Document: Itrakonazol Actavis capsule, hard SmPC change

• Itrakonazol Actavis capsule, hard SmPC
• Itrakonazol Actavis capsule, hard ENG SmPC

---

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Itrakonazol Actavis 100 mg, hård kapsel

2. KVALITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapsel innehåller: 100 mg itrakonazol.

Hjälpämnen med känd effekt:Varje kapsel innehåller 224,31 mg sackaros.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård

Nr 0 hård gelatinkapsel, ogenomskinligt grönt hölje och kapselkärna, med gulaktiga/beige runda mikrogranulat.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av följande svampinfektioner, som verifierats genom direkmikroskopi och/eller odling, då systembehandling anses nödvändig:

Candidavaginit, oral candidiasis, pityriasis versicolor, svampinfektioner i hud och naglar.

Officiella riktlinjer för användning av antimykotika bör beaktas.

4.2 Dosering och administreringssätt

Oral administrering.

Kapslarna bör tas omedelbart efter måltid och bör sväljas hela.

Vuxna:

Candidavaginit:200 mg på morgonen och 200 mg på kvällen under en dag.

Oral candidiasis:100 mg dagligen i 2 veckor.

Pityriasis versicolor: 200 mg dagligen i 1 vecka.

Svampinfektion på kroppen: 100 mg dagligen i 2 veckor.

Fotsvamp/handsvamp: 100 mg 2 gånger dagligen i 4 veckor.

Nagelsvamp:

Pulsbehandling:

Tånaglar med eller utan infekterade fingernaglar:

200 mg 2 gånger dagligen i 7 dagar, följt av ett 3 veckors behandlingsfritt intervall. Detta upprepas till totalt 3 omgångar.

Fingernaglar:

200 mg 2 gånger dagligen i 7 dagar, följt av ett 3 veckors behandlingsfritt intervall. Detta upprepas till totalt 2 omgångar.

Alternativ dosering är 200 mg dagligen i 3 månader.

Vid behandling av speciella patientgrupper såsom diabetiker och patienter med nedsatt immunförsvar, se avsnitt 4.4.

Optimal klinisk effekt uppnås 1-4 veckor efter avslutad behandling av svampinfektioner i huden och 6-9 månader efter avslutad behandling av svampinfektion i naglarna. Detta beror på att itrakonazol elimineras långsammare från hud och naglar än från plasma.

Pediatrisk population:

Eftersom kliniska data med avseende på användningen av itrakonazol oral lösning till pediatriska patienter är begränsad, rekommenderas inte användning om inte den potentiella nyttan uppväger de potentiella riskerna (se avsnitt 4.4).

Profylax vid svampinfektioner: det finns inga effektdata tillgängliga för neutropena barn. Begränsad erfarenhet vad gäller säkerhet finns vid dosen 5 mg/kg dagligen given i 2 omgångar (se avsnitt 4.8).

Behandling av äldre:

Endast begränsade kliniska data finns tillgängliga. Itrakonazol bör därför endast ges till äldre om den potentiella nyttan av behandlingen bedöms vara större än den potentiella risken.

Nedsatt leverfunktion:

Itrakonazol metaboliseras huvudsakligen i levern. Den terminala halveringstiden är något förlängd och biotillgängligheten är något lägre hos patienter med levercirros. En dosjustering bör övervägas. Monitorering av plasmanivåer kan vara nödvändigt (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion:

Plasmakoncentrationen hos njurinsufficienta patienter kan bli subterapeutisk. Erfarenhet av dosjustering hos dessa patienter är begränsad. Monitorering av plasmanivåer kan vara nödvändigt. Itrakonazol kan inte avlägsnas med dialys.

Reducerad syranivå i magsäcken:

Itrakonazols absorption försämras när syranivån i magsäcken minskar. För information angående patienter med aklorhydri och patienter som tar syrahämmande eller syraneutraliserande läkemedel, se avsnitt 4.4.

