Kevesy

Läkemedelsverket 2015-11-20

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Kevesy 5 mg/ml infusionsvätska, lösning

Kevesy 10 mg/ml infusionsvätska, lösning

Kevesy 15 mg/ml infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml innehåller 5 mg levetiracetam.

Varje påse med 100 ml infusionsvätska, lösning innehåller 500 mg levetiracetam.

Varje ml innehåller 10 mg levetiracetam.

Varje påse med 100 ml infusionsvätska, lösning innehåller 1 000 mg levetiracetam.

Varje ml innehåller 15 mg levetiracetam.

Varje påse med 100 ml infusionsvätska, lösning innehåller 1 500 mg levetiracetam.

Hjälpämne med känd effekt:

Kevesy, 5 mg/ml: Varjeml innehåller 3,50 mg natrium.

Kevesy, 10 mg/ml:Varje ml innehåller 3,23 mg natrium.

Kevesy, 15 mg/ml:Varje ml innehåller 2,40 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös till ljust gul lösning,

pH-värde: 5,3 – 6,0

Osmolalitet (mOsmol/Kg): 270–330

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Kevesy ärindiceratsommonoterapividpartiellaanfallmedellerutansekundärgeneraliseringhos vuxnaochungdomarfrån16årmednydiagnostiseradepilepsi.

Kevesy är indicerat som tilläggsbehandling

vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos vuxna, ungdomar och barn från fyra år med epilepsi.
vid myokloniska anfall hos vuxna och ungdomar från 12 år med juvenil myoklonisk epilepsi.
vid primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall hos vuxna och ungdomar från 12 år med idiopatisk generaliserad epilepsi.

Kevesy är ett alternativ för patienter när oral administrering tillfälligt inte är möjlig.

Dosering och administreringssätt

Dosering

Monoterapi för vuxna och ungdomar från 16 år

Denrekommenderadestartdosenär250mgtvågångerdagligenvilketbörökastilleninitial terapeutiskdosom500mgtvågångerdagligeneftertvåveckorsbehandling.Dosen kan ytterligare ökas med 250 mg två gånger dagligen varannan vecka beroende på klinisk respons.Denmaximala dosenär1 500mgtvågångerdagligen.

Tilläggsbehandlingförvuxna(≥18år)ochungdomar(12till17år)somväger50kgellermer

Deninitialaterapeutiskadosenär500mgtvågångerdagligen.Denna dos kan insättas från första behandlingsdagen.

Den dagliga dosen kan ökas upp till 1 500 mg två gånger dagligen beroende på klinisk respons och tolerabilitet.Dosjustering kan ske med ökningar och minskningar om 500 mg två gånger dagligen varannan till var fjärde vecka.

Behandlingstid

Det finns ingen erfarenhet av administrering av intravenös levetiracetam under perioder längre än 4 dagar.

_{Särskilda patientgrupper}

Äldre (65år och äldre)

Dosjusteringrekommenderastilläldrepatientermednedsattnjurfunktion(se

”Nedsatt njurfunktion” nedan).

Nedsatt njurfunktion

Den dagliga dosen måste justeras individuellt med hänsyn till njurfunktion.

Förvuxnapatienter,setabellennedanochjusteradosenenligtdenna.För att använda denna doseringstabell måste patientens kreatininclearance (CLcr) ml/min uppskattas.CLcrml/minkan värderasgenombestämningavserumkreatinin(mg/dl)förvuxnaochungdomarsomväger

50 kg eller mer genom att använda följande formel:

[140-ålder(år)]xvikt (kg)

CLcr(ml/min)= -----------------------------------------(x0,85för kvinnor)

72xserumkreatinin(mg/dl)

DärefterjusterasCLcrförkroppensytarea(BSA;bodysurfacearea)enligtföljande:

CLcr (ml/min)

CLcr(ml/min/1,73m²)= ----------------------------x1,73

personens BSA(m²)

_D_o_sj_u_steri_n_g_f_ö_r_vuxn_a_o_ch_ungdo_m_ar_s_o_m_v_ä_g_er_m_er_än₅₀_k_g_m_ed_n_e_d_satt_n_j_u_rf_unk_ti_o_n:

Grupp	Kreatininclearance (ml/min/1,73 m²)	Dos och frekvens
Normal	> 80	500 till 1 500 mg två gånger per dag
Lätt	50-79	500 till 1 000 mg två gånger per dag
Måttlig	30-49	250 till 750 mg två gånger per dag
Svår	< 30	250 till 500 mg två gånger per dag
Patienter med njursjukdom i slutstadiet som genomgår dialys (1)	-	500 till 1 000 mg en gång per dag (2)

_(1)
En_start_do_s_o_m₇₅₀_m_g_re_ko_mm_e_nd_eras_f_ö_rsta_b_e_h_a_nd_li_ng_s_d_a_g_en_m_ed_le_v_etiraceta_m.

(2)Efter dialys rekommenderas en tilläggsdos om 250 till 500 mg.

Förbarnmednedsattnjurfunktionmåstelevetiracetamdosenjusterasefternjurfunktionen,eftersom clearanceavlevetiracetamärberoendeavnjurfunktionen.Dennarekommendationärbaseradpåen studiepåvuxnapatientermednedsattnjurfunktion.

