Information för alternativet: Kredex 12,5 Mg Tablett, Kredex 25 Mg Tablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Kredex 12,5 Mg Tablett Kredex 25 Mg Tablett
2. Kredex 3,125 Mg Tablett Kredex 25 Mg Tablett Kredex 6,25 Mg Tablett

Produktresumé

Kredex 12,5 mg tabletter

Kredex 25 mg tabletter

Karvedilol 12,5 mg eller 25 mg.

Hjälpämne:

Laktosmonohydrat (Kredex 12,5 mg: 59,10 mg, Kredex 25 mg: 10,00 mg).

Sackaros (Kredex 12,5 mg: 12,5 mg, Kredex 25 mg: 25 mg).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1

Tablett

Hypertoni:

Karvedilol kan användas som monoterapi eller i kombination med andra antihypertensiva preparat, speciellt tiazid-diuretika eller kalciumantagonister av nifedipintyp.

Stabil angina pectoris:

Karvedilol kan kombineras med nitrater.

Tilläggsbehandling vid hjärtsvikt:

Karvedilol ges som tillägg till diuretika och ACE-hämmare vid behandling av symptomatisk hjärtinsufficiens (CHF) oavsett etiologi.

Tabletterna skall sväljas med vatten.

Dosering

Hypertoni:

Rekommenderad dos intages en gång dagligen.

Vuxna

Initialt ges 12,5 mg en gång dagligen under de två första dagarna. Därefter rekommenderas 25 mg en gång dagligen. Vid behov kan dosen ökas successivt, med minst två veckors intervall, till den rekommenderade maximala dygnsdosen 50 mg givet som engångsdos eller fördelat på två doseringstillfällen.

Äldre (>65 år)

Initialt rekommenderas 12,5 mg en gång dagligen. Om svaret är otillräckligt kan dosen upptitreras i intervall på minst två veckor till den rekommenderade maximala dygnsdosen 50 mg.

Stabil angina pectoris

Initialt ges 12,5 mg två gånger dagligen i två dagar. Normaldos är sedan 25 mg två gånger dagligen. Vid behov kan dosen ökas successivt, med minst två veckors intervall, till den rekommenderade maximala dygnsdosen, 50 mg två gånger dagligen.

Den rekommenderade maximala dygnsdosen till äldre patienter är 25 mg två gånger dagligen.

Tilläggsbehandling vid hjärtsvikt

Behandlingen bör skötas av en specialist och doseringen av diuretika och ACE-hämmare med eller utan digitalis skall vara stabil.

Initialt rekommenderas 3,125 mg två gånger dagligen i 2 veckor. Om denna dos tolereras kan dosen ökas successivt, i intervall på minst två veckor, till 6,25 mg två gånger dagligen, följt av 12,5 mg två gånger dagligen och därefter 25 mg två gånger dagligen. Dosen skall ökas till högsta toleransnivå.

Då Kredex inte finns tillgängligt i styrkan 3,125 eller 6,25 mg måste andra karvedilolprodukter med lägre styrkor än Kredex användas under upptitreringsfasen vid indikationen hjärtsvikt.

Den maximala rekommenderade dosen vid mild till måttlig hjärtsvikt är 25 mg två gånger dagligen till patienter som väger mindre än 85 kg och 50 mg två gånger dagligen till patienter som väger mer än 85 kg.

Den maximala rekommenderade dosen vid svår hjärtsvikt är 25 mg två gånger dagligen.

Före varje dosökning skall patienten undersökas av läkare avseende symtom på försämrad hjärtsvikt och/eller kärldilatation. Tillfällig försämring av hjärtsvikten eller ökad vätskeretention skall behandlas med ökade doser av diuretika. Ibland kan det vara nödvändigt att sänka dosen karvedilol eller temporärt avbryta karvedilolbehandlingen.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av karvedilol hos barn och ungdomar (<18 år) har inte fastställts.

Nedsatt njurfunktion

Inga förändringar i dosrekommendationerna är motiverade för patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

• Kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD) med bronkospasm eller astma (se avsnitt 4.4)

• Kliniskt manifest leverdysfunktion

• Atrioventrikulärt (AV)-block II och III

• Bradykardi

• Kardiogen chock

• Sjuk sinusknuta (inkluderande sinoatrialt block)

• Allvarlig hypotoni (systoliskt blodtryck i stående <85 mmHg)

• ”Instabil hjärtsvikt”. Betablockerare, inklusive karvedilol bör ej användas till instabila patienter med hjärtsvikt oavsett funktionsklass och behov av inotropt stöd.

