Itraconazole Sandoz

Läkemedelsverket 2013-11-12

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Itraconazole Sandoz 100 mg kapslar, hårda

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En kapsel innehåller 100 mg itrakonazol

Hjälpämne: sackaros

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård

Storlek 0, fylld med vita eller benvita pellets. Kapselhätta: vit, ogenomskinlig. Kapselkropp: vit, ogenomskinlig

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Ytliga mykoser

Itraconazole Sandoz är indicerat för behandling av följande svampinfektioner, om utvärtes behandling inte är effektiv eller lämplig:

Dermatomykoser (t.ex. tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus)
Pityriasis versicolor

Systemiska mykoser

Itraconazole Sandoz är indicerat för behandling av systemiska mykoser, t.ex. kandidos, aspergillos och histoplasmos.

Observera de officiella riktlinjerna för korrekt användning av antimykotiska läkemedel.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Ytliga mykoser (hud, slemhinnor)
Indikation	Dosering	Behandlingens längd
Tinea corporis, tinea cruris	1 kapsel 1 gång dagligen (motsvarande 100 mg itrakonazol)	2 veckor
Dermatomykos i handflator och fotsulor (tinea manus, tinea pedis)	1 kapsel 1 gång dagligen (motsvarande 100 mg itrakonazol)	4 veckor
Pityriasis versicolor	2 kapslar 1 gång dagligen (motsvarande 200 mg itrakonazol)	7 dygn
Hos en del immunsupprimerade patienter som har t.ex. neutropeni eller AIDS eller som har genomgått organtransplantation kan biotillgängligheten av itrakonazol vara nedsatt. Det kan vara indicerat att fördubbla dosen.

Itrakonazol blir kvar i huden väsentligt längre än i blodet. Optimal läkning uppnås således 2‑4 veckor efter avslutad behandling med Itraconazole Sandoz då det gäller hudmykoser.

Systemiska mykoser
Indikation	Dosering	Behandlingens längd¹⁾	Anmärkningar
Aspergillos	2 kapslar 1 gång dagligen (motsvarande 200 mg itrakonazol)	2‑5 månader	Vid disseminerad eller invasiv sjukdom ökas dosen till 2 kapslar 2 gånger dagligen (på morgonen och på kvällen) (motsvarande 400 mg itrakonazol)
Kandidos	1‑2 kapslar 1 gång dagligen (motsvarande 100‑200 mg itrakonazol)	3 veckor – 7 månader	Vid disseminerad eller invasiv sjukdom ökas dosen till 2 kapslar 2 gånger dagligen (på morgonen och på kvällen) (motsvarande 400 mg itrakonazol)
Histoplasmos	2 kapslar 1‑2 gånger dagligen (på morgonen och på kvällen) (motsvarande 200‑400 mg itrakonazol)	8 månader

¹⁾ Behandlingens längd ska justeras enligt den kliniska effekten.

Pediatrisk population

Endast begränsade kliniska data finns tillgängliga varför användning på barn inte rekommenderas om inte den potentiella nyttan med behandlingen bedöms vara större än den potentiella risken (se avsnitt 4.4).

Profylax mot svampinfektioner: effektdata på neutropena barn saknas. Erfarenheten av läkemedlets säkerhet med dosen 5 mg/kg dagligen fördelat på 2 doser är begränsad (se avsnitt 4.8).

Äldre patienter

Eftersom det endast finns begränsade kliniska data om användningen av itrakonazol hos äldre patienter, rekommenderas inte användning av läkemedlet hos äldre patienter, om inte den eventuella nyttan uppväger de eventuella riskerna (se avsnitt 4.4).

Njursvikt

Biotillgängligheten för itrakonazol efter oral administrering kan vara nedsatt hos patienter med njursvikt. Dosjustering ska övervägas (se avsnitt 4.4).

Leversvikt

Itrakonazol metaboliseras i huvudsak i levern. Hos patienter med levercirros förlängs den terminala halveringstiden något och biotillgängligheten efter oral administrering sjunker något. Dosjustering ska övervägas (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Kapslarna ska intas utan att tuggas med en mindre mängd vätska omedelbart efter måltid för maximal absorption.

4.3 Kontraindikationer

Itraconazole Sandoz är kontraindicerat hos patienter med känd överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering av vissa CYP3A4-hämmare och Itraconazole Sandoz är kontraindicerat. Ökade plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser p.g.a. samtidig administrering av itrakonazol kan öka eller förlänga både de terapeutiska effekterna och biverkningarna i så hög grad att det kan leda till ett potentiellt allvarligt tillstånd. Exempelvis kan ökade plasmakoncentrationer av vissa av dessa aktiva substanser leda till QT-förlängning och ventrikulära takyarytmier, inklusive torsades de pointes, en potentiellt dödlig rytmrubbning. Specifika exempel listas i avsnitt 4.5.

Itrakonazol ska inte administreras till patienter som uppvisar tecken på ventrikulär dysfunktion, t.ex. hjärtsvikt eller som har en anamnes med hjärtsvikt, förutom för behandling av livshotande eller andra allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4).
Itraconazole Sandoz får inte användas under graviditet, förutom i livshotande fall (se avsnitt 4.6).
Fertila kvinnor som tar itrakonazol ska använda preventivmedel. Effektiv graviditetsprevention ska fortsätta ända till den första menstruationsblödningen efter avslutad behandling med itrakonazol.