CLcrml/min/1,73m²kanvärderasgenombestämningavserumkreatinin(mg/dl)föryngreungdomar, barnochspädbarngenomattanvändaföljandeformel(Schwartzformel):

Längd (cm)xks

CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------

Serumkreatinin (mg/dl)

ks=0,55hosbarnyngreän13årochungdomar(flickor);ks=0,7hosungdomar(pojkar)

Dosjusteringförbarnochungdomarsomvägermindreän50kgmednedsattnjurfunktion:

	Grupp	Kreatinin- clearance (ml/min/1,73m²)	Dos och frekvens
	Grupp	Kreatinin- clearance (ml/min/1,73m²)	Barn från 4 år och ungdomar som väger mindre än 50 kg
5 mg/ml	Normal	> 80	10 till 30 mg/kg (2 till 6 ml/kg) två gånger per dag
10 mg/ml			10 till 30 mg/kg (1 till 3 ml/kg) två gånger per dag
15 mg/ml			10 till 30 mg/kg (0,66 till 2 ml/kg) två gånger per dag
5 mg/ml	Lätt	50-79	10 till 20 mg/kg (2 till 4 ml/kg) två gånger per dag
10 mg/ml			10 till 20 mg/kg (1 till 2 ml/kg) två gånger per dag
15 mg/ml			10 till 20 mg/kg (0,66 till 1,33 ml/kg) två gånger per dag
5 mg/ml	Måttlig	30-49	5 till 15 mg/kg (1 till 3 ml/kg) två gånger per dag
10 mg/ml			5 till 15 mg/kg (0,5 till 1,5 ml/kg) två gånger per dag
15 mg/ml			5 till 15 mg/kg (0,33 till 1 ml/kg) två gånger per dag
5 mg/ml	Svår	< 30	5 till 10 mg/kg (1 till 2 ml/kg) två gånger per dag
10 mg/ml			5 till 10 mg/kg (0,5 till 1 ml/kg) två gånger per dag
15 mg/ml			5 till 10 mg/kg (0,33 till 0,66 ml/kg) två gånger per dag
5 mg/ml	Patienter med njursjukdom i slutstadiet som genomgår dialys		10 till 20 mg/kg (2 till 4 ml/kg) en gång per dag (1) (2)
10 mg/ml			10 till 20 mg/kg (1 till 2 ml/kg) en gång per dag (1) (2)
15mg/ml			10 till 20 mg/kg (0,66 till 1,33 ml/kg) en gång per dag (1) (2)

(1) Enstartdosom15 mg/kgrekommenderasförstabehandlingsdagenmedlevetiracetam.

(2)Efter dialys rekommenderas en tilläggsdos om 5 till 10 mg/kg.

Nedsatt leverfunktion

Det behövs ingen dosjustering hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion.Hospatienter medsvårtnedsattleverfunktionkankreatininclearancegeenunderskattningavnjurinsufficiensen.Därför rekommenderas att den dagligadosen reduceras med 50 % när kreatininclearance är <60ml/min/1,73m².

_{Pediatrisk population}

Läkaren bör förskriva den bäst lämpade läkemedelsformen, förpackningsstorleken och styrkan utifrån ålder, vikt och dos.

Monoterapi

Säkerhetocheffektmedlevetiracetam sommonoterapiharintesäkerställtsförbarnochungdomarunder 16 år.

Datasaknas.

Tilläggsterapi för barn (4 till 11 år) och ungdomar (12 till 17 år) som väger mindre än 50 kg

Deninitialaterapeutiskadosenär10 mg/kgtvågångerdagligen.

Dendagligadosenkanökasupptill30mg/kgtvågångerdagligenberoendepåkliniskresponsoch tolerabilitet.Dosjusteringarbörinteöverstigaökningarellerminskningarmed10mg/kgtvågånger dagligenvarannanvecka.Denlägstaeffektivadosenböranvändas.

Dostillbarnsomväger50kgellermerärdensammasomtillvuxna.

_{Dosrekommendationer för barn och ungdomar:}

Vikt	Startdos: 10 mg/kg två gånger dagligen	Maxdos: 30 mg/kg två gånger dagligen
15 kg⁽¹⁾	150 mg två gånger dagligen	450 mg två gånger dagligen
20 kg⁽¹⁾	200 mg två gånger dagligen	600 mg två gånger dagligen
25 kg	250 mg två gånger dagligen	750 mg två gånger dagligen
Från 50 kg⁽²⁾	500 mg två gånger dagligen	1 500 mg två gånger dagligen

⁽¹⁾ Barnsomväger25kgellermindrebörhelststartabehandlingenmedoral lösning.

⁽²⁾ Dos till barn och ungdomar som väger 50 kg eller mer är densamma som till vuxna.

Tilläggsterapiförspädbarnochbarnyngreän4 år

Säkerhetocheffektavlevetiracetam harintesäkerställtsförspädbarn och barn under4 år.

Tillgängligadatabeskrivsiavsnitt4.8,5.1och5.2menrekommendationangåendedoseringkaninte göras.

Administreringssätt

Behandling med Levetiracetam kan påbörjas med antingen intravenös eller oral administrering.

Övergångtillellerfrånoralrespektive intravenösadministreringkangörasdirektutantitrering.Dentotala

dagliga dosen och administreringsfrekvensen bör bibehållas.

Kevesy skabaraanvändasförintravenöstbruk.Lösningen är klar att användas och ska endast användas vid ett tillfälle.Den behöver inte spädas ytterligare och ska administrerasintravenöstsomen15-minutersintravenösinfusion.

