PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Irinotecan Seacross 20 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml koncentrat innehåller 20 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat, motsvarande 17,33 mg irinotekan.

Varje 2 ml, 5 ml, 15 ml eller 25 ml injektionsflaska Irinotecan Seacross innehåller 40 mg, 100 mg, 300 mg respektive 500 mg av irinotekanhydrokloridtrihydrat.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Sorbitol (E420) 45 mg/ml och natrium (se avsnitt 4.4)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning: (pH 3,0–4,0).

Klar, gul lösning

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Irinotecan Seacross är indicerat för behandling av patienter med avancerad kolorektalcancer:

• i kombination med 5-fluorouracil och folinsyra till patienter utan tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom

• som monoterapi till patienter som har sviktat på etablerad 5-fluorouracilbaserad behandlingsregim.

Irinotecan Seacross i kombination med cetuximab är indicerat för behandling av patienter med metastaserande kolorektalcancer som uttrycker epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och KRAS vildtyp, som ej fått någon tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom eller efter terapisvikt med irinotekaninnehållande cytotoxisk behandling (se avsnitt 5.1).

Irinotecan Seacross i kombination med 5-fluorouracil (5-FU), folinsyra och bevacizumab är indicerat som primär behandling av patienter med metastaserande kolorektalcancer.

Irinotecan Seacross i kombination med capecitabin med eller utan bavacizumab är indicerat som primär behandling av patienter med metastaserande kolorektalcancer.

4.2 Dosering och administreringssätt

Enbart till vuxna. Irinotecan Seacross infusionsvätska, lösning ska infunderas i en perifer eller central ven.

Administreringssätt

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Irinotekan är ett cytostatikum. Information om spädning och särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering finns i avsnitt 6.6.

Irinotekan ska inte ges som en intravenös bolusdos eller en intravenös infusion under kortare tid än 30 minuter eller längre tid än 90 minuter.

Rekommenderad dos

Monoterapi (till tidigare behandlade patienter):

Den rekommenderade dosen Irinotecan Seacross är 350 mg/m²som ges som intravenös infusion under 30 till 90 minuter var 3:e vecka (se avsnitt 4.4 och 6.6).

Kombinationsbehandling (till förut obehandlade patienter):

Säkerhet och effekt av irinotekan i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) och folinsyra (FA) har utvärderats med följande dosschema (se avsnitt 5.1): Irinotekan plus 5FU/FA enligt tvåveckorsschema Den rekommenderade dosen av irinotekanhydroklorid är 180 mg/m² givet en gång varannan vecka som en intravenös infusion under en 30 till 90 minuters period, följt av infusion av folinsyra och 5-fluorouracil.

För dosering och administreringssätt vid kombinationsbehandling med cetuximab, se produktresumén för detta läkemedel.

Vanligtvis ges samma dos av irinotekan som under de senaste cyklerna av den tidigare irinotekanbehandligen. Irinotekan ska administreras tidigast 1 timme efter avslutad infusion av cetuximab. För dosering och administreringssätt av bevacizumab, se produktresumén för bevacizumab.

För dosering och administreringssätt vid kombinationsbehandling med capecitabin, se avsnitt 5.1 och produktresumén för capecitabin.

Dosjustering

Irinotekan bör ges när tillfredsställande återhämtning har skett av samtliga biverkningar till grad 0 eller 1 på NCI-CTC-skalan (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) och när behandlingsrelaterad diarré har gått tillbaka fullständigt.

Inför start av nästa behandlingskur bör dosen av Irinotecan Seacross, och av 5FU i förekommande fall, reduceras i enlighet med den svåraste graden av biverkan efter föregående infusion. Behandlingsuppehåll bör göras under 1-2 veckor för att tillåta återhämtning från behandlingsrelaterade biverkningar.

Följande biverkningar bör medföra en dosreduktion på 15 till 20 % för irinotekanhydroklorid och/eller 5FU i förekommande fall:

• hematologisk toxicitet (neutropeni grad 4), neutropeni med feber (neutropeni grad 3-4 och feber grad 2-4), trombocytopeni och leukopeni (grad 4)

• icke hematologisk toxicitet (grad 3-4).

Rekommendationer för dosjusteringar av cetuximab vid kombinationsbehandling med irinotekan måste följas, se produktresumén för detta läkemedel.Vid kombinationsbehandling med capecitabin när det gäller patienter 65 år eller äldre, rekommenderas en dosreduktion på startdosen av capecitabin till 800 mg/m² två gånger dagligen i enlighet med produktresumén för capecitabin. Se även rekommendationer för dosjustering vid kombinationsbehandling angivet i produktresumén för capecitabin.

Behandlingstidens längd

Behandling med Irinotekan bör fortsätta till dess att en objektiv progression av sjukdomen eller oacceptabel toxicitet föreligger.

Speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt leverfunktion:Vid monoterapi: Bilirubinvärden i blodet (upp till 3 gånger det övre normalvärdet) hos patienter med allmäntillstånd ≤ 2 bör bestämma startdosen av Irinotecan Seacross. Hos dessa patienter med hyperbilirubinemi och en protrombintid längre än 50 % är clearance av irinotekan minskat (se avsnitt 5.2) och risken för hematologisk toxicitet ökad. Därför bör fullständig blodbild bestämmas varje vecka hos dessa patienter.

Data för patienter med leverfunktionsnedsättning som fått kombinationsbehandling med irinotekan saknas.

Patienter med nedsatt njurfunktion:Irinotekan rekommenderas inte för användning hos patienter med nedsatt njurfunktion eftersom studier på denna patientgrupp saknas (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Äldre:Inga specifika farmakokinetiska studier har utförts på äldre. Dosen till dessa patienter ska dock väljas med omsorg, då nedsatta organfunktioner är vanliga hos äldre. Äldre patienter bör övervakas mer noggrant (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population: Irinotekan ska inte ges till barn.

4.3 Kontraindikationer

• Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och/eller tarmobstruktion (se avsnitt 4.4).

• Överkänslighet mot irinotekanhydrokloridtrihydrat eller mot något hjälpämne i Irinotecan Seacross koncentrat till infusionsvätska, lösning.

• Amning (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• Bilirubin > 3 gånger det övre normalvärdet (se avsnitt 4.4).

• Allvarlig benmärgssvikt.

• Allmäntillstånd enligt WHO > 2.

• Samtidig användning av johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt 4.5).

För ytterligare kontraindikationer för cetuximab, bevacizumab eller capecitabin, se produktinformationen för dessa läkemedel.

Användning av Irinotecan Seacross 20 mg/ml bör endast ske vid enheter som är specialiserade på administrering av cytostatika och läkemedlet bör endast administreras under överseende av läkare med specialistkompetens inom onkologi.

