Document: Latanoprost Mylan eye drops solution SmPC change

• Latanoprost Mylan eye drops solution SmPC
• Latanoprost Mylan eye drops, solution ENG SmPC

---

Produktresumé

Latanoprost Mylan 50 mikrogram/ml, ögondroppar, lösning

1 ml innehåller 50 mikrogram latanoprost.

En droppe innehåller ca 1,5 mikrogram latanoprost.

Hjälpämnen med känd effekt:

Hjälpämnen med känd effekt:

1 ml ögondroppe innehåller 0,2 mg bensalkoniumklorid.

För fullständig förteckning överhjälpämnen, se avsnitt 6.1

Ögondroppar, lösning

En klar ofärgad lösning pH mellan 6,5-6,9 och med en osmolalitet mellan 240-294 mOsmol/kg

Sänkning av förhöjt intraokulärt tryck hos pediatriska patienter med glaukom med öppen kammarvinkel samt vid okulär hypertension.

Sänkning av förhöjt intraokulärt tryck hos barn med förhöjt intraokulärt tryck och barnglaukom.

Dosering

Rekommenderad dos för vuxna (inkl. äldre):

Rekommenderad behandling är en droppe dagligen i det (de) sjuka ögat (ögonen). Optimal effekt uppnås om Latanoprost Mylan administreras på kvällen.

Dosering av Latanoprost Mylan bör ej överstiga en droppe dagligen, eftersom tätare doseringsintervall har visat sig ge sämre trycksänkande effekt.

Om ett doseringstillfälle hoppats över skall nästa dos tas enligt det normala schemat.

Pediatrisk population:

Doseringen av Latanoprost Mylan ögondroppar till pediatriska patienter är densamma som till vuxna. Det finns inga data tillgängliga för prematura barn (fostertid kortare än 36 veckor).

Data för gruppen <1 år (fyra patienter) är mycket begränsade (se avsnitt 5.1)

Administreringssätt

Som med alla ögondroppar, rekommenderas att man komprimerar tårkanalen vid mediala ögonvrån (punktal ocklusion) under 1 minut för att minska risken för systemisk absorption. Detta bör göras omedelbart efter administreringen av varje droppe.

Kontaktlinser ska avlägsnas innan administrering av ögondropparna och kan sättas in igen efter 15 minuter.

Om mer än ett ögonläkemedel används bör preparaten ges med minst 5 minuters mellanrum.

Överkänslighet mot den aktiva substanseneller mot något hjälpämne som anges iavsnitt 6.1.

Latanoprost Mylan kan gradvis förändra ögonfärgen genom en ökning av det bruna pigmentet i iris. Innan behandling påbörjas ska patienterna informeras om möjligheten för permanent färgförändring av ögonfärgen. Ensidig behandling kan resultera i permanent heterokromi.

Färgförändringen har framför allt setts hos patienter med meleradat iris, dvs blå-brun, grå-brun, gul-brun och grön-brun iris. I studier med latanoprost har förändringen vanligtvis börjat inom de första 8 månaderna av behandlingen, sällan under det andra eller tredje året och har inte setts efter fjärde behandlingsåret. Hastigheten av den pågående irispigmenteringen minskar med tiden och är stabil under fem år. Effekten av ökad pigmentering efter fem år har inte utvärderats. I en öppen 5-årig säkerhetsstudie på latanoprost utvecklade 33 % av patienterna irispigmentering (se avsnitt 4.8). För en majoritet av fallen är färgförändringen av iris liten och har ofta inte observerats kliniskt. Incidensen hos patienter med melerade ögon varierade mellan 7 till 85 %, där gul-bruna ögon hade den högsta incidensen. Hos patienter med homogent blå ögon har ingen förändring observerats, och hos patienter med homogent grå, gröna eller bruna ögon har färgförändring noterats endast i ett fåtal fall.

Färgförändringen beror på ett ökat melanininnehåll i irisstromats melanocyter, och inte på en ökning av antalet melanocyter. Vanligtvis utbreder sig det bruna pigmentet runt pupillen koncentriskt mot periferin, men hela iris eller delar av den kan bli mer brunfärgad. Efter avbruten behandling har ingen ytterligare förändring skett. Hittills har inget samband med andra symtom eller patologiska förändringar påvisats i de kliniska prövningarna.