Observera:Koncentrationen i denna produkt skiljer sig från koncentrationen i andra produkter med levetiracetam för intravenös användning.

Om produkten innehåller partiklar eller har missfärgats ska den inte användas.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighetmotdenaktivasubstansenellerandrapyrrolidonderivatellermotnågothjälpämne somangesiavsnitt6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Avslutandeavbehandling

Iöverensstämmelsemedaktuellkliniskpraxisrekommenderasattnärbehandlingmedlevetiracetam ska avbrytasbördettaskegradvis(textillvuxnaochungdomarsomvägermerän50kg:minskningmed 500mgtvågångerdagligenvarannantillvarfjärdevecka;tillbarnochungdomarsomvägermindre än50kg:dosminskningarbörinteöverstiga10mg/kgtvågångerdagligenvarannanvecka).

Nedsattnjurfunktion

Administreringavlevetiracetam tillpatientermednedsattnjurfunktionkankrävadosjustering.Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion rekommenderas utredning av njurfunktionen före fastställande av dosen (se avsnitt 4.2).

Självmord

Självmord, självmordsförsök, suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlats med antiepileptika (inklusive levetiracetam).Enmetaanalysavrandomiserade placebokontrolleradestudiermedantiepileptikaharocksåvisatenlitenökadriskförsuicidtankaroch självmordsbeteende.Mekanismen för denna risk är inte känd.

Därför ska patienter övervakas för tecken på depression och/eller suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas.Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på depression och/eller suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Pediatrisk population

Tillgängliga data på barn tyder inte på någon påverkan på tillväxt och pubertet.Långtidseffekter på inlärning, intelligens, tillväxt, endokrina funktioner, pubertet och reproduktionsförmåga är dock fortfarande okända hos barn.

Hjälpämnen:

Kevesy 5 mg/ml innehåller 3,50 mgnatriumpermilliliter.

Kevesy 10 mg/ml innehåller 3,23 mgnatriumpermilliliter.

Kevesy 15 mg/ml innehåller 2,40 mgnatriumpermilliliter.

Dettabörbeaktasavpatientersomordineratssaltfattigkost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Antiepileptika

Datafrånkliniskastudierföremarknadsföringgenomfördapåvuxnaindikerarattlevetiracetam inte påverkarserumkoncentrationerav andrabefintliga antiepileptika(fenytoin,karbamazepin,valproatsyra, fenobarbital,lamotrigin,gabapentinochprimidon)ochattdessaantiepileptikaintepåverkarlevetiracetams farmakokinetik.

Liksomhosvuxnafinnsingabeläggförklinisktsignifikantaläkemedelsinteraktionerhospediatriska patientersomfåttupptill60mg/kg/dagavlevetiracetam.

Enretrospektivutvärderingavfarmakokinetiskainteraktionerhosbarnochungdomarmedepilepsi(4 till17år)bekräftadeatttilläggsbehandlingmedoraltadministreradlevetiracetamintepåverkade serumkoncentrationervidsteadystateavsamtidigtadministreradkarbamazepinochvalproat.Data tydde dock på ett 20 % högre clearance av levetiracetam hos barn som tar enzyminducerande antiepileptika.Dosjusteringar krävs inte.

Probenecid

Probenecid (500 mg fyra gånger dagligen), ett ämne som blockerar njurarnas tubulära sekretion, har visats hämma renal utsöndring av den primära metaboliten men inte av levetiracetam.Koncentrationen avdennametabolitförbliremellertidlåg.Det är troligt att andra läkemedel som utsöndras via aktiv tubulär sekretion också kan reducera renal utsöndring av metaboliten.Levetiracetams effekt på probenecid har inte studerats och levetiracetams effekt på andra aktivt utsöndrade läkemedel, t ex NSAIDs, sulfonamider och metotrexat, är okänd.

Peroralapreventivmedelochandrafarmakokinetiskainteraktioner

Levetiracetam1 000mgdagligenpåverkadeintefarmakokinetikenhosperoralapreventivmedel (etinyl-estradiolochlevonorgestrel); endokrinaparametrar(luteiniseringshormonochprogesteron) ändradesinte.Levetiracetam2 000mgdagligenpåverkadeintefarmakokinetikenhosdigoxinoch warfarin;protrombintidenändradesinte.Samtidig administrering med digoxin, perorala preventivmedel och warfarin påverkade inte levetiracetams farmakokinetik.

Alkohol

Det finns inga data rörande interaktion mellan levetiracetam och alkohol.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Resultatet från fler än 1 000 kvinnor, som exponerats för levetiracetam som monoterapi under den första trimestern, har dokumenterats efter marknadsgodkännandet i flera prospektiva registerstudier på graviditeter. Sammantaget tyder dessa data inte på någon betydande ökning av risken för allvarliga medfödda missbildningar, även om en teratogen risk inte helt kan uteslutas. Samtidig behandling med flera antiepileptika är förenad med högre risk för medfödda missbildningar än monoterapi och monoterapi ska därför övervägas. Djurstudier har visat reproduktiv toxicitet (se avsnitt 5.3).

Kevesy rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel om det inte är kliniskt nödvändigt.