Med beaktande av biverkningarnas art och frekvens ska Irinotecan Seacross endast förskrivas i följande fall efter att den förväntade nyttan vägts mot de möjliga riskerna med behandlingen:

• till patienter som har en riskfaktor, särskilt de med allmäntillstånd enligt WHO = 2.

• i de sällsynta fall där det bedöms att patienten troligen ej kommer att följa anvisningarna för hantering av biverkningar (behov av omedelbar och förlängd anti-diarrébehandling kombinerad med högt vätskeintag vid uppkomst av fördröjd diarré). Strikt övervakning på sjukhus rekommenderas för dessa patienter.

När Irinotekan Seacross används som monoterapi ges det vanligtvis med ett treveckors dosschema. Emellertid kan ett veckodosschema (se avsnitt 5) övervägas hos patienter som behöver noggrannare uppföljning eller som har uttalad risk för svår neutropeni.

Fördröjd diarré

Patienterna ska uppmärksammas på risken för fördröjd diarré som kan inträffa när som helst 24 timmar efter administrering av irinotekan och fram till nästa behandlingskur. Vid monoterapi var mediantiden till den första flytande avföringen 5 dagar efter infusion av irinotekan. Patienterna ska snarast informera sin läkare om att de har fått diarré och omedelbart påbörja lämplig behandling.

Patienter som löper ökad risk för diarré är de som tidigare fått strålbehandling mot buk eller bäcken, som initialt har hyperleukocytos, som har ett allmäntillstånd enligt WHO ≥ 2 samt kvinnor. Utan adekvat behandling kan diarrén vara livshotande, framför allt hos patienter med samtidig neutropeni.

Så snart den första flytande avföringen inträffar ska patienten börja dricka stora volymer vätska innehållande elektrolyter och en adekvat behandling mot diarrén ska inledas omedelbart. Denna behandling mot diarrén bör ordineras av den avdelning som gett irinotekan. Hemskrivna patienter bör få tillgång till de ordinerade läkemedlen för att omgående behandla diarrén så fort den inträffar. Dessutom måste patienterna informera sin läkare eller avdelningen som givit irinotekan när/om diarré uppkommit.

Den nuvarande rekommenderade behandlingen mot diarrén består av höga doser av loperamid (4 mg som endos och därefter 2 mg varannan timme). Denna behandling bör fortsätta i 12 timmar efter den sista flytande avföringen och bör inte ändras. I inget fall bör loperamid ges i mer än 48 timmar i följd vid dessa doser och inte heller kortare än 12 timmar på grund av risken för paralytisk ileus.

Profylaktisk behandling med ett bredspektrumantibiotikum bör ges som ett tillägg till behandlingen av diarrén om diarrén åtföljs av svår neutropeni (neutrofilantal < 500 celler/mm³).

Sjukhusvård som tillägg till antibiotikabehandling vid diarré rekommenderas i följande fall:

• om diarrén åtföljs av feber

• vid allvarlig diarré (som kräver intravenös hydrering)

• om diarrén inte upphör efter 48 timmars behandling med loperamid i högdos.

Loperamid bör inte ges profylaktiskt, inte ens till patienter som har haft fördröjd diarré under tidigare cykler.

Minskad dos rekommenderas vid påföljande cykler till patienter som har fått allvarlig diarré (se avsnitt 4.2).

Hematologi

Kontroller varje vecka av fullständig blodstatus rekommenderas under behandling med irinotekan. Patienterna bör uppmärksammas på risken för neutropeni och betydelsen av feber. Neutropeni med feber (temperatur > 38 ˚C och neutrofilantal < 1000celler/mm³) bör behandlas akut på sjukhus med intravenösa bredspektrumantibiotika.

Dosreduktion rekommenderas för påföljande behandling för patienter som haft allvarliga hematologiska biverkningar (se avsnitt 4.2).

Det föreligger en ökad risk för infektioner och hematologisk toxicitet hos patienter med allvarlig diarré. Hos patienter med allvarlig diarré bör fullständig blodstatus genomföras.

Nedsatt leverfunktion

Leverfunktionsprov bör utföras inför behandlingsstart samt därefter före varje cykel. Veckovis övervakning med komplett blodstatus bör utföras hos patienter med bilirubinvärde mellan 1,5 och 3 gånger det övre normalvärdet, beroende på minskad clearance av irinotekan (se avsnitt 5.2) och därmed ökad risk för hematologisk toxicitet hos dessa patienter. Irinotekan ska inte ges till patienter med ett bilirubinvärde > 3 gånger det övre normalvärdet (se avsnitt 4.3).

Illamående och kräkningar

Profylaktisk behandling med antiemetika rekommenderas före varje behandling med irinotekan. Illamående och kräkningar är vanligt förekommande. Patienter med kräkningar i samband med fördröjd diarré ska läggas in på sjukhus för behandling så fort som möjligt.

Akut kolinergiskt syndrom

Om akut kolinergiskt syndrom uppträder (definierat som tidig diarré och en varierande symtombild som svettningar, bukkramper, mios och salivering), bör atropinsulfat (0,25 mg subkutant) ges om inte kliniska kontraindikationer föreligger (se avsnitt 4.8). Försiktighet bör iakttas hos patienter med astma. Till patienter som drabbats av akut och allvarligt kolinergiskt syndrom rekommenderas profylaktiskt atropinsulfat vid påföljande cykler med irinotekan.

Sjukdomar i andningsorganen

En mindre vanlig biverkan av irinotekanbehandling är interstitiell lungsjukdom, påvisbar i form av lunginfiltrat. Interstitiell lungsjukdom kan få dödlig utgång. Riskfaktorer som möjligen kan associeras med utveckling av interstitiell lungsjukdom inkluderar användandet av pneumotoxiska läkemedel, strålbehandling, samt kolonistimulerande faktorer. Patienter med riskfaktorer bör övervakas noggrant med avseende på respiratoriska symtom före och under irinotekanbehandling.

Extravasering

Även om irinotekan inte är ett känt blåsbildande medel ska försiktighet iakttas för att undvika extravasering och infusionsstället ska följas upp för tecken på inflammation. Om extravasering inträffar rekommenderas spolning av infusionsstället och kylning med is.

Äldre patienter

Eftersom nedsatt organfunktion, framför allt leverfunktion, är vanligare hos äldre patienter bör dosering av Irinotecan Seacross ske med försiktighet till denna patientgrupp (se avsnitt 4.2).

Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och/eller tarmobstruktion

Patienter får inte behandlas med irinotekan förrän eventuell tarmobstruktion är hävd (se avsnitt 4.3).

