Latanoprost/Timolol Actavis
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Latanoprost/Timolol Actavis 50 mikrogram/ml + 5 mg/ml ögondroppar, lösning
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
1 ml lösning innehåller 50 mikrogram latanoprost och 6,8 mg timololmaleat motsvarande 5 mg timolol.
Hjälpämne: Bensalkoniumklorid 200 mikrogram/ml.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Ögondroppar, lösning.
Lösningen är en klar, färglös vätska.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Sänkning av det intraokulära trycket (IOP) hos patienter med öppenvinkelglaukom och okulär hypertension som inte svarar tillfredsställande på lokala betablockerare eller prostaglandinanaloger.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Vuxna (inklusive äldre):
Rekommenderad behandling är en droppe dagligen i det sjuka ögat/ögonen.
Om patienten glömmer en dos, ska behandlingen fortsätta med nästa dos enligt planeringen. Dosen ska inte överstiga en droppe dagligen i det sjuka ögat/ögonen.
Pediatrisk population:
Säkerhet och effekt för barn och ungdomar har inte fastställts.
Administreringssätt:
Kontaktlinser ska tas ut före administrering av ögondropparna och kan sättas in igen efter 15 minuter.
Om mer än ett ögonläkemedel används bör läkemedlen administreras med minst fem minuters mellanrum.
Vid nasolakrimal ocklusion eller slutande av ögonlocken i två minuter minskar den systemiska absorptionen. Detta kan leda till en minskning av de systemiska biverkningarna och en ökning av den lokala aktiviteten.
Pediatrisk population:
Säkerhet och effekt vid behandling av barn och ungdomar har inte fastställts.
4.3 Kontraindikationer
Latanoprost/Timolol Actavis är kontraindicerat hos patienter med:
- Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
- Reaktiv luftvägssjukdom, inklusive bronkialastma eller bronkialastma i anamnesen, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom.
- Sinusbradykardi, sjuka sinus-syndromet, sinoatriellt block, atrioventrikulärt block grad II eller III som inte kontrolleras med pacemaker, symtomgivande hjärtsvikt, kardiogen chock.
4.4 Varningar och försiktighet
Systemiska effekter
I likhet med andra läkemedel som administreras lokalt i ögat absorberas Latanoprost/Timolol Actavis systemiskt. Den betaadrenerga komponenten timolol kan ge upphov till samma typ av kardiovaskulära, pulmonella och andra biverkningar som behandling med systemiska betablockerare. Förekomsten av systemiska biverkningar efter lokal administrering i ögat är lägre än vid systemisk administrering. Information om hur man minskar den systemiska absorptionen finns i avsnitt 4.2.
Hjärtsjukdomar
Hos patienter med kardiovaskulära sjukdomar (t.ex. kranskärlssjukdom, Prinzmetals angina och hjärtsvikt) och hypotension, ska behandling med betablockerare utvärderas noggrant och behandling med andra aktiva substanser övervägas. Patienter med kardiovaskulära sjukdomar bör kontrolleras för tecken på försämring av dessa sjukdomar och biverkningar.
På grund av den negativa effekten på överledningstiden bör betablockerare endast ges med försiktighet till patienter med hjärtblock av första graden.
Hjärtreaktioner, och i sällsynta fall dödsfall i samband med hjärtsvikt, har rapporterats efter administrering av timolol.
Vaskulära sjukdomar
Patienter med allvarliga perifera cirkulationsstörningar/sjukdomar (t.ex. allvarliga former av Raynauds sjukdom eller Raynauds syndrom) ska behandlas med försiktighet.
Respiratoriska sjukdomar
Respiratoriska reaktioner, inklusive dödsfall på grund av bronkospasm hos patienter med astma har rapporterats efter administrering av vissa oftalmiska betablockerare. Latanoprost/Timolol Actavis ska användas med försiktighet hos patienter med lätt/måttlig kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och bara om den eventuella fördelen överväger den eventuella risken.
