eller cirkulationssvikt förekommit hos patienter i samband med dehydrering i anslutning till diarré och/eller kräkningar eller sepsis.

Adekvat preventivmetod måste användas under behandlingen och i minst tre månader efter slutförd behandling (se avsnitt 4.6).

Samtidig administration av irinotekan tillsammans med en stark hämmare (t ex ketokonazol) eller inducerare (t ex rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, johannesört) av CYP 3A4 kan förändra metabolismen av irinotekan och bör undvikas (se avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktion mellan irinotekan och neuromuskulärt blockerande medel kan inte uteslutas eftersom irinotekan koncentrat till infusionsvätska hämmar kolinesteras. Läkemedel som motverkar acetylkolinesterasaktivitet kan förlänga suxametons neuromuskulärt blockerande effekt och motverka icke-depolariserande läkemedels neuromuskulära blockad.

Flertalet studier har visat att samtidig administrering av CYP 3A-inducerande antiepileptiska läkemedel (t ex karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) leder till minskad exponering av irinotekan, SN-38 och SN-38-glukuronid med reducerade farmakodynamiska effekter som följd. Effekterna av dessa antiepileptiska läkemedel återspeglades av en minskning i AUC för SN-38 och SN-38G med 50% eller mer. Som tillägg till induktionen av CYP 3A-enzymer kan en förhöjd glukuronidering och gallutsöndring bidra till minskad exponering av irinotekan och dess metaboliter.

En studie har visat att samtidig administrering av ketokonazol resulterade i en minskning i AUC för APC med 87% och en ökning i AUC för SN-38 med 109% jämfört med när endast irinotekan gavs.

Försiktighet bör iakttas för de patienter som samtidigt tar läkemedel som är kända för att hämma (t ex ketokonazol) eller inducera (t ex rifampicin, karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) läkemedelsmetabolismen via CYP 3A4. Samtidig administrering av irinotekan tillsammans med en hämmare/inducerare av denna metaboliska väg kan förändra metabolismen av irinotekan och bör undvikas (se avsnitt 4.4).

I en liten farmakokinetisk studie (n=5), i vilken irinotekan 350 mg/m² administrerades samtidigt med johannesört (Hypericum perforatum) 900 mg, observerades en minskning av plasmakoncentrationerna med 42% av den aktiva metaboliten av irinotekan, SN-38. Johannesört minskar plasmanivåerna av SN-38. Som ett resultat av detta, bör johannesört ej administreras tillsammans med irinotekan (se avsnitt 4.3).

Administrering tillsammans med 5 FU/folinsyra i kombinationsbehandling förändrar inte farmakokinetiken hos irinotekan.

Atazanavirsulfat. Samtidig administrering av atazanavir, som hämmar enzymerna CYP3A4 och UGT1A1, kan öka den systemiska exponeringen för SN-38, den aktiva metaboliten av irinotekan. Detta ska beaktas när dessa två läkemedel administreras samtidigt.

Interaktioner gemensamma för alla cytotoxiner

På grund av den ökade risken för trombos vid tumörsjukdom används ofta antikoagulationsbehandling. Den stora variabiliteten mellan individuella patienter i trombogenicitet vid sjukdom och den möjliga interaktionen mellan orala antikoagulantia och kemoterapi innebär att om vitamin K- antagonist-antikoagulantia är indicerat bör man öka frekvensen av mätning av INR (International Normalised Ratio) på grund av det snäva terapeutiska fönstret.

Kontraindikerad samtidig användning

Vaccin mot Gula febern: risk för generaliserad infektion mot vacciner.

Ej rekommenderade samtida behandlingar

Använd ett avdödat vaccin istället om detta finns (Poliomyelit).

Samtidig användning som bör beaktas

Det finns inga belägg för att säkerhetsprofilen för irinotekan påverkas av cetuximab eller vice versa.

I en studie var koncentrationen irinotekan likvärdig hos patienter som fått bolus irinotekan/5-FU/folinsyra (125mg/ml2 irinotekan, 500mg/m2 5-FU och 20mg/m2 leukovorin gavs i cykler om 6 veckor, med 4 veckors veckovis behandling följt av 2 veckors vila) ensamt eller i kombination med bevacizumab. Plasmakoncentrationen SN-38, irinotekans aktiva metabolit, analyserades hos en undergrupp patienter (c:a 30 per behandlingsarm). Koncentrationen SN-38 var i genomsnitt 33% högre hos patienter som fick bolus irinotekan/5-FU/folinsyra i kombination med bevacizumab jämfört med bolus irinotekan/5-FU/folinsyra givet ensamt. På grund av hög variabilitet mellan patienter och begränsad provtagning är det osäkert om ökningen av observerade SN-38-nivåer orsakades av bevacizumab. Det var en liten ökning av biverkningarna diarré och leukopeni grad 3/4 i gruppen som fick bevacizumab. Fler dosreduktioner rapporterades hos patienter som fick irinotekan/5-FU/folinsyra i kombination med bevacizumab.