4.4 Varningar och försiktighet

Korsöverkänslighet

Det finns ingen information om korskänslighet mellan itrakonazol och andra azoler som används mot svampinfektioner. Försiktighet ska iakttas då itrakonazolkapslar förskrivs till patienter med överkänslighet mot andra azoler.

Inverkan på hjärtat

I en studie med friska frivilliga där itrakonazol administrerades intravenöst konstaterades en övergående asymtomatisk reduktion i vänstra kammarens ejektionsfraktion; denna avklingade innan följande infusion administrerades. Den kliniska relevansen av dessa fynd beträffande den orala läkemedelsformen är okänd.

Itrakonazol har visats utöva en negativ inotropisk effekt och har associerats med rapporter om hjärtsvikt. Hjärtsvikt rapporterades oftare i spontana biverkningsrapporter då dosen var 400 mg dagligen än då mindre doser användes, vilket antyder att risken för hjärtsvikt eventuellt ökar då den totala dygnsdosen av itrakonazol ökar.

Itrakonazol ska inte användas av patienter med hjärtsvikt eller i vars anamnes hjärtsvikt ingår, såvida inte nyttan klart uppväger risken. Denna individuella bedömning av nytta/risk ska beakta omständigheter såsom svårighetsgraden av indikationen, doseringen (bl.a. totala dygnsdosen) och individuella riskfaktorer för hjärtsvikt. Dessa riskfaktorer omfattar hjärtsjukdomar, bl.a. ischemisk hjärtsjukdom och klaffsjukdom; signifikant lungsjukdom, bl.a. kroniskt obstruktiv lungsjukdom; och njursvikt och andra svullnadstillstånd. Dessa patienter ska informeras om symtom och tecken på hjärtsvikt, behandlas med försiktighet och uppföljas med tanke på symtom och tecken på hjärtsvikt medan de behandlas med itrakonazol. Om sådana symtom och tecken uppkommer medan behandlingen pågår, ska itrakonazolbehandlingen avslutas.

Kalciumblockerare kan utöva negativa inotropiska effekter som kan vara additiva vid samtidig användning av itrakonazol. Dessutom kan itrakonazol hämma metabolin av kalciumblockerare. Därför ska försiktighet iakttas vid samtidig behandling med itrakonazol och kalciumblockerare(se avsnitt 4.5) på grund av en ökad risk för hjärtsvikt.

Inverkan på levern

I mycket sällsynta fall har levertoxicitet, bl.a. några fall av letal leversvikt, inträffat vid användningen av itrakonazol. De flesta fallen har gällt patienter med leversjukdom sedan tidigare, som behandlades för någon systemisk indikation, hade betydelsefulla andra sjukdomstillstånd och/eller samtidigt använde andra levertoxiska läkemedel. Några patienter uppvisade inga riskfaktorer för leversjukdom. En del av dessa fall konstaterades under den första behandlingsmånaden, inklusive en del som konstaterades under den första behandlingsveckan. Uppföljning av leverfunktionen ska övervägas för patienter som får itrakonazolbehandling. Patienterna ska instrueras att genast rapportera för sin läkare om de får symtom eller tecken som talar för hepatit, t.ex. aptitlöshet, illamående, kräkning, utmattning, buksmärta eller mörk urin. Behandling med itrakonazol för dessa patienter måste genast avbrytas och leverfunktionen måste testas.

Det finns endast begränsade data om användningen av itrakonazol oralt hos patienter med leversvikt. Försiktighet ska iakttas vid administrering av läkemedlet till denna patientpopulation. Antiarrhythmics Det rekommenderas att patienter med nedsatt leverfunktion uppföljs noggrant under behandlingen med itrakonazol. Förlängd halveringstiden för eliminering för itrakonazol har observerats i en klinisk studie där orala engångsdoser itrakonazolkapslar gavs till cirrospatienter. Det rekommenderas att detta beaktas vid beslut om behandling med andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4.

Behandling med itrakonazol avråds starkt hos patienter med höga eller avvikande leverenzymvärden eller aktiv leversjukdom eller tidigare levertoxicitet med andra läkemedel, om det inte är fråga om en allvarlig eller livshotande situation där den förväntade nyttan uppväger risken. Det rekommenderas att leverfunktionen uppföljs hos patienter med avvikande leverfunktion sedan tidigare eller tidigare levertoxicitet med andra läkemedel (se avsnitt 5.2).

Minskad mängd magsyra

Upptaget av itrakonazol från itrakonazolkapseln försvagas om mängden magsyra är mindre än normalt. Hos patienter med minskad mängd magsyra p.g.a. någon sjukdom (t.ex. patienter med aklorhydri) eller samtidig medicinering (t.ex. patienter som tar läkemedel som minskar mängden magsyra) rekommenderas det att itrakonazolkapslar administreras tillsammans med en kolsyrad dryck (t.ex. icke-light koladryck). Den antimykotiska aktiviteten ska uppföljas och itrakonazoldosen ska ökas vid behov (se avsnitt 4.5).

Pediatrisk population

Det finns endast begränsat med klinisk data om användningen av itrakonazolkapslar hos barnpatienter. Användning av itrakonazolkapslar rekommenderas inte hos pediatriska patienter, såvida inte den eventuella nyttan inte bedöms uppväga de tänkbara riskerna.