Patienter med AIDS och neutropeni:

Försämrad absorption hos AIDS-patienter och neutropena patienter kan leda till låga blodkoncentrationer av itrakonazol och utebliven effekt. I sådana fall bör blodkoncentrationen övervakas och om nödvändigt dosjustering vara indicerat, se avsnitt 4.4.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substanseneller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig behandling med följande läkemedel är kontraindicerat med itrakonazol kapslar (se avsnitt 4.5)

• Substanser metaboliserade av CYP3A4, till exempel terfenadin, astemizol, mizolastin, bepridil, cisaprid, triazolam, dofetilid, levacetylmethanol (levomethadyl), pimozid, kinidin, sertindoleär kontraindicerade vid behandling med itrakonazol kapslar. Samtidig administrering kan resultera i ökad plasmakoncentration av dessa substrat vilken kan leda till förlängt QT-intervall och sällsynta fall av torsade de points.

• HMG-CoA reduktashämmare, som metaboliseras av CYP3A4 såsom lovastatin, simvastatin och atorvastatin

• Triazolam och oral midazolam

• Mjölkdrygealkaloider såsom dihydroergotamin, ergometrine (ergonovin), ergotamin och metylergometrin (metylergonovin)

• Eletriptan

• Nisoldipin

• Ranolazin

• Dabigatranetexilat

Itrakonazol kapslar ska inte administreras till patienter med konstaterad ventrikulär dysfunktion såsom hjärtsvikt (CHF) eller en historia av hjärtsvikt förutom för behandling av livshotande eller andra allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4).

Itrakonazolskall inte ges till gravida kvinnor (annat än i livshotande fall). Se avsnitt 4.6. Kvinnor i barnafödande ålder som använder Itrakonazol Actavisska tillämpa nödvändiga försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet fram till den första menstruationen som följer efter avslutad behandling med Itrakonazol Actavis.

4.4 Varningar och försiktighet

Korsöverkänslighetsreaktion

Det finns ingen information om korsöverkänslighet mellan itrakonazol och andra antimykotiska azoler, Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av Itrakonazol Actavis till patienter som är överkänsliga mot andra azoler.

Hjärtpåverkan

I en studie på friska frivilliga försökspersoner med itrakonazol givet intravenöst sågs en övergående asymtomatisk minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion vilket normaliserade sig innan nästa infusion. Den kliniska relevansen av dessa fynd för de orala beredningsformerna är okänd.

Itrakonazol har visats ha negativ inotrop effekt och itrakonazol har satts i samband med rapporter om hjärtsvikt. Hjärtsvikt förekom oftare i spontana rapporter från patienter med en total dygnsdos på 400 mg än hos dem som fick lägre totala dygnsdoser, vilket tyder på att risken för hjärtsvikt kan öka med den totala dygnsdosen av itrakonazol. Itrakonazol bör inte användas hos patienter med hjärtsvikt eller med hjärtsviktsanamnes om inte fördelarna klart uppväger risken. Denna individuella nytta/risk- bedömning bör ta hänsyn till faktorer såsom indikationens svårighetsgrad, dos och behandlingstidens längd och individuella riskfaktorer för hjärtsvikt. Dessa riskfaktorer innefattar hjärtsjukdomar såsom ischemisk sjukdom och klaffsjukdom, betydande lungsjukdom såsom kronisk obstruktiv lungsjukdom, njursvikt samt andra ödematösa sjukdomar. Sådana patienter bör informeras om tecken och symtom på hjärtsvikt och bör behandlas med försiktighet och kontrolleras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt under behandling. Om sådana tecken eller symtom uppstår under behandlingen skall itrakonazol utsättas.

Kalciumblockerare kan ha negativa inotropa effekter vilka kan förstärka itrakonazols effekter. Itrakonazol kan dessutom hämma metabolismen hos kalciumblockerare. Försiktighet bör därför iakttas när itrakonazol och kalciumblockerare metaboliserade av CYP3A4 (såsom dihydropyridiner, verapamil och felodipin) ges samtidigt (se avsnitt 4.5) på grund av ökad risk för hjärtsvikt.

Levereffekter

Mycket sällsynta fall av svår levertoxicitet, inklusive några fall av akut leverinsufficiens med dödlig utgång, har inträffat vid användning av itrakonazol. Några av dessa fall innefattade patienter utan tidigare leversjukdom. Några av dessa fall har observerats under den första månadens behandling, varav några under första veckan. Övervakning av leverfunktionen bör övervägas hos patienter som behandlas med itrakonazol. Patienterna bör instrueras att genast kontakta sin läkare vid tecken och symtom tydande på hepatit såsom anorexi, illamående, kräkningar, trötthet, buksmärtor eller mörk urin. Hos dessa patienter bör behandlingen omedelbart avslutas och leverfunktionstest utföras. De flesta fall av svår levertoxicitet innefattade patienter med tidigare leversjukdom, behandlade för systemiska indikationer, med andra betydande sjukdomstillstånd och/eller användning av andra levertoxiska läkemedel. Hos patienter med förhöjda leverenzymvärden eller pågående leversjukdom eller hos dem som har upplevt levertoxicitet med andra läkemedel, bör behandlingen inte påbörjas om inte de förväntade fördelarna uppväger risken för leverskada. I sådana fall är monitorering av leverenzymer nödvändig.