Nedsatt njurfunktion

Studier på denna patientgrupp har inte utförts (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Hjärtsjukdomar

Ischemiska hjärthändelser har observerats efter irinotekanbehandling, främst hos patienter med en underliggande hjärtsjukdom, andra kända riskfaktorer för hjärtsjukdom eller tidigare cytotoxisk kemoterapi (se avsnitt 4.8).

Patienter med kända riskfaktorer ska därför uppföljas noga och åtgärder vidtas för att försöka minimera alla kända riskfaktorer som går att påverka (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi).

Immunsupprimerande effekter/ökad infektionskänslighet

Administrering av levande eller levande och försvagade vacciner till patienter med nedsatt immunförsvar på grund av kemoterapeutiska medel, däribland irinotekan, kan leda till allvarliga eller dödliga infektioner. Vaccination med levande vaccin ska undvikas hos patienter som får irinotekan. Avdödade eller inaktiverade vacciner kan ges men svaret på dessa vacciner kan vara försämrat.

Övrigt

Eftersom detta läkemedel innehåller sorbitol är det olämpligt att ge vid ärftlig fruktosintolerans.

I sällsynta fall har njursvikt, blodtrycksfall eller cirkulationssvikt förekommit hos patienter i samband med dehydrering i anslutning till diarré och/eller kräkning eller sepsis.

Adekvat preventivmetod måste användas under behandlingen och minst tre månader efter slutförd behandling (se avsnitt 4.6).

Samtidig administration av irinotekan tillsammans med en stark hämmare (t.ex. ketokonazol) eller inducerare (t.ex. rifampicin, karbamezepin, fenobarbital, fenytoin, johannesört) av CYP3A4 kan förändra metabolismen av irinotekan och bör undvikas (se avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktion mellan irinotekan och neuromuskulärt blockerande medel kan inte uteslutas. Eftersom irinotekanhydroklorid har antikolinesterasaktivitet, så kan läkemedel med antikolinesterasaktivitet förlänga den neuromuskulära blockerande effekten av suxametonium och den neuromuskulära blockaden av icke-depolariserande läkemedel kan motverkas.

Flertalet studier har visat att samtidig administrering av CYP3A-inducerande antiepileptiska läkemedel (t.ex. karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) leder till minskad exponering av irinotekan, SN-38 och SN-38-glukuronid med reducerade farmakodynamiska effekter som följd. Effekten av dessa antiepileptiska läkemedel återspeglades i en minskning av AUC för SN-38 och SN-38G med 50 % eller mer. Som tillägg till induktionen av cytokrom P450 3A enzymer, kan en förhöjd glukuronidering och gallutsöndring bidra till minskad exponering av irinotekan och dess metaboliter.

En studie har visat att samtidig administrering av ketokonazol resulterade i en minskning av AUC för APC med 87 % och en ökning av AUC för SN-38 med 109 % jämfört med administrering av enbart irinotekan.

Försiktighet ska iakttas för de patienter som samtidigt tar läkemedel som hämmar (t.ex. ketokonazol) eller inducerar (t.ex. rifamipicin, karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) läkemedelsmetabolismen genom cytokrom P450 3A4. Samtidig administrering av irinotekan tillsammans med en hämmare/inducerare av denna metaboliska väg kan ändra metabolismen av irinotekan och bör undvikas (se avsnitt 4.4).

I en liten farmakokinetisk studie (n=5) i vilken irinotekan 350 mg/m² administrerades samtidigt med johannesört (Hypericum perforatum) 900 mg, observerades en minskning av plasmakoncentrationerna med 42 % av den aktiva metaboliten av irinotekan, SN38. Johannesört minskar plasmanivåerna av SN-38. Som ett resultat av detta bör johannesört inte administreras med irinotekan (se avsnitt 4.3).

Administrering tillsammans med 5-fluorouracil/folinsyra förändrar inte farmakokinetiken för irinotekan.

Atazanavirsulfat

Samtidig administrering av atazanavirsulfat, en CYP3A4- och UGT1A1-hämmare, kan öka den systemiska exponeringen för SN-38, den aktiva metaboliten av irinotekan. Läkare bör beakta detta vid samtidig administrering av dessa läkemedel.

Interaktioner som är gemensamma för alla cytotoxiska läkemedel

På grund av den ökade risken för trombotiska händelser vid tumörsjukdomar används ofta antikoagulantia. Om behandling med antikoagulantia av typ vitamin K-antagonister är indicerad måste INR (International Normalised Ratio) kontrolleras med tätare mellanrum på grund av det snäva terapeutiska indexet, den stora intra-individuella variationen gällande benägenhet för blodproppar och risken för interaktion mellan orala antikoagulantia och kemoterapi mot cancer.

Samtidig användning kontraindicerad

Samtidig användning rekommenderas inte

Använd inaktiverat vaccin om sådant finns (poliomyelit).

Samtidig användning som ska övervägas

Det finns inga belägg för att säkerhetsprofilen för irinotekan påverkas av cetuximab och vice versa.

Resultat från en därför avsedd läkemedel-läkemedelinteraktionsprövning uppvisade ingen signifikant effekt av bevacizumab på farmakokinetiken för irinotekan och dess aktiva metabolit SN-38. Detta utesluter emellertid inte eventuell ökning av toxicitet på grund av farmakologiska egenskaper.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Erfarenhet av användning av irinotekan hos gravida kvinnor saknas.

Irinotekanhydroklorid har visats vara embryotoxiskt och teratogeniskt hos djur. Baserat på resultat från djurstudier och irinotekans verkningsmekanism ska Irinotecan Seacross inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder och män måste använda effektiva preventivmedel under behandling och upp till 1 månad respektive 3 månader efter behandling.

Amning

¹⁴C-irinotekan har detekterats i mjölk hos digivande råttor. Det är inte känt om irinotekan utsöndras i human bröstmjölk. På grund av risken för biverkningar hos ammande spädbarn ska amning avbrytas under den tid behandlingen med irinotekan pågår (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Det saknas data om irinotekans effekt på fertiliteten hos människa. Hos djur har irinotekan visats ha negativa effekter på avkommans fertilitet (se avsnitt 5.3).

Patienterna bör varnas för att yrsel och synrubbningar kan inträffa inom 24 timmar efter administrering och rådas att inte köra bil eller sköta maskiner om dessa symtom uppträder.

Biverkningar beskrivna i detta avsnitt gäller irinotekan. Det finns inga belägg för att säkerhetsprofilen för irinotekan påverkas av cetuximab eller vice versa. Vid kombinationsterapi med cetuximab finns rapporter om biverkningar som är förväntade vid behandling med cetuximab (som t ex acneliknande utslag 88 %). För information om biverkningar i kombination med cetuximab, se även produktresumén för cetuximab.

