Produktresumé

Klomipramin Mylan 10 mg tabletter

Klomipramin Mylan 25 mg tabletter

En tablett innehåller: klomipraminhydroklorid 10 mg respektive 25 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Tablett

10 mg: vita, filmdragerade, välvda, diameter 5,5 mm, märkta ”C110” och ”g”.

25 mg: vita, filmdragerade, välvda, diameter 5,5 mm, märkta ”C125” och ”g”.

Egentlig depression med melankoli. Djupa eller långvariga depressioner utan melankoli.

Paniksyndrom med eller utan agorafobi. Agorafobi. Tvångstillstånd. Associerade symptom vid narkolepsi (speciellt kataplexi, sömnparalys och hypnagoga hallucinationer). Idiopatiskt smärtsyndrom med depressiva symptom.

Dos och administrering bedöms individuellt för varje patient. Optimal effekt bör eftersträvas med så låg dos som möjligt. Detta gäller speciellt äldre och yngre patienter vars autonoma nervsystem kan vara mer instabilt än hos andra åldersgrupper.

Tabletterna bör sväljas hela eftersom klomipraminhydroklorid smakar illa.

För att förebygga QT_c-förlängning samt förebygga utveckling av eventuell serotonerg toxicitet rekommenderas följsamhet till rekommenderade doser och att varje dosökning görs med försiktighet när läkemedel som förlänger QT_c-intervall eller andra serotonerga läkemedel ges samtidigt (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått och 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Allmänna riktlinjer för äldre: Dagsdosen bör hållas lägre och behandlingen inleds med 10 mg. Dosen höjs stegvis med 10 mg var eller varannan dag. Dagsdosen uppdelas på två dostillfällen.

Depressionsbehandling för vuxna: Behandling inleds i regel med en dagsdos på 25-50 mg. Dagsdosen ökas gradvis upp till 75-150 mg under första veckan. Dosen kan uppdelas på ett till tre tillfällen. Huvuddelen av dosen kan med fördel ges till kvällen. Dosen bibehålls tills en tydlig förbättring av det depressiva tillståndet inträtt. Behandlingen bör pågå under minst 3, vanligen 6 månader efter symptomfrihet. Utsättning bör ske successivt för att undvika utsättningssymtom (se sektion 4.4 och 4.8).

Terapeutiska effekten kan i regel bedömas först efter 2-3 veckors behandling. Om förbättring i patientens tillstånd ej inträtt inom en månad bör specialist konsulteras.

Ångest med panikattacker, agorafobi: Behandlingen inleds med 10 mg dagligen och dosen höjs därefter stegvis tills påtaglig effekt ses, oftast mellan 25-100 mg per dygn. Om så erfordras kan dosen höjas till 150 mg dagligen. Doshöjningen bör ske med större försiktighet än vid behandling av depressioner då vissa patienter initialt kan reagera med övergående ångestförstärkning. Behandlingen är långvarig (minst 6 månader).

Tvångstillstånd: Dosen höjs stegvis tills påtaglig effekt ses, ibland till 150-200 mg dagligen. Som regel är försiktig doshöjning indicerad på grund av stor biverkningskänslighet.

Narkolepsi: Initialt ges 25 mg till natten och dosen höjs sedan gradvis under 2-4 veckor. Den maximala dosen är ofta lägre än vid depressionsbehandling (25-100 mg). Effekten kan sätta in redan efter 1-2 dygn. ''Rebound'' av kataplexi kan förekomma vid utsättande. Behandlingen är långvarig.

Idiopatiskt smärtsyndrom: Behandlingen inleds med 10 mg/dag. Dosen höjs därefter stegvis tills påtaglig effekt ses. Som regel är försiktig doshöjning indicerad på grund av stor biverkningskänslighet. Dosen är individuell och kan variera mellan 25-150 mg/dygn.

Överkänslighet mot klomipramin eller mot något hjälpämne. Korsöverkänslighet mot tricykliska antidepressiva som hör till dibensazepin-gruppen. Nyligen genomgången myokardinfarkt. Samtidig behandling med MAO-hämmare. Kongenitalt långt QT-syndrom.

Kardiovaskulära sjukdomar

Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av Klomipramin Mylan till patienter med hjärtinsufficiens, AV-block och vissa andra arytmier.