Äldre patienter

Det finns endast begränsade kliniska data om användningen av itrakonazolkapslar hos äldre patienter. Användning av itrakonazolkapslar hos dessa patienter rekommenderas endast om den eventuella nyttan bedöms uppväga de eventuella riskerna. I allmänhet rekommenderas det att dosen för äldre patienter ska övervägas noga. Den högre förekomsten av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion och samtidiga sjukdomar eller behandling med andra läkemedel i denna patientgrupp ska beaktas.

Njursvikt

Det finns endast begränsad data om användningen av itrakonazol oralt hos patienter med njurvikt. Exponeringen för itrakonazol kan vara lägre hos vissa patienter med njursvikt. Försiktighet ska iakttas vid administreringen av läkemedlet till denna patientpopulation och dosjustering ska övervägas.

Hörselförlust

Övergående eller bestående förlust av hörseln har rapporterats hos patienter som fått itrakonazol. Många av dessa rapporter gällde samtidig administrering av kinidin, vilket är kontraindicerat (se avsnitt 4.5). Hörselförlusten går i allmänhet över då behandlingen avslutas men den kan bestå hos vissa patienter.

Immunsupprimerade patienter

Hos en del immunsupprimerade patienter som har t.ex. neutropeni eller AIDS eller organtransplantat kan biotillgängligheten av itrakonazolkapslar vara nedsatt.

Patienter med systemiska svampinfektioner som är omedelbart livshotande.

På grund av sina farmakokinetiska egenskaper (se avsnitt 5.2) rekommenderas itrakonazolkapslar inte för inledning av behandlingen av patienter med systemiska svampinfektioner som är omedelbart livshotande.

AIDS-patienter

För AIDS-patienter som behandlats för någon systemisk svampinfektion, t.ex. sporotrikos, blastomykos, histoplasmos eller kryptokockos (meningeal eller icke-meningeal form) och som löper risk för relaps, ska den behandlande läkaren överväga behovet av underhållsbehandling.

Neuropati

Om itrakonazolrelaterad neuropati uppkommer, måste behandlingen avslutas.

Korsresistens

Om en flukonazolresistent stam av Candidamisstänks hos patient med systemisk kandidos, kan man inte utgå ifrån att stammen skulle vara känslig för itrakonazol. Därför ska Candida-stammens känslighet för itrakonazol testas innan behandlingen med itrakonazol påbörjas.

Utbytbarhet

Det rekommenderas inte att växla mellan itrakonazolkapslar och oral itrakonazollösning. Detta beror på att exponeringen för itrakonazol är högre med oral lösning än med kapslar när samma dos aktiv substans ges.

Interaktionsrisk

Samtidig administrering av visa läkemedel och itrakonazol kan leda till förändrad effekt av itrakonazol och/eller det samtidigt administrerade läkemedlet eller livshotande effekter och/eller plötsligt dödsfall. Aktiva substanser som är kontraindicerade, inte rekommenderas eller rekommenderas endast för användning med försiktighet i kombination med itrakonazol listas i avsnitt 4.5.

Störningar i kolhydratmetabolin

Läkemedlet innehåller sackaros. Patienter som har sällsynta ärftliga problem såsom fruktosintolerans, glukos-galaktos malabsorption eller sackaras-isomaltasbrist ska inte ta detta läkemedel.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Itrakonazol metaboliseras främst via CYP3A4. Andra substanser som antingen använder samma metaboliseringsväg eller påverkar CYP3A4-aktiviteten kan påverka farmakokinetiken för itrakonazol. På samma sätt kan itrakonazol påverka farmakokinetiken för andra substanser som använder samma metaboliseringsväg. Itrakonazol är en kraftig CYP3A4-hämmare och en P-glycoprotein-hämmare. När andra läkemedel används samtidigt, rekommenderas det att man läser bipacksedeln för läkemedlet i fråga för att få information om metaboliseringsvägen och eventuellt behov av dosjustering.

Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationen av itrakonazol

Läkemedel som minskar mängden magsyra (t.ex. syraneutraliserande medel såsom aluminiumhydroxid eller syrahämmare såsom H₂-receptorantagonister och protonpumpshämmare) försvagar upptaget av itrakonazol från itrakonazolkapslarna. Det rekommenderas att dessa läkemedel används med försiktighet när de ges samtidigt med itrakonazolkapslar.

Det rekommenderas att itrakonazol administreras tillsammans med en kolsyrad dryck (t.ex. icke-light koladryck) vid samtidig behandling med läkemedel som minskar mängden magsyra.

Det rekommenderas att syraneutraliserande medel (t.ex. aluminiumhydroxid) administreras minst 1 timme före eller 2 timmar efter intaget av itrakonazolkapslarna.

Vid samtidig administrering av andra läkemedel rekommenderas det att den antimykotiska aktiviteten uppföljs och itrakonazoldosen ökas vid behov.

Samtidig administrering av itrakonazol och kraftiga hämmare av enzymet CYP3A4 kan minska biotillgängligheten av itrakonazol och hydroxiitrakonazol till den grad att läkemedlets effekt kan vara till stor del reducerad.

Exempel:

Antibiotika: isoniazid, rifabutin (se också avsnittet ”Läkemedel vars plasmakoncentration itrakonazol kan öka”), rifampicin.