Patienter som utvecklar allvarlig diarré, leukopeni eller neutropeni vid kombination av bevacizumab och irinotekan bör få irinotekandosen modifierad som angivits i avsnitt 4.2.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet:

Erfarenhet av användning av irinotekan hos gravida kvinnor saknas. Irinotekan har visats vara embryotoxiskt, fetotoxiskt och teratogent hos djur. Baserat på resultat från djurstudier och irinotekan verkningsmekanism ska Irinokabi inte användas under graviditet om inte tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt.

Kvinnor i fertil ålder/antikonception:

Fertila kvinnor och mänskall använda effektiv preventivmetodunder och upp till 1och respektive 3månader efter avslutad behandling.

Fertilitet

Det finns inga data på irinotekans effekt på fertiliteten hos människor. I djur har biverkningar av irinotekan på fertiliteten hos avkomman dokumenterats (se avsnitt 5.3).

Amning

¹⁴C-irinotekan har detekterats i mjölk hos digivande råttor. Det är inte känt om irinotekan utsöndras i human bröstmjölk. På grund av risken för biverkningar hos diande spädbarn måste amning avbrytas under den tid behandling med irinotekan pågår (se avsnitt 4.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter bör varnas för att yrsel eller synrubbningar kan inträffa under 24 timmar efter infusion av irinotekan, och tillrådas att inte köra bil eller sköta maskiner om dessa symptom uppträder.

4.8 Biverkningar

Biverkningar specificerade i detta avsnitt gäller för irinotekan. Det finns inga belägg för att säkerhetsprofilen för irinotekan påverkas av cetuximab eller vice versa. Vid kombinationsterapi med cetuximab tillkom rapporter om biverkningar som är förväntade vid behandling med cetuximab (som t.ex. acneliknande utslag, 88%). För information om biverkningar för irinotecan i kombination med cetuximab, se även respektive produktresumé.

För information om biverkningar i kombination med bevacizumab, se produktresumén för bevacizumab.

Biverkningar som rapporterats hos patienter som behandlats med capecitabin i kombination med irinotekan utöver dem som observerats för capecitabin i monoterapi eller som observerats med en högre frekvens än capecitabin i monoterapi inkluderar:

Mycket vanliga biverkningar, alla svårighetsgrader: trombos/embolism:

Vanliga biverkningar, alla svårighetsgrader: överkänslighetsreaktioner, hjärtischemi/hjärtinfarkt;

Vanliga biverkningar, grad 3 och grad 4: febril neutropeni.

För fullständig information om biverkningar för capecitabin, se produktresumén för capecitabin.

Biverkningar av allvarlighetsgrad 3 och grad 4 som rapporterats hos patienter som behandlats med capecitabin i kombination med irinotekan och bevacizumab i tillägg till dem som obserberats för capecitabin i monoterapi eller som observerats med en högre frekvens än capecitabin i monoterapi inkluderar:

Vanliga biverkningar, grad 3 och grad 4: neutropeni, trombos/embolism, hypertoni, och hjärtischemi/hjärtinfarkt.

För fullständig information om biverkningarna för capecitabin och bevacizumab, se respektive produktresumé.

Följande biverkningar som bedöms ha möjligt eller troligt samband med behandling med irinotekanhydrokloridtrihydrat har inhämtats från 765 patienter som erhållit irinotekan koncentrat till infusionsvätska 350 mg/m² som monoterapi, och från 145 patienter som behandlats med irinotekan koncentrat till infusionsvätska 180 mg/m² varannan vecka i kombination med 5-FU/folinsyra.

Magtarmkanalen

Fördröjd diarré

Diarré (som inträffar mer än 24 timmar efter administrering) är en dosbegränsande toxisk effekt av irinotekan koncentrat till infusionsvätska.

Monoterapi

Svår diarré observerades hos 20% av patienter som följt anvisningarna för hantering av diarré. 14% av evaluerbara behandlingscykler åtföljdes av svår diarré. Mediantiden innan den första flytande avföringen uppträdde var 5 dagar efter infusion med irinotekanhydrokloridtrihydrat.

Kombinationsterapi

Svår diarré har observerats hos 13,1% av patienter som följt rekommendationerna för behandling av diarré. 3,9% av evaluerbara behandlingscykler åtföljdes av svår diarré.

Mindre vanliga fall av pseudomembranös kolit har rapporterats, varav ett har dokumenterats bakteriologiskt (Clostridium difficile).

Illamående och kräkning

Monoterapi

Illamående och kräkningar var svårartade hos ca 10% av patienterna som behandlades med antiemetika.

Kombinationsterapi

En lägre frekvens av svårartat illamående och kräkningar observerades (2,1% resp. 2,8%)

Dehydrering

Episoder av dehydrering, vanligen i samband med diarré och/eller kräkning, har rapporterats.

Enstaka fall av njursvikt, blodtrycksfall eller hjärt-cirkulationssvikt har observerats hos patienter som blev dehydrerade i samband med diarré och/eller kräkningar.

Övriga magtarmsjukdomar

Förstoppning i samband med irinotekan koncentrat till infusionsvätska och/eller loperamid har observerats, uppdelat på:

• monoterapi: Färre än 10% av patienterna,

• kombinationsterapi: 3,4% av patienterna.