Minskad surhetsgrad i ventrikeln

Absorptionen av itrakonazol är nedsatt när surhetsgraden i ventrikeln är minskad. Patienter som tar syraneutraliserande läkemedel (t ex aluminiumhydroxid) bör ta dessa minst 2 timmar efter intag av itrakonazol kapslar. Hos patienter med aklorhydri såsom vissa AIDS-patienter och patienter som använder syrasekretionshämmare (t ex H2-blockerare, protonpumpshämmare) rekommenderas att itrakonazol kapslar tas med någon syrainnehållande dryck, som till exempel en coladryck, eftersom komplett absorption kräver ett lågt pH i magen.

Barn

Effekten av pulsbehandling är inte studerad hos barn.

Det finns bara lite klinisk erfarenhet av användning av itrakonazol hos barn. Därför ska itrakonazol 100 mg-kapslar inte ges till barn förutom i fall där den förväntade positiva effekten överväger den potentiella risken.

Äldre

Tillgängligheten på kliniska data på användning av itrakonazol kapslar hos äldre ät begränsad Itrakonazol kapslar ska inte ges till äldre om inte den potentiella nyttan överväger den potentiella risken.

Nedsatt leverfunktion

Det finns begränsat med data om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation skall ske med försiktighet (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Det finns begränsat med data om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation skall ske med försiktighet. Den orala biotillgängligheten av itrakonazol kan vara lägre hos patienter med nedsatt njurfunktion. Dosanpassning kan behöva övervägas.

Hörselförlust

Övergående eller permanent hörselförlust har rapporterats hos patienter som behandlats med itrakonazol. Flera av dessa rapporter inkluderade samtidig administrering av kinidin, vilket är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 4.5). Hörselförlusten upphör vanligtvis då behandlingen avbryts, men kan bli bestående hos vissa patienter.

Patienter med nedsatt immunförsvar

Hos vissa patienter med nedsatt immunförsvar (t ex neutropena, AIDS- eller organtransplanterade patienter) kan den orala biotillgängligheten av itrakonazol kapslar vara nedsatt.

Begränsad erfarenhet föreligger vad gäller pulsbehandling hos diabetiker och patienter med nedsatt immunförsvar (se avsnitt 5.2).

Patienter med akuta livshotande systemiska svampinfektioner

På grund av de farmakokinetiska egenskaperna (se avsnitt 5.2) rekommenderas det inte att behandling med itrakonazol kapslar initieras hos patienter med akut livshotande systemiska svampinfektioner.

AIDS-patienter

Hos AIDS-patienter som har behandlats för en systemisk svampinfektion, såsom sporotrikos, blastomykos, histoplasmos eller kryptokockos (meningeal och icke-meningeal) och som anses riskera återfall, bör behandlande läkare utvärdera behovet av en underhållsbehandling.

Neuropati

Om neuropati som misstänks vara orsakad av itrakonazol kapslar uppstår bör behandlingen utsättas.

Störningar i kolhydratmetabolismen

Itrakonazol Actavis innehåller sackaros. Patienter med sällsynta, ärftliga tillstånd som fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist bör inte använda detta läkemedel.

Korsresistens

Om flukonazolresistenta stammar av Candida-arter är misstänkta vid en systemisk candidos, kan det inte antas att dessa är känsliga för itrakonazol och därför ska deras känslighet testas innan behandling med itrakonazol påbörjas.

Interaktionspotential

Itrakonazol är en stark hämmare av CYP3A4. Samtidig behandling med itrakonazol och läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 kan leda till kraftigt förhöjda plasmakoncentrationer (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Itrakonazol bör ej användas under och två veckor efter behandling med CYP3A4-inducerare (såsom rifampicin, rifabutin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, johannesört).