Antikonvulsanter: karbamazepin (se också avsnittet ”Läkemedel vars plasmakoncentration itrakonazol kan öka”), fenobarbital, fenytoin.

Virusmediciner: efavirenz, nevirapin.

Därför rekommenderas inte administrering av kraftiga CYP3A4-hämmare samtidigt med itrakonazol. Det rekommenderas att användning av dessa läkemedel undviks från och med två veckor före och under behandlingen med itrakonazol, om inte nyttan uppväger risken med eventuellt minskad effekt av itrakonazol.

Vid samtidig administrering av andra läkemedel rekommenderas det att den antimykotiska aktiviteten uppföljs och itrakonazoldosen ökas vid behov.

Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av itrakonazol

Kraftiga hämmare av CYP3A4 kan öka biotillgängligheten av itrakonazol.

Exempel:

Antibiotika: ciprofloxacin, klaritromycin, erytromycin.

Virusmediciner: darunavir med ritonavirförstärkning, fosamprenavir med ritonavirförstärkning, indinavir (se också avsnittet ”Läkemedel vars plasmakoncentration itrakonazol kan öka”), ritonavir (se också avsnittet ”Läkemedel vars plasmakoncentration itrakonazol kan öka”).

Det rekommenderas att dessa läkemedel används med försiktighet när de ges samtidigt med itrakonazolkapslar. Det rekommenderas att patienter som måste ta itrakonazol samtidigt med kraftiga CYP3A4-hämmare uppföljs noga för tecken eller symtom på ökade eller utdragna farmakologiska effekter av itrakonazol och att itrakonazoldosen minskas vid behov. Det rekommenderas att plasmakoncentrationen av itrakonazol mäts vid lämpliga tillfällen.

Läkemedel vars plasmakoncentration itrakonazol kan öka

Itrakonazol och dess huvudmetabolit, hydroxiitrakonazol, kan hämma metabolin av aktiva substanser som metaboliseras av CYP3A4 och kan hämma transporten av aktiva substanser via P-glycoprotein, vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser och/eller deras aktiva metabolit(er) när de administreras samtidigt med itrakonazol. Dessa ökade plasmakoncentrationer kan öka eller förlänga både de terapeutiska effekterna och biverkningarna av dessa läkemedel. CYP3A4-metaboliserade aktiva substanser som man vet förlänger QT-tiden kan vara kontraindicerade tillsammans med itrakonazol, eftersom kombinationen kan leda till ventrikulära takyarytmier, inklusive torsades de pointes, en potentiellt dödlig rytmrubbning. När behandlingen avslutas, minskar plasmakoncentrationen av itrakonazol till en nästan oupptäckbar koncentration inom 7–14 dagar beroende på dosen och behandlingslängden. Hos patienter som har levercirros eller får CYP3A4-hämmare kan minskningen av plasmakoncentrationen ske ännu långsammare. Det är särskilt viktigt att beakta detta vid inledning av behandling med aktiva substanser vars metaboli påverkas av itrakonazol.

Läkemedel som interagerar med itrakonazol kategoriseras på följande sätt:

Kontraindicerad: Läkemedlet får under inga omständigheter administreras samtidigt med itrakonazol eller i upp till två veckor efter att behandlingen med itrakonazol har avslutats.
Rekommenderas inte: Det rekommenderas att användning av läkemedlet undviks under behandlingen med itrakonazol och i upp till två veckor efter att behandlingen avslutats, om nyttan inte uppväger den eventuellt ökade risken för biverkningar. Om samtidig administrering inte kan undvikas, rekommenderas klinisk uppföljning för tecken och symtom på ökade eller utdragna effekter eller biverkningar av det interagerande läkemedlet, och läkemedlets dos ska minskas eller behandlingen avbrytas vid behov. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna mäts vid lämpliga tillfällen.
Använd med försiktighet: Noggrann uppföljning rekommenderas när läkemedlet administreras samtidigt med itrakonazol. Vid samtidig administrering rekommenderas att patienterna uppföljs noggrant för tecken och symtom på ökade eller utdragna effekter eller biverkningar av det interagerande läkemedlet, och läkemedlets dos ska minskas vid behov. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna mäts vid lämpliga tillfällen.

Exempel på aktiva substanser vars plasmakoncentrationer itrakonazol kan öka enligt läkemedelsklass med råd om samtidig administrering med itrakonazol:

