iMeds.se

Itrakonazol Stada

Läkemedelsverket 2014-10-13

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Itrakonazol STADA 100 mg, kapslar, hårda


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En kapsel innehåller 100 mg itrakonazol.


Beträffande hjälpämnen se 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Kapsel, hård


Avlång, ogenomskinlig röd hård gelatinkapsel (storlek 0)


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Behandling av följande svampinfektioner när de bedöms vara mottagliga:

Candidavaginit, oral candidiasis, Pityriasis versicolor, svampinfektioner i hud och naglar.


Officiella riktlinjer beträffande lämplig behandling med antimykotika bör tas i beaktande.


4.2 Dosering och administreringssätt


Oral administrering. Kapslarna bör tas omedelbart efter måltid och bör sväljas hela.


Vuxna:

Candidavaginit: 200 mg morgon och kväll under en dag.

Oral candidiasis: 100 mg dagligen i 2 veckor.

Pityriasis versicolor: 200 mg dagligen i en vecka.

Svampinfektion på kroppen: 100 mg dagligen i 2 veckor.

Fotsvamp/handsvamp: 100 mg 2 gånger dagligen i 4 veckor.

Nagelsvamp:

Pulsbehandling:

Tånaglar med eller utan infekterade fingernaglar: 200 mg 2 gånger dagligen i 7 dagar, följt av ett 3 veckors behandlingsfritt intervall. Detta upprepas till totalt 3 omgångar.

Fingernaglar: 200 mg 2 gånger dagligen i 7 dagar, följt av ett 3 veckors behandlingsfritt intervall. Detta upprepas till totalt 2 omgångar.

Alternativ dosering är 200 mg dagligen i 3 månader.


Optimal klinisk effekt uppnås 1-4 veckor efter avslutad behandling av svampinfektioner i huden och 6-9 månader efter avslutad behandling av nagelsvamp. Detta beror på att itrakonazol elimineras långsammare från hud och naglar än från plasma.


Pediatrisk population

Den kliniska erfarenheten av itrakonazol-användning (oral lösning) till barn är begränsad. Itrakonazol Stada bör därför ges till barn endast om nyttan av behandlingen överväger den potentiella risken (se avsnitt 4.4).


Profylax mot svampinfektioner: det finns inga effektdata tillgängliga i neutropena barn. Begränsad erfarenhet gällande säkerhet finns med en dos på 5 mg/ kg dagligen fördelat på två doser (se avsnitt 4.8).


Äldre:

Begränsade kliniska data. Behandling rekommenderas därför till äldre endast om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken.


Nedsatt leverfunktion:

Itrakonazol metaboliseras huvudsakligen via levern. En svag minskning av oral biotillgänglighet har observerats hos cirrotiska patienter, dock utan statistisk signifikans. Den terminala halveringstiden var signifikant förlängd. Dosjustering bör övervägas. Monitorering av plasmanivåer kan vara nödvändigt (se avsnitt 4.4).


Nedsatt njurfunktion:

Oral biotillgänglighet av itrakonazol kan vara lägre hos patienter med nedsatt njurfunktion. Dosjustering kan övervägas. Monitorering av plasmanivåer kan vara nödvändigt. Itrakonazol kan inte avlägsnas med dialys (se avsnitt 4.4).


Lågt syrainnehåll i magsäcken:

Absorptionen försämras vid lågt syrainnehåll i magsäcken. Se 4.4 för information om patienter med aklorhydri och patienter som behandlas med syrahämmande eller syraneutraliserande medel.


Försämrad absorption hos patienter med AIDS och neutropeni kan leda till låga plasmanivåer av itrakonazol och utebliven effekt. I sådana fall skall plasmanivåerna kontrolleras och om nödvändigt skall dosen ökas till 200 mg 2 gånger dagligen.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Korsreaktion

Uppgifter saknas om korsreaktion mellan itrakonazol och andra antimykotiska azoler.

Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av itrakonazol till patienter med överkänslighet mot andra azoler.