Hypoglykemi/diabetes
Betablockerare ska administreras med försiktighet till patienter som kan drabbas av spontan hypoglykemi eller till patienter med instabil diabetes, eftersom betablockerare kan dölja tecken och symtom på akut hypoglykemi.
Betablockerare kan också dölja tecken på hypertyreoidism.
Hornhinnesjukdomar
Oftalmiska betablockerare kan leda till torra ögon. Patienter med hornhinnesjukdomar ska behandlas med försiktighet.
Andra betablockerande preparat
Effekten på det intraokulära trycket eller de kända effekterna av systemisk betablockad kan förstärkas när timolol administreras till patienter som redan får en systemisk betablockerare. Svaret hos dessa patienter ska kontrolleras noggrant. Administrering av två lokala betablockerare rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Anafylaktiska reaktioner
Vid intag av betablockerare kan patienter som tidigare uppvisat atopi eller allvarlig anafylaktisk reaktion mot olika allergener reagera mer på upprepad provokation med sådana allergener och inte svara på de vanliga doser av adrenalin som används för att behandla anafylaktiska reaktioner.
Koroidalavlossning
Koroidalavlossning har rapporterats vid behandling som hämmar produktionen av kammarvatten (t.ex. timolol, acetazolamid) efter filtrationskirurgi.
Kirurgisk anestesi
Oftalmologiska betablockerare kan blockera systemiska beta-agonisteffekter av t.ex. adrenalin. Anestesiologer ska informeras när patienten får timolol.
Samtidig behandling
Timolol kan interagera med andra läkemedel, se avsnitt 4.5.
Användning av två lokala betablockerare eller två lokala prostaglandiner rekommenderas inte.
Okulära effekter
Latanoprost kan successivt förändra ögonfärgen genom att öka mängden brunt pigment i iris. I likhet med erfarenheten från behandling med latanoprost ögondroppar observerades en ökad irispigmentering hos 16–20 % av alla de patienter som behandlades med latanoprost/timolol ögondroppar, lösning i upp till ett år (baserat på fotografier). Denna effekt har i första hand observerats hos patienter med melerad iris, dvs grön-brun, gul-brun eller blå/grå-brun, och beror på ett ökat melanininnehåll i irisstromats melanocyter. Vanligtvis sprider den bruna pigmenteringen ut sig koncentriskt runt pupillen mot periferin i påverkade ögon, men hela irisen eller delar av den kan bli mer brunfärgad. Hos patienter med homogent blå, grå, gröna eller bruna ögon, har förändringen bara noterats i sällsynta fall under två års behandling med latanoprost i kliniska studier.
Förändringen av irisfärgen sker mycket långsamt och kanske inte noteras förrän efter flera månader eller år. Den har inte förknippats med några symtom eller patologiska förändringar.
Ingen ytterligare ökning av det bruna irispigmentet har observerats efter att behandlingen har satts ut, men färgförändringen kan vara bestående.
Varken naevi eller fräknar i iris har påverkats av behandlingen.
Ackumulering av pigment i trabekelverket eller i den främre kammaren i övrigt har inte observerats, men patienterna ska undersökas regelbundet och behandlingen ska, beroende på den kliniska situationen, avbrytas om ökad irispigmentering uppkommer.
Innan behandling sätts in ska patienterna informeras om möjligheten att ögonfärgen förändras. Unilateral behandling kan leda till permanent heterokromi.
Det finns ingen dokumenterad erfarenhet av behandling med latanoprost vid inflammatoriskt, neovaskulärt eller medfött glaukom, eller vid kroniskt trångvinkelglaukom, öppenvinkelglaukom hos patienter med pseudofaki och pigmentglaukom.
Latanoprost har ingen eller liten effekt på pupillen men det saknas dokumenterad erfarenhet av behandling av akuta attacker av trångvinkelglaukom. Latanoprost/Timolol Actavis bör således användas med försiktighet vid dessa tillstånd tills det finns mer erfarenhet.