För information om biverkningar i kombination med bevacizumab, se produktresumén för bevacizumab.

Biverkningar som har rapporterats bland patienter som får capecitabin i kombinationsbehandling med irinotekan utöver de biverkningar som ses vid monoterapi med capecitabin eller som ses vid en högre frekvens vid kombinationsbehandling inkluderar:

De mycket vanliga, biverkningar av varje grad: trombos/emboli

De vanliga, biverkningar av varje grad: överkänslighet, kardiell ischemi/infarkt,

Vanliga, biverkningar av grad 3 och 4: febril neutropeni

För komplett information om biverkningar som gäller capecitabin, se produktresumén för capecitabin.

Grad 3 och 4 biverkningar som har rapporterats hos patienter som behandlats med capecitabin i kombination med irinotekan och bevacizumab utöver de biverkningar som ses vid capecitabin monoterapi eller som ses vid en högre frekvens jämfört med vid capecitabin monoterapi inkluderar:

Vanliga, biverkningar av grad 3 och 4: neutropeni, trombos/emboli, förhöjt blodtryck och kardiell ischemi/infarkt.

För komplett information om biverkningar som gäller capecitabin och bevacizumab, se produktresumén för capecitabin och bevacizumab.

Följande biverkningar bedöms ha möjligt eller troligt samband med administrering av irinotekan som har rapporterats från 765 patienter som erhållit den rekommenderade dosen av 350 mg/m² som monoterapi och från 145 patienter som behandlats med den rekommenderade dosen 180 mg/m² i irinotekan i kombination med 5FU/folinsyra varannan vecka.

Frekvensuppskattning: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Magtarmkanalen

Fördröjd diarré

Diarré (som inträffar mer än 24 timmar efter administrering) är en dosbegränsande toxicitet för irinotekan.

Monoterapi:

Mycket vanliga: Vid monoterapi observerades svår diarré hos 20 % av patienterna som följt anvisningarna för hantering av diarré. I de evaluerbara behandlingscyklerna hade 14 % svår diarré. Mediantiden innan den första flytande avföringen uppträdde var 5 dagar efter infusion med irinotekan.

Kombinationsbehandling:

Mycket vanliga: Vid kombinationsbehandling observerades svår diarré hos 13,1 % av patienterna som följt anvisningarna för hantering av diarré. Av de evaluerbara behandlingscyklerna hade 3,9 % svår diarré. Sällsynta fall av pseudomembranös kolit har rapporterats, en av dessa har dokumenterats bakteriellt (Clostridium difficile).

Illamående och kräkning

Monoterapi:

Mycket vanliga: Allvarligt illamående och kräkning rapporterades hos ungefär 10 % av patienterna som behandlades med antiemetika.

Kombinationsbehandling:

Vanliga: En lägre frekvens av allvarligt illamående och kräkning rapporterades (2,1 % och 2,8 %).

Dehydrering

Vanliga: Episoder av dehydrering vanligtvis i samband med diarré och/eller kräkning har rapporterats.

Mindre vanliga: Fall av njursvikt, blodtrycksfall eller hjärt-cirkulationssvikt har rapporterats bland patienter som har genomgått episoder av dehydrering i anslutning till diarré och/eller kräkning.

Andra gastrointestinala störningar

Vanliga: Förstoppning i samband med irinotekanhydroklorid och/eller loperamid har rapporterats, fördelat som nedan:

• I monoterapi: bland mindre än 10 % av patienterna

• I kombinationsterapi: 3,4 % av patienterna

Mindre vanliga: Fall av tarmobstruktion, ileus eller gastrointestinal blödning.

Sällsynta: Kolit, inkluderande tyflit, ischemisk och ulcerös kolit samt tarmperforation. Andra lindriga biverkningar inkluderar anorexi, buksmärta och mukosit.

Sällsynta fall av symtomatisk eller asymtomatisk pankreatit har associerats med irinotekanbehandling.

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni är en dosbegränsande toxisk effekt. Neutropeni är reversibel och inte kumulativ; mediantiden till nadir är åtta dagar både vid mono- och kombinationsterapi.

Monoterapi:

Mycket vanliga: Neutropeni observerades hos 78,7 % av patienterna och var svår (neutrofil antal <500 celler/mm³) hos 22,6 % av patienterna. I 18 % av de evaluerbara cyklerna var antalet neutrofiler under 1 000 celler/mm³ och i 7,6 % av cyklerna var antalet neutrofiler < 500 celler/mm³. Fullständig återhämtning hade vanligtvis skett dag 22.

Vanliga: Feber med svår neutropeni rapporterades hos 6,2 % av patienterna och i 1,7 % av cyklerna. Episoder med infektioner förekom hos cirka 10,3 % av patienterna (2,5 % av cyklerna) och var förknippade med svår neutropeni hos cirka 5,3 % av patienterna (1,1 % av cyklerna) och resulterade i två dödsfall.

Anemi rapporterades hos ungefär 58,7 % av patienterna (8 % med hemoglobin < 8 g/dl och 0,9 % med hemoglobin < 6,5 g/dl).

Trombocytopeni (< 100 000 celler/mm³) rapporterades hos 7,4 % av patienterna och i 1,8 % av cyklerna med 0,9 % med blodplättsvärde ≤ 50000 celler/mm³ och 0,2 % av cyklerna. Nästan alla patienterna hade återhämtat sig dag 22.

Kombinationsbehandling:

Mycket vanliga: Neutropeni observerades hos 82,5 % av patienterna och var svår (neutrofilantal <500 celler/mm³ ) hos 9,8 % av patienterna. I de evaluerbara cyklerna hade 67,3 % ett neutrofilantal under 1 000 celler/mm³ inklusive 2,7 % med ett neutrofilantal < 500 celler/mm³. Fullständig återhämtning hade i regel skett inom 7–8 dagar.

Vanliga: Feber med svår neutropeni rapporterades hos 3,4 % av patienterna och i 0,9 % av cyklerna.

Episoder med infektioner förekom hos cirka 2 % av patienterna (0,5 % av cyklerna) och var förknippade med svår neutropeni hos cirka 2,1 % av patienterna (0,5 % av cyklerna) och resulterade i ett dödsfall.

Anemi rapporterades hos 97,2 % av patienterna (2,1 % med hemoglobin < 8 g/dl).

Trombocytopeni (< 100 000 celler/mm³ har observerats hos 32,6 % av patienterna och i 21,8 % av cyklerna. Svår trombocytopeni (< 50 000 /mm³) har inte observerats.

Mycket sällsynta: Ett fall av perifer trombocytopeni med trombocytantikroppar har rapporterats efter marknadsföring.