Enstaka fall av tarmobstruktion, ileus eller gastrointestinal blödning och

sällsynta fall av kolit, inklusive tyflit, ischemisk och ulcerös kolit har rapporterats. Sällsynta fall av tarmperforation har rapporterats.

Sällsynta fall av symtomatisk eller asymtomatisk pankreatit har satts i samband med irinotekanbehandling.

Andra milda biverkningar som rapporterats är anorexi, buksmärta och mukosit.

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni är en dosbegränsande toxisk effekt. Neutropeni är reversibel och icke kumulativ; mediantiden till nadir är åtta dagar både vid mono- och kombinationsterapi.

Monoterapi

Neutropeni observerades hos 78,7% av patienterna och var svår (antal neutrofila granulocyter <0,5 x 10⁹/l) hos 22,6% av patienterna. I 18% av evaluerbara cykler var antalet neutrofila granulocyter <1,0 x 10⁹/l och i 7,6% av cyklerna var antalet neutrofila granulocyter <0,5 x 10⁹/l. Fullständig återhämtning hade vanligtvis skett dag 22.

Feber med svår neutropeni har rapporterats hos 6,2% av patienterna och i 1,7% av cyklerna. Infektion förekom hos cirka 10,3% av patienterna (2,5% av cyklerna) och var förknippade med svår neutropeni hos cirka 5,3% av patienterna (1,1% av cyklerna) och resulterade i 2 dödsfall.

Anemi har rapporterats hos cirka 58,7% av patienterna (8% med hemoglobin <80 g/l och 0,9% med hemoglobin <65 g/l).

Trombocytopeni (<100 x 10⁹/l) har rapporterats hos 7,4% av patienterna och i 1,8% av cyklerna med trombocytvärde ≤50 x 10⁹/l hos 0,9% av patienterna och i 0,2% av cyklerna. Nästan alla patienter hade återhämtat sig dag 22.

Kombinationsterapi

Neutropeni har observerats hos 82,5% av patienterna och har varit svår (<0,5 x 10⁹/l) hos 9,8% av patienterna. Neutrofiltal <1 x 10⁹/l har observerats i 67,3% av evaluerbara behandlingscykler inklusive 2,7% med neutrofiltal <0,5 x 10⁹/l. Fullständig återhämtning hade i regel skett inom 7-8 dagar.

Feber med svår neutropeni har rapporterats hos 3,4% av patienterna och 0,9% av cyklerna.

Infektionsepisoder har inträffat hos ungefär 2% av patienterna (0,5% av cyklerna) och har varit förknippade med svår neutropeni hos ca 2,1% av patienterna (0,5% av behandlingscyklerna) och resulterat i ett dödsfall.

Anemi har rapporterats hos 97,2% av patienterna (2,1% med hemoglobin <80 g/l).

Trombocytopeni (<100 x 10⁹/l) har observerats hos 32,6% av patienterna och 21,8% av cyklerna. Svår trombocytopeni (<50 x 10⁹/l) har inte observerats. Ett fall av perifer trombocytopeni med trombocyt-antikroppar har rapporterats.

Infektioner och infestationer

Enstaka fall av njursvikt, blodtrycksfall eller hjärt-cirkulationssvikt har observerats hos patienter med sepsis.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Akut kolinergiskt syndrom

Övergående allvarligt akut kolinergiskt syndrom observerades hos 9% av patienterna behandlade med monoterapi och hos 1,4% av patienter som fått kombinationsbehandling. De huvudsakliga symptomen definierades som tidig diarré och en varierande symptombild med symtom såsom buksmärta, konjunktivit, rinit, hypotension, vasodilatation, svettningar, frossa, sjukdomsskänsla, yrsel, synrubbningar, pupillsammandragning, tårflöde och ökad salivering som inträffade under de första 24 timmarna efter infusion av irinotekan koncentrat till infusionsvätska. Dessa symtom upphör efter atropinbehandling (se avnsitt 4.4).

Svår asteni har rapporterats hos <10% av patienterna under monoterapi och hos 6,2% av patienter som fått kombinationsbehandling. Orsakssambandet med irinotekan koncentrat till infusionsvätska har inte klarlagts fullständigt.

Feber utan infektion och utan svår samtidig neutropeni förekom hos 12% av patienter under monoterapi och hos 6,2% av patienter som fått kombinationsbehandling.

Milda reaktioner på infusionsstället har rapporterats, men endast i mindre vanliga fall.

Hjärtat

Sällsynta fall av hypertoni under och efter att infusionen avslutats har rapporterats.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Interstitiell lungsjukdom, påvisbar i form av lunginfiltrat, är mindre vanligt vid behandling med irinotecan. Tidiga effekter som dyspné har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Hud och subkutan vävnad

Alopeci var mycket vanligt och reversibel. Milda hudreaktioner har rapporterats, men endast i mindre vanliga fall.