Kronisk hjärtsvikt

Hos patienter med hjärtinsufficiens kan försämrad hjärtsvikt eller vätskeretention förekomma under upptitrering av karvedilol. Se även avsnitt 4.2.

Karvedilol bör användas med försiktighet till patienter som lider av hjärtinsufficiens och som behandlas med digitalis, då både digitalis och karvedilol fördröjer AV-överledningen.

Njurfunktion vid hjärtsvikt

Reversibel försämring av njurfunktionen har observerats vid karvedilolbehandling hos patienter med hjärtinsufficiens och lågt blodtryck (systoliskt blodtryck <100 mmHg), ischemisk hjärtsjukdom och allmän kärlsjukdom och/eller underliggande njurinsufficiens. Hos hjärtsviktspatienter med dessa riskfaktorer bör njurfunktionen kontrolleras under upptitreringen av karvedilol och medicineringen avbrytas eller dosen minskas om njurfunktionen försämras.

Bradykardi

Karvedilol kan orsaka bradykardi. Om pulsfrekvensen minskar till mindre än 55 slag per minut bör karvediloldosen minskas.

Prinzmetals angina

Hos patienter med Prinzmetals angina kan icke selektiva beta-blockerare framkalla bröstsmärtor. Det saknas klinisk erfarenhet av karvedilol hos dessa patienter även om den alfa-blockerande effekten kan förhindra sådana symtom. Hos patienter som misstänks lida av Prinzmetals angina skall försiktighet iakttagas vid användning av karvedilol.

Kronisk obstruktiv lungsjukdom

Karvedilol bör ges med försiktighet till patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom med bronkospasm som inte använder någon oral eller inhalerad medicin och endast om fördelarna överväger potentiella risker vid användning. Om karvedilol ges till dessa patienter måste de övervakas noggrant när karvedilolbehandlingen påbörjas samt under dostitrering. Karvediloldosen måste reduceras om patienten visar tecken på bronkobstruktion under behandlingen.

Diabetes

Försiktighet bör iakttagas vid användning av karvedilol till patienter med diabetes mellitus, eftersom det kan förknippas med försämrad kontroll av blodglukos, eller att de tidiga tecknen och symtomen på akut hypoglykemi maskeras eller försvagas (se avsnitt 4.5). Således kan diabetesterapin behöva justeras. Flera studier har dock fastställt att vasodilaterande beta-blockare såsom karvedilol är förknippade med mer gynnsamma effekter på glukos- och lipidprofiler. Karvedilol har visats utöva måttliga insulin-sensibiliserande egenskaper och kan lindra vissa yttringar av det metabola syndromet.

Perifera vaskulära sjukdomar och Raynauds fenomen

Karvedilol ska ges med försiktighet till patienter med perifera vaskulära sjukdomar (tex Raynauds fenomen) eftersom beta-blockerare kan förvärra symtomen av arteriell insufficiens.

Thyreotoxikos

Karvedilol kan som övriga medel med beta-blockerande egenskaper dölja symtom på thyreotoxikos.

Feokromocytom

Patienter med feokromocytom skall initialt behandlas med alfa-blockerare innan man ger beta-blockerare. Fastän karvedilol har beta-blockerande effekt saknas erfarenhet vid detta sjukdomstillstånd. Därför skall försiktighet iakttagas vid användning av karvedilol till patienter som misstänks ha feokromocytom.

Överkänslighet

Försiktighet bör iakttas när karvedilol administreras till patienter som tidigare haft allvarliga överkänslighetsreaktioner och till patienter som genomgår desensibiliseringsbehandling eftersom beta-blockerare både kan öka känsligheten mot allergener och svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. Adrenalinbehandling i normaldos ger inte alltid förväntad effekt.

Allvarliga hudreaktioner

Mycket sällsynta fall av allvarliga hudreaktioner såsom toxisk epidermal nekrolys (TEN) och Stevens-Johnson syndrom (SJS) har rapporterats under behandling med karvedilol (se avsnitt 4.8).

Psoriasis

Patienter med psoriasis ska endast ta karvedilol om de potentiella fördelarna överväger riskerna.

Kontaktlinser

Patienter som använder kontaktlinser bör informeras om att tårproduktionen kan minska vid användning av karvedilol.

Utsättningssyndrom

Karvedilolbehandling skall inte avbrytas plötsligt, särskilt inte hos patienter som lider av ischemisk hjärtsjukdom. Utsättandet av karvedilol skall ske gradvis (1-2 veckor).

Labil eller sekundär hypertoni

Karvedilol skall ges med försiktighet till patienter med labil eller sekundär hypertoni tills ytterligare klinisk erfarenhet föreligger.