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga: Njursvikt, blodtrycksfall eller hjärt-cirkulationssvikt har observerats hos patienter med sepsis.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Akut kolinergiskt syndrom

Övergående allvarligt akut kolinergiskt syndrom rapporterades hos 9 % av patienterna som behandlades med monoterapi och 1,4 % som behandlades med kombinationsterapi. De huvudsakliga symtomen definierades som tidig diarré och diverse andra, varierande symtom som buksmärta, konjunktivit, rinit, lågt blodtryck, vasodilation, svettningar, frossa, sjukdomskänsla, yrsel, synrubbningar, mios, tårflöde och ökad salivering som inträffar under infusion eller inom de första 24 timmarna efter infusion av irinotekan. Dessa symtom upphör efter atropinadministrering (se avsnitt 4.4).

Svår asteni förekom bland färre än 10 % av patienterna som behandlades med monoterapi och bland 6,2 % av patienterna som behandlades med kombinationsterapi. Orsakssambandet med irinotekan har inte klart fastställts.

Feber i frånvaro av infektion och utan samtidig svår neutropeni förekom i 12 % av patienterna behandlade i monoterapi och i 6,2 % av patienterna i kombinationsbehandling.

Mindre vanliga: Lindriga reaktioner på infusionsstället har rapporterats.

Hjärtat

Sällsynta fall av hypertoni under eller efter infusion har rapporterats.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: Interstitiell lungsjukdom, påvisbar i form av lunginfiltrat. Tidiga effekter som dyspné har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga: Reversibel alopeci.

Mindre vanliga: Lindriga hudreaktioner.

Immunsystemet

Mindre vanliga: Lindriga allergiska reaktioner.

Sällsynta: Anafylaktiska reaktioner.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Sällsynta: Tidiga effekter som muskelkontraktioner eller kramper och parestesi har rapporterats.

Undersökningar

Vanliga: Vid monoterapi har övergående och lindrig till måttlig ökning av serumnivåer av transaminaser, alkaliska fosfataser eller bilirubin iakttagits hos 9,2 %, 8,1 % respektive 1,8 % av patienterna utan progredierande levermetastaser. Övergående och lindrig till måttlig ökning av serumnivåerna av kreatinin har observerats hos 7,3 % av patienterna. Vid kombinationsbehandling har övergående serumnivåer av grad 3 av bilirubin observerats hos 1 % av patienterna.

Mycket vanliga: Vid kombinationsbehandling har övergående förhöjningar (grad 1 och 2) av antingen ALAT (alaninaminotransferas), ASAT (aspartataminotransferas), ALP (alkalisk fosfatas) eller bilirubin observerats hos 15 %, 11 %, 11 % respektive 10 % av patienterna utan progredierande levermetastaser. Övergående förhöjning till grad 3 av bilirubin observerades hos 1 % av patienterna och hos 0 % för S-ALAT, S-ASAT och S-ALP. Ingen grad 4 förhöjning observerades

Mycket sällsynta: Ökning av amylas och/eller lipas.

Sällsynta: Hypokalemi och hyponatremi oftast i samband med diarré och kräkningar.

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket sällsynta: Övergående talrubbning som satts i samband med infusion av irinotekan har rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Rapporter om överdosering med dos ungefär två gånger den terapeutiska dosen, vilket kan ha dödlig utgång, har förekommit. De viktigaste biverkningarna som rapporterades var svår neutropeni och svår diarré. Det finns ingen känd antidot mot irinotekan. Maximalt understödjande behandling bör sättas in för att förebygga uttorkning orsakad av diarré och för att behandla infektiösa komplikationer.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel

ATC-kod: L01XX19

Prekliniska data

Irinotekan är ett semisyntetiskt derivat av camptothecin. Det är ett medel mot cancer som verkar som specifik hämmare på DNA topoisomeras I. Det metaboliseras av karboxylesteras i de flesta vävnader till metaboliten SN-38, som har visat sig vara mer aktiv än irinotekan mot renat topoisomeras I och mer cytotoxiskt än irinotekan mot många murina och humana tumörcellslinjer. Hämningen av DNA topoisomeras I av irinotekan eller SN-38 förorsakar enkelsträngsbrott på DNA, vilket blockerar DNA-replikationen och är anledningen till den cytotoxiska aktiviteten. Denna cytotoxiska aktivitet är tidsberoende och specifik för S-fasen.

In vitro irinotekan och SN-38 blev inte signifikant identifierade av P-glykoprotein MDR och visar cytotoxisk aktivitet mot doxorubicin- och vinblastinresistenta cellinjer.

Dessutom har irinotekan en bred tumörhämmande effekt in vivo i murina tumörmodeller (P03-adenokarcinom i pankreas, MA16/C-mammar-adenokarcinom, C38- och C51-kolon-adenokarcinom) och på humana xenografter (Co-4-kolon-adenokarcinom, Mx-1 mammar-adenokarcinom, ST-15 och SC-16 ventrikel-adenokarcinom).

Irinotekan är också aktivt mot tumörer som uttrycker P-glykoprotein MDR (vinkristin- och doxorubicinresistenta P388-leukemier).

Utöver den tumörhämmande aktiviteten är den mest relevanta farmakologiska effekten av irinotekan hämning av acetylkolinesteras.

Kliniska data

I kombinationsterapi som primär behandling av metastaserande kolorektalcancer

I kombinationsterapi med folinsyra och 5-fluorouracil:

En fas III-studie genomfördes med 385 tidigare obehandlade patienter med metastaserande kolorektal cancer som behandlades antingen med dosering varannan vecka (se avsnitt 4.2) eller med dosering varje vecka. Under behandlingen med dosering varannan vecka, gavs dag 1 180 mg/m² Irinotekan, varannan vecka följt samma dag av infusion med folinsyra (200 mg/m² som en intravenös infusion under 2 timmar) samt 5-fluorouracil (400 mg/m² som intravenös bolusinjektion åtföljt av 600 mg/m² infunderat intravenöst under 22 timmar). Dag 2 gavs folinsyra och 5-fluorouracil i samma doser och på samma sätt. Vid behandling varje vecka gavs 80 mg/m² irinotekan åtföljt av folinsyra (500 mg/m² som intravenös infusion under 2 timmar) och sedan 5-FU (2300 mg/m² som intravenös infusion under 24 timmar) i sex veckor.