Immunsystemet

Mindre vanliga milda allergiska reaktioner ochsällsynta anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner har rapporterats.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Tidiga effekter som muskelkontraktioner eller kramper och parestesi har rapporterats.

Laboratiorieundersökningar

Vid monoterapi har övergående och mild till måttlig ökning av serumnivåer av transaminaser, alkaliska fosfataser eller bilirubin iakttagits hos 9,2%, 8,1% respektive 1,8% av patienterna utan progredierande levermetastaser. Övergående och mild till måttlig ökning av serumnivåerna av kreatinin har observerats hos 7,3% av patienterna.

Vid kombinationsbehandling har övergående förhöjningar (grad 1 och 2) av S-ALAT (15%), S-ASAT (11%), S-ALP (11%) eller S-bilirubin (10%) observerats hos patienter utan progredierande levermetastaser. Övergående förhöjning till grad 3 av bilirubin observerades hos 1% av patienterna och hos 0% för S-ALAT, S-ASAT och S-ALP. Ingen grad 4 förhöjning observerades.

Ökning av amylas och/eller lipas har rapporterats.

Sällsynta fall av hypokalemi och hyponatremi, oftast i samband med diarré och kräkningar.

Centrala och perifera nervsystemetÖvergående talrubbning som har satts i samband med infusion av irinotekan har rapporterats i mycket sällsynta fall efter marknadsintroduktionen .

4.9 Överdosering

Överdosering med ungefär upp till två gånger den terapeutiska dosen har rapporterats, vilket kan leda till dödsfall. De viktigaste biverkningarna som rapporterades var svår neutropeni och svår diarré. Det finns ingen känd antidot mot irinotekan. Maximalt understödjande behandling bör sättas in för att förebygga uttorkning orsakad av diarré och för att behandla infektiösa komplikationer.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, ATC kod: L01XX19

Prekliniska data

Irinotekan är ett semisyntetiskt derivat av camptothecin. Det är ett medel mot cancer som verkar som specifik hämmare på DNA topoisomeras I. Det metaboliseras av karboxylesteras i de flesta vävnader till metaboliten SN-38, som har visat sig vara mer aktiv än irinotekan mot renat topoisomeras I och mer cytotoxiskt än irinotekan mot många murina och humana tumörcellslinjer. Hämningen av DNA topoisomeras I av irinotekan eller SN-38 förorsakar enkelsträngbrott på DNA, vilket blockerar DNA-replikationen och svarar för den cytotoxiska aktiviteten. Denna cytotoxiska aktivitet är tidsberoende och specifik för S-fasen.

In vitro påverkas inte irinotekan och SN-38 signifikant av P-glykoprotein^MDR, och visar cytotoxisk aktivitet mot doxorubicin- och vinblastinresistenta cellinjer.

Dessutom har irinotekan en bred tumörhämmande effekt in vivo i murina tumörmodeller på råtta (P03-adenokarcinom i pankreas, MA16/C-mammar-adenokarcinom, C38- och C51-kolon-adenokarcinom), och på humana xenografter (Co-4 kolon-adenokarcinom, Mx-1 mammar-adenokarcinom, ST-15 och SC-16 ventrikel-adenokarcinom). Irinotekan är också aktivt mot tumörer som uttrycker P-glykoprotein^MDR (vinkristin- och doxorubicinresistenta P388-leukemier).

Utöver den tumörhämmande aktiviteten är den mest relevanta farmakologiska effekten hämning av acetylkolinesteras.

Kliniska data

I kombinationsterapi med folinsyra och 5-FU

En fas III-studie genomfördes med 385 tidigare obehandlade patienter med metastaserande kolorektal cancer som behandlades antingen varannan vecka (se avsnitt 4.2) eller varje vecka. Patienter som behandlades varannan vecka fick 180 mg/m² irinotekanhydrokloridtrihydrat dag 1, åtföljt av infusion med folinsyra (200 mg/m² under 2 timmar) samt 5-FU (400 mg/m² som intravenös bolusinjektion åtföljt av 600 mg/m² infunderat intravenöst under 22 timmar). Dag 2 gavs folinsyra och 5-FU i samma doser och på samma sätt. Vid behandling varje vecka gavs 80 mg/m² irinotekan åtföljt av folinsyra (500 mg/m² som intravenös infusion under 2 timmar) och sedan 5-FU (2 300 mg/m² som intravenös infusion under 24 timmar) i sex veckor.