Läkemedelsklass	Kontraindicerad	Rekommenderas inte	Använd med försiktighet
Alfablockerare		tamsulosin
Analgetika	levacetylmetadol (levometadyl), metadon	fentanyl	alfentanil, intravenös och sublingual buprenorfin, oxikodon
Antiarytmika	disopyramid, dofetilid, dronedaron, kinidin		digoxin
Antibiotika		rifabutin^a
Antikoagulanter och trombocytaggregationshämmare		rivaroxaban	kumariner, cilostazol, dabigatran
Antikonvulsanter		karbamazepin^a
Diabetesmediciner			repaglinid, saxagliptin
Anthelmintika och medel mot protozoer	halofantrin		prazikvantel
Antihistaminer	astemizol, mizolastin, terfenadin		ebastin
Migränmediciner	ergotalkaloider, t.ex. dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin, metylergometrin (metylergonovin)		eletriptan
Cytostatiska/cytotoxiska medel	irinotekan	dasatinib, nilotinib, trabektedin	bortezomib, busulfan, docetaxel, erlotinib, ixabepilon, lapatinib, trimetrexat, vinkaalkaloider
Antipsykotika, anxiolytika och sömnmedel	lurasidon, oral midazolam, pimozid, sertindol, triazolam		alprazolam, aripiprazol, brotizolam, buspiron, haloperidol, intravenös midazolam, perospiron, ketiapin, ramelteon, risperidon
Virusmediciner			maravirok, indinavir^b, ritonavir^b, sakvinavir
Betablockerare			nadolol
Kalciumkanalblockerare	bepridil, felodipin, lerkanidipin, nisoldipin		övriga dihydropyridiner, inklusive verapamil
Olika kardiovaskulära läkemedel	ivabradin, ranolazin	aliskiren
Diuretika	eplerenon
Gastrointestinala läkemedel	cisaprid		aprepitant, domperidon
Immunosuppressiva läkemedel		everolimus	budesonid, ciklesonid, ciklosporin, dexametason, flutikason, metylprednisolon, sirolimus, takrolimus, temsirolimus
Medel som påverkar serumlipidnivåerna	lovastatin, simvastatin		atorvastatin
Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar		salmeterol
SSRI-läkemedel, tricykliska läkemedel och liknande depressionsmediciner			reboxetin
Urologiska medel		vardenafil	fesoterodin, imidafenacin, sildenafil, solifenacin, tadalafil, tolterodin
Övrigt	kolkicin, hos patienter med njur- eller leversvikt	kolkicin	oral alitretinoin, cinacalcet, mozavaptan, tolvaptan
^a Se också avsnittet ”Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationerna av itrakonazol” ^b Se också avsnittet ”Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationerna av itrakonazol”

Läkemedel vars plasmakoncentration itrakonazol kan minska

Samtidig administrering av itrakonazol och det antiinflammatoriska smärtstillande medlet meloxikam kan minska plasmakoncentrationen av meloxikam. Det rekommenderas att meloxikam används med försiktighet vid samtidig administrering med itrakonazol och att effekterna och biverkningarna uppföljs. Om meloxikam ges samtidigt med itrakonazol, rekommenderas det att meloxikamdosen justeras vid behov.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts med vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Itraconazole Sandoz får inte användas under graviditet förutom om det gäller livshotande fall där den förväntade nyttan för modern uppväger den eventuella skadan på fostret (se avsnitt 4.3).

Enligt djurstudier uppvisar itrakonazol reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Det finns endast begränsad information om användningen av itrakonazol under graviditet. Sedan läkemedlet kommit ut på marknaden har fall av medfödda missbildningar rapporterats. Dessa fall har omfattat missbildningar i skelettet, urin- och könsorganen, hjärta och blodkärl samt ögonen. Dessutom har kromosommissbildningar och multipla missbildningar rapporterats. Något orsakssamband med itrakonazol har inte fastställts.

Epidemiologiska data gällande exponeringen för itrakonazol under den första graviditetstrimestern (främst hos patienter som fick korttidsbehandling mot vulvovaginal kandidos) uppvisade ingen risk för missbildningar i jämförelse med kontrollpersoner som inte exponerades för några kända teratogena substanser.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor som tar itrakonazolkapslar ska använda preventivmedel. Effektiv graviditetsprevention ska fortsätta ända till den första menstruationsblödningen efter avslutad behandling med itrakonazol.

Amning

En mycket liten mängd itrakonazol utsöndras i modersmjölken. De förväntade nyttan av användningen av itrakonazolkapslar ska därför balanseras mot de eventuella riskerna med amning. Om tvekan råder, ska patienten inte amma.

Fertilitet

Det fanns inga tecken på någon primär inverkan på fertiliteten enligt prekliniska säkerhetsdata (se avsnitt 5.3).

4.7. Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts gällande läkemedlets inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon och användningen av maskiner måste man beakta möjligheten till biverkningar, t.ex. yrsel, synstörningar och hörselförlust (se avsnitt 4.8), som kan förekomma ibland.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna av itrakonazolkapslar i kliniska studier och/eller spontanrapportering var huvudvärk, buksmärta och illamående. De mest allvarliga biverkningarna var allvarliga allergiska reaktioner, hjärtsvikt/lungödem, bukspottkörtelinflammation, allvarlig levertoxicitet (inklusive några fall av dödlig akut leversvik) och allvarliga hudreaktioner. Se avsnittet ”Biverkningstabell” för frekvenser och andra rapporterade biverkningar. Se avsnitt 4.4. för ytterligare information om andra allvarliga effekter.

Biverkningstabell

Biverkningarna i tabellen nedan härstammar från öppna och dubbelblindade kliniska studier med itrakonazolkapslar som omfattade 8 499 patienter med dermatomykoser eller onykomykos och från spontanrapportering.