Hjärtpåverkan

I en studie på friska frivilliga försökspersoner med itrakonazol givet intravenöst sågs en övergående asymtomatisk minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion, detta lösas innan nästa infusion. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd för den orala formuleringen. Hjärtsvikt var oftare rapporterad i spontana rapporter med en dos på 400 mg dagligen än bland dem med lägre totala dygnsdoser, vilket tyder på att risken för hjärtsvikt kan öka med den totala dygnsdosen av itrakonazol.


Itrakonazol bör inte användas hos patienter med hjärtsvikt eller med hjärtsviktsanamnes om inte fördelarna klart uppväger risken. Denna individuella nytta/riskbedömning bör ta hänsyn till faktorer såsom indikationens svårighetsgrad, dosering (t.ex. total daglig dos) och individuella riskfaktorer för hjärtsvikt. Dessa riskfaktorer är hjärtsjukdom som ischemisk och klaffsjukdom, signifikant lungsjukdom som kronisk obstruktiv lungsjukdom, och njursvikt och andra ödematösa störningar Sådana patienter bör informeras om tecken och symtom på hjärtsvikt och bör behandlas med försiktighet och kontrolleras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt under behandlingen. Om sådana tecken eller symtom uppstår under behandlingen bör itrakonazol utsättas.


Kalciumantagonister kan ha negativa inotropa effekter som kan förstärkas av itrakonazol. Dessutom kan itrakonazol hämma metabolismen av kalciumkanalblockerare. Därför bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering av itrakonazol och kalciumblockerare (se avsnitt 4.5) på grund av en ökad risk för CHF.


Leverpåverkan

Mycket sällsynta fall av svår levertoxicitet, inklusive några fall av akut leverinsufficiens med dödlig utgång, har inträffat vid användning av itrakonazol. De flesta fallen av svår levertoxicitet sågs hos patienter med tidigare leversjukdom, som behandlades för systemiska indikationer, hade andra betydelsefulla sjukdomstillstånd och/eller använde andra levertoxiska läkemedel. Några av dessa fall har observerats under den första månadens behandling, varav några under första veckan. Monitorering av leverfunktionen bör övervägas hos patienter som behandlas med itrakonazol. Patienterna bör instrueras att genast till sin läkare rapportera tecken och symtom på hepatit såsom anorexi, illamående, kräkningar, trötthet, buksmärtor eller mörk urin. Hos dessa patienter bör behandlingen avslutas omedelbart och leverfunktionstest bör utföras. Hos patienter med förhöjda leverenzymvärden eller pågående leversjukdom eller som har fått symtom på levertoxicitet med andra läkemedel bör behandlingen inte påbörjas om inte de förväntade fördelarna uppväger risken för leverskada. I sådana fall är monitorering av leverenzymer nödvändig.


Lågt syrainnehåll i magsäcken:

Absorptionen av itrakonazol från Itrakonazol Stada kaplser försämras vid lågt syrainnehåll i magsäcken. Patienter som samtidigt behandlas med syraneutraliserande medel (t ex aluminiumhydroxid) skall ta dessa minst 2 timmar efter itrakonazol-kapslarna. Patienter med aklorhydri, såsom vissa AIDS-patienter samt patienter som behandlas med syrahämmande (t ex H2-blockerare och protonpumpshämmare) bör rekommenderas att ta Itrakonazol Stada kapslar tillsammans med kolsyrainnehållande dryck (t.ex. cola).


Användning hos barn

Klinisk data från användning av itrakonazol till barn är begränsad. Behandling rekommenderas därför till barn endast om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt 4.4).


Användning hos äldre

Kliniska data från användning av itrakonazol hos äldre patienter är begränsad. Itrakonazol kapslar ska inte användas för dessa patienter om inte den potentiella nyttan överväger den potentiella risken.


Nedsatt leverfunktion: Itrakonazol metaboliseras huvudsakligen via levern. Ddet finns begränsade data om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet bör iakttas när läkemedlet ges i denna patientgrupp (se avsnitt 5.2). Den terminala halveringstiden är längre och biotillgängligheten lägre hos patienter med cirros. Dosjustering bör övervägas.