Samtidig behandling med dessa läkemedel kan förmodligen resultera i subterapeutiska nivåer av itrakonazol och därmed innebära en risk för behandlingssvikt (se avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra mediciners effekt på itrakonazol:

Itrakonazol metaboliseras huvudsakligen via cytokrom CYP3A4.

Interaktionsstudier har utförts med rifampicin, rifabutin och fenytoin, som är potenta inducerare av CYP3A4. Biotillgängligheten av itrakonazol och hydroxiitrakonazol i dessa studier minskade i så hög grad att effekten kan minska avsevärt. Kombinationen med enzyminducerande läkemedel (rifampicin, rifabutin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, isoniazid) rekommenderas inte. Eftersom liknande effekter kan förväntas av johannesört (Hypericum perforatum), bör samtidig användning undvikas (se avsnitt 4.4).

Starka hämmare av CYP3A4 såsom ritonavir, indinavir, klaritromycin och erytromycin kan öka biotillgängligheten av itrakonazol.

Läkemedel som minskar syranivån i magsäcken hämmar absorptionen av itrakonazolen i itrakonazol kapslar (se avsnitt 4.4).

Itrakonazols inverkan på andra läkemedel:

Itrakonazol är en stark hämmare av CYP3A4 och hämmar metabolismen av läkemedel som metaboliseras av detta enzym. Detta kan resultera i förstärkning och/eller förlängning av dessa läkemedels effekt och biverkningar (se avsnitt 4.3) . Itrakonazol skall därför inte användas tillsammans med andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 om inte plasmanivåer, effekter eller biverkningar av det samtidigt administrerade läkemedlet noga kan följas.

Itrakonazol är en stark hämmare av transportproteinet p-glykoprotein (P-gp), vilket kan leda till förhöjda plasmanivåer av P-gp substrat såsom digoxin och dabigatranetexilat.

Vid användning av annan samtidig medicinering bör dennas märkning granskas för information om läkemedlets metabolism. Efter avslutad behandling minskas itrakonazolplasmakoncentrationen gradvis, beroende på dos och behandlingstid (se avsnitt 5.2). Detta bör beaktas när den hämmande effekten av itrakonazol på samtidigt använda läkemedel övervägs.

Kontraindikationer vid samtidig användning (se avsnitt 4.3):

Terfenadin:

Itrakonazol hämmar metabolismen av terfenadin. Det finns fallrapporter om hjärtpåverkan, såsom förlängt QT-intervall och sällsynta fall av torsade de pointes, hos patienter som fått samtidig behandling med läkemedlen.

Astemizol:

Itrakonazol (400 mg dagligen i 14 dagar) har observerats ge en 3-faldig ökning av astemizols AUC_0-∞ samt en fördubbling av den terminala halveringstiden (från 2,1 till 3,6 dagar). Detta kan leda till förlängt QT-intervall och sällsynta fall av torsades de pointes.

Pimozid, cisaprid:

Azolantimykotika hämmar metabolismen och ökar serumkoncentrationen av dessa läkemedel. Detta kan ge ökat QT-intervall och hjärtarytmier inklusive ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer och torsades de pointes.

Dofetilid, mizolastin:

Itrakonazol kan ge kraftigt förhöjda plasmakoncentrationer av dofetilid och mizolastin följt av ökad risk för biverkningar så som förlängt QT-intervall och sällsynta fall av torsade de pointes.

Kinidin:

Itrakonazol (200 mg/dygn) har observerats ge en 2,4-faldig ökning av AUC för kinidin. Detta kan leda till förlängt QT-intervall och sällsynta fall av torsade de pointes.

Bepidril, nisoldipin, levacetylmetadol (levometadyl) och sertindol:

Samtidig användning kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa substrat, vilket kan leda till förlängt QT-intervall och sällsynta fall av torsade de pointes.

Triazolam, oralt midazolam:

Itrakonazol (200 mg/dygn) har observerats ge en 27-faldig ökning av triazolams AUC. Motsvarande interaktion med midazolam är en 10-faldig ökning av AUC för midazolam.

HMG-CoA reduktashämmare som metaboliseras av CYP3A4 såsom lovastatin, simvastatin och atorvastatin:

Itrakonazol hämmar metabolismen av simvastatin vilket kan resultera i en mer än 10-faldig ökning av exponeringen av den aktiva metaboliten simvastatinsyra. Metabolismen av atorvastatin hämmas med en 3-faldig ökning av AUC som följd.