I tabellen nedan presenteras biverkningarna enligt organklass. Inom varje organklass presenteras biverkningarna i den följd de förekommer enligt följande konvention:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Organklass	Vanliga ≥1/100, <1/10	Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100	Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000
Infektioner och infestationer		Sinuit, infektion i övre luftvägarna, snuva
Blodet och lymfsystemet			Leukopeni
Immunsystemet		Överkänslighet*	Serumsjuka, angioödem, anafylaktoid reaktion
Metabolism och nutrition			Hypertriglyceridemi
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk		Hypoestesi, parestesier, dysgeusi
Ögon			Synstörningar (inklusive diplopi och dimsyn)
Öron och balansorgan			Övergående eller bestående hörselförlust*, tinnitus
Hjärtat			Hjärtsvikt*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum			Dyspné
Magtarmkanalen	Buksmärta, illamående	Kräkningar, diarré, förstoppning, dyspepsi, väderspänning	Pankreatit
Lever och gallvägar		Avvikande leverfunktion	Allvarlig levertoxicitet (inklusive några fall av dödlig akut leversvikt)*, hyperbilirubinemi
Hud och subkutan vävnad		Nässelutslag, utslag, klåda	Toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, akut generaliserad exantematös pustulos, erythema multiforme, exfoliativ dermatit, leukocytoklastisk vaskulit, håravfall, ljusöverkänslighet
Njurar och urinvägar			Pollakisuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel		Menstruationsstörning	Erektionsstörning
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället			Svullnad
Undersökningar			Ökad kreatinfosfokinas i blodet

* se avsnitt 4.4.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Följande är en lista biverkningar i samband med itrakonazol som har rapporterats i kliniska studier med oral itrakonazollösning och intravenös itrakonazol, förutom biverkningen ”inflammation vid injektionsstället” som endast berör den intravenösa administreringsvägen.

Blodet och lymfsystemet	Granulocytopeni, trombocytopeni
Immunsystemet	Anafylaktoid reaktion
Metabolism och nutrition	Hyperglykemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi
Psykiska störningar	Förvirring
Centrala och perifera nervsystemet	Perifer neuropati*, yrsel, sömnighet, skakningar
Hjärtat	Hjärtsvikt, vänsterkammarsvikt, takykardi
Blodkärl	Hypertension, hypotension
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Lungödem, dysfoni, hosta
Magtarmkanalen	Störningar i magtarmkanalen
Lever och gallvägar	Leversvikt*, leverinflammation, gulsot
Hud och subkutan vävnad	Utslag med rodnad, kraftig svettning
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskelvärk, ledvärk
Njurar och urinvägar	Njursvikt, urininkontinens
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Allmän svullnad, ansiktssvullnad, bröstsmärta, feber, smärta, trötthet, kalla kårar
Undersökningar	Ökat ALAT-värde, ökat ASAT-värde, ökade halter alkaliskt fosfatas i blodet, ökad laktatdehydrogenas i blodet, förhöjd blodurea, ökad gamma-glutamyltransferas, ökade levernenzymvärden, avvikande urinanalys

Pediatrisk population

Säkerheten för itrakonazol oral lösning utvärderades hos 250 pediatriska patienter i åldrarna 6 månader till 14 år som deltog i fem öppna kliniska prövningar. Dessa patienter fick minst en dos av itrakonazol oral lösning för profylaktisk behandling av svampinfektion, eller för behandling av muntorsk eller systemiska svampinfektioner. Baserat på sammanställda säkerhetsdata från dessa kliniska prövningar var de mycket vanligt rapporterade biverkningarna hos pediatriska patienter kräkningar (36,0 %), feber (30,8 %), diarré (28,4 %), slemhinneinflammation (23,2 %), hudutslag (22,8 %), buksmärta (17,2 %), illamående (15,6 %), hypertoni (14,0 %) och hosta (11,2 %). Biverkningsbilden hos pediatriska patienter är likartad den som observerats hos vuxna men incidensen är högre hos de pediatriska patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till: Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom och tecken

I allmänhet har biverkningarna som rapporterats i samband med överdosering varit konsistenta med dem som rapportrats vid normal användning av itrakonazol (se avsnitt 4.8).

Behandling

I fall av överdosering ska understödjande åtgärder vidtas. Aktivt kol kan administreras om detta anses lämpligt.

Itrakonazol kan inte avlägsnas med hemodialys.

Specifik antidot finns inte.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk, triazolderivat

ATC kod: J02AC02

Verkningsmekanism

Itrakonazol hämmar 14α-demetylas hos svampen, vilket leder till brist på ergosterol och störning av svampens membransyntes.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

PK/PD-förhållandet för itrakonazol, liksom för triazoler i allmänhet, är till stor del okänt och kompliceras av att kunskapen om antimykotikas farmakokinetik är begränsad.

Resistensmekanismer

Svampars resistens mot azoler verkar utvecklas långsamt och är ofta ett resultat av flera genetiska mutationer. Följande mekanismer har beskrivits:

Överuttryck av ERG11, den gen som kodar för 14α-demetylas (målenzymet).
Punktmutationer i ERG11 som leder till att 14α-demetylas får minskad affinitet för itrakonazol
Överuttryck av transportproteiner för läkemedel, vilket resulterar i ökat utflöde av itrakonazol från svampceller (d.v.s. att itrakonazol avlägsnas från sitt mål)
Korsresistens. Korsresistens bland medlemmar i läkemedelsgruppen azoler har observerats inom Candida-stammen, även om resistens mot en av gruppens medlemmar inte nödvändigtvis behöver innebära resistens mot andra azoler.

Brytpunkter

Med EUCAST-metoder har brytpunkter för itrakonazol endast fastställts för aspergillus-arter. Brytpunkterna anges i tabellen nedan i enlighet med EUCAST Antifungal Clinical Breakpoint-tabell v. 4.1, gällande från 2012-03-05.