Latanoprost ska användas med försiktighet hos patienter med herpetisk keratit i anamnesen och ska undvikas vid aktiv keratit orsakad av herpes simplex och hos patienter med återkommande herpetisk keratit i anamnesen, i samband med prostaglandinanaloger.
Makulaödem, däribland cystoid makulaödem, har rapporterats vid behandling med latanoprost. Dessa rapporter har i huvudsak gällt patienter med afaki, patienter med pseudofaki med en skadad bakre linskapsel, eller patienter med kända riskfaktorer för makulaödem. Latanoprost/Timolol Actavis bör användas med försiktighet hos dessa patienter.
Användning av kontaktlinser
Latanoprost/Timolol Actavis innehåller bensalkoniumklorid, som är ett vanligt konserveringsmedel i ögonprodukter. Bensalkoniumklorid har rapporterats leda till punktat keratopati och/eller toxisk ulcerös keratopati. Det kan orsaka ögonirritation och är känt för att missfärga mjuka kontaktlinser. Noggrann kontroll krävs vid frekvent eller långvarig användning av Latanoprost/Timolol Actavis hos patienter med torra ögon, eller vid tillstånd som omfattar hornhinnan. Kontaktlinser kan absorbera bensalkoniumklorid och ska tas ut innan Latanoprost/Timolol Actavis administreras. De kan sättas in igen efter 15 minuter (se avsnitt 4.2).
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Inga specifika interaktionsstudier har utförts med latanoprost/timolol ögondroppar, lösning.
Det finns rapporter om paradoxala ökningar av det intraokulära trycket vid samtidig administrering av två prostaglandinanaloger i ögat. Användning av två eller flera prostaglandiner, prostaglandinanaloger eller prostaglandinderivat rekommenderas således inte.
Det finns en eventuell risk för additiva effekter som leder till hypotension och/eller markant bradykardi när en oftalmisk betablockerande lösning administreras samtidigt med orala kalciumkanalblockerare, betablockerare, antiarytmika (t.ex. amiodaron), digitalisglykosider, parasympatomimetika och guanetidin.
En förstärkt systemisk betablockad (t.ex. sänkt hjärtfrekvens, depression) har rapporterats vid samtidig behandling med CYP2D6-hämmare (t.ex. kinidin, fluoxetin, paroxetin) och timolol.
Effekten på det intraokulära trycket eller de kända effekterna av systemisk betablockad kan förstärkas när Latanoprost/Timolol Actavis administreras till patienter som redan får ett oralt betablockerande medel, och användning av två eller flera lokala betaadrenerga blockerande medel rekommenderas inte.
Mydriasis till följd av samtidig användning av oftalmiska betablockerare och andrenalin (epinefrin) har ibland rapporterats.
Den hypertensiva reaktionen på plötslig utsättning av klonidin kan förstärkas vid intag av betablockerare.
Betablockerare kan öka den hypoglykemiska effekten av antidiabetika. Betablockare kan dölja tecken och symtom på hypoglykemi (se avsnitt 4.4).
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Latanoprost
Det finns inga adekvata data från användningen av latanoprost hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd.
Timolol
Det finns inga adekvata data från användningen av timolol hos gravida kvinnor. Timolol ska inte användas under graviditet om det inte är helt nödvändigt. Information hur man minskar den systemiska absorptionen finns i avsnitt 4.2.
Epidemiologiska studier har inte visat några missbildningar, men visar en risk för intrauterin tillväxthämning när betablockerare administreras oralt. Dessutom har tecken och symtom på betablockad (t.ex. bradykardi, hypotension, andnöd och hypoglykemi) observerats hos nyfödda när betablockerare har administrerats fram till förlossningen. Om latanoprost/timolol administreras fram till förlossningen ska det nyfödda barnet kontrolleras noggrant under de första levnadsdagarna.
Latanoprost/timolol bör således inte användas under graviditet (se avsnitt 5.3).