I studien av kombinationsbehandling med de två ovanstående regimerna utvärderades effekten av irinotekan hos 198 behandlade patienter:

	Samtliga patienter (n=198)		Veckovis behandling (n=50)			Varannan veckas behandling (n=148)
	Irinotekanhydroklorid-trihydrat +5FU/ folinsyra	5FU/ folinsyra		Irinotekanhydroklorid-trihydrat + 5FU/ folinsyra	5FU/ folinsyra		Irinotekanhydroklorid-trihydrat +5FU/ folinsyra	5FU/ folinsyra
Respons- frekvens (%)	40,8*	23,1*		51,2*	28,6*		37,5*	21,6*
p-värde	p<0,001		p=0,045			p=0,005
Mediantid till progress (mån)	6,7	4,4		7,2	6,5		6,5	3,7
p-värde	p<0,001		NS			p=0,001
Median responsduration (mån)	9,3	8,8		8,9	6,7		9,3	9,5
p-värde	NS		p=0,043			NS
Medianduration av respons och stabilisering (mån)	8,6	6,2		8,3	6,7		8,5	5,6
p-värde	p<0,001		NS			p=0,003
Mediantid till terapimisslyckande (mån)	5,3	3,8		5,4	5,0		5,1	3,0
p-värde	p=0,0014		NS			p<0,001
Medianöverlevnad (mån)	16,8	14,0		19,2	14,1		15,6	13,0
p-värde	p=0,028		NS			p=0,041

5-FU: 5 Fluorouracil

FA: folinsyra

NS: icke signifikant

*: Enligt protokollsanalys

I gruppen med veckovis behandlade patienter var incidensen svår diarré 44,4% hos patienter som fått irinotekan i kombination med 5-FU/folinsyra och 25,6% hos patienter som enbart fått 5-FU/folinsyra. Incidensen av svår neutropeni (<0,5 x 10⁹/l) var 5,8% hos patienter som behandlats med irinotekan i kombination med 5-FU/folinsyra och 2,4% hos patienter som enbart fått 5-FU/folinsyra.

Dessutom var mediantiden till försämrat allmäntillstånd signifikant längre i gruppen som fått kombinationsbehandling med irinotekan jämfört med den som fått enbart 5-FU/folinsyra (p=0,046).

Livskvalitet utvärderades i denna fas III-studie med hjälp av formuläret EORTC QLQ-C30. Tid till definitiv försämring kom konsekvent senare i de grupper som behandlats med irinotekan. Utvecklingen av "globalt hälsotillstånd"/"livskvalitet" var något bättre i gruppen som fått irinotekan, även om skillnaden inte var statistiskt signifikant. Den kliniska effekten av kombinationsbehandling med irinotekan kunde således uppnås utan försämring av livskvaliteten.

I kombination med bevacizumab:

En randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad klinisk fas III-studie utvärderade bevacizumab i kombination med irinotekan/5-FU/folinsyra som förstalinjebehandling vid metastaserande kolo-rektalcancer (studie AVF2107g). Tillägg av bevacizumab till kombinationen irinotekan/5-FU/folinsyra resulterade i en statistiskt signifikant ökning av överlevnaden. Den kliniska fördelen mätt som överlevnad noterades i alla fördefinierade undergrupper av patienter, inkluderande de som definierats via ålder, kön, allmäntillstånd, lokalisering av primärtumör, antal involverade organ och durationen av den metastaserande sjukdomen. Se även produktresumén för bevacizumab. Effektdata för studie AVF2107g sammanfattas i tabellen nedan.

	AVF2107g
	Arm 1 irinotekan/5FU/folinsyra +Placebo	Arm 2 irinotekan/5FU/folinsyra +Avastina
Antal patienter	411	402
Överlevnad
Mediantid (månader)	15,6	20,3
95% konfidensintervall	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Hazard ratiob		0,660
p-värde		0,00004
Progressionsfri överlevnad
Mediantid (månader)	6,2	10,6
Hazard ratio		0,54
p-värde		<0,0001
Responsfrekvens
Frekvens (%)	34,8	44,8
95% konfidensintervall	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
p-värde		0,0036
Responsduration
Mediantid (månader)	7,1	10,4
25–75 percentil (månader)	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0

^a5 mg/kg varannan vecka

^brelativt kontrollarmen

I kombinationsterapi med cetuximab

EMR 62 202-013: I denna randomiserade studie på patienter med metastaserande kolorektalcancer som inte tidigare behandlats för metastaserande sjukdom jämfördes behandling med kombinationen av cetuximab och irinotekan plus 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) givet som infusion (599 patienter) med behandling med enbart kemoterapi (599 patienter). Hos den patientpopulation som kunde utvärderas för KRAS-status var andelen patienter vars tumörer uttryckte KRAS vildtyp 64%.

Effektdata från denna studie är sammanfattade i tabellen nedan:

	Total population		Population med KRAS vildtyp
Variabel/statistik	Cetuximab plus FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=176)
ORR
% (95%KI)	46,9 (42,9, 51,0)	38,7 (34,8, 42,8)	59,3 (51,6, 66,7)	43,2 (35,8, 50,9)
p-värde	0,0038		0,0025
PFS
Hazard Ratio (95% KI)	0,85 (0,726, 0,998)		0,68 (0,501, 0,934)
p-värde	0,0479		0,0167

KI = konfidensintervall, FOLFIRI = irinotekan plus infunderat 5-FU/FA, ORR = objektiv svarsfrekvens (patienter med komplett svar eller partiellt svar), PFS = överlevnadstid utan progression