Nedsatt njurfunktion:

Det finns begränsade data om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet bör iakttas när detta läkemedel ges i denna patientgrupp. Den orala biotillgängligheten av itrakonazol kan vara lägre hos patienter med njurinsufficiens. Dosjustering bör övervägas.


Hörselnedsättning

Övergående eller permanent hörselförlust har rapporterats hos patienter som får behandling med itrakonazol. Flera av dessa rapporter inkluderade samtidig administrering av kinidin som är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 4.5). Hörselnedsättningen försvinner vanligen när behandlingen avbryts, men kan kvarstå hos vissa patienter.


Patienter med nedsatt immunförsvar

Hos vissa patienter med nedsatt immunförsvar (t ex neutropeni, AIDS eller organ patienter transplantation), kan den orala biotillgängligheten av itrakonazol minskas.


Patienter med omedelbart livshotande systemiska svampinfektioner

På grund av farmakokinetiska egenskaper (se avsnitt 5.2), rekommenderas Itrakonazol 100 mg kapslar inte för start behandling av patienter med direkt livshotande systemiska svampinfektioner.


Patienter med AIDS

Patienter med AIDS som har fått behandling för en systemisk svampinfektion som sporotrichosis är blastomykos, histoplasmos eller kryptokockos (meningeal och icke-meningeal) och som anses vara i riskzonen för återfall, bör den behandlande läkaren utvärdera behovet av en underhållsbehandling.


Neuropati

Vid neuropati, som misstänks vara orsakad av itrakonazol, bör behandlingen utsättas.


Störningar i kolhydratmetabolismen

Itrakonazol Stada innehåller sackaros. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: Fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.


Korsresistens

I systemisk candidiasis, om flukonazol-resistenta stammar av Candida arter misstänks, kan det inte antas att dessa är känsliga för itrakonazol, därför bör deras känslighet testas innan itrakonazol terapi.


Interaktion

Itrakonazol har en potential för kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner (se avsnitt 4.5).


Itrakonazol bör inte användas inom 2 veckor efter utsättning av CYP3A4-inducerare (rifampicin, rifabutin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, Hypericum perforatum (Johannesört)). Användning av itrakonazol tillsammans med dessa medel kan medföra subterapevtiska plasmanivåer av itrakonazol och därmed behandlingssvikt.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Läkemedel som påverkar absorptionen av itrakonazol

Läkemedel som minskar magsyran försämra absorptionen av itrakonazol från itrakonazol kapslar (se avsnitt 4.4).


Läkemedel som påverkar metabolismen av itrakonazol

Itrakonazol metaboliseras huvudsakligen via cytokrom CYP3A4.

Interaktionsstudier har utförts med rifampicin, rifabutin och fenytoin, som är potenta inducerare av CYP3A4. Eftersom biotillgängligheten av itrakonazol och hydroxiitrakonazol i dessa studier minskade i så hög grad att effekten kan minska avsevärt, rekommenderas kombination med dessa potenta enzyminducerare inte.

Inga formella studie data finns tillgängliga för andra enzyminducerare såsom karbamazepin, fenobarbital och isoniazid, men liknande effekter bör förväntas. Itrakonazol bör heller inte användas inom 2 veckor efter utsättning av någon CYP3A4-inducerare.


Potenta hämmare av detta enzym såsom ritonavir, indinavir, saquinavir, sildenafil, tadalafil, vissa antineoplastiska medel, sirolimus, klaritromycin och erytromycin kan öka biotillgängligheten av itrakonazol.


Potenta hämmare av detta enzym såsom ritonavir, indinavir, saquinavir, sildenafil, tadalafil, vissa antineoplastiska medel, sirolimus, klaritromycin och erytromycin kan öka biotillgängligheten av itrakonazol.


Effekten av itrakonazol på metabolismen av andra läkemedel

Itrakonazol är en potent hämmare av CYP3A4 och hämmar metabolismen av läkemedel som är substrat av detta enzym. Samtidig administrering av itrakonazol med läkemedel som är substrat av detta enzym kan resultera i förstärkning och/eller förlängning av dessa läkemedels effekt och biverkningar. Vid användning av annan samtidig medicinering bör dennas märkning granskas för information om läkemedlets metabolism. Efter avslutad behandling, minskas itrakonazol plasmakoncentrationen gradvis, beroende på dos och behandlingstid (se avsnitt 5.2). Detta bör beaktas när den hämmande effekten av itrakonazol på samtidig använda läkemedel övervägs.