Irisnaevi och irisfräknar påverkas ej av behandlingen. Ansamling av pigment i trabekelverket eller i främre kammaren i övrigt har inte observerats i de kliniska prövningarna. Baserat på fem års klinisk erfarenhet har ökad irispigmentering inte visats sig ha några negativa kliniska följder och behandling med latanoprost kan fortsätta om irispigmentering uppstår. Patienterna bör dock följas regelbundet och om den kliniska situationen så kräver kan behandlingen med latanoprost avbrytas.

Erfarenheten av latanoprost vid kroniskt trångvinkelglaukom samt vid öppenvinkelglaukom hos pseudofaka patienter och pigmentglaukom är begränsad. Erfarenhet saknas av latanoprost vid inflammatoriska och neovaskulära glaukom, vid inflammatoriska okulära tillstånd samt vid kongenitala glaukom.

Latanoprost Mylan har ingen eller obetydlig effekt på pupillen, men det saknas erfarenhet från behandling av akuta attacker med sluten kammarvinkel. Till dess att ytterligare erfarenhet erhållits rekommenderas därför att behandling vid dessa tillstånd sker först efter noggrant övervägande.

Det finns begränsade data från studier vid användning av latanoprost under den peri-operativa perioden vid kataraktkirurgi. Latanoprost bör användas med försiktighet hos dessa patienter.

Latanoprost Mylan ska användas med försiktighet till patienter med herpetisk keratit i anamnesen och bör undvikas vid fall av aktiv keratit orsakad av herpes simplex och till patienter som har haft återkommande herpetisk keratit särskilt i samband med prostaglandinanaloger.

Makulaödem har rapporterats (se avsnitt 4.8) huvudsakligen hos afaka patienter, hos pseudofaka patienter med skador på den bakre linskapseln eller främre kammarlinserna eller hos patienter med kända riskfaktorer för cystiskt makulaödem (såsom diabetes-retinopati och retinal venocklusion). Latanoprost ska användas med försiktighet hos afaka patienter, hos pseudofaka patienter med skador på den bakre linskapseln eller främre kammarlinserna eller hos patienter med kända riskfaktorer för cystiskt makulaödem.

Hos patienter med kända predisponerande riskfaktorer för irit/uveit, ska latanoprost användas med försiktighet.

Erfarenheter från patienter med astma är begränsad, men vissa fall av exacerbation av astma och/eller dyspné har rapporterats efter introduktion på marknaden. Astmatiska patienter ska därför behandlas med försiktighet tills det finns tillräcklig erfarenhet, se även avsnitt 4.8.

Färgförändring av periorbital hud har observerats och har mest rapporterats hos patienter av japanskt ursprung. Erfarenhet har visat att denna missfärgning av huden inte är permanent och kan i några fall gå tillbaka vid fortsatt behandling med latanoprost ögondroppar.

Latanoprost kan gradvis förändra ögonfransar och vellushår i det behandlade ögat och omkringliggande områden. Dessa förändringar innefattar ökad längd, tjocklek, pigmentering, antal ögonfransar eller hår och felväxande ögonfransar. Ögonfransförändringarna är reversibla vid avbrytande av behandlingen.

Latanoprost Mylan innehåller bensalkoniumklorid som ofta används som konserveringsmedel i ögonläkemedel. Bensalkoniumklorid har rapporterats kunna orsaka punktat keratopati och/eller toxisk ulcerativ keratopati och kan orsaka ögonirritation och är känt för att missfärga mjuka kontaktlinser. Noggrann övervakning krävs vid frekvent eller förlängd användning av Latanoprost Mylan hos patienter med torra ögon eller vid tillstånd när hornhinnan är påverkad. Kontaktlinser kan absorbera bensalkoniumklorid och dessa ska tas ur innan applicering av Latanoprost Mylan, men kan återinsättas efter 15 minuter (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

Data för effekt och säkerhet för åldersgruppen <1 år (fyra patienter) är mycket begränsade (se avsnitt 5.1). Det finns inga data tillgängliga för prematura barn (fostertid kortare än 36 veckor).