Det finns en risk för QT_c-förlängning och torsade de pointes, särskilt vid plasmakoncentrationer av klomipramin som överskrider de terapeutiska. Höga plasmakoncentrationer av klomipramin kan uppstå vid terapeutiska doser om klomipramin administreras tillsammans med serotoninåterupptagshämmare, SSRI, eller serotonin- eller noradrenalinåterupptagshämmare, SNRI. Därför skall samtidig administrering av läkemedel som kan orsaka ackumulering av klomipramin undvikas. Även samtidig användning av läkemedel som kan förlänga QT-intervallet skall undvikas (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Det är fastställt att hypokalemi utgör en riskfaktor för QT_c-förlängning och torsade de pointes. För att undvika ökad risk för QT_c-förlängning bör hypokalemi behandlas innan Klomipramin insättes (se avsnitt 4.2). Klomipramin bör användas med försiktighet tillsammans med SSRI, SNRI och diuretika.

Patienter med hjärtsjukdomar under långvarig behandling med höga doser bör fortlöpande undersökas med avseende på hjärtfunktion. Detsamma gäller äldre patienter under långvarig behandling med höga doser. Patienter med benägenhet för ortostatism bör regelbundet kontrolleras med avseende på blodtryck. Hos patienter med hypertyreoidism kan oönskade kardiella effekter förväntas öka som ett resultat av antikolinerga effekter.

Konvulsioner

Okontrollerad epilepsi, sänkt kramptröskel. Utsättning av kramptröskelhöjande substanser (t ex bensodiazepiner) bör ske med försiktighet. Patienter med epilepsi skall ha adekvat antiepileptisk medicinering under behandlingen.

Särskilda patientpopulationer

Svår njur- eller leverinsufficiens. Binjuremärgtumörer, t ex feokromocytom. Uttalad ortostatism. Prostatahypertrofi och benägenhet för urinretention.

Paralytisk ileus

Klomipramin Mylan kan orsaka paralytisk ileus, speciellt hos äldre och sängliggande patienter, därför skall det användas med försiktighet till patienter med kronisk obstipation.

Serotonergt syndrom

På grund av risken för serotonerg toxicitet rekommenderas följsamhet till de rekommenderade doserna. Serotonergt syndrom med symptom som konfusion, feber, skakningar, ataxi, hyperreflexi, myoclonus, delirium och koma kan förekomma när klomipramin ges samtidigt med serotonerga läkemedel som SSRI, SNRI, tricykliska antidepressiva eller litium (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt samt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Vissa opioider medför samma problematik (dextrometorfan, petidin och tramadol).

Samtidig behandling med serotoninåterupptagshämmare och MAO-hämmare skall undvikas på grund av risk för serotonergt syndrom. För patienter som tidigare behandlats med irreversibla MAO-hämmare bör minst 14 dagar förflyta innan patienten överföres till klomipramin. Patienter som behandlats med reversibla MAO-hämmare med kort halveringstid (t ex moklobemid) kan överföras till klomipramin efter ett dygn. Omvänt bör cirka två veckor förflyta innan patienter som behandlats med klomipramin överförs till en MAO-hämmare.

Användning hos barn och ungdomar under 18 år
Klomipramin Mylanska inte användas vid behandling av barn och ungdomar under 18 år. Kliniska studier av depression hos barn i denna åldersgrupp har inte påvisat någon effekt för denna grupp av läkemedel. Kliniska studier av andra antidepressiva läkemedel har påvisat risk för suicidalitet, självskadebeteende och fientlighet hos barn och ungdomar. Denna risk kan också föreligga för Klomipramin Mylan. Behandling med Klomipramin Mylan är också förenat med risk för kardiovaskulära biverkningar i alla åldersgrupper. Dessutom saknas uppgifter om säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar beträffande tillväxt och mognad samt kognitiv och beteendemässig utveckling.

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring

Depression är associerat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, eller uppträder ännu senare, bör patienten följas noggrant till dess förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.

Andra psykiska tillstånd för vilka Klomipramin Mylan förskrivs kan också vara associerade med ökad risk för suicidalt beteende. Dessa tillstånd kan dessutom vara komorbida med egentlig depression. De försiktighetsmått som iakttas vid behandling av patienter med egentlig depression bör därför också iakttas vid behandling av patienter med andra psykiatriska sjukdomar.

Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet eller patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En meta-analys baserad på placebo-kontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.

Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel, och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, skall följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer.

Recept på Klomipramin Mylan bör skrivas ut på den minsta förpackningen för att minska risken för överdos.

Andra psykiatriska effekter

Vid behandling av det depressiva inslaget hos schizofrena patienter kan de psykotiska symtomen förvärras. Hos patienter med manodepressiv psykos kan en förskjutning mot den maniska fasen äga rum.

Antikolinerga effekter

Behandling med klomipramin kan leda till ökad kariesrisk hos vissa patienter till följd av minskad salivsekretion, speciellt vid långtidsbehandling. Patienterna bör därför informeras om vikten av noggrann tandhygien. Hos kontaktlinsbärare kan minskat tårflöde förorsaka skador på hornhinnan. Attack av akut glaukom, orsakad av pupillvidgning, kan utlösas hos en person med grundfrämre kammare och trång kammarvinkel, vilket dock är ovanligt.

Hud- och slemhinneblödningar

Hud- och slemhinneblödningar har rapporterats vid behandling med klomipramin. Klomipramin bör därför användas med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som ger ökad risk för blödningar, t ex antikoagulantia, salicylsyraderivat, icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel (NSAID) samt hos patienter med känd blödningsbenägenhet.

Utsättningssymtom

Tri- och tetracykliska antidepressiva kan efter långvarig användning och hastigt utsättande ge upphov till symptom som illamående, kräkningar, magsmärtor, sömnsvårigheter, ångest, huvudvärk och allmän sjukdomskänsla. Dessa utsättningssymptom uteblir eller lindras om läkemedlet utsätts långsamt (se även avsnitt 4.8).

Laktosmonohydrat

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Effekten av andra läkemedel på klomipramins farmakokinetik

Samtidig administrering av läkemedel som hämmar CYP2D6 (t.ex. kinidin, propafenon, terbinafin, paroxetin, fluoxetin, moklobemid m.fl)kan leda till förhöjda koncentrationer av klomipramin och den aktiva metaboliten N-desmetylklomipramin. Fullständig hämning av enzymet kan ge upp till 3 gånger högre plasmakoncentrationer av de aktiva substanserna. En reduktion av klomipramindosen kan krävas vid insättning av CYP2D6-hämmare och en ökning kan krävas vid utsättning. Indikationer finns för att också hämmare av enzymet CYP3A4 och/eller transportproteinet P-glykoprotein (makrolidantibiotika, vissa svampmedel, flera HIV proteashämmare etc) kan ge ökade plasmakoncentrationer av de båda aktiva substanserna.

Enzymerna CYP2C19 och CYP3A4 samt möjligen CYP1A2 förefaller katalysera metabolismen av klomipramin till den aktiva N-desmetylmetaboliten. Hämmare av dessa enzym kan öka plasmakoncentrationen av klomipramin och sänka koncentrationen N-desmetylklomipramin. Interaktionens kliniska relevans är okänd.

Läkemedel som inducerar cytokrom P450-enzymer ökar sannolikt klomipramins metabolism Detta kan ge en reduktion av de aktiva substansernas plasma koncentrationer och därmed av den terapeutiska effekten. En justering av dosen krävs sannolikt vid in- och utsättning av inducerande läkemedel. Kända inducerare är t.ex. rifampicin, antikonvulsiva läkemedel, vissa HIV-läkemedel, johannesört (Hypericum perforatum), cigarettrök mm.

Rökning inducerar enzymet CYP1A2. Hos rökare var steady state-plasmakoncentrationen av klomipramin sänkt 2-faldigt jämfört med hos ickerökare (ingen förändring i N-desmetylklomipramin). Dosjustering kan krävas vid en drastisk förändring av cigarettkonsumtionen.

Effekter av klomipramin på andra läkemedels farmakokinetik

Klomipramin hämmar enzymet CYP2D6. Klomipramin kan därför ge ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av detta enzym. Detta är särskilt viktigt för läkemedel vars dos titreras individuellt t.ex. B-blockerare, antiarrytmika, tricykliska antidepressiva medel, SSRI, mianserin, venlafaxin och många neuroleptika etc.