Svampmedel	Artrelaterade brytpunkter (S≤/R>) (mg/l)					Icke art-relaterade brytpunkter S≤/R>
	A. flavus	A. fumigatus	A. nidulans	A. niger	A. terreus
Itrakonazol¹	1/2	1/2	1/2	IE^2,3	1/2		IE³

A. = Aspergillus

S = känslig (susceptible), R = resistent

1. Övervakning av dalkoncentrationen av itrakonazol rekommenderas hos patienter som behandlas för svampinfektion.

ECOFF-värdena för dessa arter ligger i allmänhet ett steg högre än för A. fumigatus.

MIC-värdena för isolat av A. niger och A. versicolor är i allmänhet högre än för A. fumigatus. Huruvida detta medför sämre klinisk respons är okänt.

IE = Det finns inte tillräcklig evidens (insufficient evidence, IE) för att brytpunkter för dessa arter ska kunna fastställas.

Med CLSI-metoder har brytpunkter för itrakonazol fastställts endast för Candida-stammar från ytliga svampinfektioner. CLSI-brytpunkterna är: känslig ≤ 0,125 mg/l och resistent > 1 mg/l.

Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda stammar, och lokal information om resistens är önskvärd i synnerhet vid behandling av svåra infektioner. Vid behov ska man inhämta expertråd när den lokala resistensprevalensen är sådan att nyttan av behandlingen, åtminstone vad gäller vissa typer av infektioner, kan ifrågasättas.

Svampars in vitro-känslighet för itrakonazol beror på inokulatets storlek, inkuberingstemperaturen, svampens tillväxtfas och det odlingsmedium som används. Av dessa skäl kan den minsta hämmande koncentrationen (MIC) av itrakonazol variera avsevärt. Känsligheten i tabellen nedan baseras på MIC₉₀< 1 mg itrakonazol/l. Det föreligger ingen korrelation mellan in vitro-känslighet och klinisk effekt.

Vanligen känsliga stammar

Aspergillus spp.²

Blastomyces dermatitidis¹

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis¹

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. ¹

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (tidigare Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis¹

Penicillium marneffei¹

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Stammar där förvärvad resistens kan utgöra ett problem

Candida glabrata³

Candida krusei

Candida tropicalis³

Naturligt resistenta organismer

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

¹ Dessa organismer kan påträffas hos patienter som återvänt från resa utanför Europa.

² Itrakonazolresistenta stammar av Aspergillus fumigatushar rapporterats.

³ Naturlig intermediär känslighet.

Pediatrisk population

Tolerabilitet och säkerhet för itrakonazol oral lösning studerades i den profylaktiska behandlingen av svampinfektioner hos 103 neutropena pediatriska patienter i åldrarna 0 till 14 år (median 5 år) i en öppen, okontrollerad fas 3 klinisk studie. De flesta patienter (78 %) genomgick allogena benmärgstransplantationer för hematologiska maligniteter. Alla patienter fick 5 mg/kg/dag itrakonazol oral lösning i singeldos eller uppdelade doser. På grund av studieupplägget kan ingen formell slutsats dras beträffande effekt. De vanligaste biverkningarna som anses med säkerhet eller möjligen vara relaterade till itrakonazol var kräkningar, onormal leverfunktion och buksmärta.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Allmänna farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiska studier med itrakonazol efter engångsadministrering eller upprepad administrering har utförts bland friska frivilliga, bland vissa populationsgrupper och bland patienter. I allmänhet upptas itrakonazol väl. Den maximala halten i plasmat uppnås inom 2‑5 timmar efter oralt intag. Itrakonazol genomgår omfattande metabolism i levern, vilket ger upphov till ett antal metaboliter. Den huvudsakliga metaboliten är hydroxiitrakonazol som uppnår dubbelt så hög koncentration i plasmat som den oförändrade aktiva substansen. Den terminala halveringstiden för itrakonazol är 17 timmar efter engångsadministrering och stiger till 34‑42 timmar efter upprepad administrering. Farmakokinetiken för itrakonazol är icke-linjär. Således kumulerar den aktiva substansen i plasmat efter upprepad administrering. Steadystate-koncentrationer uppnås inom 15 dygn varvid C_max -värdet når 0,5 mikrogram/ml efter 100 mg itrakonazol en gång dagligen, 1,1 mikrogram/ml efter 200 mg itrakonazol en gång dagligen och 2,0 mikrogram/ml efter 200 mg två gånger dagligen. Om behandlingen avslutas, sjunker koncentrationerna av itrakonazol i plasmat till en nivå som är nästan under detektionsnivån inom 7 dygn. På grund av en saturationsmekanism under metabolismen i levern sjunker clearancen av itrakonazol då dosen ökar. Itrakonazol utsöndras med urinen (ca 35 %) och med avföringen (ca 54 %) i form av inaktiva ämnesomsättningsprodukter.

Absorption

Efter oralt intag upptas itrakonazol snabbt i kroppen. De maximala koncentrationerna av oförändrad aktiv substans uppnås inom 2‑5 timmar efter intaget. Den absoluta biotillgängligheten efter oralt intag av itrakonazol är 55 %. Biotillgängligheten av den orala formuleringen blir högst då itrakonazol tas genast efter en måltid.