I studien av kombinationsbehandling med de två ovanstående regimerna utvärderades effekten av irinotekan hos 198 behandlade patienter:

	Samtliga patienter (n = 198)			Veckovis behandling (n = 50)			Behandling varannan vecka (n=148)
	Irinotekan +5FU/ folinsyra	5FU/ folinsyra	Irinotekan +5FU/ folinsyra		5FU/ folinsyra	Irinotekan +5FU/ folinsyra		5FU/ folinsyra
Responsfrekvens (%)	40,8 *	23,1 *	51,2 *		28,6 *	37,5 *		21,6 *
p värde	p<0,001			p=0,045			p=0,005
Mediantid till progress (månader)	6,7	4,4	7,2		6,5	6,5		3,7
p värde	p<0,001			NS			p=0,001
Median responsduration (månader)	9,3	8,8	8,9		6,7	9,3		9,5
p värde	NS			p=0,043			NS
Medianduration av respons och stabilisering (månader)	8,6	6,2	8,3		6,7	8,5		5,6
p värde	p<0,001			NS			p=0,003
Mediantid till terapimisslyckande (månader)	5,3	3,8	5,4		5,0	5,1		3,0
p värde	p=0,0014			NS			p<0,001
Medianöverlevnad (månader)	16,8	14,0	19,2		14,1	15,6		13,0
p värde	p=0,028			NS			p=0,041
5FU: 5-fluorouracil NS: Icke signifikant *: Enligt protokollsanalys

I gruppen med veckovis behandlade patienter var incidensen svår diarré 44,4 % hos patienter som fått irinotekan i kombination med 5-FU/folinsyra och 25,6 % hos patienter som enbart behandlats med 5-FU/folinsyra. Incidensen av svår neutropeni (neutrofilantal < 500 celler/mm³) var 5,8 % hos patienter som behandlats med irinotekan i kombination med 5-FU/folinsyra och 2,4 % hos patienter som enbart behandlats med 5-FU/folinsyra. Dessutom var mediantiden till försämrat allmäntillstånd signifikant längre i gruppen som erhållit kombinationsbehandling med irinotekan jämfört med den som enbart erhållit 5-FU/folinsyra (p=0,046).

Livskvalitet utvärderades i denna fas III-studie med hjälp av formuläret EORTC QLQ-C30. Tid till definitiv försämring inträffade konsekvent senare i de grupper som behandlats med irinotekan. Utvecklingen av ”globalt hälsotillstånd”/”livskvalitet” var något bättre i gruppen som erhållit irinotekan i kombination, även om skillnaden inte var statistiskt signifikant; vilket visar att effekten av kombinationsbehandling med irinotekan kan uppnås utan försämring av livskvaliteten.

I kombinationsterapi med bevacizumab:

En randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad klinisk fas III-studie utvärderade bevacizumab i kombination med irinotekan/5-FU/folinsyra som första linjebehandling vid metastaserande kolorektalcancer (studie AVF2107g). Tillägg av bevacizumab till kombinationen irinotekan/5-FU/folinsyra resulterade i en statistiskt signifikant ökning av överlevnaden. Den kliniska fördelen, mätt som överlevnad noterades i alla fördefinierade undergrupper av patienter, inkluderande de som definierats via ålder, kön, allmäntillstånd, lokalisering av primärtumör, antal involverade organ och durationen av den metastaserande sjukdomen. Se även produktresumén för bevacizumab. Effektdata för studie AVF2107g sammanfattas i tabellen nedan.

	AVF2107g
	Arm 1 Irinotekan/5FU/FA + placebo	Arm 2 Irinotekan/5FU/FA + avastin a
Antal patienter	411	402
Överlevnad
Mediantid (månader)	15,6	20,3
95 % konfidensintervall	14,29–16,99	18,46–24,18
Hazard ratiob		0,660
p-värde		0,00004
Progressionsfri överlevnad
Mediantid (månader)	6,2	10,6
Hazard ratio		0,54
p-värde		< 0,0001
Responsfrekvens
Frekvens (%)	34,8	44,8
95 % konfidensintervall	30,2–39,6	39,9–49,8
p-värde		0,0036
Responsduration
Mediantid (månader)	7,1	10,4
25–75 percentil (månader)	4,7–11.8	6,7–15,0
a5 mg/kg varannan vecka brelativt kontrollarmen

I kombinationsterapi med cetuximab:

EMR 62 202-013: I denna randomiserade studie på patienter med metastaserande kolorektalcancer som inte tidigare behandlats för metastaserande sjukdom jämfördes behandling med kombinationen av cetuximab och irinotekan plus 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) givet som infusion (599 patienter) med behandling med enbart kemoterapi (599 patienter). Hos den patientpopulation som kunde utvärderas för KRAS-status var andelen patienter vars tumörer uttryckte KRAS vildtyp 64 %.

Effektdata från denna studie är sammanfattade i tabellen nedan:

	Total population			Population med KRAS vildtyp
Variabel/statisk	Cetuximab plus FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)		FOLFIRI (N=176)
ORR
% (95 %CI)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)		43,2 (35,8; 50,9)
p-värde	0,0038			0,0025
PFS
Hazard Ratio (95 % CI)	0,85 (0,726; 0,998)			0,68 (0,501; 0,934)
p-värde	0,0479			0,0167

CI = konfidensintervall, FOLFIRI = irinotekan plus infunderat 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patienter med komplett respons eller partiell respons), PFS = progressionsfri överlevnad

I kombinationsterapi med capecitabin

Data från en randomiserad, kontrollerad fas-III studie (CAIRO) stödjer användningen av capecitabin i en startdos om 1 000 mg/m²i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 820 patienter randomiserades till att få antingen sekventiell behandling (n=410) eller kombinationsbehandling (n=410). Sekventiell behandling bestod av första linjens behandling med capecitabin (1 250 mg/m²två gånger dagligen i 14 dagar), i andra linjen irinotekan (350 mg/m²på dag 1) och i tredje linjen kombination med capecitabin (1 000 mg/m²två gånger dagligen i 14 dagar) och oxaliplatin (130 mg/m²på dag 1). Kombinationsbehandling bestod av första linjens behandling med capecitabin (1 000 mg/m²två gånger dagligen i 14 dagar) kombinerat med irinotekan (250 mg/m²på dag 1) (XELIRI) och i andra linjen med capecitabin (1 000 mg/m²två gånger dagligen i 14 dagar) plus oxaliplatin (130 mg/m²på dag 1). Samtliga behandlingscykler administrerades i intervall om 3 veckor. I första linjens behandling var mediantid till progressionsfri överlevnad i ”intent-to-treat”-populationen 5,8 månader (95 % konfidensintervall 5,1 - 6,2 månader) för capecitabin monoterapi och 7,8 månader (95 % konfidensintervall 7,0 - 8,3 månader) för XELIRI (p=0,0002).