Följande kombinationer med klomipramin bör undvikas

Moklobemid: Vid övergång från en serotoninåterupptagshämmare till MAO-hämmaren moklobemid måste ca 2 veckor förflyta innan behandling med moklobemid insättes. På grund av den långa halveringstiden för serotoninåterupptagshämmare finns det annars en risk att utveckla serotonergt syndrom (konfusion, feber, skakningar, ataxi, hyperreflexi, myoclonus, diarré). Patienten kan däremot byta från moklobemid till en serotoninåterupptagshämmare efter 24 timmar, eftersom moklobemid har kort halveringstid. Moklobemid är en potent hämmare av CYP2D6.

Tioridazin: Kombinationer med tioridazin kan ge svåra hjärtarytmier.

Följande kombinationer med klomipramin kan kräva dosanpassning:

Adrenalin: Terapeutiska doser av tricykliska antidepressiva har gett en 3-faldig ökning av adrenalins pressoreffekt. Samtidig behandling kan utgöra en risk för ökad kardiovaskulär effekt av adrenalin.

Cimetidin: H2-receptoragonister hämmar ett flertal cytokrom P450-enzymer, inklusive CYP2D6 och CYP3A4 och kan därigenom höja koncentrationen av tricykliska antidepressiva.

Dopamin: Dopamin frisätter noradrenalin vars effekt kan förstärkas när dess återupptag i adrenerga nerver är blockerad. Dopamin skall därför endast ges i låga doser till patienter som behandlas med antidepressiva medel och de cirkulatoriska effekterna skall noga övervakas.

Fenobarbital: Barbiturater kan minska plasmakoncentrationen av tricykliska antidepressiva.

Fluoxetin: Fluoxetin har en starkt hämmande effekt på CYP-2D6, det enzym som metaboliserar tricykliska antidepressiva. Plasmakoncentrationen av antidepressiva kan därför stiga kraftigt om fluoxetin insätts. På grund av den långa halveringstiden för fluoxetin och dess metabolit kan interaktionen kvarstå veckor efter avslutad behandling. Vid insättning av fluoxetin kan hämningen uppträda först efter flera dagar och därefter öka gradvis i veckor.

Fluvoxamin: Fluvoxamin hämmar enzymen CYP1A2 och CYP2C19. Samtidig behandling med fluvoxamin och tricykliska antidepressiva har resulterat i ökad plasmakoncentration av de tricykliska medlen. Steady state-serumkoncentrationer av klomipramin ökade ca 4 gånger vid samtidig administrering av fluvoxamin.

Kinidin och propafenon: Kinidin och propafenon är potenta hämmare av CYP2D6. En kombination med tricykliska antidepressiva kan sannolikt öka koncentrationen av antidepressiva till nivåer jämförbara med en långsam metaboliserare avseende CYP2D6.

Klonidin: Den blodtrycksnedsättande effekten av klonidin kan möjligen reduceras av tricykliska antidepressiva.

Kodein: Kodein är sannolikt verksamt genom att O-demetyleras till morfin via CYP2D6. Denna bioaktivering hämmas av ett flertal CYP2D6-substrat såsom t ex antidepressiva medel. Dessa läkemedel kan därför motverka effekten av kodein.

Levomepromazin: Plasmakoncentrationen av klomipramin och dess demetylerade metabolit tenderar att öka vid samtidig administrering av levomepromazin.

Metylfenidat: Kan genom hämning av metabolismen höja koncentrationen av tricykliska antidepressiva.

Morfin: Klomipramin förstärker den analgetiska effekten av morfin. Detta kan delvis förklaras av att antidepressiva medel ökar biotillgängligheten av morfin.

Neuroleptika: Ett flertal neuroleptika och de flesta antidepressiva medel metaboliseras av

CYP-2D6 och de kan därför hämma varandras metabolism, ge förhöjd koncentrationen av tricykliska antidepressiva läkemedel och därigenom orsaka sänkt tröskel för konvulsioner och epileptiska anfall.

Noradrenalin: Effekten av noradrenalin förstärks av tricykliska antidepressiva eftersom de hämmar upptaget av noradrenalin i adrenerga nerver. Samtidig administrering utgör en risk för adrenergt syndrom.

NSAID och antikoagulantia: Farmakodynamiska interaktioner med läkemedel som ger ökad risk för blödningar, t ex antikoagulantia, salicylsyraderviat, icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel (NSAID) bör beaktas då klomipramin ges samtidigt.