Kredex innehåller laktos:

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsoption.

Kredex innehåller sackaros:

Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

Farmakokinetiska interaktioner

Karvedilols effekt på farmakokinetiken av andra läkemedel

Karvedilol kan enligt in vitro studier vara ett substrat och en hämmare av P-glykoprotein. Därför kan biotillgängligheten för läkemedel som transporteras av P-glykoprotein öka vid samtidig administrering av karvedilol. Dessutom kan biotillgängligheten för karvedilol ändras av inducerare och hämmare av P-glykoprotein.

Digoxin: En ökad exponering för digoxin med upp till 20% har visats i friska frivilliga och patienter med hjärtsvikt efter samadministrering med karvedilol. En möjlig förklaring till interaktionen är att karvedilol hämmar P-glykoprotein. En signifikant större effekt har setts hos manliga patienter jämfört med kvinnliga patienter. Ökad kontroll av digoxinnivåerna rekommenderas vid insättande, justering eller avbrytande av karvedilolbehandling. Karvedilol hade ingen effekt på digoxin som administrerades intravenöst.

Ciklosporin: Två studier hos njur- och hjärttransplanterade patienter som behandlats med oralt ciklosporin visade ökad plasmakoncentration av ciklosporin efter initiering av karvedilol. I ett försök att bibehålla terapeutiska ciklosporinnivåer, var det nödvändigt att i genomsnitt sänka ciklosporindosen med 10 – 20 %. Mekanismen för interaktionen är inte känd men det kan bero på att karvedilol hämmar P-glykoprotein i tarmen. På grund av stora individuella skillnader av ciklosporinnivåerna, rekommenderas att noggrant kontrollera ciklosporinkoncentrationerna efter insättning av karvedilol och att ciklosprindosen anpassas. Vid intravenös administrering av ciklosporin förväntas ingen interaktion med karvedilol.

Effekten av andra läkemedel på farmakokinetiken av karvedilol

Hämmare såväl som inducerare av CYP2D6 och CYP2C9 kan ändra den systemiska och/eller presystemiska metabolismen av karvedilol. Exempel på potenta hämmare av dessa CYP-enzymer är paroxetin, fluoxetin, kinidin, cinacalcet, bupropion, amiodaron och flukonazol där samadministrering med karvedilol sannolikt leder till ökade plasmakoncentrationer av karvedilol. Exempel på potenta inducerande medel är rifampicin, fenobarbital och karbamazepin där samadministrering med karvedilol sannolikt leder till minskade plasmakoncentrationer av karvedilol.

Rifampicin: I en studie på 12 friska försökspersoner sänktes exponeringen för karvedilol med cirka 60% vid samtidig administrering av rifampicin och en minskad effekt av karvedilol på det systoliska blodtrycket observerades. Mekanismen är inte känd men det kan bero på att rifampicin inducerar P-glykoprotein i tarmen. Noggrann kontroll av -blockadaktiviteten hos patienter som behandlas med en kombination av karvedilol och rifampicin rekommenderas.

Fluoxetin och Paroxetin: En randomiserad, cross-over studie på 10 patienter med hjärtsvikt som gavs samtidig administrering av fluoxetin, en stark hämmare av CYP2D6, resulterade i en stereoselektiv hämning av metabolismen för karvedilol med en 77% ökning av R(+) enantiomerens medelvärde för AUC och en 35% ökning av S(-) enantiomerens AUC. Det är okänt i vilken utsträckning exponeringen av de aktiva metaboliterna påverkades. Interaktionen är sannolikt inte kliniskt relevant.

Effekten av en singeldos paroxetin, en stark CYP2D6-hämmare, på farmakokinetiken av en oral singeldos av karvedilols undersöktes hos 12 friska frivilliga. Exponeringen av R-karvedilol ökade i medeltal 150% medan exponeringen för S-karvedilol ökade i medeltal 90% efter samadministrering med paroxetin.

Farmakodynamiska interaktioner

Insulin eller orala diabetesläkemedel: Läkemedel med effekter på β-blockad kan öka den blodsockerreducerande effekten hos insulin och orala diabetesläkemedel. Tecknen på hypoglykemi (framförallt takykardi), kan vara dolda eller försvagade. Hos patienter som behandlas med insulin eller orala diabetesläkemedel rekommenderas regelbunden kontroll av blodglukos.

Läkemedel som sänker katekolaminer: Patienter som tar både läkemedel med β-blockerande effekter och ett läkemedel som sänker katekolaminer (t ex reserpin och monoaminoxidashämmare) ska observeras noggrant för tecken på hypotension och/eller allvarlig bradykardi.