För barn mellan noll och under tre år som huvudsakligen lider av PCG (primär kongenital glaukom) är fortfarande kirurgi (trabekulektomi/goniotomi) första linjens behandling.

Långtidssäkerhet för barn har ännu inte säkerställts.

Det finns inga fastställda interaktionsdata tillgängliga.

Det har förekommit rapporter om paradoxal höjning av intraokulärt tryck efter samtidig användning av två prostaglandinanaloger för okulärt bruk. Användning av två eller fler prostaglandiner, prostaglandinanaloger eller prostaglandinderivat rekommenderas därför inte.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har utförts enbart på vuxna.

Graviditet

Säkerheten för detta läkemedel har inte fastställts för användning hos gravida kvinnor. Det har potentiellt skadliga farmakologiska effekter avseende graviditetens förlopp, det ofödda barnet eller det nyfödda barnet. Därför ska inte Latanoprost Mylan användas under graviditet.

Amning

Latanoprost och dess metaboliter kan passera över i modersmjölken. Latanoprost Mylan ska därför inte användas av ammande kvinnor eller så ska amningen avbrytas.

Fertilitet

Latanoprost har inte visats ha någon effekt på mäns eller kvinnors fertilitet i djurstudier (se avsnitt 5.3).

Latanoprost Mylan har ingen eller försumbar påverkan på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Liksom för andra ögonläkemedel kan dock instillation av ögondropparna orsaka övergående dimsyn. Så länge detta kvarstår bör patienter inte köra bil eller använda maskiner.

Majoriteten av biverkningarna är relaterade till det okulära systemet. I en öppen 5-års säkerhetsstudie med latanoprost utvecklade 33% av patienterna irispigmentering (se avsnitt 4.4). Andra okulära biverkningar är vanligen övergående och uppstår vid dosadministrering.

Biverkningarna är klassificerade enligt frekvens: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 och <1/10), mindre vanlig (≥1/1000 och <1/100), sällsynt (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynt (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Systemorganklass	Frekvens	Biverkning
Infektioner och infestationer	Ingen känd frekvens	Herpetisk keratit
Centrala och perifera nervsystemet	Ingen känd frekvens	Huvudvärk, yrsel
Ögon	Mycket vanliga	Ökad irispigmentering, mild till moderat konjunktival hyperemi, ögonirritation (inklusive lätt främmande kroppskänsla), förändring av ögonfransarna (mörkare, tätare, längre, ökat antal). (stor majoritet av fallen i japansk population)
	Vanliga	Övergående punktat epitelial erosion, oftast utan symptom. Blefarit, ögonsmärta, fotofobi
	Mindre vanliga	Ögonlocksödem, torra ögon, keratit, dimsyn, konjunktivit
	Sällsynta	Irit/uveit (flertalet rapporter gäller patienter med samtidiga predisponerande faktorer), makulaödem, korneaödem och erosioner, periorbitalt ödem, felriktade ögonfransar som kan orsaka ögonirritation, extra rad cilier vid glandulae tarsales (distichiasis)
	Mycket sällsynta	Förändringar periorbitalt och på ögonlock resulterande i fördjupning av ögonlocksfåran. I mycket sällsynta fall, hos patienter med signifikant skadade kornea, har kalcifiering av kornea rapporterats i samband med användning av fosfatinnehållande ögondroppar.
	Ingen känd frekvens	Iriscysta
Hjärtat	Mycket sällsynta	Instabil angina
	Ingen känd frekvens	Palpitationer
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Sällsynta	Astma, förvärrad astma, dyspné.
Hud och subkutan vävnad	Mindre vanliga	Hudutslag.
	Sällsynta	Lokaliserad hudreaktion på ögonlocket, mörkfärgning av ögonlockshuden.
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Ingen känd frekvens	Myalgi, artralgi.
Allmänna symptom och/eller symptom vid administrations-stället	Mycket sällsynta	Bröstsmärta.