Som med andra antiepileptika kan fysiologiska förändringar under graviditet påverka levetiracetamkoncentrationen. Minskad levetiracetamkoncentration i plasma har observerats under graviditet. Denna minskning är mer uttalad under tredje trimestern (upp till 60 % av utgångsvärdet före graviditet). Lämplig klinisk behandling ska säkerställas för gravida kvinnor som behandlas med levetiracetam. Avbrytande av behandling med antiepileptika kan förvärra sjukdomen, vilket kan vara skadligt för modern och fostret.

Amning

Levetiracetam utsöndras i human bröstmjölk.Därför rekommenderas inte amning.Om levetiracetambehandling är nödvändig under amning, ska nyttan/risken med behandling dock vägas mot vikten av amning.

Fertilitet

I djurstudier upptäcktes ingen effekt på fertilitet (se avsnitt 5.3).Inga kliniska data finns, eventuell risk för människa är okänd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ingastudierharutförtspåförmåganattframförafordonochanvändamaskiner.

Då känsligheten kan variera mellan individer, kan vissa patienter uppleva somnolens eller andra symtom relaterade till centrala nervsystemet, särskilt i början av behandlingen eller efter dosökning. Därför rekommenderas försiktighet hos dessa patienter vid aktiviteter som kräver skärpt uppmärksamhet, t ex framförande av fordon eller handhavande av maskinell utrustning. Patienter rekommenderas att inte framföra fordon eller använda maskiner tills det är fastställt att deras förmåga att utföra sådana aktiviteter inte påverkas.

4.8 Biverkningar

Sammanfattningavsäkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen nedan baseras på den sammanlagda säkerhetsanalysen av placebokontrollerade kliniska studier avseende alla indikationer, med totalt 3 416 patienter behandlade med levetiracetam.Dessadataärkompletterademedanvändningavlevetiracetamiöppnafortsättningsstudiersamtmed erfarenheteftermarknadsföring.Deoftastrapporteradebiverkningarnavarnasofaryngit,somnolens, huvudvärk,utmattningochyrsel.Levetiracetamssäkerhetsprofiläriallmänhetdensammaialla åldersgrupper(vuxnaochpediatriskapatienter)ochförallagodkändaepilepsiindikationer.Exponeringen för levetiracetam för intravenös användning är begränsad, men eftersom de oralarespektive intravenösa formuleringarna är bioekvivalenta baseras säkerhetsinformationen för levetiracetam för intravenös användning på levetiracetam för oralanvändning.

_Lista_öv_er_b_i_v_er_kn_i_ng_ar

Biverkningarsomrapporteratsfrånkliniskastudier(vuxna,ungdomar,barnochspädbarn>1månad) ocheftermarknadsföringlistasiföljandetabellefterorganklassochfrekvens.Frekvensenär definieradpåföljandesätt:mycket vanliga (≥1/10);vanliga (≥1/100till<1/10); mindre vanliga (≥1/1 000till <1/100);sällsynta (≥1/10 000till <1/1 000);och mycket sällsynta (<1/10 000).

MedDRA organklass	Frekvens
MedDRA organklass	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Infektioner och infestationer	Nasofaryngit			Infektion
Blodet och lymfsystemet			Trombocytopeni, leukopeni	_Pancytopeni Neutropeni Agranulocytos
Immunsystemet				_{Läkemedelsutlösta} _{utslag med} _{eosinofili och} _{systemiska symtom} _(DRESS)
Metabolism och nutrition		Anorexi	_{Viktminskning,} viktökning	Hyponatremi
Psykiska störningar		Depression, fientlighet/aggression, ångest, insomni, nervositet/irritabilitet	_{Självmordsförsök,} _{självmordstankar, psykotisk störning,} _{onormalt uppförande,} _{hallucination, ilska, förvirring, panikattack, emotionell labilitet/humör-svängningar, agitation}	Självmord, personlighetsstör-ningar, onormalt tänkande
Centrala och perifera nervsystemet	Somnolens, huvudvärk	Konvulsion, balansrubbning, yrsel, letargi, tremor	Amnesi, försämring av minnet, onormal koordination/ataxi, parestesi, störning i uppmärksamheten	_Ko_re_o_a_t_e_t_o_s, dyskinesi, hyperkinesi
Ögon			Diplopi, dimsyn
Öron och balansorgan		Vertigo
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Hosta
Magtarmkanalen		Buksmärta, diarré, dyspepsi, kräkningar, illamående		_Pankreatit
Lever och gallvägar			Onormalt leverfunktionstest	_Le_v_ers_v_i_k_t, hepatit
Hud och subkutan vävnad		Utslag	_A_l_op_eci, _e_k_se_m_, klåda,	Toxisk epidermal nekrolys, Stevens- Johnsons syndrom, erythema multiforme
Muskuloskeletala systemet och bindväv			Muskelsvaghet, myalgi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Asteni/utmattning
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer			Skada

_Bes_k_ri_vn_i_ng_av_u_t_v_al_da_b_i_v_er_kn_i_ng_ar

Risken för anorexi är högre när topiramat administreras samtidigt med levetiracetam.

Iflerafallavalopecisågsåterhämtningnärlevetiracetamsattesut.

Benmärgssuppression identifierades i några av fallen av pancytopeni.

Pediatrisk population

Hospatienteriåldern1 månadtillyngreän4 århartotalt190patienterbehandlatsmedlevetiracetami placebokontrolleradestudierochöppnafortsättningsstudier.Sextio(60)avdessapatienter behandladesmedlevetiracetamiplacebokontrolleradestudier.Hospatienteriåldern4–16 århartotalt645patienterbehandlatsmedlevetiracetami placebokontrolleradestudierochöppnafortsättningsstudier.