Mjöldrygealkaloider (t.ex. ergonovin (ergonovin), metylergometrin, ergotamin och dihydroergotamin):

Itrakonazol hämmar den CYP3A4-katalyserade metabolismen av mjöldrygealkaloider. Detta kan leda till allvarlig vasokonstriktion (”ergotism”) som kan ge nekros i armar och ben.

Dabigatranetexilat:

Itrakonazol är en stark P-gp-hämmare, och baserat på in vitro-resultat förväntas ökad plasmaexponering för dabigatran vid samtidig behandling med itrakonazol och dabigatranetexilat. Kombinationen av dessa två är kontraindikerad.

Andra läkemedel som är kontraindicerade vid behandling med itrakonazol:

Eletriptan och ranolazin.

Samtidig behandling rekommenderas inte (se avsnitt 4.4)

Kalciumantagonister, som metaboliseras av CYP3A4, såsom dihydropyridiner, verapamil och felodipin:

Försiktighet bör iakttas när itrakonazol och kalciumantagonister ges samtidigt på grund av en ökad risk för kronisk hjärtsvikt. Förutom möjliga farmakokinetiska interaktioner involverande det läkemedelsmetaboliserande enzymet CYP3A4, kan kalciumblockerare ha negativa inotropa effekter som kan vara additiva till itrakonazols. I en interaktionsstudie med 200 mg itrakonazol administrerat en gång dagligen i fyra dagar följt av en dos 5 mg felodipin observerades en 6-faldig ökning av AUC samt en

8-faldig ökning av C_maxför felodipin.

CYP3A4-inducerare (såsom rifampicin, rifabutin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, isoniazid och johannesört):

Rifampicin:

Rifampicin har visats inducera metabolismen hos itrakonazol, vilket leder till avsevärt lägre (60–90 %) plasmanivåer och därmed risk för att effekten uteblir helt.

Rifabutin:

Itrakonazolets C_maxoch AUC minskade med 70–75 %. En fallrapport visar att en kinetisk interaktion leder till en ökning av serumrifabutinnivåerna och en risk för utveckling av uveit när detta läkemedel ges samtidigt med itrakonazol. Samtidig behandling med dessa två bör undvikas.

Fenytoin:

Efter dagliga doser med 300 mg fenytoin i 15 dagar minskade AUC:n i en dos med 200 mg itrakonazol med över 90 %. Itrakonazolets halveringstid sänktes från 22,3 timmar till 3,8 timmar.

Samtidig användning som kräver försiktighetsåtgärder, inklusive möjlig dosanpassning

Samtidig behandling med itrakonazol och andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 skall ske med försiktighet. För nedanstående läkemedel skall plasmanivåer, effekter eller biverkningar följas samt dosen eventuellt reduceras. Det bör noteras att nedanstående information gällande CYP34A-substrat inte är en komplett lista och att itrakonazol kan interagera med andra läkemedel som metaboliseras av CYP34A.

P-gp substrat såsom digoxin:

Itrakonazol är en stark hämmare av P-gp. Fallrapporter visar att insättning av itrakonazol till patienter behandlade med digoxin kan resultera i kraftigt förhöjda digoxinhalter i plasma med symtom på digoxinintoxikation. Mekanismen är minskad renal clearance av digoxin, sannolikt via hämning av P-gp, som svarar för digoxins aktiva sekretion. Om samtidig behandling med de två medlen är nödvändig måste digoxinhalterna i plasma följas noggrant.

Läkemedel som minskar syranivåerna i magsäcken, såsom syraneutraliserande läkemedel, H₂-antagonister och protonpumpshämmare (se avsnitt 4.4):

Absorptionen av itrakonazol försämras när syranivåerna i magsäcken minskar. Samtidig användning av omeprazol och itrakonazol sänker plasmakoncentrationen och AUC hos itrakonazol med omkring 65 %, förmodligen på grund av minskad absorption, vilken är pH-beroende. Esomeprazol antas uppvisa liknande interaktion.

Warfarin:

Preliminära observationer talar för att itrakonazol kan potentiera effekten av warfarin. Noggrann kontroll av protrombintiden är nödvändig vid denna kombination.

HIV-proteashämmare såsom ritonavir, indinavir och saquinavir:

Experimentella studier saknas men p.g.a. att proteashämmare huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 är förhöjda plasmakoncentrationer vid samtidig användning trolig.