Digoxin: Samtidig användning av betablockerare och digoxin kan resultera i additiv förlängning av atrioventrikulär (AV) överledningstid.

Icke-dihydropyridiner, kalciumkanalblockare, amiodaron eller andra antiarytmika: I en studie på patienter med hjärtsvikt, gav samtidig administrering av amiodaron en ökning av plasmakoncentrationen av S-karvedilol troligen genom hämning av metabolismen. Den genomsnittliga plasmakoncentrationen för R-karvedilol förändrades inte. Följaktligen finns det en potentiell risk att samtidig behandling med amiodaron och karvedilol kan påverka den övergripande farmakologiska effekten av karvedilol, vilket kräver en mer noggrann dosering av båda läkemedlen.

I kombination med karvedilol kan risken för AV överledningsstörningar öka.

Enstaka fall av överledningsstörningar i hjärtat (sällan med hemodynamisk påverkan) har iakttagits när karvedilol och diltiazem givits samtidigt. Därför bör, i likhet med andra preparat med β-blockerande effekt, noggrann kontroll av EKG och blodtryck genomföras vid samtidigt intag av oralt karvediol och kalciumkanalblockerare av typen verapamil eller diltiazem. Dessa preparat ska inte ges intravenöst samtidigt.

Klonidin: Samtidig administrering med klonidin och medel med β-blockerande egenskaper kan potentiera de blodtrycks- och hjärtfrekvenssänkande effekterna. När samtidig behandling med läkemedel med β-blockerande egenskaper och klonidin skall avslutas skall det β-blockerande läkemedlet sättas ut först och flera dagar innan man gradvis minskar klonidindosen.

Blodtryckssänkande läkemedel: Liksom med andra läkemedel med β-blockerande egenskaper, kan karvedilol förstärka effekten av andra samtidigt administrerade preparat som har blodtryckssänkande egenskaper (t ex ₁-receptorantagonister) eller preparat där hypotoni ingår i biverkningsprofilen.

Anestetika: Noggrann kontroll av livsuppehållande funktioner rekommenderas under narkos på grund av de synergistiska negativa inotropa och hypotensiva effekterna av karvedilol och anestetika.

Beta-agonist bronkdilaterare: Icke-kardioselektiva betablockerare försämrar de bronkdilaterande effekterna av beta-agonist bronkdilaterare. Noggrann kontroll av patienter rekommenderas.

Följande klassinteraktioner gäller generellt för beta-blockerare

Epinefrin: Ett tiotal rapporter finns om uttalad hypertension och bradykardi hos patienter behandlade med icke-selektiva beta-receptorblockerare (bl a pindolol och propranolol) som tillförts epinefrin (adrenalin). Dessa kliniska observationer har bekräftats i studier på friska försökspersoner. Det har även föreslagits att epinefrin som tillsats till lokalanestetika kan utlösa dessa reaktioner vid intravasal administrering. Risken torde vara avsevärt mindre med kardioselektiva beta-receptorblockerare.

NSAID: Antiflogistika av NSAID-typ motverkar den antihypertensiva effekten av beta-receptorblockerande medel. Det är främst indometacin som har studerats. Denna interaktion tycks ej förekomma med sulindak. I en studie avseende diklofenak har ingen sådan interaktion kunnat påvisas. Erfarenheter av kombinationen karvedilol och NSAID föreligger ej.

Barbitursyrapreparat: Kombination med barbitursyrapreparat bör undvikas.

Fenylpropanolamin: Fenylpropanolamin (norefedrin) i engångsdoser på 50 mg kan öka det diastoliska blodtrycket till patologiska värden hos friska försökspersoner. Propranolol motverkar i allmänhet den av fenylpropanolamin utlösta blodtrycksstegringen. Beta-receptorblockerare kan emellertid utlösa paradoxala hypertensiva reaktioner hos patienter som tar stora doser fenylpropanolamin. Hypertensiva kriser under behandling med enbart fenylpropanolamin har beskrivits i ett par fall.

Graviditet

Klinisk erfarenhet från gravida kvinnor är begränsad.

I djurstudier har inget framkommit som visar att karvedilol har någon teratogen effekt (se avsnitt 5.3).

Beta-blockerare minskar placentaperfusionen, vilket kan resultera i intrauterin fosterdöd och ofullgångna och prematura förlossningar. Dessutom kan biverkningar (särskilt hypoglykemi och bradykardi) förekomma hos fostret och det nyfödda barnet. Det finns en ökad risk för hjärt- och lungkomplikationer hos det nyfödda barnet.