233avdessapatienter behandladesmedlevetiracetamiplacebokontrolleradestudier.Ibådadessaåldersgrupperärdatakompletterademederfarenhetavlevetiracetamanvändning eftermarknadsföringen.

Levetiracetamsbiverkningsprofiläriallmänhetdensammaiallaåldersgrupperochförallagodkända epilepsiindikationer.Resultaten som gäller säkerheten hos pediatriska patienter i placebokontrollerade studier överensstämde med levetiracetams säkerhetsprofil hos vuxna utom för beteendemässiga och psykiatriska biverkningar som var vanligare hos barn än hos vuxna.Hosbarnochungdomariåldern4–16år rapporteradeskräkning(mycketvanlig,11,2 %), agitation(vanlig,3,4 %),humörsvängningar(vanlig, 2,1 %),emotionelllabilitet(vanlig,1,7 %),aggression(vanlig,8,2 %), onormaltbeteende (vanlig,5,6 %) ochletargi(vanlig,3,9 %)oftareäniandraåldersgrupperelleridentotalasäkerhetsprofilen.Hos spädbarnochbarniåldern1 månadtillmindreän4 årrapporteradesirritabilitet(mycketvanlig, 11,7 %)ochonormalkoordination(vanlig,3,3 %)oftareäniandraåldersgrupperelleridentotala säkerhetsprofilen.

I en dubbelblind, placebokontrollerad pediatrisk säkerhetsstudie med ”non-inferiority”-design har kognitiva och neuropsykologiska effekter av levetiracetam utvärderats hos barn 4–16 år med partiella anfall.Man komframtillattlevetiracetam inteskildesig(var”non-inferior”)frånplacebonärdetgälldeförändring frånbaslinjenbeträffandepoängiLeiter-RAttentionochMemory,MemoryScreenCompositeiper protokoll-populationen.Resultatrelateradetillbeteendeochkänslofunktionertyddepåenförsämring hoslevetiracetambehandladepatienteravseendeaggressivabeteendenmättpåettstandardiseratoch systematisktsättgenomanvändningavettvalideratverktyg(CBCL–AchenbachChildBehaviour Checklist).

Emellertidupplevdepatientersomtoglevetiracetam idenuppföljande,öppnalångtidsstudien ingenförsämring,igenomsnitt,avsinabeteendenellerkänslofunktioner;specifiktvarmätningarav aggressivtbeteendeintesämreänutgångsvärdet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala http://www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Somnolens, agitation, aggressivitet, medvetandesänkning, andningsdepression och koma observerades vid överdosering med levetiracetam.

_Ha_n_teri_ng_av_öv_er_do_seri_ng

Detfinnsingenspecifikantidotmotlevetiracetam.Behandling av en överdos är symtomatisk och kan inkludera hemodialys.Effektiviteten vid dialysutsöndringen är 60% för levetiracetam och 74% för den primära metaboliten.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp:antiepileptika,övrigaantiepileptika,ATC-kod:N03AX14.

Denaktivasubstansenlevetiracetamärettpyrrolidonderivat(S-enantiomeravα-etyl-2-oxo-1- pyrrolidinacetamid),kemisktobesläktadtillexisterandeantiepileptiskaaktivasubstanser.

_{Verkningsmekanism}

Verkningsmekanismen för levetiracetam är ännu inte helt klarlagd, men den förefaller vara annorlunda än verkningsmekanismerna hos andra antiepileptiska läkemedel.In vitro- och in vivo-experiment tyder på att levetiracetam inte påverkar cellernas basala egenskaper eller normal neurotransmission.

Invitro-studier visar att levetiracetam påverkar intraneuronala Ca2+-nivåer genom partiell hämning av Ca2+-strömmar av N-typ och genom att reducera frisläppandet av Ca2+ från intraneuronala lager.DessutomupphäverlevetiracetamdelvisreduktionenavGABA-ochglycin-medieradeströmmar induceradavzinkochβ-karboliner.Vidareharlevetiracetamiinvitro-studiervisatsbindatillett specifiktbindningsställeihjärnvävnadhosgnagare.Dettabindningsställeärdetsynaptiska vesikelproteinet2A,somförmodasvarainvolverativesikelfusionochexocytosavneurotransmittorer.Levetiracetamochbesläktadeanalogervisarenrangordningavaffinitetförbindningtilldet synaptiskavesikelproteinet2Asomkorrelerartillstyrkanavderasanfallsskyddidenaudiogena epilepsimodellenhosmus.Dettafyndtyderpåattinteraktionenmellanlevetiracetamochdet synaptiskavesikelproteinet2Averkarbidragatillläkemedletsantiepileptiskaverkningsmekanism.

Farmakodynamiska effekter

Levetiracetamvisaranfallsskyddiettbretturvalavdjurmodelleravpartiellaochprimärt generaliseradeanfallutanatthapro-konvulsiveffekt.Denprimärametabolitenärinaktiv.

Hosmänniskaharenaktivitetibådepartiellaochgeneraliseradeepileptiskatillstånd(epileptiform urladdning/fotoparoxysmal respons)bekräftatdenbredafarmakologiskaprofilenhoslevetiracetam.