Pediatrisk population

I två korttidsstudier (≤12 veckor) inkluderande 93 (25 och 68) barn var säkerhetsprofilen liknande den för vuxna och inga nya biverkningar identifierades. Säkerhetsprofilen för korttidsbehandling var också likvärdig för de olika pediatriska grupperna (se avsnitt 5.1) Biverkningar som är vanligare hos barn jämfört med vuxna är: nasofaryngit och pyrexi.

Rapportering av mistänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta/riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Utöver okulär irritation och konjunktival hyperemi finns det inga andra kända okulära biverkningar om latanoprost överdoseras.

Om lantanoprost av misstag intas peroralt kan följande information vara av värde: En flaska innehåller 125 mikrogram lantanoprost. Mer än 90 % metaboliseras genom första passage-effekten i levern. Intravenös infusion av 3 mikrogram/kg hos friska frivilliga gav inga symtom, men en dos på 5,5 – 10 mikrogram/kg gav illamående, buksmärta, yrsel, trötthet, blodvallningar och svettningar. Hos apa har latanoprost givits intravenöst i doser upp till 500 mikrogram/kg utan större effekter på hjärt-kärlsystemet.

Intravenös administrering av latanoprost hos apa har förknippats med övergående bronkkonstriktion. Dock inducerades inte bronkkonstriktion hos patienter med moderat bronkialastma när latanoprost applicerades topikalt i ögonen i en dos sju gånger den kliniska dosen av latanoprost.

Om en överdos av latanoprost inträffar ska behandlingen vara symtomatisk.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid glaukom samt miotika, prostaglandinanaloger, ATC-kod: S01EE01

Verkningsmekanism

Den aktiva substansen latanoprost är en prostaglandin F_2α-analog och en selektiv prostanoid FP-receptoragonist som sänker det intraokulära trycket genom att öka avflödet av kammarvatten. Sänkningen av ögontrycket hos människa börjar 3–4 timmar efter administrering och maximal effekt nås efter 8–12 timmar. Den trycksänkande effekten varar åtminstone 24 timmar.

Studier på djur och människa tyder på att den huvudsakliga mekanismen utgörs av ökat uveoskleralt avflöde, även om viss ökning av avflödet (minskning av utflödesmotståndet) har rapporterats hos människa.

Klinisk effekt och säkerhet

Pivotala studier har visat att latanoprost är effektivt som monoterapi. Dessutom har kliniska studier gällande kombinerad användning genomförts. Dessa inkluderar studier som visar att latanoprost är effektivt i kombination med beta-adrenerga antagonister (timolol). Korta studier (1 eller 2 veckor) tyder på att effekten av latanoprost är additiv i kombination med adrenerga agonister (dipivefrin), perorala karbanhydrashämmare (acetazolamid) och åtminstone partiellt additiv med kolinerga agonister (pilokarpin).

Kliniska prövningar har visat att latanoprost saknar effekt på produktionen av kammarvatten. Latanoprost har inte konstaterats påverka blod-kammarvattenbarriären.

Latanoprost har inga eller obetydliga effekter på den intraokulära blodcirkulationen när det används i klinisk dos och studeras hos apor. Emellertid kan mild till måttlig konjunktival eller episkleral hyperemi förekomma vid lokal behandling.

Långtidsbehandling med latanoprost av apor som genomgått extrakapsulär linsextraktion påverkade inte de retinala kärlen vid fluoresceinangiografi.

Vid korttidsbehandling av pseudofaka patienter har latanoprost inte orsakat fluoresceinläckage från ögats bakre segment.

Latanoprost i kliniska doser har inte konstaterats ha några signifikanta farmakologiska effekter på det kardiovaskulära eller respiratoriska systemet.