I kombinationsterapi med capecitabin

Data från en randomiserad, kontrollerad fas-III studie (CAIRO) stödjer användningen av capecitabin vid en startdos av 1000 mg/m² i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 820 patienter randomiserades till att få antingen sekventiell behandling (n=410) eller kombinationsbehandling (n=410). Sekventiell behandling bestod av första linjens behandling med capecitabin (1250 mg/m² två gånger dagligen i 14 dagar), i andra linjen irinotekan (350 mg/m² på dag 1) och i tredje linjen kombination med capecitabin (1000 mg/m² två gånger dagligen i 14 dagar) och oxaliplatin (130 mg/m² på dag 1). Kombinationsbehandling bestod av första linjens behandling med capecitabin (1000 mg/m² två gånger dagligen i 14 dagar) kombinerat med irinotekan (250 mg/m² på dag 1) (XELIRI) och i andra linjen med capecitabin (1000 mg/m² två gånger dagligen i 14 dagar) plus oxaliplatin (130 mg/m² på dag 1). Samtliga behandlingscykler administrerades i intervall om 3 veckor. I första linjens behandling var mediantid till progressionsfri överlevnad i ”intent-to-treat”-populationen 5,8 månader (95% KI 5,1 - 6,2 månader) för capecitabin monoterapi och 7,8 månader (95% KI 7,0 - 8,3 månader; p=0,0002) för XELIRI.

Data från en interimsanalys från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-II studie (AIO KRK 0604) stödjer användningen av capecitabin vid en startdos av 800 mg/m² i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan och bevacizumab vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 115 patienter randomiserades till behandling med capecitabin kombinerat med irinotekan (XELIRI) och bevacizumab: capecitabin (800 mg/m² två gånger dagligen i två veckor följt av en 7-dagars viloperiod), irinotekan (200 mg/m² som en 30 minuters infusion dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka); totalt var 118 patienter randomiserade till behandling med capecitabin kombinerat med oxaliplatin plus bevacizumab: capecitabin (1000 mg/m² två gånger dagligen i två veckor följt av en 7-dagars viloperiod), oxaliplatin (130 mg/m² som en 2 timmars infusion på dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka). Progressionsfri överlevnad vid 6 månader i ”intent-to-treat”-populationen var 80% (XELIRI plus bevacizumab) jämfört med 74% (XELOX plus bevacizumab). Responsfrekvens (komplett respons plus delvis respons) var 45% (XELOX plus bevacizumab) jämfört med 47% (XELIRI plus bevacizumab).

I monoterapi som andra linjens behandling av metastaserande kolorektal cancer

Kliniska fas II/III-studier har genomförts med irinotekan doserat var 3:e vecka på mer än 980 patienter med metastaserande kolorektal cancer, som inte svarat på kemoterapi baserad på 5-FU. Effekten av Irinotekan koncentrat till infusionsvätska har utvärderats på 765 patienter som hade dokumenterad progression under behandling med 5-FU när de inkluderades i studien.

FAS III

Irinotekan v/s understödjande behandling					Irinotekan v/s 5 FU
	Irinotekanhydroklorid-trihydrat n=183	Understödjande behandling n=90	p-värden	Irinotekanhydroklorid-trihydrat n=127		5-FU n=129	p-värden
Överlevnad utan progression vid 6 månader (%)	NA	NA		33,5*		26,7	p=0,03
Överlevnad vid 12 månader (%)	36,2*	13,8	p=0,0001	44,8*		32,4	p=0,0351
Median överlevnad (månader)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*		8,5	p=0,0351

NA: Ej analyserat

*: Statistiskt signifikant skillnad

I fas II-studier utförda på 455 patienter som behandlats var 3:e vecka var progressionsfri överlevnad vid 6 månader 30% och medianöverlevnad 9 månader. Mediantid till progress var 18 veckor.

Därutöver har icke jämförande fas II-studier genomförts med veckovis dosering till 304 patienter, som givits 125 mg/m² som intravenös infusion under 90 minuter under fyra på varandra följande veckor följda av en tvåveckors viloperiod. I dessa studier var mediantiden till progress 17 veckor, och medianöverlevnaden var 10 månader. Liknande biverkningsprofiler har observerats vid veckovis dosering hos 193 patienter med begynnelsedosen 125 mg/m² jämfört med patienter som behandlats med en dos var 3:e vecka. Mediantiden till den första flytande avföringen var elva dagar.

I kombination med cetuximab efter svikt av irinotekaninnehållande cytostatikabehandling

Effekten vid behandling med cetuximab i kombination med irinotekan undersöktes i två kliniska studier. Totalt 356 patienter med metastaserande kolorektalcancer som uttryckte EGFR och där cytostatikabehandling med irinotekan nyligen sviktat behandlades med kombinationsterapi. Patienterna hade ett Karnofsky-index på minst 60, majoriteten hade Karnofsky-index ≥80.

EMR 62 202-007: Denna randomiserade studie jämförde kombinationen cetuximab och irinotekan (218 patienter) med monoterapi med cetuximab (111 patienter).

IMCL CP02-9923: Denna ”single-arm”, öppna studie undersökte kombinationsterapi hos 138 patienter.