Kliniskeffektochsäkerhet

Tilläggsbehandlingvidpartiellaanfallmedellerutansekundärgeneraliseringhosvuxna,ungdomar ochbarnfrånfyraårmedepilepsi.

Effektenavlevetiracetamhosvuxnaharvisatsitredubbelblinda,placebokontrolleradestudiermed dagligadoserpå1000mg,2000mgeller3000mg,administreradesomtvåseparatadoser,meden behandlingsdurationpåupptill 18 veckor.Ienpooladanalysvarprocentandelenavpatienternasom uppnåddeenminskningpå50 %ellermerfrånbaslinjenavfrekvensenavpartiellaanfallperveckavid enstadigvarandedos(12/14veckor) 27,7%,31,6%respektive 41,3 %avpatienternasombehandlades med1 000,2 000respektive3 000mglevetiracetamoch12,6 % av patienterna i placebogruppen.

Pediatrisk population

Hos pediatriska patienter (4 till 16 år) fastställdes effekten av levetiracetam i en dubbelblind, placebokontrollerad 14-veckors studie som inkluderade 198 patienter.Istudienerhöllpatienternaen fastdosavlevetiracetam,60mg/kg/dag,(administreradsomtvådoserperdag).

44,6 %avpatienternasombehandladesmedlevetiracetamoch19,6 %avpatienternaiplacebogruppen fickenminskningavfrekvensenavpartiellaanfallperveckamed50 %ellermerfrånbaslinjenVid fortsattlångtidsbehandlingvar11,4 %avpatienternaanfallsfriaunderminst6 månaderoch7,2 %var anfallsfriaunderminst1år.

Monoterapividpartiellaanfallmedellerutansekundärgeneraliseringhospatienterfrån16årmed nydiagnosticeradepilepsi.

Effektavlevetiracetamsommonoterapiharvisatsiendubbelblind,parallellgrupps-,”non-inferiority”-,jämförandestudiemedendepotberedningavkarbamazepinhos576patientersomvar16 årelleräldreochsomhadenydiagnosticeradepilepsi.Patienternahadeuppvisatoprovocerade partiellaanfallellerenbartgeneraliseradetonisk-kloniskaanfall.Patienternarandomiseradestillen depotberedningavkarbamazepin400–1 200mg/dagellerlevetiracetam1 000–3 000mg/dagoch behandlingsperiodenvarupptill121veckorberoendepåbehandlingssvaret.

Sexmånadersanfallsfrihetuppnåddeshos73,0 %avpatienternasombehandladesmedlevetiracetam ochhos72,8 %avpatienternasombehandladesmedendepotberedningav karbamazepin; den justerade absolutaskillnadenmellanbehandlingarnavar 0,2 %(95 %konfidensintervall:-7,88,2).Mer änhälftenavpatienternaförblevanfallsfriai12månader(56,6 %respektive 58,5 % för patienter behandlade med levetiracetam respektive en depotberedning av karbamazepin).

Ienstudiesomavspeglarkliniskpraxisvisadesattannansamtidigantiepileptiskbehandlingkunde sättasutförettbegränsatantalpatientersomsvaratpåtilläggsbehandlingmedlevetiracetam(36av69 vuxnapatienter).

Tilläggsbehandlingvidmyokloniskaanfallhosvuxnaochungdomarfrån12årmedjuvenil myokloniskepilepsi.

Effektenavlevetiracetamfastställdesiendubbelblind,placebokontrollerad16-veckorsstudiehos patienter12årelleräldremedidiopatiskgeneraliseradepilepsimedmyokloniskaanfalliolika syndrom.Majoriteten av patienterna hade juvenil myoklonisk epilepsi.

Idennastudievardosenlevetiracetam3 000mg/dag,administreradsomtvåseparatadoser.

58,3 % av patienterna som behandlades med levetiracetam och 23,3 % av patienterna i placebogruppen fick en minskning av antalet dagar med myokloniska anfall per vecka på minst 50 %.Vid fortsattlångtidsbehandlingvar28,6 %avpatienternafria från myokloniska anfall underminst6 månaderoch21,0 %var fria från myokloniska anfall underminst1år.

Tilläggsbehandling vid primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall hos vuxna och ungdomar från 12 år med idiopatisk generaliserad epilepsi.

Effekten av levetiracetam fastställdes i en 24-veckors dubbelblind, placebokontrollerad studie som inkluderade vuxna, ungdomar och ett begränsat antal barn med idiopatisk generaliserad epilepsi med primärt generaliserade tonisk-kloniska (PGTC) anfall i olika syndrom (juvenil myoklonisk epilepsi, juvenil absensepilepsi, absensepilepsi hos barn eller epilepsi med grand mal-anfall vid uppvaknandet).I denna studie var doserna av levetiracetam 3 000 mg/dag för vuxna och ungdomar respektive 60 mg/kg/dag för barn, administrerade som två separata doser.

72,2 %avpatienternasombehandladesmedlevetiracetamoch45,2 %avpatienternaiplacebogruppen fickenminskningavfrekvensenavPGTC-anfallperveckapå50 %ellermer.Vid fortsatt långtidsbehandling var 47,4 % av patienterna fria från tonisk-kloniska anfall under minst 6 månader och 31,5 % var fria från tonisk-kloniska anfall under minst 1 år.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Denfarmakokinetiskaprofilenharkarakteriseratsefteroraladministrering.Enengångsdospå

1 500mglevetiracetamlösti100mlavenkompatibelspädningsvätskaochinfunderatintravenöst under

15 minuter är bioekvivalent med 1 500 mg levetiracetam intaget oralt, givet som tre 500 mg tabletter.