Under graviditet bör därför, tills ytterligare erfarenhet föreligger, karvedilol ges först efter särskilt övervägande.

Amning

Djurstudier visade att karvedilol och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos råtta. Utsöndringen av karvedilol i bröstmjölk hos människa har inte fastställts. De flesta ß-blockare passerar dock över i bröstmjölk men i varierande grad. Därför bör mödrar som behandlas med Kredex inte amma.

Fertilitet

Det finns inga fertilitetsdata för människa.

Inga studier på effekten att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Individuellt varierande reaktioner på grund av beta-blockaden kan försämra reaktionsförmågan (t ex patienters förmåga att framföra fordon eller hantera maskinell utrustning). Detta gäller framförallt vid den inledande behandlingen eller när behandlingen ändras och i samband med alkohol.

Risken för de flesta biverkningarna i samband med karvedilol är likartad för samtliga indikationer. Undantagen finns beskrivna nedan under Beskrivning av utvalda biverkningar.

Biverkningarna i tabell 1 är listade enligt MedDRA:s klassificering av organsystem och frekvens.

Frekvensklassificering:

Mycket vanliga ≥1/10

Vanliga ≥1/100, <1/10

Mindre vanliga ≥1/1000, <1/100

Sällsynta ≥1/10 000, <1/1000

Mycket sällsynta <1/10 000

Tabell 1 sammanfattar biverkningar som rapporterats vid användning av karvedilol i pivotala kliniska prövningar med följande indikationer: kronisk hjärtsvikt, vänsterkammardysfunktion efter hjärtinfarkt, hypertension och långsiktig behandling av kranskärlssjukdom.

Tabell 1 Biverkningar i kliniska prövningar

Organsystem	Biverkning	Frekvens
Blodet och lymfsystemet	Anemi	Vanliga
	Trombocytopeni	Sällsynta
	Leukopeni	Mycket sällsynta
Hjärtat	Hjärtsvikt	Mycket vanliga
	Bradykardi	Vanliga
	Hypervolemi	Vanliga
	Vätskeöverbelastning	Vanliga
	AV-block	Mindre vanliga
	Angina pectoris	Mindre vanliga
Ögon	Synrubbningar	Vanliga
	Minskat tårflöde (torra ögon)	Vanliga
	Ögonirritation	Vanliga
Magtarmkanalen	Illamående	Vanliga
	Diarré	Vanliga
	Kräkning	Vanliga
	Dyspepsi	Vanliga
	Buksmärta	Vanliga
	Förstoppning	Mindre vanliga
	Muntorrhet	Sällsynta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Asteni (trötthet)	Mycket vanliga
	Ödem	Vanliga
	Smärta	Vanliga
Lever och gallvägar	Förhöjning av ALAT, ASAT och Gamma GT.	Mycket sällsynta
Immunsystemet	Överkänslighet (allergisk reaktion)	Mycket sällsynta
Infektioner och infestationer	Pneumoni	Vanliga
	Bronkit	Vanliga
	Övre luftvägsinfektion	Vanliga
	Urinvägsinfektion	Vanliga
Metabolism och nutrition	Viktökning	Vanliga
	Hyperkolesterolemi	Vanliga
	Försämrad kontroll av blodglukos (hyperglykemi, hypoglykemi) hos patienter med diabetes mellitus	Vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Smärta i extremiteter	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Yrsel	Mycket vanliga
	Huvudvärk	Mycket vanliga
	Synkope, pre-synkope	Mindre vanliga
	Parestesi	Mindre vanliga
Psykiska störningar	Depression, nedstämdhet	Vanliga
	Sömnstörningar	Mindre vanliga
Njurar och urinvägar	Njursvikt och njurfunktionsstörningar hos patienter med diffus kärlsjukdom och/eller underliggande nedsatt njurfunktion	Vanliga
	Miktionsstörningar	Vanliga
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Erektil dysfunktion	Mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Dyspné	Vanliga
	Lungödem	Vanliga
	Astma hos predisponerade patienter	Vanliga
	Nästäppa	Sällsynta
Hud och subkutan vävnad	Hudreaktioner (t ex allergiskt exantem, dermatit, urtikaria, klåda, hudförändringar som liknar psoriasis eller lichen planus)	Mindre vanliga
Blodkärl	Hypotension	Mycket vanliga
	Ortostatisk hypotension	Vanliga
	Störningar i den perifera cirkulationen (kalla extremiteter, perifer kärlsjukdom, exacerbation av claudicatio intermittens och Raynauds fenomen)	Vanliga

Beskrivning av utvalda biverkningar

Frekvensen av biverkningar är inte dosberoende med undantag för yrsel, synrubbningar och bradykardi. Yrsel, synkope, huvudvärk och asteni är vanligtvis milda och uppträder särskilt i början av behandlingen.