Data från en interimsanalys från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-II studie (AIO KRK 0604) stödjer användningen av capecitabin i en startdos om 800 mg/m²i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan och bevacizumab vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 115 patienter randomiserades till behandling med capecitabin kombinerat med irinotekan (XELIRI) och bevacizumab: capecitabin (800 mg/m²två gånger dagligen i två veckor följt av en 7-dagars viloperiod), irinotekan (200 mg/m²som en 30 minuters infusion dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka); totalt var 118 patienter randomiserade till behandling med capecitabin kombinerat med oxaliplatin plus bevacizumab: capecitabin (1 000 mg/m²två gånger dagligen i två veckor följt av en 7-dagars viloperiod), oxaliplatin (130 mg/m²som en 2 timmars infusion på dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka). Progressionsfri överlevnad vid 6 månader i ”intent-to-treat”-populationen var 80 % (XELIRI plus bevacizumab) jämfört med 74 % (XELOX plus bevacizumab). Responsfrekvens (komplett respons plus delvis respons) var 45 % (XELOX plus bevacizumab) jämfört med 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

I monoterapi som andra hands behandling av metastaserande koloncancer:

Kliniska fas II/III-studier har genomförts med irinotekan doserat var tredje vecka på mer än 980 patienter med metastaserande kolorektal cancer, som sviktat på kemoterapi baserad på 5-FU. Effekten har utvärderats på 765 patienter som hade dokumenterad progression under behandling med 5-FU när de inkluderades i studien.

	Fas III
	Irinotekan kontra understödjande behandling			Irinotekan kontra 5-FU
	Irinotekan	Understödjande behandling	p-värden	Irinotekan	5-FU	p-värden
	N = 183	N = 90		N = 127	N = 129
Överlevnad utan progression vid 6 månader (%)	NA	NA		33,5*	26,7	p=0,03
Överlevnad utan progression vid 12 månader (%)	36,2*	13,8	p=0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Median överlevnad (månader)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8 *	8,5	p=0,0351

NA: Ej analyserat *: Statistiskt signifikant skillnad

I fas II-studier utförda på 455 patienter som behandlats med dosering var tredje vecka var progressionsfri överlevnad vid 6 månader 30 % och medianöverlevnad 9 månader. Mediantid till progress var 18 veckor.

Därutöver har icke jämförande fas II-studier genomförts med veckovis dosering till 304 patienter, som givits 125 mg/m² som intravenös infusion under 90 minuter under fyra på varandra följande veckor följda av en tvåveckors viloperiod. I dessa studier var mediantiden till progress 17 veckor, och medianöverlevnaden var 10 månader. Liknande biverkningsprofil har observerats vid veckovis dosering hos 193 patienter med begynnelsedosen 125 mg/m² jämfört med patienter som behandlats med en dos var 3:e vecka. Mediantiden till den första flytande avföringen var elva dagar.

I kombination med cetuximab efter misslyckad irinotekan-inkluderande cytotoxisk behandling

Effekten vid behandling med cetuximab i kombination med irinotekan undersöktes i två kliniska studier. Totalt 356 patienter med metastaserande kolorektalcancer som uttryckte EGFR och där cytotstatikabehandling med irinotekan nyligen sviktat och vilka hade ett Karnofsky index på minst 60, men majoriteten hade Karnofsky index på ≥ 80, behandlades med kombinationsterapi.

EMR 62 202-007: Denna randomiserade studie jämförde kombination cetuximab och irinotekan (218 patienter) med monoterapi med cetuximab (111 patienter).

IMCL CP02-9923: Denna ”single-arm”, öppna studie undersökte kombinationsterapi hos 138 patienter.

Effektdata från dessa studier sammanfattas i tabellen nedan:

Effekten var bättre med kombinationsterapi än med monoterapi med cetuximab, avseende objektiv respons (ORR), DCR = Disease Control Rate (DCR) och progressionsfri överlevnad (PFS). Den randomiserade studien påvisade ingen effekt på total överlevnad (hazard ratio 0,91, p=0,48).

Farmakokinetiska/farmakodynamiska data

Intensiteten av de huvudsakliga biverkningarna som ses med irinotekan (t.ex. leukoneutropeni och diarré) är relaterade till exponeringen (AUC) för modersubstansen och för metaboliten SN-38.

Signifikant korrelation observerades mellan hematologisk toxicitet (minskning av vita blodkroppar och neutrofiler vid nadir) samt diarréintensitet och AUC-värden för både irinotekan och metaboliten SN-38 vid monoterapi.

Patienter med nedsatt UGT1A1-aktivitet

Uridindifosfatglukuronosyltransferas 1A1 (UGT1A1) är en metabolisk väg att inaktivera irinotekans aktiva metabolit SN-38 till den inaktiva metaboliten SN-38-glukuronid (SN-38G). UGT1A1-genen är starkt polymorfisk vilket leder till att olika individer har olika metabolisk kapacitet. En specifik variation av UGT1A1-genen omfattar en polymorfism i promotorregionen som kallas UGT1A1*28-varianten. Denna variant och andra medfödda brister på UGT1A1-uttryck (t.ex. Crigler-Najjars och Gilberts syndrom) associeras med nedsatt aktivitet av detta enzym. Data från en metaanalys tyder på att individer som har Crigler-Najjars syndrom (typ 1 och 2) eller är homozygota för UGT1A1*28-allelen (Gilberts syndrom) löper ökad risk för hematologisk toxicitet (grad 3 och 4) efter administrering av irinotekan i måttliga eller höga doser (> 150 mg/m²). Förhållandet mellan genotyp UGT1A1 och förekomsten av irinotekaninducerad diarré har inte fastställts.

Patienter som är känt homozygota för UGT1A1*28 ska administreras den normala startdosen av irinotekan. Dessa patienter ska dock följas upp avseende hematologisk toxicitet. Hos patienter som har haft hematologisk toxicitet vid tidigare behandling bör en lägre startdos av irinotekan övervägas. Den exakta minskningen av startdosen för denna patientpopulation har inte fastställts och påföljande dosjusteringar bör därför övervägas baserat på den individuella toleransen för behandlingen (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Data är för närvarande otillräckliga för att fastställa den kliniska nyttan av UGT1A1-gentypning.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

I en fas I studie hos 60 patienter där dosen 100 till 750 mg/m² gavs som intravenös infusion under 30 minuter var tredje vecka, visade irinotekan en eliminationsprofil som antingen var bifasisk eller trifasisk. Medelvärdet för clearance i plasma var 15 liter/timme/m² och distributionsvolymen vid steady state (V_ss): 157 liter/m². Medelvärdet för halveringstiden i plasma var 12 minuter för den första fasen av den trifasiska modellen, 2,5 timmar för den andra fasen och 14,2 timmar för den terminala fasen. SN-38 visade en bifasisk eliminationsprofil med ett medelvärde på 13,8 timmar för den terminala halveringstiden. Medelvärdet för de högsta koncentrationerna av irinotekan och SN-38 i plasma som uppnåddes i slutet av infusionen av den rekommenderade dosen av 350 mg/m² var 7,7 mikrogram/ml respektive 56 ng/ml vardera, och medelvärdet på arean under kurvan (AUC) var
34 µg/timme/ml respektive 451 ng/timme/ml, vardera. Stora individuella skillnader av farmakokinetiska parametrar observerades, framförallt för SN-38.