Intravenös administrering av doser upp till 4 000 mg lösta i 100 ml 0,9 % natriumklorid infunderade under 15 minuter och doser upp till 2 500 mg lösta i 100 ml 0,9 % natriumklorid infunderade under 5 minuter utvärderades.Inga problem gällande säkerhet identifierades av farmakokinetik- eller säkerhetsprofilen.

Levetiracetam är en lättlöslig och permeabel förening.Denfarmakokinetiskaprofilenärlinjärmedlåg intra-ochinter-individuellvariabilitet.Clearanceändrasinteefterupprepadadministrering.Levetiracetamstidsoberoendefarmakokinetikprofilbekräftadesocksåefterintravenösinfusionav 1 500mgunder4 dagarmeddoseringtvågångerdagligen.

Detfinnsingateckenpånågonrelevantköns-,ras-ellerdygnsvariabilitet.Denfarmakokinetiska

profilenärjämförbarmellanfriskafrivilligaförsökspersonerochpatientermedepilepsi.

Vuxna och ungdomar

Distribution

Maximal plasmakoncentration (Cmax) observerad hos 17 försökspersoner efter en intravenös engångsdos

på 1 500 mg infunderad under 15 minuter var 51 ± 19 µg/ml (aritmetiskt medelvärde ± standardavvikelse).

Det finns inga data beträffande vävnadsdistribution hos människa.

Varken levetiracetam eller dess primära metabolit är signifikant bundet till plasmaproteiner (<10 %). Levetiracetams distributionsvolym är ca.0,5 till 0,7 l/kg, ett värde som ligger nära den totala kroppsvattenvolymen.

_Metabolism

Levetiracetam metaboliseras i låg omfattning hos människor.Denhuvudsakligametabolavägen(24 % avdosen)ärenenzymatiskhydrolysavacetamid-gruppen.Produktionenavdenprimärametaboliten,

ucbL057,stödsinteavlevercytokromP₄₅₀isoformer.Hydrolysavacetamid-gruppenvarmätbariett stortantalvävnaderinklusiveblodceller.MetabolitenucbL057ärfarmakologisktinaktiv.

Två mindre metaboliter identifierades också.Enerhöllsgenomhydroxyleringavpyrrolidonringen (1,6 %avdosen)ochdenandragenomöppnandetavpyrrolidonringen(0,9 %avdosen).Andra oidentifieradekomponenterstodförendast0,6 %avdosen.

Ingenomvandlingmellanenantiomererpåvisadesinvivoförlevetiracetamellerdessprimära metabolit.

Invitrohardet visats att levetiracetamochdessprimärametabolitintehämmardeviktigastehumana cytokromP₄₅₀isoformernailever(CYP3A4,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1och1A2),glukoronyl transferas(UGT1A1ochUGT1A6)ochepoxidhydroxylasaktiviteter.Vidarepåverkarlevetiracetam inteinvitroglukuronideringavvalproatsyra.

IodladehumanahepatocyterhadelevetiracetamlitenelleringeneffektpåCYP1A2,SULT1E1eller UGT1A1.LevetiracetamorsakademildinduktionavCYP2B6ochCYP3A4.Data in vitro och interaktionsdata in vivo för orala preventivmedel, digoxin och warfarin indikerar att ingen signifikant enzyminduktion förväntas in vivo.DärförärdetintetroligtattKevesy interagerarmedandra läkemedelellerviceversa.

Eliminering

Halveringstiden i plasma hos vuxna var 7 ±1 timmar och varierade varken med dos, administreringsväg eller upprepad dosering.Den genomsnittliga totala kroppseliminationen var 0,96 ml/min/kg.

Denhuvudsakligautsöndringenvarviaurin,vilkenigenomsnittstodför95 %avdosen(ca

93 % av dosen var utsöndrad inom 48 timmar).Utsöndring viafaeces stod för endast 0,3 % av dosen.

Den kumulativa urinutsöndringen av levetiracetam och dess primära metabolit stod för 66 % respektive

24 % av dosen under de första 48 timmarna.

RenalutsöndringavlevetiracetamochucbL057är0,6respektive4,2ml/min/kgvilkettyderpåatt levetiracetamutsöndrasgenomglomerulärfiltrationmedefterföljandetubulärreabsorptionochattden primärametabolitenocksåutsöndrasgenomaktivtubulärsekretiontillsammansmedglomerulär filtration.Levetiracetamselimineringärkorreleradtillkreatininclearance.

_Äldre

Hos äldre ökas halveringstiden med ca 40 % (10 till 11 timmar).Detta relateras till försämrad njurfunktion hos denna grupp (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

Apparentclearanceavbådelevetiracetamochdessprimärametabolitärkorreleradtill kreatininclearance.Därför rekommenderas justering av den dagliga dosen av Kevesy med hänsyn till kreatininclearance hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Hos anuriska vuxna patienter med njursjukdom i slutstadiet var halveringstiden ca 25 timmar under perioder mellan dialys respektive 3,1 timmar under dialys.

_Den_fra_k_ti_o_nella_eli_m_i_n_eri_ng_en_av_le_v_etiracetam_v_ar₅₁_%_und_er_en_t_y_p_isk₄_-ti_mm_ars_d_ial_y_s.