Paroxetin och sertralin: Paroxetin har en starkt hämmande effekt på CYP 2D6 som metaboliserar tricykliska antidepressiva. Sertralin har också en hämmande effekt på CYP2D6. Detta kan resultera i en kraftigt ökad plasmakoncentration av antidepressiva medel.

Warfarin: Vissa tricykliska antidepressiva kan förstärka den antikoagulatoriska effekten hos kumarina läkemedel som warfarin. Detta sker möjligen genom hämning av dess metabolism (CYP2C9). Det har inte visats att klomipramin har förmågan att hämma metabolismen av antikoagulantia, som warfarin, men en noggrann monitorering av plasmaprotrombin rekommenderas vid in- och utsättning av klomipramin.

Svaret på alkohol kan förstärkas vid samtidigt intag av klomipramin.

Tri- och tetracykliska antidepressiva passerar placenta. Klomipramin har hos nyfödda beskrivits ge upphov till bl a tremor och krampanfall. Under senare del av graviditet bör därför klomipramin ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för det nyfödda barnet.

Klomipramin passerar över i modersmjölk och bör inte ges till ammande mödrar annat än i de fall då moderns behov bedömts vara större än den potentiella risken för barnet. Krampanfall och tremor har beskrivits hos nyfödda spädbarn vars mödrar behandlades med klomipramin.

Vid behandling med klomipramin kan reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning.

Tricykliska antidepressiva har antikolinerga effekter som är dosberoende och som minskar under behandlingens gång. Biverkningar minskar vanligtvis efter en tids behandling. Den vanligaste biverkningen är muntorrhet (mer än 50%). Biverkningarna redovisas efter organsystem och frekvens (vanliga > 1/100; mindre vanliga 1/100-1/1000; sällsynta 1/1000 - 1/10 000); Okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem	Biverkan
Blodet och lymfsystemet
Sällsynta	Agranulocytos, leukopeni, trombocytopeni, eosinofili
Endokrina systemet
Vanliga	Minskad libido och potens, galaktorré, gynekomasti
Sällsynta	Störd ADH-insöndring (SIADH)
Psykiska störningar
Vanliga	Oro, ökad ångest, agitation, aggressivitet, delirium, konfusion, desorientering, hallucinationer (ofta hos äldre med Parkinsons sjukdom), sömnstörningar, mani, hypomani, depersonalisering, insomnia, mardrömmar, förvärrad depression, försämrat minne, nedsatt koncentrationsförmåga
Mindre vanliga	Aktivering av psykotiska symptom
Okänd frekvens	Suicidalt beteende, suicidtankar
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Tremor, yrsel, huvudvärk, talsvårigheter, parestesier, muskelsvaghet, myoklonier, muskulär hypertoni
Mindre vanliga	Krampanfall, ataxi
Sällsynta	EEG-förändringar, serotonergt syndrom
Ögon
Vanliga	Ackommodationssvårigheter, otydlig syn, pupillvidgning
Sällsynta	Glaukom
Öron och balansorgan
Vanliga	Tinnitus
Hjärtat och blodkärl
Vanliga	Postural hypotension, sinustakykardi, palpitationer, EKG-förändringar utan klinisk symptomatik (T-våg, ST-segment), blodvallningar
Mindre vanliga	Arytmier, ökat blodtryck
Sällsynta	Retledningsrubbningar, torsade de pointes (särskilt hos patienter med hypokalemi)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Sällsynta	Allergisk alveolit (pneumoni) med eller utan eosinofili
Magtarmkanalen
Vanliga	Illamående, kräkning, muntorrhet, obstipation, diarré, smakförändringar
Sällsynta	Mag-tarmblödningar
Lever och gallvägar
Vanliga	Transaminasstegringar
Sällsynta	Hepatit med eller utan gulsot, intrahepatisk kolestas
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	Exantem, urtikaria, fotosensibilitet
Sällsynta	Ödem (lokala eller generella), miss-färgning av hud eller tunga, håravfall, purpura, hud- eller slemhinneblödningar, ekkymos.
Njurar och urinvägar
Vanliga	Miktionssvårigheter
Sällsynta	Urinretention
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Sällsynta	Vaginalblödning
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället
Vanliga	Svettningar, trötthet, aptitökning, viktökning, aptitlöshet, gäspningar
Sällsynta	Anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner med hypotension, hög feber

En initial ökning av ångest kan erfaras av patienter med ångesttillstånd. Dessa symptom försvinner inom 1-2 veckor. Äldre patienter är speciellt känsliga för antikolinerga effekter och för neurologiska, psykiska och kardiovaskulära reaktioner.