Amning
Betablockerare utsöndras i bröstmjölk. Vid terapeutiska doser av timolol i ögondroppar finns det sannolikt inte tillräckliga mängder i bröstmjölk för att framkalla kliniska symtom på betablockad hos spädbarnet. Information hur man minskar den systemiska absorptionen finns i avsnitt 4.2.
Latanoprost och dess metaboliter kan gå över i bröstmjölk. Latanoprost/Timolol Actavis bör därför inte användas av kvinnor som ammar.
Fertilitet
Varken latanoprost och eller timolol har visats ha någon effekt på mäns eller kvinnorsfertilitet i djurstudier (se avsnitt 5.3).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Administrering av ögondroppar kan leda till övergående dimsyn. Patienterna bör inte köra bil eller använda maskiner förrän dimsynen har försvunnit.
4.8 Biverkningar
För latanoprost har de flesta biverkningarna samband med det okulära systemet. Data från förlängningsfasen av de pivotala studierna av latanoprost/timolol ögondroppar, lösning visade att 16–20 % av patienterna utvecklade irispigmentering, som kan bli bestående. I en öppen 5-årig säkerhetsstudie med latanoprost utvecklade 33 % av patienterna irispigmentering (se avsnitt 4.4). Andra okulära biverkningar är generellt övergående och uppkommer vid dosadministrering.
För timolol är de allvarligaste biverkningarna systemiska av sin natur och inkluderar bradykardi, arytmi, kronisk hjärtsvikt, bronkospasm och allergiska reaktioner.
I likhet med andra lokalt applicerade ögonläkemedel absorberas timolol i den systemiska cirkulationen. Detta kan leda till liknande biverkningar som vid behandling med systemiska betablockerare. Förekomsten av systemiska biverkningar efter lokal administrering i ögat är lägre än vid systemisk administrering. Angivna biverkningar inkluderar reaktioner som ses i gruppen oftalmiska betablockerare.
Behandlingsrelaterade biverkningar som setts i kliniska studier med latanoprost/timolol ögondroppar, lösning anges nedan.
Biverkningarna kategoriseras med frekvens enligt följande:
mycket vanliga (≥1/10)
vanliga (≥1/100, <1/10)
mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)
sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)
mycket sällsynta (<1/10 000).
Centrala och perifera nervsystemet:
Mindre vanliga: Huvudvärk
Ögon:
Mycket vanliga: Ökad irispigmentering
Vanliga: Ögonirritation (inklusive brännande känsla, sveda och klåda), ögonsmärta
Mindre vanliga: Hyperemi i ögat, konjunktivit, dimsyn, ökat tårflöde, blefarit, hornhinnesjukdomar
Hud och subkutan vävnad:
Mindre vanliga: Hudutslag, klåda
Ytterligare biverkningar har rapporteras specifikt vid användning av de enskilda komponenterna i latanoprost/timolol ögondroppar, lösning i antingen kliniska studier, spontana rapporter eller i tillgänglig litteratur.
För latanoprost är dessa:
Infektioner och infestationer:
Herpeskeratit
Centrala och perifera nervsystemet:
Yrsel
Ögon:
Förändringar av ögonlock och vellushår (ökad längd, tjocklek, pigmentering och antal), punktata epitelerosioner, periorbitalt ödem, irit/uveit, makulaödem (hos patienter med afaki, pseudofaki med skadad bakre linskapsel eller hos patienter med kända riskfaktorer för makulaödem). Torra ögon, keratit, hornhinneödem och erosioner, felriktade ögonfransar som ibland kan orsaka ögonirritation,iriscysta, fotofobi, förändringar periorbitalt och på ögonlock resulterande i fördjupning av ögonlocksfåran.