Pediatrisk population

Effekten av latanoprost 50 mikrogram/ml ögondroppar hos barn ≤18 år visades i en 12‑veckors dubbelblind klinisk studie där latanoprost jämfördes med timolol hos 107 patienter med diagnosen okulär hypertension och pediatriskt glaukom. Neonatala barn skulle ha en fosterlängd på minst 36 veckor. Patienterna fick latanoprost 0,005 % en gång dagligen eller timolol 0,5 % (alternativt 0,25 % för barn under 3 år) två gånger dagligen. Primärt effektmått var medelvärdet för sänkningen av det intraokulära trycket (IOP) från baslinjen vid vecka 12. Medelvärdet för reduktion av IOP var likvärdigt för latanoprost- respektive timololgruppen. För alla studerade grupper (0 till <3 år, 3 till <12 år och 12 till 18 år) var medelvärdet för IOP vecka 12 likvärdigt mellan latanoprostgruppen och timololgruppen. Effektdata för åldersgruppen 0 till <3 år baserades emellertid endast på 13 patienter som behandlades med latanoprost och ingen relevant effekt kunde visas för de fyra patienter som representerade åldergruppen 0 till <1 år i den pediatriska studien. Det finns inga data tillgängliga för prematura barn (fostertid kortare än 36 veckor).

Sänkningen av IOP för gruppen patienter med primärt kongenitalt/infantilt glaukom (PCG) var likvärdig för latanoprostgruppen jämfört med timololgruppen. Gruppen med non-PCG (t.ex. juvenilt glaukom med öppen kammarvinkel eller afakiskt glaukom) visade liknande resultat som gruppen med PCG.

Effekten på IOP sågs, som hos vuxna, efter en veckas behandling (se tabell) och kvarstod under hela den 12 veckor långa studieperioden.

Tabell: Sänkning av IOP(mmHg) enligt aktiv behandlingsgrupp vid vecka 12 och i vid baseline-diagnos
	Latanoprost N=53		Timolol N=54
Genomsnittstryck vid baslinjen (SE)	27,3 (0,75)		27,8 (0,84)
Vecka 12 Ändring jämfört med medelvärdet vid baslinjen* (SE)	-7,18 (0,81)		-5,72 (0,81)
p-värde vs. timolol	0,2056
	PCG N=28	Non-PCG N=25	PCG N=26	Non-PCG N=28
Genomsnittstryck vid baslinjen* (SE)	26,5 (0,72)	28,2 (1,37)	26,3 (0,95)	29,1 (1,33)
Vecka 12 Ändring jämfört med medelvärdet vid baslinjen* (SE)	-5,90 (0,98)	-8,66 (1,25)	-5,34 (1,02)	-6,02 (1,18)
p-värdet vs. timolol	0,6957	0,1317

SE: standard error.

^*Justerad uppskattning baserad på en analys av kovariansen (ANCOVA-modellen).

Latanoprost (molekylvikt 432,58) är en isopropylester prodrug, som själv är inaktiv, men som efter hydrolys till sin syraform är biologiskt aktiv.

Absorption

Latanoprost absorberas väl av kornea, och allt läkemedel som når kammarvattnet har hydrolyserats under den korneala passagen.

Distribution

Humanstudier med topikal administration tyder på att högsta koncentrationen i kammarvattnet uppträder efter ca två timmar. Efter topikal administration till apa distribueras latanoprost framför allt i främre segmentet, konjunktiva och ögonlocken. Endast små mängder når det bakre segmentet.

Eliminering

I ögat förekommer praktiskt taget ingen nedbrytning av syraformen av latanoprost. Den huvudsakliga nedbrytningen sker i levern. Halveringstiden i plasma är 17 minuter hos människa. Huvudmetaboliten 1,2-dinor och 1, 2, 3, 4-tetranor metaboliterna utövar ingen eller endast svag biologisk aktivitet och utsöndras primärt via urinen.