Förekomsten av kramper tycks vara dosrelaterad. I händelse av allvarliga biverkningar, t ex av neurologisk eller psykiatrisk art eller allergiska hudreaktioner skall behandling med Klomipramin Mylan utsättas.

Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med klomipramin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).

Symptom vid utsättning

Om behandlingen avbryts abrupt, särskilt efter en längre behandlingstid och med höga doser, uppträder ofta symptom i form av allmän sjukdomskänsla, illamående och tarmbesvär, darrighet och svettningar, sömnstörningar, overklighetskänsla och irritabilitet. Därför bör behandlingen avslutas gradvis, ibland under loppet av åtskilliga veckor. Risk finns annars att symptomen tolkas som ett recidiv och att läkemedelsbehandlingen förlängs i onödan.

Klasseffekt

Epidemiologiska studier som främst har utförts på patienter 50 år och äldre, visar en ökad risk för benfraktur hos patienter som behandlas med SSRI och TCA. Mekanismen är okänd.

Stora individuella variationer. Barn är proportionellt sett mer känsliga. Kliniska tecken på överdosering med klomipramin liknar de som rapporterats för andra tricykliska antidepressiva. Hjärtpåverkan och neurologiska störningar är huvudkomplikationer. Oavsiktligt intag hos barn ska bedömas som allvarligt och potentiellt dödligt oavsett intagen mängd.

Symtom uppträder i allmänhet inom 4 timmar efter intag och når sin högsta allvarlighetsgrad efter 24 timmar. På grund av försenad absorption (antikolinerg effekt), lång halveringstid samt enterohepatisk cirkulation, kan patienten utsättas för risk upp till 4-6 timmar.

Symtom: Symtomdebuten kan dröja eller komma snabbt och överraskande. Under de första timmarna dåsighet eller excitation, oro, hallucinationer men även extrapyramidala symtom. Mydriasis, takykardi, urinretention, torra slemhinnor, nedsatt tarmmotorik (toxisk megakolon i enstaka fall). Kramper. Feber. Senare plötsligt insättande CNS-depression, medvetslöshet, andningsdepression. Oftalmoplegi. Hjärtsymtom: Breddökade QRS-komplex, vanligen parallellitet mellan QRS-bredd och förgiftningens svårighetsgrad. Arytmier, främst de ventrikulära innebär risk (VT, "torsade de pointes", ventrikelflimmer); hjärtsvikt, blodtrycksfall, kardiogen chock.. I uppvakningsskedet eventuellt åter förvirring, oro, hallucinos, ataxi. muskelstelhet, ARDS beskrivet vid svår förgiftning. Enstaka fall med esofagusspasm. Symptom liknande serotonergt syndrom (konfusion, feber, skakningar, ataxi, hyperreflexi, myoclonus, delirium och koma) kan observeras.

Behandling: Om befogat ventrikeltömning, kol. Täta kontroller av elektrolyter och blodgaser. Speciell risk utgör hypoxi, metabolisk acidos och hypokalemi, som korrigeras noggrant. Kontinuerlig EKG-övervakning. Intubation och respiratorbehandling vid indikation. Breddökade QRS-komplex, hjärtsvikt och ventrikulära arytmier kan eventuellt reverseras av alkaliskt pH i blod (bikarbonat och moderat hyperventilation) samt snabbinfusion av hyperton natriumklorid (100-200 mmol Na⁺). Vid cirkulationssvikt trots ovanstående åtgärder lämpligt att monitorera hemodynamiken och med ledning härav ge vätska intravenöst, dobutamin, och eventuellt noradrenalin (initialt 0,05 μg/kg/min, ökas vid behov med 0,05 μg/kg/min var 10:e min). Glukagon 10 mg till vuxna (barn 50-150 μg/kg) intravenöst under 2 minuter, eventuellt följt av infusion kan också prövas. Vid ventrikulära arytmier lidokain. Vid "torsade de pointes" och bradyarytmier isoprenalin (initialt 0,05 μg/kg/min, ökas vid behov med 0,05 μg/kg/min var 10:e min) eller pacemaker. Vid ventrikulära arytmier av typ "torsade de pointes" kan även infusion av magnesiumsulfat vara effektivt. Vid cirkulationsstillestånd kan återupplivningsåtgärder under flera timmar vara befogat. Vid oro, hallucinos och kramper ges diazepam. Vid långdragna frekventa kramper muskelrelaxation och respiratorbehandling. Symtomatisk behandling.