Hjärtat:
Försämring av angina hos patienter med befintlig sjukdom, palpitationer
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:
Astma, försämring av astma, dyspné
Hud och subkutan vävnad:
Mörkfärgning av huden på ögonlocken
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Ledvärk, muskelvärk
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:
Bröstsmärta
För timolol är dessa:
Immunsystemet:
Systemiska allergiska reaktioner t.ex. angioödem, urtikaria, lokala och generaliserade utslag, klåda, anafylaktisk reaktion
Metabolism och nutrition:
Hypoglykemi
Psykiska störningar:
Insomni, depression, mardrömmar, minnesförlust
Centrala och perifera nervsystemet:
Synkope, cerebrovaskulär händelse, cerebral ischemi, ökning av tecken och symtom på myasthenia gravis, yrsel, parestesi och huvudvärk
Ögon:
Tecken och symtom på ögonirritation (t.ex. brännande, stickande känsla, klåda, rispor, rodnad), blefarit, keratit, dimsyn och avlossning av ögats åderhinna efter filtreringskirurgi (se avsnitt 4.4), nedsatt hornhinnekänslighet, torra ögon, hornhinneerosion, ptos, diplopi
Öron och balansorgan:
Tinnitus
Hjärtat:
Bradykardi, bröstsmärta, palpitationer, ödem, arytmi, kronisk hjärtsvikt, atrioventrikulärt block, hjärtstillestånd, hjärtsvikt
Blodkärl:
Hypotension, Raynauds fenomen, kalla händer och fötter
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:
Bronkospasm (framför allt hos patienter med befintlig bronkospastisk sjukdom), dyspné, hosta
Magtarmkanalen:
Dysgeusi, illamående, dyspepsi, diarré, muntorrhet, buksmärta, kräkningar
Hud och subkutan vävnad:
Alopeci, psoriasisliknande utslag eller försämring av psoriasis, hudutslag
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Myalgi
Reproduktionsorgan och bröstkörtel:
Sexuell dysfunktion, nedsatt libido
Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället:
Asteni/trötthet
Mycket sällsynta fall av förkalkning av hornhinnan har associerats med användningen av fosfatinnehållande ögondroppar hos vissa patienter med redan betydande skada på hornhinna.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats:www.lakemedelsverket.se.
4.9 Överdosering
Det saknas data om överdosering av latanoprost/timolol ögondroppar, lösning hos människa.
Symtom på systemisk överdosering av timolol är: bradykardi, hypotension, bronkospasm och hjärtstillestånd. Om sådana symtom uppkommer ska behandlingen vara symtomatisk och stödjande. Studier har visat att timolol inte är dialyserbart.
Förutom okulär irritation och konjunktival hyperemi finns inga andra kända okulära eller systemiska biverkningar vid överdosering av latanoprost.
Vid oavsiktlig förtäring av latanoprost kan följande information vara användbar:
Behandling:
Vid behov ventrikelsköljning.
Symtomatisk behandling:
Latanoprost metaboliseras i hög grad under första passagen genom levern. Intravenös infusion av 3 mikrogram/kg hos friska frivilliga gav inga symtom, men en dos på 5,5–10 mikrogram/kg ledde till illamående, buksmärta, yrsel, trötthet, blodvallningar och svettningar. Dessa biverkningar var lätta till måttliga och försvann utan behandling inom 4 timmar efter att infusionen avslutats.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Oftalmologiska betablockerare – timolol, kombinationer
ATC-kod: S01E D51
Verkningsmekanism
Latanoprost/Timolol Actavis består av två komponenter: Latanoprost och timololmaleat. Dessa två komponenter minskar ett förhöjt intraokulärt tryck (IOP) genom olika verkningsmekanismer, och den kombinerade effekten leder till sänkning av IOP jämfört med om varje komponent administrerats separat.