Vissa antineoplastiska medel såsom vincaalkaloider, busulfan, docetaxel och trimetrexat:

Itrakonazol kan hämma metabolismen av dessa medel. Busulfans clearance minskade med

20 % vid samtidig användning.

Vissa immunosuppressiva medel såsom ciklosporin, takrolimus och sirolimus:

Itrakonazol kan ge kraftigt förhöjda plasmakoncentrationer av dessa medel med biverkningar som följd. Plasmakoncentrationen av ciklosporin, takrolimus respektive sirolimus måste kontrolleras vid kombination med itrakonazol.

Vissa glukokortikoidersåsom budesonid, dexametason, flutikason och metylprednisolon

Dexametason:

Itrakonazol minskar clearance av intravenöst dexametason med 68 % genom att hämma CYP3A4.

Metylprednisolon:

Itrakonazol minskar metabolismen av metylprednisolon. Det har observerats en 4-faldig ökning av dess AUC och dubblerad halveringstid. Särskilt vid långtidsbehandling innebär detta en risk för steroidbiverkningar, såvida inte dosen av metylprednisolon reduceras.

Alprazolam:

Itrakonazol har observerats ge en 60 % -ig hämning av alprazolams clearance med förstärkta effekter som följd.

Buspiron:

Itrakonazol ökar den biologiska tillgängligheten av buspiron (oral engångsdos) 19-faldigt. Vid kombinationsbehandling skall buspirondosen reduceras drastiskt.

Övriga CYP3A4-substrat: alfentanil, brotizolam, cilostazol, disopyramid, ebastin,fentanyl, halofantrin, midazolam (intravenöst), reboxetin, repaglinid:

Itrakonazol hämmar metabolismen av dessa medel. Den kliniska relevansen av detta är dock oklar. Ingen interaktion mellan itrakonazol, zidovudin (AZT) och fluvastatin har observerats. Inga inducerande effekter av itrakonazol.

Effekt på proteinbindningen

Studier in vitrohar visat att inga interaktioner som påverkar bindningen till plasmaproteiner förekommer mellan itrakonazol och imipramin, propranolol, diazepam, cimetidin, indometacin, tolbutamid eller sulfametazin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Itrakonazol Actavis kapslar skall inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast när nyttan av behandlingen bedöms vara större än risken skador på fostret.

Itrakonazol i höga doser till gravida råttor (40 mg/kg/dag eller mer) och möss (80 mg/kg/dag eller mer) har visats öka förekomsten av fosterskador och ge upphov till oönskade embryonala effekter (se avsnitt 5.3).Vid uppföljning efter godkännandet har fall av medfödda missbildningar rapporterats. Dessa fall innefattar skelettmissbildningar, urogenitala, kardiovaskulära och oftalmologiska missbildningar samt kromosom- och multipelmissbildningar. Ett effektsamband med itrakonazol har inte fastställts.

Epidemiologiska data på exponering av itrakonazol under första trimestern av graviditeten, främst hos patienter som fick korttidsbehandling mot vulvovaginal candidiasis, uppvisade ingen ökad risk för missbildningar jämfört med kontrollpersoner som inte utsatts för några kända teratogener.

Amning

Mycket små mängder av itrakonazol passerar över i modersmjölk. En avvägning skall därför göras av den förväntade nyttan av behandling med Itrakonazol Actaviskapslar och den risk som amning kan medföra. I tveksamma fall bör patienten inte amma.

Fertilitet

Vid behandling av kvinnor i fertil ålder skall adekvat antikonception säkerställas fram till första menstruationen efter avslutad itrakonazol-behandling.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier på förmågan att köra och använda maskiner har utförts. När man framför fordon och använder maskiner måste hänsyn tas till att det finns en möjlighet att biverkningar som yrsel, synrubbningar och hörselförlust (se avsnitt 4.8) kan inträffa i vissa fall.

4.8 Biverkningar

Ungefär 9 % av patienterna kan förväntas få biverkningar under behandling med itrakonazol. Särskilt vid längre tids kontinuerlig behandling (cirka 1 månad) var frekvensen biverkningar högre (cirka 15 %). De vanligaste biverkningarna härrörde från magtarmkanalen, levern och huden.