Farmakoterapeutisk grupp: Icke-selektiva monoaminåterupptagshämmare (tricykliskt antidepressivum).

ATC-kod: NO6AA04

Klomipramin (klorimipramin) skiljer sig från imipramin, genom en klorering på en av molekylens sidoringar. Den antidepressiva effekten anses bero på en påverkan på monoaminerga neuron i CNS. Klomipramin hämmar framför allt återupptaget av

5-hydroxitryptamin (serotonin). Klomipramin och dess biologiskt aktiva metabolit desmetylklomipramin hämmar också återupptaget av noradrenalin. I likhet med övriga anti-

depressiva inducerar klomipramin och dess metaboliter förändringar i monoaminerga receptorers känslighet. Härtill kommer också antihistaminerga samt antikolinerga effekter.

Klomipramin ger endast undantagsvis upphov till besvärande sedering.

Absorption

Efter snabb (T_max=3½ tim) och i det närmaste fullständig absorption vid peroral tillförsel sker en snabb metabolisering i levern. Biotillgängligheten av klomipramin är ca 50% p g a första passage-metabolism. Vid samtidigt intag av föda kan absorptionen bli något fördröjd men biotillgängligheten påverkas inte märkbart.

Vid upprepad dosering med klomipramin varierar steady state-koncentrationen kraftigt mellan olika individer. 25 mg tre gånger dagligen eller en depottablett 75 mg per dag ger steady state-koncentrationer som varierar mellan 20 och 175 ng/ml. Steady state-koncentrationen för metaboliten desmetylklomipramin visar motsvarande variation men är 40-85% högre än för klomipramin.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden för klomipramin är 98%. Skenbar distributionsvolym är cirka 12 till 17 l/kg kroppsvikt.
Halten av klomipramin i cerebrospinalvätskan är ungefär 2% av plasmakoncentrationshalten.
Klomipramin passerar över i modersmjölk och ger motsvarande plasmakoncentrationer.

Biotransformation

Klomipramin elimineras huvudsakligen genom metabolism katalyserad av ett flertal enzymer. Det första och främsta metabolismsteget förefaller vara demetylering till den aktiva metaboliten N-desmetylklomipramin katalyserad av CYP2C19, CYP3A och möjligen CYP1A2. Både klomipramin och den aktiva metaboliten metaboliseras vidare genom hydroxyleringar och konjugering. Eliminationen av de båda aktiva beståndsdelarna verkar delvis katalyseras av CYP2D6.

Eliminering

Den biologiska halveringstiden för klomipramin och desmetylklomipramin är cirka 21 respektive 36 timmar. Ungefär 2/3 av en singeldos klomipramin utsöndras i urinen och 1/3 i faeces. Av en given dos utsöndras ungefär 2% klomipramin oförändrat och 0,5% som desmetylklomipramin.

Äldre

Hos äldre patienter kan klomipraminkoncentrationerna vara högre än hos yngre beroende på reducerat metabolt clearence. Den farmakokinetiska effekten på klomipramin vid nedsatt lever- och njurfunktion har inte bestämts.

-

Laktosmonohydrat, majsstärkelse, povidon, natriumstärkelseglykollat, magnesiumstearat, hypromellos, titandioxid (färgämne E 171), makrogol och talk.

Ej relevant.

5 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

10 mg: 30 st i tryckförpackning, 100x1 st i tryckförpackning (endos), 100 st och 250 st i plastburk.

25 mg: 30 st i tryckförpackning, 100x1 st i tryckförpackning (endos), 100 st och 200 st i plastburk.

Inga särskilda anvisningar.

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

10 mg: 11339

25 mg: 11340

Första godkännande: 1991-04-26

Förnyat godkännande: 2006-04-26

2010-07-02