Hos patienter med hjärtsvikt kan försämring av hjärtsvikt och vätskeretention uppträda under upptitrering av karvediloldosen (se avsnitt 4.4).

Hjärtsvikt är en vanligt rapporterad biverkning hos både placebobehandlade patienter och patienter som behandlats med karvedilol (14,5% respektive 15,4% hos patienter med vänsterkammardysfunktion efter akut hjärtinfarkt).

Reversibel försämring av njurfunktionen har setts med karvedilol hos patienter med kronisk hjärtsvikt med lågt blodtryck, ischemisk hjärtsjukdom och diffus kärlsjukdom och/eller underliggande njurinsufficiens (se avsnitt 4.4).

Speciella populationer

Studier på äldre patienter med hypertoni respektive angina visade att det inte var någon skillnad i biverkningsprofilen jämfört med yngre patienter. Ytterligare en studie som inkluderade äldre patienter med kranskärlssjukdom visade inte signifikant skillnad i rapporterade biverkningar jämfört med de som rapporterats för yngre patienter.

Erfarenheter efter marknadsintroduktionen

Följande biverkningar har rapporterats vid användning av karvedilol efter marknadsintroduktionen. Eftersom dessa biverkningar är rapporterade från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett pålitligt sätt bedöma frekvensen och/eller fastställa ett orsakssamband till läkemedelsexponering.

Mindre vanliga: Alopeci.

Mycket sällsynta: Allvarliga hudbiverkningar (t.ex. erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys) (se avsnitt 4.4).

Betareceptorblockerare som klass kan leda till att latent diabetes blir manifest, att manifest diabetes förvärras samt att motregleringen vid hypoglykemi hämmas.

Karvedilol kan orsaka urininkontinens hos kvinnor. Besvären försvann när läkemedlet sattes ut.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Toxicitet: Begränsad erfarenhet av överdosering. Symtom: Bradykardi, blodtrycksfall, hjärtsvikt, cirkulatorisk chock, asystoli. Sänkt medvetandegrad, kramper. Bronkospasm. Illamående, kräkningar.

Behandling: Patienterna ska övervakas med avseende på ovan nämnda tecken och symtom och hanteras i enlighet med den bästa bedömningen av behandlande läkare och enligt gällande praxis för patienter med överdos av ß-blockerare (t.ex. atropin, transvenös pacing, glukagon, fosfodiesterashämmare såsom amiodaron eller milrinon, β-sympatomimetika).

Farmakoterapeutisk grupp: beta- och alfa₁-receptorblockerareATC-kod: C07AG02

Verkningsmekanism

Karvedilol är en icke-selektiv beta-receptorblockerare som även selektivt blockerar alfa₁-receptorer. Det perifera kärlmotståndet minskar vid alfa₁-receptorblockad, medan aktiviteten i renin-angiotension-aldosteronsystemet sjunker genom blockad av beta-receptorer.

Karvedilols och dess metaboliters antioxidativa egenskaper har påvisats i djurstudier, in vitro och in vivo, och i ett antal humana celltyper in vitro.

Farmakodynamisk effekt

Hos hypertensiva patienter är en sänkning av blodtrycket ej associerad med en samtidig ökning av det totala perifera kärlmotståndet vilket ses hos rena beta-blockerande medel. Hjärtfrekvensen reduceras mindre med karvedilol än med enbart beta-blockerare. Det renala blodflödet och njurfunktionen förblir oförändrade. Perifert blodflöde förblir oförändrat och därför förekommer sällan kalla extremiteter. Cardiac output är oförändrat.

En normal HDL/LDL-kvot bibehålls och ingen ökning av serumkolesterol ses.

Hos patienter med koronar hjärtsjukdom har karvedilol visat antiischemiska och antianginösa egenskaper som kvarstod vid långtidsbehandling. Akuta hemodynamiska studier har visat att karvedilol minskar pre- och after-load för vänster kammare.

Hos patienter med vänsterkammardysfunktion eller hjärtinsufficiens har karvedilol visat gynnsamma hemodynamiska effekter och förbättringar av vänsterkammarfunktionen vad gäller ejektionsfraktion och vänsterkammardimensioner.

Klinisk effekt och säkerhet

I kliniska studier hos patienter med hjärtsvikt av ischemisk och icke-ischemisk genes, vilka behandlas med ACE-hämmare, diuretika, digitalis och med karvedilol som tillägg ses gynnsamma hemodynamiska effekter och en förbättrad vänsterkammarfunktion.