Distribution

Itrakonazol binder sig till proteinerna i plasmat till 99,8 %, särkilt till albumin i plasmat (99,6 % av hydroximetaboliten). Itrakonazol har också en distinkt affinitet för lipider. Endast 0,2 % av den aktiva substansen förekommer i plasmat i fri form. Itrakonazol har en skenbar distributionsvolym på > 700 l i kroppen, vilket antyder omfattande fördelning ut till de olika organen i kroppen: koncentrationerna som uppmättes i lunga, njure, lever, skelett, magsäck, mjälte och muskler var 2‑3 gånger högre än motsvarande koncentration av itrakonazol i plasmat. Förhållandet mellan koncentrationen i hjärnan och i plasmat var ungefär 1.

Itrakonazolhalterna i huden är upp till 4-faldiga i relation till plasmat. Elimineringen från huden beror på regenerationen av epidermis.

De terapeutiska koncentrationerna i vaginalvävnaden bibehålls i ytterligare 3 dygn efter avslutad 1-dagsbehandling med 200 mg itrakonazol 2 gånger dagligen. Således räcker det med 1-dagsbehandling.

Metabolism

Itrakonazol metaboliseras i stor omfattning av levern varvid många olika metaboliter uppstår. Den huvudsakliga metaboliten är hydroxiitrakonazol som har antimykotisk inverkan in vitroi jämförelse med itrakonazol. Halterna av hydroximetaboliten i plasmat är ungefär dubbelt så hög som halten av itrakonazol i plasmat.

Såsom studier in vitrohar påvisat, är CYP 3A4 ett viktigt enzym som bidrar till omsättningen av itrakonazol.

Eliminering

Itrakonazol utsöndras med urinen i form av inaktiva metaboliter till cirka 35 % via urinen och cirka 54 % med avföringen inom 1 vecka. Den renala utsöndringen av den oförändrade aktiva substansen utgör mindre än 0,03 % av den givna dosen, medan utsöndringen med avföringen är 3–18 % av dosen.

Eftersom kvantiteten av itrakonazol som övergår från keratinhaltig vävnad in i organismen är försumbar, kan man anta att itrakonazol elimineras från dessa vävnader genom regeneration av huden. Trots att itrakonazol inte kan ses i plasmat sedan 7 dygn förlöpt efter avslutad behandling, upprätthålls terapeutiska koncentrationer av läkemedlet i huden i mera än 2‑4 veckor efter en kur som räckt 4 veckor. I nagelvävnaden kan itrakonazol identifieras redan inom 1 vecka efter inledd behandling. Efter avslutad behandling som har pågått i 3 månader finns det fortfarande terapeutiska nivåer av itrakonazol som kan mätas i åtminstone 6 månader.

Särskilda populationer

Leversvikt

En farmakokinetisk studie har genomförts med 6 friska frivilliga och 12 patienter med levercirros. I studien gavs en engångsdos itrakonazol på 100 mg (1 kapsel på 100 mg). Inga statistisk signifikanta skillnader konstaterades mellan dessa grupper vad gäller värdet för AUC_. En statistisk signifikant minskning i medelvärdet för C_max(47 %) och en 2-faldig ökning av halveringstiden för eliminering (37 ± 17 vs 16 ±5 timmar) för itrakonazol observerades hos patienter med cirros jämfört med friska personer.

Det finns inga uppgifter om patienter med cirros under långtidsanvändning av itrakonazol (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Njursvikt

Det finns endast begränsad information om användningen av itrakonazol oralt hos patienter med njurvikt. Försiktighet ska iakttas vid administreringen av läkemedlet till denna patientpopulation.

Pediatrisk population

Två farmakokinetiska studier har genomförts hos neutropena barn i åldrarna 6 månader till 14 år i vilka itrakonazol oral lösning administrerades med dosen 5 mg/kg en gång eller två gånger dagligen. Exponeringen av itrakonazol var något högre hos de äldre barnen (6 till 14 år) jämfört med de yngre barnen. Hos alla barnen uppnåddes effektiva plasmakoncentrationer av itrakonazol inom 3 till 5 dagar efter påbörjad behandling och kvarstod under hela behandlingen.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-kliniska uppgifter om itrakonazol visade inga tecken på genetisk toxicitet, primär karcinogenitet eller nedsatt fertilitet. Vid höga doser sågs påverkan på binjurebarken, levern och på det mononukleära fagocytsystemet men dessa iakttagelser förefaller att ha liten relevans för läkemedlets kliniska användning. Itrakonazol har konstaterats orsaka en ökning i den maternella toxiciteten, embryotoxiciteten och teratogeniciteten som är dosberoende i mus och råtta vid höga doser. Efter kronisk administrering av itrakonazol till unga hundar observerades en global minskning i mineraltätheten i hundarnas skelett. Hos råtta observerades minskad aktivitet i benplattorna, uttunning av zona compacta i de större benen och ökad benskörhet.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Övriga innehållsämnen

Sackaros

Majsstärkelse

Hypromellos

Makrogol

Kapselkropp

Titandioxid (E 171)

Gelatin

Kapselhätta

Titandioxid (171)

Gelatin

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvara blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kapslarna är förpackade i blisterkartor. Blisterkartorna är förpackade i en kartong.

PVC/aluminium- eller PVC/PVDC/aluminiumblister

4, 6, 7, 8, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 60, 84, 90 och 100 kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

44550

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2011-10-14

Datum för den senaste förnyelsen: 2012-12-23

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2013-11-12