_{Nedsatt leverfunktion}

Hos personer med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion förekom ingen relevant ändring av clearance av levetiracetam.Hos de flesta försökspersonerna med kraftigt nedsatt leverfunktion reducerades clearance av levetiracetam med mer än 50 % beroende på en samtidigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

_Barn₍₄_till₁₂_år)

Farmakokinetiken hos barn har inte undersökts efter intravenös administrering.Baserat på levetiracetams farmokokinetiska egenskaper, farmakokinetiken hos

vuxna efter intravenös administrering och farmakokinetiken hos barn efter oral administrering förväntas dock exponeringen (AUC) för levetiracetam vara liknande hos barn i åldern 4 till 12 år efter intravenös och oral administrering.

Efter administrering av en engångsdos (20 mg/kg) till barn med epilepsi (6 till 12 år) var levetiracetams halveringstid 6 timmar.Apparent viktjusterad clearance var ca 30 % högre än hos vuxna med epilepsi.

Levetiracetamabsorberadessnabbtefterupprepadadministreringavoraldos(20till60mg/kg/dag)tillbarnmedepilepsi(4till12år).Maximalplasmakoncentrationobserverades0,5till1,0timmeefter dosering.Linjäraochdosproportionellaökningarobserveradesförmaximalaplasmakoncentrationer ochareaunderkurvan.Halveringstidenförelimineringvarcirka5timmar.Apparent kroppsclearance var1,1ml/min/kg.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Ickekliniska data visade ingen speciell risk för människor baserat på gängse studier av farmakologisk säkerhet, genotoxicitet och carcinogenicitet.

Biverkningarsominteobserveratsikliniskastudiermensomobserveratshosråttaochimindre utsträckninghosmusvidexponeringsnivåerliknandehumanaexponeringsnivåerochmedmöjlig relevansförkliniskanvändningvar leverförändringar,somindikerarenadapteranderesponssåsom ökadviktochcentrilobularhypertrofi,fettinfiltrationochökadeleverenzymeriplasma.

Inga oönskade effekter på fertiliteten observerades hos han- eller honråttor vid doser upp till 1 800 mg/kg/dag (6 gånger den maximala rekommenderade humana dosen [MRHD] på basis av mg/m2 eller exponering) hos föräldrar eller F1-generationen.

Tvåutvecklingsstudierpåembryo/foster(embryo-fetaldevelopment(EFD)studies)utfördespåråttor vid400,1 200och3 600mg/kg/dag.Vid3 600mg/kg/dagvisadesiendastdenenaavde2 EFD-studiernaenlitenminskningifosterviktsomförknippadesmedenmarginellökningi skelettvariation/mindreanomalier.Ingeneffektsågspåembryodödlighetochingenökningi incidensenavmissbildningar.NOAEL(NoObservedAdverseEffectLevel)var3 600mg/kg/dagför dräktigahonråttor(12gångerMRHDpåmg/m²-basis)och1 200mg/kg/dagförfoster.

Fyrautvecklingsstudierpåembryo/fosterutfördespåkaninermeddoserom200,600,800,1 200och

1 800mg/kg/dag.Dosnivån 1 800 mg/kg/dag medförde en markant maternell toxicitet och en minskning i fostervikt förknippad med en ökning i incidensen av foster med kardiovaskulära anomalier/skelettanomalier.NOAELvar<200mg/kg/dagförmödrarnaoch200mg/kg/dagförfostren (likvärdigtmedMRHDpåmg/m²-basis).

Enperi-ochpostnatalutvecklingsstudieutfördespåråttormedlevetiracetamdoserom70,350och

1 800mg/kg/dag.NOAELvar≥1 800mg/kg/dagförF0-honornaochföröverlevnad,tillväxtoch utvecklingavF1-avkommanframtillavvänjning(6gångerMRHDpåmg/m²-basis).

Studierpåneonatalaochjuvenilaråttorochhundarvisadeattdetintefannsnågranegativaeffekteri någonavstandardmätpunkternaförutvecklingochmognadviddoserupptill1 800mg/kg/dag

(6-17 gånger MRHD på mg/m2-basis).

Miljöriskbedömning

AnvändningavKevesy ienlighetmedproduktinformationenresulterartroligeninteienoacceptabel miljöpåverkan(seavsnitt6.6).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

natriumacetat-trihydrat,

natriumklorid

koncentrerad ättiksyra

vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

3 år.

Urettmikrobiologisktperspektivska produktenanvändasomedelbart.Omdeninteanvänds omedelbartliggeransvaretförhållbarhetstiderochförvaring,föreochunderanvändning,på användaren. Dennaförvaringskanormaltintevaralängreän24timmarvid+2till+8°C.

6.4 Särskildaförvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

100 ml-påse med två portar och hölje i aluminium.

Påsen är tillverkad av olefinplast i flera lager och utrustad med

två portar för administreringsslangar: en injektionsport och en port för avvridning med förslutningshätta.

Portarna är tillverkade i PP/EVA.

Förpackningsstorlek:10 påsar/kartong

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk. All lösning som inte används ska kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Stragen Nordic A/S

Helsingørsgade 8C,

DK-3400 Hillerød

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

5 mg/ml: 48641

10 mg/ml: 48642

15 mg/ml: 48643

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2014-01-23

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-11-20