Pediatrisk population

En öppen farmakokinetikstudie på latanoprostsyrakoncentrationer gjordes på 22 vuxna patienter och 25 barnpatienter (från nyfödda till <18 år) med okulär hypertension och glaukom. Alla åldersgrupper behandlades med latanoprost 0,005 %, en droppe dagligen i varje öga i minst två veckor. Systemisk exponering av latanoprost var ungefär dubbelt så hög i åldersgruppen 3 till <12 år och sex gånger högre hos barn <3 år, jämfört med vuxna, men en bred säkerhetsmarginal för systemiska biverkningar bibehölls (se avsnitt 4.9). Mediantiden till maximal plasmakoncentration var 5 minuter efter dosering för samtliga åldersgrupper. Mediantiden för halveringstiden var kort (<20 minuter), och likvärdig för barn och vuxna, och resulterade inte i ackumulering av latanoprostsyra i kretsloppet vid steady-state.

Den okulära och systemiska toxiciteten hos latanoprost har undersökts i flera djurslag. Generellt tolereras latanoprost väl med en säkerhetsmarginal mellan klinisk okulär dos och systemisk toxicitet om åtminstone 1000 gånger. Höga doser latanoprost, cirka 100 gånger den kliniska dosen/kg kroppsvikt som administrerats intravenöst till icke-sövda apor har visats öka andningshastigheten troligen på grund av kortvarig bronkkonstriktion. I djurstudier har latanoprost inte visat sig ha sensibiliserande egenskaper

Inga toxiska effekter i ögat har iakttagits hos kanin och apa vid doser upp till 100 mikrogram/öga/dag (klinisk dos är ungefär 1,5 mikrogram/öga/dag). Hos apa har latanoprost dock orsakat ökad irispigmentering.

Mekanismen för den ökade pigmenteringen utgörs troligen av stimulering av melaninproduktionen i melanocyterna i irisvävnaden. Inga proliferativa effekter har kunnat noteras. Färgförändringen i iris kan vara permanent.

I kroniska okulärtoxicitetsstudier har administrering av 6 mikrogram latanoprost/öga/dag visats sig inducera ökad palpebral fissur. Denna effekt är reversibel och uppkommer vid doser över den kliniska dosnivån. Effekten har inte setts hos människa.

Latanoprost var negativt i omvända mutationstester hos bakterier, genmutationer i muslymfom och mikrokärntest hos mus. Kromosomavvikelser sågs in vitro med humana lymfocyter. Liknande effekter sågs med prostaglandin F2α, en naturligt förekommande prostaglandin och tyder på att detta är en klasseffekt.

Ytterligare mutagenicitetsstudier på in vitro/in vivo oplanerad DNA-syntes hos råtta var negativa och tyder på att latanoprost inte har mutagen potens. Karcinogenicitetsstudier hos mus och råtta var negativa.

Latanoprost har inte visats ha några effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet i djurstudier. I embrytoxicitetsstudier på råtta, sågs ingen embryotoxicitet vid intravenösa doser (5, 50 och 250 mikrogram/kg/dag) av latanoprost. Dock inducerade latanoprost embryoletala effekter hos kanin vid doser om 5 mikrogram/kg/dag och däröver.

Dosen 5 mikrogram/kg/dag (ca 100 gånger klinisk dos) orsakade signifikant embryofetal toxicitet karakteriserad av ökad incidens av sen resorption och abort och minskad fetal vikt.

Ingen teratogen potential har upptäckts.

Natriumklorid

Bensalkoniumklorid

Natriumdivätefosfatmonohydrat

Vattenfri dinatriumfosfat

Sterilt vatten för injektion

In vitro-studier har visat att fällning inträffar när ögondroppar som innehåller tiomersal blandas med Latanoprost Mylan. Om sådana läkemedel används ska ögondropparna ges med ett intervall på minst 5 minuter.

Oöppnad förpackning: 2 år.

Öppnad förpackning: 4 veckor

Förvaras i kylskåp (2°C – 8°C).

Öppnad förpackning: Förvaras vid högst 25°C och ska användas inom 4 veckor.

Rundgenomskinligdroppflaska av lågdensitetspolyeten(LDPE)med en genomskinligLDPEdroppkork ochett skruvlock av turkoshögdensitetspolyeten (HDPE) med säkerhetsförslutning.

Varje flaska innehåller 2,5 ml ögondroppar.

Förpackningsstorlekar:

1x2,5 ml, 3x2,5 ml, 6x2,5 ml

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

48953

2014-07-03

2014-07-03