En farmakokinetisk analys av irinotekan hos 148 patienter med metastaserande kolorektal cancer, ingående i en fas II studie, som behandlats med olika scheman och med olika doser, har utförts. Farmakokinetiska parametrar som uppskattades med en trekompartmentmodell liknande de som observerades i fas I studier. Alla studier har visat att exponeringen för irinotekan (CPT-11) och SN-38 ökar proportionellt med den administrerade dosen, CPT-11; farmakokinetiken är oberoende av antal tidigare cykler och av administrationsschemat. In vitro var plasmaproteinbindningen för irinotekan och SN-38 cirka 65 % respektive 95 %.

Massbalans och metabolismstudier med ¹⁴C-märkt läkemedel har visat att mer än 50 % av en intravenöst administrerad dos av irinotekan utsöndras som oförändrat läkemedel, varav 33 % i faeces främst via gallan och 22 % via urinen. Två metaboliska huvudvägar svarar vardera för åtminstone 12 % av dosen:

• Hydrolys med karboxylesteras till den aktiva metaboliten SN-38, vilken elimineras främst via glukuronidering och vidare med biliär och renal utsöndring (mindre än 0,5 % av irinotekanmängden). Glukuroniden, SN-38, hydrolyseras troligen sedan i tarmen.

• Cytokrom P450 3A-beroende oxidationer som resulterar i öppnandet av den yttersta piperadinringen vid bildning av APC (aminopentansyraderivat) och NPC (primära aminderivat) (se avsnitt 4.5).

I plasma förekommer främst oförändrat irinotekan, följt av APC, SN-38-glukuronid och SN-38. Av metaboliterna har endast SN-38 signifikant cytotoxisk aktivitet.

Clearance av irinotekan sjunker med ungefär 40 % hos patienter med hyperbilirubinemi med ett bilirubinvärde mellan 1,5 och 3 gånger det övre normalvärdet. Hos dessa patienter leder en dos på 200 mg/m² irinotekan till en exponering som är jämförbar med 350 mg/m² hos cancerpatienter med normala levervärden.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Irinotekan och SN-38 har visat sig vara mutagena både in vitro i kromosomarberrationstest på CHO-celler och in vivo i mikrokärntest på möss.

Emellertid har det påvisats avsaknad av mutagenisk potential i Ames test.

Hos råttor, som behandlades en gång i veckan under 13 veckor med den maximala dosen 150 mg/m² (vilket är mindre än hälften av den rekommenderade dosen till människa), rapporterades inga behandlingsrelaterade tumörer, 91 veckor efter avslutad behandling.

Toxicitetsstudier av enkeldos och upprepade doser av irinotekanhydroklorid har genomförts på möss, råttor och hundar. De viktigaste toxiska effekterna sågs i de blodbildande och lymfatiska systemen. Hos hundar rapporterades fördröjd diarré i samband med atrofi och fokal nekros av tarmslemhinnan. Alopeci observerades också hos hundar. Svårighetsgraden av dessa effekter var dosrelaterad och reversibel.

Reproduktion

Irinotekan var teratogent för råtta och kanin vid doser lägre än den terapeutiska dosen för människa. Hos råtta visade avkommor till behandlade djur med yttre abnormiteter en minskad fertilitet. Detta uppvisades inte hos morfologiskt normala avkommor. Hos dräktiga råttor förekom en minskning av placentavikt och hos avkomman en minskning av fosterlivsduglighet och ökning av beteendestörningar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Sorbitol E420

Mjölksyra

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

Saltsyra (för pH-justering)

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6. (se även avsnitt 4.2)

6.3 Hållbarhet

Hållbarhet för oöppnad injektionsflaska: 3 år.

Öppnad flaska:

Innehållet i injektionsflaskan ska användas direkt efter att flaskan öppnats.

Efter spädning:

Kemisk och fysikalisk stabilitet för produkten efter spädning (se avsnitt 6.6) har visats upp till 6 timmar vid 25 °C ± 2° C och för 24 timmar vid 2–8 °C.

Ur mikrobiologisk synpunkt, såvida metoderna för öppning och spädning inte utesluter risken för mikrobiell kontaminering, ska produkten användas direkt efter spädning. Om blandningen inte används direkt, är användningstid och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Se avsnitt 6.3 angående förvaring av spädd infusionslösning.

Får ej frysas.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Irinotekan koncentrat till infusionsvätska, lösning tillhandahålls som antingen 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml eller 500 mg/25 ml gulfärgad glasinjektionsflaska, typ 1, med propp klädd med teflon och ett aluminiumföreseglat avtagbart lock.

Förpackningsstorlekar:

1 x 2 ml injektionsflaska

1 x 5 ml injektionsflaska

1 x 15 ml injektionsflaska

1 x 25 ml injektionsflaska

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Injektionsflaskor kan vara inneslutna i lämpligt omslag.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Liksom andra cytostatika måste Irinotecan Seacross beredas och hanteras med försiktighet. Användning av skyddsglasögon, ansiktsmask och skyddshandskar krävs.

Skölj omedelbart och noggrant med tvål och vatten om irinotekanlösning eller infusionslösning kommer i kontakt med huden. Skölj omedelbart med vatten om irinotekanlösning eller infusionslösning kommer i kontakt med slemhinnorna.

Beredning för administrering av intravenös infusion

Liksom andra injicerbara läkemedel måste lösningen beredas sterilt (se avsnitt 6.3).

Om det observeras någon fällning i injektionsflaskorna efter spädning ska läkemedlet kasseras enligt standardprocedurer för kassering av cytostatika.

Sug under sterila förhållanden upp önskad mängd av Irinotecan Seacross lösning från injektionsflaskan med hjälp av en kalibrerad spruta och injicera i en 250 ml infusionspåse eller flaska innehållande antingen 0,9 % natriumkloridlösning eller 5 % dextroslösning. Infusionen ska sedan blandas noggrant genom manuell rotation.

Destruktion

Allt material som används vid spädning och administrering ska kasseras enligt gällande sjukhusanvisningar gällande cytotoxiska läkemedel.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Seacross Pharmaceuticals Limited

Bedford Business Centre
61-63 St Peters Street
Bedford, MK40 2PR

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

43861

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2011-03-18

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-05-20