Effektdata från dessa studier sammanfattas i tabellen nedan:

Studie	N	ORR		DCR		PFS (mån)		OS (mån)
		n (%)	95 % CI	n (%)	95 % CI	Median	95 % CI	Median	95 % CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

CI=Konfidensintervall, DCR=Disease Control Rate (patienter med komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom i minst 6 veckor), ORR=objektiv responsfrekvens (patienter med komplett respons eller partiell respons), OS=Överlevnadstid, PFS=progressionsfri överlevnad.

Effekten var bättre med kombinationsterapi än med monoterapi med cetuximab, avseende objektiv respons (ORR), Disease Control Rate (DCR) och progressionsfri överlevnad (PFS). Den randomiserade studien påvisade ingen effekt på total överlevnad (hazard ratio 0,91, p=0,48).

Farmakokinetiska/farmakodynamiska data

Intensiteten av de huvudsakliga biverkningarna som ses med irinotekan (t ex leukoneutropeni och diarré) är relaterade till exponeringen (AUC) för modersubstansen och för metaboliten SN-38. Signifikant korrelation observerades mellan hematologisk toxicitet (minskning av vita blodkroppar och neutrofiler vid nadir) samt diarréintensitet och AUC-värden för både irinotekan och metaboliten SN-38 vid monoterapi.

Patienter med nedsatt UGT1A1-aktivitet

Uridindifosfat-glukuronosyltransferas1A1 (UGT1A1) är ett enzym involverat i den metabola inaktiveringen av SN-38, den aktiva metaboliten till irinotekan, till inaktiv SN-38-glukuronid (SN-38G). Till följd av den omfattande genetiska polymorfism som finns för UGT1A1 varierar UGT1A1-aktiviteten mellan individer. En variant av genen, allelen UGT1A1*28, har en mutation i genens promotor region. Individer med denna allel och andra med medfödd brist på UGT1A1 (tex. Crigler-Najjars och Gilberts syndrom) har reducerad UGT1A1-aktivitet. Data från en metaanalys visar att individer som har Crigler-Najjars syndrom (typ 1 och typ 2) eller som är homozygota för allelen UGT1A1*28 (Gilberts syndrom) har ökad risk att drabbas av hematologisk toxicitet (grad 3–4) då irinotekan administreras i måttliga eller höga doser (> 150 mg/m2). Ett samband mellan genotypen UGT1A1 och förekomsten av irinotekaninducerad diarré kunde inte fastställas.

Om irinotekan administreras till patienter som man vet är homozygota för UGT1A1*28, ska den vanliga startdosen användas, men dessa patienter ska följas noga för tecken på hematologisk toxicitet.

Om hematologisk toxicitet har uppstått under tidigare behandling kan en reducerad startdos vara lämplig för dessa patienter. Den exakta dosreduktionen i denna patientgrupp är inte fastställd och påföljande dosjusteringar bör baseras på hur den individuella patienten tolererar behandlingen (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Det finns för närvarande inte tillräckligt med data om den kliniska nyttan för genotypning av UGT1A1.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

I en fas I-studie med60 patienter där dosen 100 till 750 mg/m² gavs som intravenös infusion under 30 minuter var tredje vecka, visade irinotekan en eliminationsprofil som antingen var bifasisk eller trifasisk. Medelvärdet för clearance i plasma var 15 liter/timme/m² och distributionsvolymen vid steady state (Vss): 157 liter/ m². Medelvärdet för halveringstiden i plasma var 12 minuter för den första fasen av den trifasiska modellen, 2,5 timmar för den andra fasen och 14,2 timmar för den terminala fasen. SN-38 visade en bifasisk eliminationsprofil med ett medelvärde på 13,8 timmar för den terminala halveringstiden. Medelvärdet för de högsta koncentrationerna av irinotekan och SN-38 i plasma som uppnåddes i slutet av infusionen av den rekommenderade dosen av 350 mg/m² var 7,7 mikrogram/ml respektive 56 ng/ml, och medelvärdet på arean under kurvan (AUC) var 34 mikrogram x timme/ml respektive 451 ng x timme/ml. Stora interindividuella skillnader av farmakokinetiska parametrar observerades, framför allt för SN-38.

Hos 148 patienter med metastaserande kolorektal cancer, ingående i fas II-studier, som behandlats med med olika scheman och med olika doser, har man gjort en farmakokinetisk analys av irinotekan. Farmakokinetiska parametrar som uppskattades med en trekompartmentmodell liknade de som observerades i fas I studier. Alla studier har visat att expositionen för irinotekan (CPT-11) och SN-38 ökar proportionellt med den administrerade dosen CPT-11; farmakokinetiken är oberoende av antal tidigare cykler och av administrationsschemat.

In vitro var plasmaproteinbindningen för irinotekan och SN-38 cirka 65% respektive 95%.

Massbalans och metabolismstudier med ¹⁴C-märkt läkemedel har visat att mer än 50% av en intravenöst administrerad dos av irinotekan utsöndras som oförändrat läkemedel, varav 33% i faeces främst via gallan och 22% via urinen.