En dubbel-blind, placebokontrollerad studie inkluderande 1094 patienter med kronisk stabil mild till svår hjärtsvikt med nedsatt vänsterkammarfunktion (ejektionsfraktion <35%) som randomiserades till 4 olika behandlingsprotokoll baserat på gångsträcka, visar att karvedilol som tillägg till konventionell behandling (diuretika, ACE-hämmare och då indicerat digitalis och nitrater) reducerar dödlighet (3,2% i karvedilolgruppen mot 7,8% i placebogruppen, relativ minskning 65%; p<0,001) och behov av sjukhusinläggning p g a kardiovaskulär sjukdom. Karvedilolbehandling var förenat med ökat välbefinnande och gav en fördröjning av sjukdomsprogressen. Studien inkluderade patienter som tolererade karvedilol 6,25 mg och uppföljningstiden var knappt sju månader (median). Få patienter med svår hjärtsvikt (NYHA klass IV) och patienter som krävde sjukhusinläggning med inotropt stöd var inkluderade.

I Copernicusstudien randomiserades 2289 patienter med stabil svår kronisk hjärtsvikt (NYHA klass IV, ejektionsfraktion < 25%) till behandling med karvedilol eller placebo som tillägg till konventionell behandling. Patienter som krävde i.v. inotropt stöd eller med symtomatisk hypotension eller gravt nedsatt njurfunktion inkluderades ej i studien. Den primära effektvariabeln, totalmortalitet, reducerades från 19,7% till 12,8% (relativ reduktion 35%, p=0,00013). Behandling av 1000 patienter med karvedilol under ett år förhindrar i genomsnitt 70 dödsfall, vilket ger ett NNT (Number Needed To Treat) på 14.

En 24% relativ reduktion av den sekundära effektvariabeln totalmortalitet eller inläggning på sjukhus oavsett orsak observerades. Det förelåg en signifikant minskning i plötslig död från 7,8% till 4,2%.

Vid insättning och under titreringsfasen var förekomsten av oönskade händelser högre i karvedilolgruppen (22,9% mot 16,0%) huvudsakligen p g a icke-allvarlig yrsel eller hypotension. Förekomsten av allvarliga händelser skilde sig ej mellan behandlingsgrupperna. Under hela studien var förekomsten av allvarliga händelser lägre i karvedilolgruppen (39,0% mot 45,4%), liksom förekomsten av allvarlig hjärtsvikt (14,5% mot 21,1%).

In vitro och djurförsök har visat att två av karvedilols hydroxykarbazolmetaboliter är extremt potenta antioxidanter som är 30-80 gånger mer potenta än karvedilol.

Karvedilol minskar sjuklighet och dödlighet hos dialyspatienter med dilaterad kardiomyopati. En metaanalys av placebokontrollerade kliniska studier som inkluderade ett stort antal patienter (2566) med mild till måttlig kronisk njursjukdom stödjer karvedilolbehandling av patienter med vänsterkammardysfunktion med eller utan symtomatisk hjärtsvikt för att minska förekomsten av dödsfall samt händelser relaterade till hjärtsvikt.

Flera öppna studier har visat att karvedilol är ett effektivt läkemedel hos patienter med renal hypertension. Detsamma gäller för patienter med kronisk njursvikt eller patienter på hemodialys eller efter njurtransplantation. Karvedilol orsakar en gradvis reduktion i blodtrycket både på dialysdagar och dagar utan dialys, och de blodtryckssänkande effekterna är jämförbara med de som ses hos patienter med normal njurfunktion.

Baserat på resultat från jämförande studier på patienter med kranskärlssjukdom eller essentiell hypertoni och njursvikt i slutskedet som genomgår hemodialys, drogs slutsatsen att karvedilol var mer effektivt än kalciumkanalblockerare och tolererades bättre.

Absorption

Efter oral administrering av en 25 mg kapsel hos friska frivilliga absorberades karvedilol snabbt med en maximal plasmakoncentration C_max av 21 mg/l som uppnåddes efter ungefär 1,5 timmar (t_max). Värdena för C_max är linjärt relaterade till dosen. Efter oral administrering genomgår karvedilol en omfattande första passage metabolism som resulterar i en absolut biotillgänglighet på ungefär 25% hos manliga friska frivilliga. Karvedilol är ett racemat och S-(-)-enantiomeren verkar metaboliseras snabbare än R-(+)-enantiomeren, vilket ger en absolut oral biotillgänglighet på 15% jämfört med 31% för R-(+)-enantiomeren. Den maximala plasmakoncentrationen av R-karvedilol är ungefär 2 gånger högre än den för S-karvedilol.