De biverkningar som anges nedan har rapporterats vid kliniska tester med itrakonazol kapslar och/eller kommer från spontana rapporter från erfarenheter av alla itrakonazolvarianter efter lansering.

Vid kliniska tester som involverade 2014 itrakonazolbehandlade patienter i samband med behandling av dermatomykos eller onychomykos, härrörde de mest frekvent rapporterade biverkningarna från magtarmkanalen, levern och huden.

I listan nedan anges biverkningarna efter organsystemklass. Inom varje organsystemklass struktureras biverkningarna under frekvensrubriker enligt följande: Mycket vanliga (1/10); vanliga (≥1/100, till <1/10); mindre vanliga (1/1 000 till <1/100); sällsynta (≥1/10000 till <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar

Sällsynta:leukopeni

Ingen känd frekvens:neutropeni, trombocytopeni

Mindre vanliga: överkänslighet*

Ingen känd frekvens:anafylaktisk reaktion, anafylaktoid reaktioner, angioneurotiskt ödem serumsjuka

Sällsynta: hypestesi

Ingen känd frekvens: perifer neuropati*

Sällsynta:synstörningar

Ingen känd frekvens:dimsyn, diplopi

Sällsynta:tinnitus

Ingen känd frekvens: övergående eller permanent hörselförlust*

Ingen känd frekvens: lungödem

Mindre vanliga:kräkningar, diarré , förstoppning, dyspepsi, dysgeusi, gasbildning

Sällsynta: pankreatit

Sällsynta:leverenzymstegring

Ingen känd frekvens:akut leverinsufficiens*, hepatit, levertoxicitet*

Mindre vanliga: urtikaria, alopeci, klåda

Ingen känd frekvens: toxisk epidermal nekrolys, Stevens Johnsons syndrom, akut generaliserad exantematös pustulos, erythema multiforme, exfoliativ dermatit, leukocytoklastisk vaskulit, ljuskänslighet

Ingen känd frekvens:myalgi, artralgi

Sällsynta:pollakisuri

Ingen känd frekvens:urininkontinens

Ingen känd frekvens: erektil dysfunktion

Sällsynta: feber

*Se avsnitt 4.4

Pediatrisk population

Säkerheten av itrakonazol oral lösning utvärderades hos 250 pediatriska patienter i åldern 6 månader till 14 år som deltog i fem öppna kliniska prövningar. Dessa patienter fick minst en dos av itrakonazol oral lösning som profylax mot svampinfektioner eller för behandling av muntorsk eller systemiska svampinfektioner, och säkerhetsdata samlades in. Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från dessa kliniska prövningar var de vanligaste rapporterade biverkningarna hos pediatriska patienter; kräkningar (36,0 %), feber (30,8 %), diarré (28,4 %), slemhinneinflammation (23,2%), hudutslag (22,8 %), buksmärta (17,2 %), illamående (15,6 %), hypertoni (14,0 %) och hosta (11,2 %). Typen av biverkningar hos barn liknar de som observerats hos vuxna individer, men antalet biverkningar är högre hos de pediatriska patienterna .

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Symptom. Illamående, magsmärtor, yrsel, huvudvärk och andra beskrivna biverkningar kan tänkas förekomma och förstärkas (se avsnitt 4.8).

Behandling.Ventrikelsköljning kan utföras under den första timmen efter intag. Aktivt kol kan ges om befogat. I övrigt symptomatisk behandling. Itrakonazol kan inte avlägsnas med hemodialys. Specifik antidot saknas.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk, triazolderivat, ATC-kod: J02AC02

Itrakonazol hämmar syntesen av ergosterol i svampceller. Ergosterol är en vital del av svampcellens cellmembran. Hämning av ergosterolsyntesen leder till fungicid verkan.

In vitrostudier visar att itrakonazol hämmar tillväxten av ett stort antal humanpatogena svampar vid koncentrationer som vanligtvis ligger mellan ≤0,025 och 0,8 mikrogram/ml. Exempel är Candida albicans, många Candida non albicans spp., Aspergillus spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp., Cryptococcus neoformans, dermatofyter och många svampar tillhörande dematiaceae såsom Fonsecaea spp., Histoplasma spp., Pseudallescheria boydiioch Penicillium marneffei.

Candida glabrataoch Candida tropicalisär vanligtvis de minst känsliga Candida-species med några isolat som uppvisar otvetydig resistens mot itrakonazol in vitro. Svamptyper som inte hämmas av itrakonazol är Zygomycetes(dvs Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. Och Absidia spp.). Fusarium spp., Scedosporium spp.Och Scopulariopsis spp.