Två metaboliska huvudvägar svarar vardera för åtminstone 12% av dosen:

I plasma förekommer främst oförändrat irinotekan, följt av APC, SN-38-glukuronid och SN-38. Av metaboliterna har endast SN-38 signifikant cytotoxisk aktivitet.

Clearance av irinotekan sjunker med ungefär 40% hos patienter med hyperbilirubinemi med ett bilirubinvärde mellan 1,5 och 3 gånger det övre normalvärdet. Hos dessa patienter leder en dos på 200 mg/m² till en exponering som är jämförbar med exponeringen hos cancerpatienter med normala levervärden som får en dos på 350 mg/m².

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Irinotekan och SN-38 har visats vara mutagena både in vitro i kromosomaberrationstest på CHO-celler och in vivo i mikrokärntest på möss.

Dock har ingen mutagenicitet påvisats i Ames test. Hos råttor som behandlades en gång i veckan under 13 veckor med den maximala dosen 150 mg/m² (vilket är mindre än hälften av den rekommenderade dosen till människa), hade inga behandlingsrelaterade tumörer rapporterats 91 veckor efter avslutad behandling.

Toxicitetsstudier av enkeldos och upprepade doser av irinotekan har genomförts på möss, råttor och hundar. De viktigaste toxiska effekterna sågs i de blodbildande och lymfatiska systemen. På hundar rapporterades fördröjd diarré i samband med atrofi och fokal nekros av tarmslemhinnan. Alopeci observerades också hos hundar. Svårighetsgraden av dessa effekter var dosrelaterad och reversibel.

Reproduktion

Vid doser lägre än den terapeutiska dosen för människa var irinotekan teratogent i råttor och kaniner. Hos råttor som behandlats med irinotekan visade ungarna missbildningar och en minskad fertilitet. Detta sågs inte hos morfologiskt normala ungar. Hos dräktiga råttor sågs en minskning av placentans vikt och i avkomman en minskad överlevnad av fostren och en ökning av beteendestörningar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Sorbitol E420

Mjölksyra

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Saltsyra (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel, med undantag för de som nämns i avsnitt 6.6 (se även avsnitt 4.2).

6.3 Hållbarhet

I oöppnad förpackning

2 år.

I öppnad förpackning

Flaskans innehåll ska användas omedelbart efter det att förpackningen brutits.

Efter spädning

Den kemisk och fysiska hållbarheten för läkemedlet efter spädning med den rekommenderade infusionslösningen (se avsnitt 6.6) har påvisats under 24 timmar vid 15-25ºC, och under 48 timmar vid 2-8ºC. Ur mikrobiologisk synpunkt bör beredningen användas omedelbart såvida inte beredning och spädning gjorts under strikt aseptiska förhållanden.

Om läkemedlet inte används omedelbart sker förvaring på användarens ansvar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25ºC. Förvaras i originalförpackningen för att skyddas mot ljus.

Får ej frysas.

För förvaringsanvisningar för berett läkemedel, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

2 ml

Koncentrat till infusionsvätska tillhandahålles i 2 ml injektionsflaska av brunt glas med propp av klorobutylgummi och aluminiumförsegling.

5 ml

Koncentrat till infusionsvätska tillhandahålles i 5 ml injektionsflaska av brunt glas med propp av klorobutylgummi och aluminiumförsegling.

15 ml

Koncentrat till infusionsvätska tillhandahålles i 20 ml injektionsflaska av brunt glas med propp av grå butylgummi och aluminiumförsegling.

25 ml

Koncentrat till infusionsvätska tillhandahålles i 30 ml injektionsflaska av brunt glas med propp av gråbutylgummi och aluminiumförsegling.

Förpackningsstorlekar:

1 x 2ml injektionsflaska

1 x 5 ml injektionsflaska

1 x 15 ml injektionsflaska

1 x 25 ml injektionsflaska

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att tillhandahållas.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Liksom andra cytostatika måste irinotekan koncentrat till infusionsvätska hanteras med försiktighet. Beredning måste ske under aseptiska förhållanden av utbildad personal på särskilt angiven plats. Åtgärder måste vidtagas för att förebygga hud- och slemhinnekontakt.

Beredningsanvisningar

Irinotekan koncentrat till infusionsvätska är avsett för intravenös infusion endast efter spädning i rekommenderat lösningsmedel innan administrering, antingen natriumklorid 9 mg/ml eller glukos 50 mg/ml. Beräknad mängd irinotekan koncentrat till infusionsvätska dras aseptiskt upp från injektionsflaskan med hjälp av en kalibrerad spruta och sätts till en 250 ml infusionspåse eller -flaska. Infusionsvätskan blandas väl genom att infusionspåsen- eller flaskan roteras för hand.

Produkten måste kastas enligt standardprocedurer för cytotoxiska medel om fällning observeras i glasflaskan eller efter beredning.

Skyddsanvisningar för beredning av irinotekan koncentrat till infusionsvätska

Avfall

Allt material som har använts för spädning och administrering eller som kommit i kontakt med irinotekan skall hanteras enligt gällande rutiner för cytostatikaavfall.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court

Farnham Road

Bordon

Hampshire GU35 0NF

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25511

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2009-12-04

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-07-01