Exempel är:

Kontraindicerade kombinationer

Astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmetadol (levometadul), pimozid, kinidin, sertindol och terfenadin är kontraindicerat med itrakonazol eftersom samtidig administrering kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av dessa substanser, vilket kan leda till QT-förlängning och sällsynta fall av torsade de pointes.


Försiktighet bör iakttas när itrakonazol och kalciumblockerare ges samtidigt på grund af en ökad risk för CHF. Förutom möjliga farmakokinetiska interaktioner, involverande det läkemedelsmetaboliserande enzymet CYP3A4, kan kalciumblockerare ha negativa inotropa effekter som kan förstärka de av itrakonazol.


Följande läkemedel bör användas med försiktighet och deras plasmanivåer, effekter eller biverkningar bör övervakas. Deras dosering, om samtidig behandling med itrakonazol, bör reduceras om nödvändigt:

Orala antikoagulantia:

Itrakonazol kan förstärka effekten av warfarin. Kontroll av protrombintiden rekommenderas vid kombination.

HIV-proteashämmare såsom ritonavir, indinavir, saquinavir:

På grund av att HIV-proteashämmare huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 kan ökade plasmakoncentrationer förväntas vid samtidig administrering.

Vissa antineoplastiska medel såsom busulfan, docetaxel, trimetrexat och vincaalkaloider:

Itrakonazol kan hämma metabolismen av dessa läkemedel. Clearance av busulfan minskade med 20 % vid samtidig administrering.

Itrakonazol förefaller hämma P-gp. Samtidig administrering av digoxin och itrakonazol har resulterat i förhöjda digoxinhalter i plasma med symtom på digoxinintoxikation. Detta föreslås bero på minskad digoxin urin clearance av digoxin, sannolikt via hämning av P-glykoprotein, som transporterar digoxin from njur cellerna ut i urinen. Om samtidig behandling med de två medlen är nödvändig måste digoxinhalterna i plasma följas noggrant.

Läkemedel för behandling av erektil dysfunktion såsom sildenafil och tadalafil:

Itrakonazol kan öka plasmanivåerna av dessa läkemedel med biverkningar som följd.

Alprazolam:

Itrakonazol har observerats ge en 60 %-ig hämning av alprazolams clearance. Ökad plasmakoncentration kan förstärka och förlänga hypnotiska och sedativa effekter.

Buspiron:

I interaktionsstudier har itrakonazol observerats öka biotillgängligheten av buspiron administrerat som oral engångsdos, 19-faldigt. Vid kombinationsbehandling skall buspirondosen reduceras.

Övriga; alfentanil, brotizolam, karbamazepin, cilostazol, disopyramid, ebastin, fentanyl, halofantrin, midazolam (intravenöst), reboxetin , repaglinid, rifabutin.

Itrakonazol ökar koncentrationen av dessa medel. Den kliniska relevansen av detta är oklart.


Ingen interaktion mellan itrakonazol med zidovudin (AZT) och fluvastatin har observerats. Inga inducerande effekter av itrakonazol på metabolismen av etinylestradiol och noretisteron observerades.

Effekt på proteinbindningen
In vitro-studier har visat att inga interaktioner på plasmaproteinbindning mellan itrakonazol och imipramin, propranolol, diazepam, cimetidin, indometacin, tolbutamid och sulfamethazine.


4.6 Graviditet och amning


Graviditet

Itrakonazol får inte användas under graviditet utom för livshotande fall där den potentiella nyttan för modern överväger risken för skador på fostret (se avsnitt 4.3).


Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).


Data från användning av itrakonazol till gravida kvinnor är begränsade. Fall av medfödda missbildningar i skelett, urogenitalier, kardiovaskulära systemet och ögon rapporterades efter marknadsföringen samt kromosom-och multipla missbildningar. Ett orsakssamband med itrakonazol har inte fastställts.