Pediatrisk population

Tolerabiliteten och säkerheten av itrakonazol (oral lösning) studerades i samband med profylax för svampinfektioner hos 103 neutropena barn i åldrarna 0 till 14 år (median 5 år) i en öppen okontrollerad klinisk fas III studie. De flesta patienter (78 %) genomgick allogen benmärgstransplantation för hematologiska maligniteter. Alla patienter erhöll 5 mg / kg / dag av itrakonazol oral lösning som engångsdos eller uppdelat på flera doser. Utformningen av studien innebar att ingen formell slutsats avseende effekt kunde dras. De vanligaste biverkningarna som bedömdes vara definitivt eller möjligen relaterade till itrakonazol var kräkningar, onormal leverfunktion och buksmärtor.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Itrakonazol uppvisar en icke-linjär farmakokinetik varför en dubblering av dosen ger en nästan trefaldig ökning av plasmakoncentrationen. Den absoluta biotillgängligheten av en oral lösning är 55 %.

Biotillgängligheten är högst när Itrakonazol Actavis kapslar ges omedelbart efter måltid. De inter- och intraindividuella skillnaderna i biotillgänglighet är stora. Maximala plasmanivåer uppnås 3-4 timmar efter en oral dos och steady state efter 1-2 veckors behandling. Bindningen till plasmaproteiner är 99,8 %. Koncentrationen av itrakonazol i helblod är ca 60 % av den i plasma. Upptaget i keratinös vävnad, i synnerhet i huden, är upp till 4 gånger högre än i plasma. Eliminationen av itrakonazol från huden är relaterad till nybildningen av epidermis. Terapeutiska nivåer kvarstår i 2-4 veckor efter avslutad 4-veckors behandling. Mätbara nivåer i nagelkeratin kvarstår i minst 6 månader efter avslutad 3-månaders terapi. Fungicida nivåer av itrakonazol i det vaginala epitelet kvarstår i 3 dagar efter avslutad behandling. Koncentrationen i lungor, njurar, lever, ben, mage, mjälte och muskler är 2-3 gånger högre än plasmanivån. Efter intravenös administrering av itrakonazol är totalt plasmaclearance ca

380 ml/min och distributionsvolymen ca 11 liter/kg. Eliminationen av itrakonazol från plasma sker bifasiskt med en terminal halveringstid av 24-36 timmar.

Itrakonazol metaboliseras i stor utsträckning i levern till ett stort antal metaboliter. En av metaboliterna är hydroxiitrakonazol som in vitrouppvisat en med itrakonazol jämförbar fungicid aktivitet. Fungicida nivåer mätta med bio-assay är ca 3 gånger högre än de som mätts med HPLC. 3-18 % av dosen utsöndras via faeces som oförändrad substans. Motsvarande mängd i urinen är mindre än 0,03 %. Cirka 35 % av en singeldos utsöndras inom en vecka som metaboliter i urinen. Patienter med nedsatt njurfunktion eller nedsatt immunförsvar (t.ex. vid neutropeni eller AIDS) kan ha lägre biotillgänglighet av itrakonazol (se avsnitt 4.4). Itrakonazol hämmar humant CYP3A4 (se avsnitt 4.5)

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Två farmakokinetiska studier har genomförts hos neutropena barn i åldrarna 6 månader till 14 år, i vilken itrakonazol (oral lösning) administrerades 5 mg / kg en gång eller två gånger dagligen. Exponeringen för itrakonazol var något högre för äldre barn (6 till 14 år) jämfört med yngre barn. I alla barn var effektiva plasmakoncentrationer av itrakonazol uppnådda inom 3 till 5 dagar efter påbörjad behandling och kvarstod under hela behandlingen.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Sockersfärer (sackaros och majsstärkelse), poloxamer och hypromellos.

Kapselskalet innehåller: Gelatin och färgämnen (indigokarmin (E 132), kinolingult (E 104) och titandioxid (E 171)).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Aluminium/Aluminium blister om 4, 6, 15, 18, 28, 30 och 100 st.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Nordic A/S, Örnegårdsvej 16, DK-2820 Gentofte, Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

20352

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2005-07-01

Datum för den senaste förnyelsen: 2010-07-01

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-08