Latanoprost, en prostaglandin F2alfa-analog, är en selektiv prostanoid FP-receptoragonist som sänker IOP genom att öka utflödet av kammarvatten. Den huvudsakliga verkningsmekanismen är ökat uveoskleralt utflöde. Dessutom har en viss ökning av utflödet (minskat utflödesmotstånd i trabekelverket) rapporterats hos människa. Latanoprost har ingen signifikant effekt på produktionen av kammarvatten, blod-vattenbarriären eller den intraokulära blodcirkulationen. Kronisk behandling med latanoprost på apor som genomgått extrakapsulär linsextraktion påverkade inte de retinala blodkärlen vid fluoresceinangiografi. Latanoprost har inte lett till fluoresceinläckage i det bakre segmentet hos människor med pseudofaki vid kortvarig behandling.
Timolol är en beta-1 och beta-2 (icke-selektiv) adrenerg recepterblockerare som inte har någon signifikant sympatomimetisk, direkt myokardiedepressiv eller membranstabiliserande effekt. Timolol sänker IOP genom att minska bildandet av kammarvatten i det ciliära epitelet.
Den exakta verkningsmekanismen är inte helt fastställd, men sannolikt föreligger en hämning av den ökade cykliska AMP-syntesen orsakad av endogen betaadrenerg stimulering. Timolol har ingen signifikant effekt på blod-vattenbarriärens permeabilitet för plasmaproteiner. Hos kaniner hade timolol ingen effekt på det regionala okulära blodflödet efter kronisk behandling.
Farmakondynamiska effekter
Kliniska effekter:
I dostitreringsstudier visade latanoprost/timolol ögondroppar, lösning signifikant högre minskning av genomsnittlig IOP under ett dygn jämfört med latanoprost och timolol administrerat en gång dagligen som monoterapi. I två välkontrollerade, dubbelmaskerade sex månader långa kliniska studier jämfördes den IOP-sänkande effekten av latanoprost/timolol ögondroppar, lösning, med latanoprost och timolol monoterapi hos patienter med ett IOP på minst 25 mmHg eller högre. Efter 2–4 veckors run-in-period med timolol (genomsnittlig minskning av IOP på 5 mmHg från registrering i studien), observerades ytterligare minskningar av genomsnittlig IOP under ett dygn på 3,1, 2,0 och 0,6 mmHg efter sex månaders behandling med latanoprost/timolol ögondroppar, lösning, latanoprost respektive timolol (två gånger dagligen). Den IOP-sänkande effekten hos latanoprost/timolol ögondroppar, lösning kvarstod i en sex månader öppen förlängning av dessa studier.
Befintliga data tyder på att kvällsdosering kan vara mer effektivt för att sänka IOP än morgondosering. Vid övervägande om en rekommendation om antingen morgon- eller kvällsdosering, ska man ta hänsyn till patientens livsstil och troliga följsamhet.
Man bör komma ihåg att vid otillräcklig effekt av den fasta kombinationen indikerar studieresultat att användning av en ej fast administrering av timolol två gånger dagligen och latanoprost en gång dagligen fortfarande kan vara effektiv.
Effekt av Latanoprost/Timolol Actavis ses inom en timme och maximal effekt uppnås inom sex till åtta timmar. Adekvat IOP-sänkande effekt har visat sig kvarstå i upp till 24 timmar efter dosering vid upprepade behandlingar.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Latanoprost:
Latanoprost är en isopropylester-prodrug, som i sig själv är inaktiv men som hydrolyseras av esteraser i hornhinnan till syraformen av latanoprost och blir biologiskt aktiv. Prodrugen absorberas väl genom hornhinnan och allt läkemedel som når kammarvattnet hydrolyseras under passagen genom hornhinnan. Studier på människa indikerar att den maximala koncentrationen av kammarvatten, cirka 15–30 ng/ml, nås cirka två timmar efter lokal administrering av latanoprost ensamt. Efter lokal administrering till apor distribueras latanoprost primärt i det främre segmentet, konjunktiva och ögonlocken.
Syraformen av latanoprost har en plasmaclearance på 0,40 l/tim/kg och en liten distributionsvolym på 0,16 l/kg som leder till en snabb halveringstid i plasma på 17 minuter. Efter lokal administrering i ögat är den systemiska biotillgängligheten för syraformen av latanoprost 45 %. Syraformen av latanoprost har en plasmaproteinbindning på 87 %.