Epidemiologiska data från användning av itrakonazol under första trimestern av graviditeten – mestadels med kort behandlingstid mot Candidavaginit: – visade ingen förhöjd risk för missbildningar jämfört med kontrollpersoner som inte utsatts för några kända teratogener.


Fertila kvinnor:

Fertila kvinnor skall använda effektiva preventivmedel under behandling med itrakonazol och bör fortsätta tills menstruationen efter avslutad itrakonazol terapi.


Amning:

Mycket små mängder av itrakonazol utsöndras i modersmjölk. Den förväntade nyttan av itrakonazolbehandlingen bör vägas mot risken med amning. Beslut bör tas om uppehåll av amning eller upphörande av itrakonazolbehandling. I tveksamma fall bör patienten inte amma.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga studier på effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. När du kör fordon och använder maskiner finns en risk för biverkningar såsom yrsel, synstörningar och hörselnedsättning (se avsnitt 4.8), som kan förekomma i vissa fall och måste beaktas


4.8 Biverkningar


Biverkningar listas nedan har rapporterats i kliniska studier med itrakonazol kapslar och/ eller från spontana rapporter efter marknadsföring för alla itrakonazol formuleringar.


Ungefär 9 % av patienterna kan förväntas få biverkningar under behandling med itrakonazol.

Särskilt vid längre tids kontinuerlig behandling (cirka 1 månad) var frekvensen biverkningar

högre (cirka 15 %). De vanligaste biverkningarna härrörde från magtarmkanalen, levern och huden.

I kliniska prövningar med 2104 itrakonazol patienter vid behandling av dermatomycoses eller onykomykos, var de mest frekvent rapporterade biverkningarna i kliniska prövningar av gastrointestinala, dermatologiska och lever ursprung.


Inom varje organsystemklass struktureras biverkningarna under frekvensrubriker enligt följande: Mycket vanliga (1/10), Vanliga (1/100, <1/10), Mindre vanliga (1/1000, <1/100), Sällsynta (1/10000, <1/1000) och Mycket sällsynta (<1/10000), Inga kända (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Blodet och lymfsystemet

Sällsynta: leukopeni

Ingen känd frekvens: neutropeni, trombocytopeni


Immunsystemet:

Mindre vanliga: överkänslighet*

Inga kända: anafylaktiska, anafylaktoida och allergiska reaktioner, angioneurotiskt ödem, serumsjuka


Metabolism och nutrition:

Inga kända: hypokalemi, hypertriglyceridemi


Centrala och perifera nervsystemet:

Mindre vanliga: parestesi, huvudvärk och yrsel

Sällsynt: hypestesi

Inga kända: perifer neuropati *


Ögon

Sällsynta: synstörningar

Inga kända: dimsyn och diplopi


Öron och balansorgan
Sällsynta: tinnitus
Inga kända: övergående eller bestående hörselnedsättning *


Hjärtat:

Inga kända: hjärtsvikt*


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Inga kända: lungödem


Magtarmkanalen:

Vanliga: buksmärta, illamående

Mindre vanliga: dysgeusi, flatulens, kräkningar, dyspepsi, diarré och förstoppning

Sällsynta: pankreatit


Lever och gallvägar:

Mindre vanliga: hyperbilirubinemi, ökat alaninaminotransferas, ökat aspartataminotransferas

Sällsynta: reversibel leverenzymstegring

Inga kända: fatal akut leverinsufficiens*, svår levertoxicitet, hepatit


Hud och subkutan vävnad:

Vanliga: klåda

Mindre vanliga: urtikaria, alopeci, hudutslag

Inga kända: toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, syndrom, erythema multiforme, exfoliativ dermatit, leukocytoklastisk vaskulit, ljuskänslighet


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Inga kända: myalgi, artralgi


Njurar och urinvägar

Sällsynta: pollakisuri

Inga kända: urininkontinens


Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Mindre vanliga: menstruationsrubbning