In vitro-studier har visat att karvedilol är ett substrat för effluxtransportören P-glykoprotein. P-glykoproteins roll för dispositionen av karvedilol bekräftades också in vivo hos friska frivilliga.

Distribution

Karvedilol är höglipofilt och uppvisar en plasmaproteinbindning på ungefär 95%. Distributionsvolymen varierar mellan 1,5 och 2 l/kg.

Metabolism

Demetylering och hydroxylering vid fenolringen producerar tre aktiva metaboliter med beta-receptorblockerande effekt. Grundat på prekliniska studier är 4’-hydroxyfenolmetaboliten ungefär 13 gånger mer potent för beta-blockad än karvedilol. Jämfört med karvedilol visar de tre aktiva metaboliterna en svag kärldilaterande effekt. Hos människa är deras koncentrationer omkring 10 gånger lägre än modersubstansens.

Farmakokinetiska studier på människa har visat att den oxidativa metabolismen av karvedilol är stereoselektiv. Resultaten från en in vitro-studie tyder på att olika cytokrom P450 isoenzymer kan vara involverade i oxiderings- och hydroxyleringsprocesser inklusive CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 och CYP1A2.

Studier på friska frivilliga och patienter har visat att R-enantiomeren framförallt metaboliseras av CYP2D6. S-enantiomeren metaboliseras framförallt av CYP2D6 och CYP2C9.

Genetisk polymorfism

Resultaten från kliniska farmakokinetiska studier på människa har visat att CYP2D6 spelar en viktig roll i metabolismen av R- och S-karvedilol. Hos långsamma metaboliserare av CYP2D6 är plasmakoncentrationen (AUC) av karvedilol cirka 2 gånger högre än hos snabba metaboliserare av CYP2D6. Tillgängliga data pekar dock mot att CYP2D6 genetisk polymorfism kan ha begränsad klinisk signifikans vid karvedilolbehandling.

Karvedilol kan enligt in vitro studier vara ett substrat för effluxtransportören P-glykoprotein.

Elimination

Karvedilol metaboliseras huvudsakligen i levern till ett antal metaboliter som huvudsakligen utsöndras via gallan och ut i feces. Efter en singeldos av 50 mg karvedilol, utsöndrades ungefär 16 respektive 60% av dosen i urin och feces i form av metaboliter inom 11 dagar. Av modersubstansen är det mindre än 1% som via urinen utsöndras i oförändrad form. Efter en intravenös infusion av 12,5 mg hos friska frivilliga uppgår plasmaclearance av karvedilol till ungefär 600 ml/min och eliminationshalveringstiden till runt 2,5 timmar. Hos samma individer var halveringstiden för en 50 mg kapsel omkring 6,5 timmar vilket motsvarar absorptionshalveringstiden för kapseln. Efter oral administrering är total clearance av S-karvedilol ungefär 2 gånger större än för R-karvedilol.

Patientfaktorer

Ålder har ingen signifikant effekt på farmakokinetiken av karvedilol hos patienter med hypertension.

Barn: Undersökningar hos barn har visat att viktjusterad clearance är signifikant större hos barn än vuxna.

Karvedilol är kontraindicerat hos patienter med kliniskt manifesterad leverdysfunktion (se avsnitt 4.3). En farmakokinetisk studie hos patienter med levercirrhos har visat att oralt clearance för karvedilol minskade 6,9 gånger och den maximala plasmakoncentrationen ökade 4,4 gånger hos patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner.

Hos hypertensiva patienter med måttlig njurinsufficiens (kreatinin-clearance 20-30 ml/min) till allvarlig njurinsufficiens (kreatinin-clearance <20 ml/min) sågs en ca 40-55% höjning av plasmakoncentrationen av karvedilol (baserat på AUC) jämfört med hypertensiva patienter med normal njurfunktion. Det förelåg dock en stor variation och en ansenlig överlappning med normala värden.

I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

Laktos monohydrat, sackaros, povidon, krospovidon, kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat, gul järnoxid (E 172) (12,5 mg tablett), röd järnoxid (E 172) (12,5 mg tablett).

Ej relevant.

5 år för 25 mg tabletter

4 år för 12,5 mg tabletter

Ljuskänsligt. Förvaras i originalförpackningen.

Tabletter 12,5 mg 100 st (blisterförpackning)

Tabletter 25 mg 100 st (blisterförpackning)

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Roche AB

Box 47327

100 74 STOCKHOLM

11629 och 11630

Datum för det första godkännandet: 28 augusti 1992

Datum för den senaste förnyelsen: 19 juni 2007

2014-12-29