Syraformen av latanoprost metaboliseras praktiskt taget inte alls i ögat. Den huvudsakliga metabolismen sker i levern. I djurstudier har huvudmetaboliterna, 1,2-dinor och 1,2,3,4- tetranor, ingen eller bara en svag biologisk aktivitet och utsöndras primärt i urinen.
Timolol:
Den maximala koncentrationen av timolol i kammarvatten nås cirka en timme efter lokal administrering av ögondroppar. En del av dosen absorberas systemiskt och en maximal plasmakoncentration på 1 ng/ml nås 10–20 minuter efter lokal administrering av en ögondroppe i varje öga en gång dagligen (300 mikrogram/dag). Halveringstiden för timolol i plasma är cirka sex timmar. Timolol metaboliseras i stor utsträckning i levern. Metaboliterna utsöndras i urinen tillsammans med viss oförändrat timolol.
Latanoprost/timolol 50 mikrogram/ml + 5 mg/mlögondroppar, lösning:
Inga farmakokinetiska interaktioner mellan latanoprost och timolol observerades, även om en cirka 2-faldig ökning av koncentrationen av syraformen av latanoprost i kammarvatten observerades 1–4 timmar efter administrering av latanoprost/timolol ögondroppar, lösning jämfört med monoterapi.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
De okulära och systemiska säkerhetsprofilerna för de enskilda komponentera är väl fastställda. Inga negativa okulära eller systemiska effekter sågs på kaniner som behandlats lokalt med den fasta kombinationen eller vid samtidig administrering av latanoprost och timolol oftalmiska lösningar. Studier av säkerhetsfarmakologi, genotoxiciet och karcinogenicitet med båda komponenterna visade inte några särskilda risker för människan. Latanoprost påverkade inte sårläkning av hornhinnan hos kanin. Timolol hämmade processen i kanin- och apögon vid administrering mer än en gång dagligen.
Latanoprost visade inga effekter på han- och honfertilitet hos råtta. Ingen teratogen potential hos råtta och kanin har fastställts. Ingen embryotoxicitet observerades hos råtta efter intravenösa doser på upp till 250 mikrogram/kg/dag. Latanoprost orsakade dock embryofetal toxicitet, som kännetecknades av ökad förekomst av sen resorption och abort samt lägre fostervikt hos kanin vid intravenösa doser på 5 mikrogram/kg/dag (cirka 100 gånger den kliniska dosen) och högre.
Timolol visade inga effekter på han- och honfertilitet hos råtta eller teratogen potential på mus, råtta och kanin.
6. LÄKEMEDELSFORM
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Natriumdivätefosfat, monohydrat
Natriumklorid
Dinatriumfosfat, vattenfritt
Bensalkoniumklorid
Vatten för injektionsvätskor
6.2 Inkompatibiliteter
In vitro-studier har visat att fällning inträffar när ögondroppar som innehåller tiomersal blandas med latanoprost/timolol ögondroppar, lösning. Om sådana läkemedel används samtidigt med Latanoprost/Timolol Actavis, bör ögondropparna administreras med minst fem minuters mellanrum.
6.3 Hållbarhet
27 månader
Efter att flaskan öppnats: 4 veckor
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).
Efter att flaskan öppnats: Förvaras vid högst 25 °C. Förvara flaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
LDPE-flaska (5 ml) och droppinsats (droppspets), HDPE skruvlock och säkerhetsförslutning av LDPE.
Varje flaska innehåller 2,5 ml ögondroppar, lösning.
Förpackningsstorlekar:
1 flaska x 2,5 ml
3 flaskor x 2,5 ml
6 flaskor x 2,5 ml
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Säkerhetsförslutningen ska tas bort före användning.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavigurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Island
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
45639
9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2012-08-30
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-03-02