Inga kända: erektil dysfunktion


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Mindre vanliga: ödem

Sällsynta: feber


* Se avsnitt 4.4


Pediatrisk population

Säkerheten av itrakonazol (oral lösning) utvärderades hos 250 pediatriska patienter i åldern 6 månader till 14 år som deltog i fem öppna kliniska prövningar. Dessa patienter fick minst en dos av itrakonazol (oral lösning) som profylax mot svampinfektioner eller för behandling av muntorsk eller systemiska svampinfektioner, och säkerhetsdata samlades in. Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från dessa kliniska prövningar var de vanligaste rapporterade biverkningarna hos pediatriska patienter; kräkningar (36,0 %), feber (30,8 %), diarré (28,4 %), slemhinneinflammation (23,2 %), hudutslag (22,8 %), buksmärta (17,2 %), illamående (15,6 %), hypertoni (14,0 %) och hosta (11,2 %). Typen av biverkningar hos barn liknar de som observerats hos vuxna individer, men antalet biverkningar är högre hos de pediatriska patienterna.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Inga data finns tillgängliga.


Illamående, magsmärtor, yrsel, huvudvärk och andra beskrivna biverkningar kan förekomma och förstärkas (se avsnitt 4.8). Vid överdosering bör patienten behandlas symtomatiskt. Ventrikelsköljning kan utföras under den första timmen efter intag. Inom första timmen efter intag kan ventrikelsköljning utföras. Aktivt kol kan ges om befogat.


Itrakonazol kan inte avlägsnas med hemodialys


Specifik antidot saknas.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk, triazolderivat

ATC-kod: J02AC02


Studier in vitro har visat att itrakonazol hämmar syntesen av ergosterol i svampceller.

Ergosterol är en vital del av svampcellens cellmembran. Hämning av ergosterolsyntesen leder till fungicid effekt.


Itrakonazol är ett antimykotiskt triazolderivat som är effektivt mot infektioner orsakade av dermatofyter (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), jästsvampar (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Candida spp. inklusive C. albicans, C. glabrata och C. krusei), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidiodides brasiliensis, Sporothrix shenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis och diverse andra svampar och jästsvampar.


Candida glabrata, Candida tropicalis och fluconazolresistenta Candida spp.-isolat uppvisar minskad känslighet för itrakonazol.

Svamptyper som inte hämmas av itrakonazol är Zygomycetes (dvs Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. och Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp och Scopulariopsis spp.


Pediatrisk population

Tolerabiliteten och säkerheten av itrakonazol (oral lösning) studerades i samband med profylax för svampinfektioner hos 103 neutropena barn i åldrarna 0 till 14 år (median 5 år) i en öppen okontrollerad klinisk fas III studie. De flesta patienter (78 %) genomgick allogen benmärgstransplantation för hematologiska maligniteter. Alla patienter erhöll 5 mg/ kg / dag av itrakonazol oral lösning som engångsdos eller uppdelat på flera doser. Utformningen av studien innebar att ingen formell slutsats avseende effekt kunde dras. De vanligaste biverkningarna som bedömdes vara definitivt eller möjligen relaterade till itrakonazol var kräkningar, onormal leverfunktion och buksmärtor.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption

Biotillgängligheten är högst när itrakonazol tas direkt efter måltid. Maximala plasmakoncentrationer uppnås 3-4 timmar efter en oral dos. Eliminationen från plasma är bifasisk med en terminal halveringstid på 24-36 timmar. Steady state uppnås efter 1-2 veckor vid kontinuerlig användning. Plasmakoncentrationen av itrakonazol vid steady state 3-4 timmar efter administrering är 0,4 mikrogram/ml (100 mg dagligen), 1,1 mikrogram/ml (200 mg dagligen) respektive 2,0 mikrogram/ml (200 mg 2 gånger dagligen). Absorptionen är pH-beroende med låg absorption med ökande pH i magsäcken.


Distribution

Plasmaproteinbindningen av itrakonazol är 99,8%. Koncentrationen av itrakonazol i helblod är 60% av den i plasma. Upptaget i keratinös vävnad, i synnerhet i huden, är upp till 4 gånger högre än i plasma och eliminationen av itrakonazol är relaterad till nybildningen av epidermis. I motsats till plasmakoncentrationen, som är omätbar inom 7 dagar efter utsättning, kvarstår terapeutiska nivåer i huden 2-4 veckor efter avslutad 4-veckorsbehandling. Mätbara nivåer av itrakonazol i nagelkeratin återfinns redan en vecka efter behandlingsstart och kvarstår minst 6 månader efter avslutad 3-månadersbehandling. Itrakonazol återfinns även i talg och, i mindre utsträckning, i svett.


Terapeutiska nivåer i det vaginala epitelet kvarstår i 2 dagar efter avslutad 3-dagarsbehandling med 200 mg dagligen och i 3 dagar efter avslutad 1-dagsbehandling med 200 mg morgon och kväll.


Metabolism

Itrakonazol metaboliseras i stor utsträckning i levern, huvudsakligen av CYP3A4 isoenzym, till ett stort antal metaboliter. En av metaboliterna är hydroxiitrakonazol som in vitro uppvisat en med itrakonazol jämförbar fungicid aktivitet. Antimykotiska nivåer mätta med bioassay är ca 3 gånger högre än de som mätts med HPLC för itrakonazol.


Eliminering

3-18 % av dosen utsöndras via faeces som oförändrad substans. Motsvarande mängd i urinen är mindre än 0,03 %. Cirka 35 % av en dos utsöndras inom en vecka som metaboliter i urinen.


Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion: Plasmakoncentrationerna av itrakonazol hos patienter med nedsatt njurfunktion kan vara subterapeutiska (se avsnitt 4.2). Itrakonazol kan inte avlägsnas med hemodialys.


Nedsatt leverfunktion: Itrakonazol metaboliseras huvudsakligen i levern. Den terminala halveringstiden var signifikant förlängd (se avsnitt 4.2).


Pediatrisk population

Två farmakokinetiska studier har genomförts hos neutropena barn i åldrarna 6 månader till 14 år, i vilken itrakonazol (oral lösning) administrerades 5 mg/ kg en gång eller två gånger dagligen. Exponeringen för itrakonazol var något högre för äldre barn (6 till 14 år) jämfört med yngre barn. I alla barn var effektiva plasmakoncentrationer av itrakonazol uppnådda inom 3 till 5 dagar efter påbörjad behandling och kvarstod under hela behandlingen


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


De viktigaste målorganen för itrakonazol som har identifierats i djurstudier efter upprepad dosering var binjurebarken, levern, det mononukleära fagosystemet och rubbningar i lipidmetabolismen visades som xantomceller i diverse organ.


Det finns inga tecken på mutagen potential av itrakonazol.


I studier på hanråttor visades högre incidens av mjukdelssarkom vilka orsakas av ökningen av icke-neoplastiska, kroniska inflammatoriska reaktioner på bindväven som en följd av ökade kolesterolnivåer och kolesterolansamling i bindväven.


Det finns inga bevis på primär påverkan på fertilitet vid itrakonazol-användning. Itrakonazol i höga doser orsakade en dosberoende ökning av toxicitet hos modern, embryotoxicitet och teratogenicitet hos råttor och möss. Hos råttor visades teratogeniciteten som betydande skelettmissbildningar; hos möss som hjärnbråck och makroglossi.


Hos unghundar observerades totalt lägre bentäthet efter upprepade doser av itrakonazol.


Itrakonazol orsakade bendefekter i tre toxicitetsstudier på råttor. Defekterna omfattade minskad aktivitet i benplattan, förtunning av zona compacta i de stora benen och ökad benskörhet.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Kapselinnehåll:

Sockersfärer (sackaros, majsstärkelse)

Hypromellos

Sorbitanstearat

Kiseldioxid, kolloidal, hydratiserad


Kapselhölje:

Gelatin

Röd järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


5 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 30 C.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


PVC/PVdC/aluminium-blister


Förpackningsstorlekar: 4, 6, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 50, 60 och 84 kapslar i blisterförpackning.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Inga särskilda anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


22401


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2005-12-16 / 2010-02-14


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2014-10-13